嘧菌酯的制备的制作方法

文档序号:3540237
专利名称:嘧菌酯的制备的制作方法
嘧菌酯的制备
本发明涉及一种制备嗜球果伞素杀真菌剂(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酉旨(嘧菌酯)的方法。
WO 92/08703中描述了制备嘧菌酯的方法。在一个方法中,通过<吏 2-氰基苯酚与(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-曱氧基丙烯酸甲酯反 应制备嘧菌酯。WO 01/72719中描述了制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶 衍生物的高产率方法,其中任选在溶剂和/或碱存在下,使6-氯-4-芳氧 基嘧啶与苯酚反应,并加入2-40 mol %的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 (DABCO)。此外,本发明者之前已经发现,甚至更低的DABCO浓度(例 如,0.1 - 2mol。/。)也能够催化该反应。。
本发明基于下述发现当使用DABCO作为催化剂制备嘧菌酯或嘧 菌酯的缩醛前体时,反应组分的添加顺序对产率和反应速率有影响。
因此,本发明提供一种制备式(I)化合物的方法
其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(C02CH3)=CHOCH3或 2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基团C(C02CH3)CH(OCH3)2,或两个基团的混 合物,其包括
(a)在0.1-40 molo/。的DABCO的存在下,使式(II)化合物
(II)<formula>formula see original document page 4</formula>其中W具有如上给出的含义,与2-氰基苯酚或其盐反应,或者
(b)在0.]-40mol。/。的DABCO的存在下,使式(III)化合物
与式(IV)化合物或其盐反应:
其中W具有上述含义;其中DABCO不与式(II)化合物或式(III)化合物混 合,除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物,或存在2-氰基苯酚或式(IV) 化合物的盐;或者(ii)DABCO作为酸盐的形式存在,或者(iii)条件可使
dabco与式(n)化合物或式(m)化合物不能彼此反应;条件是当使用
0.1-2 mol。/。的DABCO时,所述的DABCO非最后加入。
方便地,优选在溶剂或稀释剂存在下,通过使所述反应的组分之一 与另 一个组分混合来进行反应,其中如果适当则在溶剂或稀释剂的存在 下进行反应。通常在升高的温度下,如下所述,在方便的点上加入酸受 体以及搅拌混合物。经判断反应已经结束后,处理反应混合物并使用熟 练化学家公知的常规技术分离产物。根据现有技术的方法,可以在任意 时间将DABCO催化剂加入到反应混合物中,包括(i)作为第 一反应物, (ii)单独加入到第一组分中,或者(iii)在加入了第二组分之后。但是, 现在发现,为了获得更高的产物收率和更快的反应速率,在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐的情况下,
不应使DABCO与式(n)化合物或式(m)化合物反应。虽然不希望受理论
的束缚,但是据信在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物的情况下,
dabco与式(n)或(ni)反应,之后反应产物可以进一步转化而得到非活 性的物质,从而降^氐了产率和可用的催化剂。人们还认为,在酸物质存如果将DABCO的酸盐加入到反应烧瓶中或者原位产生所述酸盐(通过 将中性DABCO加入到含有酸的混合物中而产生),且如果酸受体不存在 或者未充分溶解在反应混合物中而使DABCO酸盐快速脱质子化,则
DABCO与式(n)或(ni)化合物之间的反应受到抑制。人们还认为,在2-
氰基苯酚或式(IV)化合物的存在下,所述酚可以充当酸源而〗吏DABCO
且被生成的盐酸^子)子化r最后 在;-氰基苯盼的盐或式;v):合物 的盐的存在下,DABCO与式(n)或(in)化合物之间的反应产物与2-氰基
苯酚或式(IV)化合物的盐反应,生成希望的式(I)产物,并且伴随着使催 化剂得到再生。
因此,本发明的方法尤其可以通过,例如任一个下列方法来实现
i) 将2-氰基苯酚或式(IV)化合物加入到式(II)化合物或式(III)化合物
中,之后再加入DABCO;
ii) 将2-氰基苯盼或式(IV)化合物加入到DABCO中,之后加入式(II) 化合物或式(III)化合物;
iii) 将DABCO加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合物中,之后加入式(II)
化合物或式(m)化合物;
iv) 将式(II)化合物或式(III)化合物加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合 物中,之后加入DABCO;
v) 提供式(II)化合物或式(m)化合物与2-氰基苯酚或式(IV)化合物
的混合物,之后加入DABCO;
vi) 提供DABCO与2-氰基苯酚或式(IV)化合物的混合物,之后加入 式(II)化合物或式(III)化合物;
混合物加入到DABCO中;或者
viii) 将2-氰基苯酚或式(IV)化合物与DABCO的混合物加入到式(II) 化合物或式(III)化合物中;
ix) 将DABCO加入到式(II)化合物或式(m)化合物的酸性溶液中, 其中存在足量的酸,从而将全部DABCO转化为盐,之后如果 未在加入2-氰基苯酚之前先加入酸受体或者如果DABCO盐与 所述酸受体之间的反应緩慢,则加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物;或者
x)将dabco的酸盐混入式(n)化合物或式(ni)化合物中,其中所述
DABCO酸盐为固体或者为酸与DABCO之间反应而得的预制 盐,之后如果未在加入2-氰基苯酚之前先加入碱或者如果 DABCO盐与酸受体之间的反应緩慢,则加入2-氰基苯酚或式 (IV)化合物。
适当的DABCO酸盐包括但不限于DABCOH+Cr、 DABCOH+ (HS04)-、 (DABCOH+)2S042,p DABCOH+(S03Me)-。
当然,如果DABCO不能与式(II)化合物或式(III)化合物反应,例如,
如果两个组分都为固态或者如果一个组分不溶于(或者可能仅仅部分溶 解)反应所用的溶剂/稀释剂中,则其可以混合而不受损害。但是,在这
种情况下,在将反应条件调节至适于进行所述反应之前必须加入2-氰基 苯酚或式(IV)化合物,或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐。
因此,如果首先在反应各组分不会发生反应的条件下混合各组分,
则可以进行更进一步的混合方案。例如,可以使式(n)化合物或式(m)化
合物与DABCO混合,并且直至加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物时才开 汝会A^!。
在特定的实施方案中,本发明的方法包括在0.1-40 mol %的DABCO 存在下使式(II)化合物
其中W具有上述含义,与2-氰基苯酚或其盐(适当的为2-氰基苯酚钾) 反应。
当使用其中W为2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基团的式(II)化合物或者 使用其中W为2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物进行本发 明的反应时,所得的产物可以包括一部分其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯 酸甲酯基团的式(I)化合物。由于在所述方法的条件下2-(3,3-二甲氧基) 丙酸曱酯基团上可能会消去甲醇,因此可能会发生这种情况。出于同样的原因,如果使用其中W为2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基团和@)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基团的混合物(本发明包括这种方法)的式(II)化合物 或式(IV)化合物进行所述方法,则所得的产物将是其中W为2-(3,3-二曱 氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基团的混合物的式(I) 化合物;但是,由于该潜在的曱醇消去作用,因此与根据(E)-2-(3-甲氧 基)丙烯酸酯基团在混合原料中的比例所预期的相比,所述产物中可以具 有更高比例的其中W为(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基团的式(I)化合物。 这并没有实际的意义,因为通常要通过曱醇的消去作用将其中W为 2-(3,3-二曱氧基)丙烯酸曱酯基团的式(I)产物转化为其中W为(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯的式(I)化合物。
方便地,本发明的方法在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行。这些包 括,例如脂肪族、脂环族和芳香族烃,如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、 甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氩化萘;卣代烃,如氯苯、二氯苯、 二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷;杂芳族溶剂,如吡 啶或取代的吡啶,例如2,6-二曱基吡啶;醚,如二乙醚、二异丙基醚、 曱基叔丁基醚、曱基叔戊基醚、二哺烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、 1,2-二乙氧基乙烷和苯曱醚;酮,如丙酮、丁酮、曱基异丁基酮和环己 酮;腈,如乙腈、丙腈、正-和异-丁腈,和千腈;酰胺,如N,N-二甲基 甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基甲酰胺、N-曱基吡咯烷酮和六甲基 磷酰三胺;叔胺,尤其是式R^E^R^N的胺,其中R1、 112和113各自独立
地为Cw。(尤其是d-8)烷基、C3—6环烷基、芳基(尤其是苯基),或芳基(Cw)
烷基(尤其是千基);或者两个或三个R1、 R2和RS与其所连接的氮原子 一起形成一、二或三个5-、 6-或7-元任选稠合并任选含有第二个环氮原 子的脂环族环,适当的叔胺的例子为N,N-二-异丙基乙胺(Htimg碱)、 N,N-二曱基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二 异丙基异丁胺、N,N-二异丙基-2-乙基丁胺、三正丁基胺、N,N-二环己基 甲基胺、N,N-二环己基乙基胺、N-叔丁基环己胺、N,N-二甲基环己胺、 1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二 甲基氨基吡啶;酉旨,例如乙酸曱酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯;亚砜,例 如二曱基亚砜;石风,例如二甲基砜或环丁砜;和这些溶剂和稀释剂的混
合物,以及其一种或多种与水的混合物。此外,如果用于反应的原料化 合物或者反应所得的产物为液体形式或者在反应温度下是液体,则其可以充当本发明的方法的稀释剂/溶剂。在这种情况下,可无需额外的稀释 剂或溶剂。
尤其适当的稀释剂是酮[例如曱基异丁基酮和环己酮],酯[例如乙酸
异丙酯],叔胺[例如[N,N-二异丙基乙基胺(Hiinig碱)],芳香族烃[例如曱 苯或二曱苯(混合的异构体或单一的异构体)],和酰胺[例如,N,N-二甲基 曱酰胺]。在本发明的一个特殊方面中,将甲基异丁基酮用作稀释剂。在 本发明的进一步的方面中,将环己酮用作稀释剂。在本发明的进一步的 方面中,将乙酸异丙酯用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,将 N,N-二曱基甲酰胺用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,将甲苯用 作稀释剂。在本发明的进一步的方面中,将N,N-二异丙基乙基胺(Hiimg base)用作稀释剂。最适当地,用于本发明的稀释剂是N,N-二曱基甲酰胺。
在本发明的进一步的实施方案中,所述方法在含水有机溶剂体系中 进行。适当地,当式(II)化合物与2-氰基苯酚反应时,所述2-氰基苯酚 作为盐存在。该盐可以以盐形式加入,或者也可以由中性酚和酸受体原 位产生(参见下文)。适当地,所述盐为2-氰基苯酚的锂盐、铯盐、钠盐、 钾盐、1,5陽二氮杂二环[4.3.0]陽壬隱5陽烯盐或1,8-二氮杂二环[5.4.0〗十一碳-7腸 烯盐。更适当地,所述盐为2-氰基苯酚的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯盐、钠盐或钾盐。再更适当地,所述盐为2-氰基苯酚的钠盐或钾盐。 最适当地,所述盐为2-氰基苯酚钾。用于该含水方法中的适当的助溶剂 为至少部分不与水混溶的溶剂,例如环己酮、甲基异丁基酮和乙酸异丙 酯。有利地,当使用这些部分不与水混溶的溶剂时在整个反应过程中均 要除去水。此外还发现,在该含水方法中还可以使用与水混溶的溶剂。 适当的与水混溶的溶剂为N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二曱基亚砜。在一个实施方案中,当使用与水混溶的溶 剂时在整个反应过程中均要除去水。最适当地,当使用该含水体系时, 所述的2-氰基苯酚盐为2-氰基苯酚钾,所述稀释剂为环己酮、甲基异丁 基酮、乙酸异丙酯或N,N-二甲基甲酰胺。应当注意的是,当2-氰基苯酚 以2-氰基苯酚钾水溶液形式加入到所述方法中时,可能会降低所用的酸 受体的量(参见下文)。
此外,本发明的方法优选在至少0.8摩尔酸受体/摩尔2-氰基苯酚或 式(IV)化合物存在下进行。适当的酸受体为所有常规的无机或有机碱。 其包括例如,碱土金属和碱金属氬氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氬盐、磷酸盐、石寿酸氢盐和氢化物[例如,氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸 钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氪钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氲钾、磷酸
钠、 -畴酸氬钠、氩化钙、氲化钠和氬化钾]、胍、膦。秦(参见,例如Liebigs Ann. 1996, 1055-1081)、 prophosphatranes(参见,例如JACS 1990, 9421-9422)、金属二烷基胺[例如,二异丙基酰胺锂],和,权胺[例如,前 述的可能的溶剂或稀释剂]。尤其适当的酸受体为碱土金属和碱金属碳酸 盐,特别是石友酸4f和^友酸钠和1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。更适当地,所述酸受体为碳酸钾。最适当地, 本发明在曱基异丁基酮、环己酮、乙酸异丙酯、N,N-二异丙基乙基胺 (Hiinig碱)或N,N-二甲基曱酰胺与作为酸受体的碳酸钾的存在下进行。
在本发明的一些实施方案中,酸受体的加入时间可能很重要。如果 所用的酸受体没有以水溶液形式加入并且不能产生大量(l摩尔水/摩尔 脱质子化的苯酚)的水,例如1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂二 环[5.4.0]十一碳-7-烯、碱金属磷酸盐或磷酸氢盐大于碱金属或碱土金属 碳酸盐的摩尔数,则在所述方法中可以于任意时间加入酸受体。而且, 如果2-氰基苯酚是加入的第 一个反应组分,则可以在任意时间加入任意 的酸受体,并且可以考虑是否除去由2-氰基苯酚和酸受体反应产生的任 何水。在首先进料式(II)化合物的情况下,不应该在将2-氰基苯酚加入 到混合物中之前加入酸受体水溶液。对于首先加入式(IV)化合物(优选在 稀释剂存在下加入)的情况而言,有利的是在加入酸受体之前加入式(m) 化合物。对于首先加入式(III)化合物(优选在稀释剂存在下加入)的情况而 言,可以在任意适当的时间加入酸受体。尽管不希望受理论的束縛,但 是在显著量的水的存在下,强碱能够水解式(II)化合物,导致形成副产物 并产生较低产率-存在2-氰基苯酚或两个反应组分都存在时会中和强 碱并进行希望的反应。明显地,在选#^加入的酸受体的量时,要考虑潜 在过量的酸受体的影响,通常,当使用酸受体水溶液,或者使用每摩尔 脱质子苯酚能够产生l摩尔水的酸受体,例如碱金属或碱土金属氪氧化 物或碳酸氲盐时,应该使用接近化学计量量的量。
本发明的方法在0.1-40 molQ/。l,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的 存在下进行。适当地,在0.2-40 mol。/。DABCO存在下进行。更适当地, 在0.5-10 mol 。/。DABCO存在下进行。最适当地,在0.5-5 mol% DABCO 存在下进行。
10在本发明的特定实施方案中,在约1 mol。/。DABCO和作为稀释剂的 甲基叔丁基S同、环己酮、乙酸异丙酯、N,N-二异丙基乙基胺(Humg碱)、 甲苯或N,N-二甲基曱酰胺的存在下进行所述方法。更适当地,所述稀释 剂为N,N-二曱基甲酰胺或乙酸异丙酯。最适当地,所述稀释剂为N,N-二甲基曱酰胺。适当地,所述酸受体为碳酸钾。
当进4亍本发明的方法时,反应温度可以在相对宽的范围内变化。所 选的温度根据溶剂或稀释剂的性质,例如根据其沸点和/或其对希望的反 应的促进作用,和反应进行的速率而变化。在任意给定的溶剂或稀释剂 中,反应在较低温度下趋于进展较慢。通常,反应可以在0-12(TC,适 当地在40-10(TC,通常在45-95。C,例如在60-95。C下进行。
根据所述溶剂、碱和反应温度,本发明的方法可以在任何合理的压 力下进行。对于低沸点的稀释剂或试剂,在高于大气压的压力下可以获 得较高的温度,而且如果希望可以在大气压或真空下进行反应。适当地, 所述反应可以在0.01-10巴的压力下,更适当地在0.5-5巴的压力下, 最适当地在0.8-2巴的压力下,例如在常压下进行。
为了进行本发明的方法,每摩尔式(II)化合物适当地使用0.4-4 mol, 更适当地^吏用0.95-1.5 mol,最适当地4吏用1-1.2 mol 2-氰基苯酚;并且 每摩尔式(m)化合物使用类似的量(0.4-4mo1,更适当地为0.95-1.5 mol, 最适当地为1-1.2 mol)的式(IV)化合物。
2-氰基苯酚为可商购获得的物质。
其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸曱酯基团C(C02CH3)=CHOCH3的 式(II)化合物,与其中W为2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基团 C(C02CH3)CH(OCH3)2的式(II)化合物可以按照WO 92/08703中的描述, 由3-(a-甲氧基)亚曱基苯并呋喃-2(3H)-S同(衍生自苯并呋喃-2(H)-酮)与 4,6-二氯嘧啶的反应制得。其中W为(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基团的 式(Ii;H匕合物还可以按照WO 92/08703或WO 98/07707中的描述,通过 从其中W为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物中消去甲醇而 制得(也就是通过其的脱甲醇化作用制得)。其中W为2-(3,3-二曱氧基) 丙酸曱酯的式(IIM匕合物可以^按照GB-A-2291874中的描述,通过其中W 为2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基团的式(IV)化合物与4,6-二氯嘧啶的反应 制得。使用之前可以采用已知技术对其进行纯化,或者可以以来自前述 反应的未纯化形式使用,例如用在"一锅"反应中。其中W为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物可以按照 GB-A-2291874中的描述,由3-(a-曱氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮制得。 其中W为(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基团的式(IV)化合物可以按照EP 0 242 081中描述的步骤制得,或者通过其中W为2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲 酯基团的式(IV)化合物的脱甲醇作用而制得。在这种情况下,需要在脱 曱醇化作用之前例如通过千基化作用保护所述苯酚基团,之后再脱保 护。
下列实施例对本发明进行说明。所述实施例并非意图作为所进行的 全部试验的必要代表,而且并不意图以任何方式限制本发明。
实施例
在这些实施例中 DABCO =二氮杂二环[2.2.2]辛烷 MIBK^曱基异丁基酮 DMF = N,N-二甲基甲酰胺 DBU = 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
a) 在2-氰基苯酚之前加入DABCO (2.6mol %),从而将(E)-2-f2-「6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧基丙烯酸甲酯转化为(EV2-。-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基l苯基} -3 -曱氧基丙烯酸曱酯
50。C下,向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯 在DMF (207.3g, 46.4%, 0.3mol)中的搅拌溶液中加入石友酸《甲(63.5g, 98%, 0.45mol)和DABCO (0.89g, 98%, 0.0078 mol, 2.6mol%)。搅拌混合物5 分钟,之后加入2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%, 0.33mol)溶液。将混 合物加热至65。C并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF,之 后将剩余物溶解在曱苯(165.8g)中,加热至80。C并用水(318.6g)洗涤。所 述曱苯溶液(301.7g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(37.0。/ow/w),其为理论值的92%。
b) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),从而将(E)-2-(2-『6-氯嘧 啶-4-基氧基1苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯转化为(E)- 2-{2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶_4-基氧基1苯基V3-曱氧基丙烯酸曱酯。48 °C下,向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 在DMF (207.3g, 46.4%, 0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g, 98%, 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%, 0.33mol)溶液。加入DABCO (0.89g, 98%, 0.0078mol, 2.6mol %),将混合物加热至65°C并在该温度 下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF,之后将剩余物溶解在甲苯(165.8g) 中,加热至80。C并用水(318.6g)洗涤。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯在曱苯溶液中的浓度为39.l%w/w (理i仑值的98.6%)。
c) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),从而将(E)-2-。-「6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯转化为〖E)- 2-f 2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基l苯基V3-甲氧基丙烯酸曱酯。
48。C下,向(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯 在DMF(207.3g,46.4。/o,0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g,980/0, 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%, 0.33mol)溶液。加入DABCO (0.89g, 98%w/w, 0.0078mol, 2.6mol %),将混合物加热至65。C并在该 温度下保持l小时。经真空蒸馏除去DMF,使其达到最终温度100°C, 之后趁热将剩余物溶解在曱苯(165.8g)中。加入热水(319g),在80。C下搅 拌混合物30分钟,之后沉降并分离水相。(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基) 嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯在曱苯溶液(306.7g)中的浓度 为39.3%\¥/\¥(理论值的99.7%)。
d) 在2-氰基苯酚之后加入DABCO (2.6mol%),从而将(E)-2-(2-『6-氯嘧 啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯转化为(E)- 2-{2-「6-(2-氰基苯氧 基)嘧啶-4-基氧基1苯基-3-甲氧基丙烯酸曱酯。
48°C下,向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯 在DMF (207.3g,46.4o/。,0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g,980/0, 0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF (78.5g, 50%w/w, 0.33mol)溶液。加入 DABCO(0.89g, 98%w/w, 0.0078mol, 2.6mol %), ^!夺混合物加热至65°C 并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF,使其达到最终温度 100°C,之后趁热将剩余物溶解在甲苯(165.8g)中。加入热水(319g),在 80。C下搅拌混合物30分钟,之后沉降并分离水相。(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯在曱苯溶液(303.9g)中 的浓度为39.1。/ow/w(理论值的98.3%)。
e) 在2-氰基苯酚之后加入2mol% DABCO,从而使田)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在M旧K中发生偶联。
将含有MIBK(160ml)中的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸曱酯(80.9g, 99%, 0.25mol)、碳酸钾(52.8g, 98%, 0.375mol) 和2-氰基苯酚(33.6g, 97.5%, 0.275mol)的浆液加热至约60°C。加入 DABCO (0.56g, 0.005mol)的MIBK (10ml)溶液。将混合物加热至80°C 并在该温度下保持200分钟。将水(300ml)进料至反应中,将温度维持在 70-80。C的范围内。搅拌混合物40分钟,之后沉降并分离下部水相。MIBK 溶液(238.6g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸曱酯(41.3。/。w/w),其为理论值的97.8%。
f) 在2-氰基苯酚之前加入2mol。/。DABCO,从而使(E)-2-。-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基V3-甲氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚在MIBK中发生偶联。
向含有MIBK (160ml)中的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲 氧基丙烯酸甲酯(80.9g, 99%, 0.25mol)和碳酸钾(52.8g, 98%, 0.375mol) 的浆液中加入DABCO (0.56g, 0.005mol)的MIBK (10ml)溶液。将混合 物加热至约60°C,之后进料2-氰基苯酚(33.6g, 97.5%, 0.275mol)。将 混合物加热至80。C并在该温度下保持280分钟。将水(300ml)进料至反 应中,将温度维持在70-80。C范围内。搅拌混合物40分钟,之后沉降并 分离下部水相。所述的MIBK溶液(237.0g)中含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯 氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2。/。w/w),为理论值 的94.5%。
g) 在2-氰基苯酚之后加入5.0mol。/oDABCO,从而使(E)-2-(2-『6-氯嘧。定 -4-基氧基1苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚发生偶联。
将(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.245mol)在DMF (80g)中的搅拌溶液加热至60。C。加入碳 酸钾(52.4g, 98%w/w, 0.37mol)、 2-氰基苯酚(33.3g, 97.5%w/w, 0.27mol) 的DMF (33.3g)溶液和DABCO (1.43g, 97%w/w, 0.012mol),每次添力口的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80。C(放出的热量使温度升高至 89°C)。 IO分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF,真空 蒸馏的最高温度达IO(TC。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲苯(137g)。 在75-80。C下搅拌溶液5分钟,之后加入热水(263.6g),使混合物的温度 保持高于70。C。在80。C下搅拌两相混合物30分钟,之后沉降并分离。 所述甲苯溶液(229.7g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(42.0o/。w/w),其为理论值的98.0%。
h) 在2-氰基苯酚之前加入5.0 mol% DABCO,从而^f吏(E)-2-。-「6-氯嘧咬 -4-基氧基1苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶联。
将(E)-2-口-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.245mol)在DMF (80g)中的搅拌溶液加热至60°C。加入碳 酸钾(52.4g, 98%w/w, 0.37mol)、 DABCO (1.43g, 97%w/w, 0.012mol) 和2-氰基苯酚(33.3g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (33.3g)溶液,每次添 加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80。C。 360分钟后反应完全。 通过真空蒸馏从混合物中除去DMF,真空蒸馏的最高温度达100°C。使 蒸馏剩余物稍微冷却后加入曱苯(137g)。在75-80。C下搅拌溶液5分钟, 之后加入热水(263.6g),使混合物的温度保持高于70°C。在80。C下搅拌 两相混合物30分钟,之后沉降并分离。所述甲苯溶液(228.9g)含有 (£)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (37%%w/w),其为理论值的86.1%。
i) 在2-氰基苯酚之后加入5.0 mol% DABCO,最后加入碳酸钾,从而使 (E)-2J2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在 DMF中发生偶联。
将(E)-2-口-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基卜3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.24Smol)在DMF (80g)中的搅拌溶液加热至60°C。加入2-氰基苯酚(33.3g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (33.3g)溶液、DABCO (1.43g, 97%w/w, 0.012mol)和碳酸钾(52.4g, 98%w/w, 0.37mol),每次 添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至8(TC(放出的热量使温度升 高至89°C)。在约10分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF,真空蒸馏的最高温度达100°C。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲 苯(137g)。在75-80。C下搅拌溶液5分钟,之后加入热水(263.6g),使混 合物温度保持高于70°C。在80。C下搅拌两相混合物30分钟,之后沉降 并分离。所述甲苯溶液(229.1g)含有(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基 氧基]苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.7。/。w/w),其为理论值的97.1%。
i)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol。/。DABCO,从而使(E)-2-(2-「6-氯嘧啶 -4-基氧基1苯基V3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶 联。最后加入^)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基1苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯。
将搅拌的碳酸钾(51.6g, 98%w/w, 0.37mol)和DMF (80g)的悬浮液 加热至60°C。加入DABCO (1.41g, 97%w/w, 0.012mol)、 2-氰基苯酚 (32.8g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF (32.8g)溶液和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱 氧基丙烯酸甲 酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.244mol),每次 添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至8(TC(放出的热量使温度升 高至84°C)。在约20分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去 DMF,真空蒸馏的最高温度达100°C。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入曱 苯(134.8g)。在75-80。C下搅拌溶液5分钟,之后加入热水(259.4g),使混 合物温度保持高于7CTC。在80。C下搅拌两相混合物30分钟,之后沉降 并分离。所述的曱苯溶液(225.6§)含有^)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(43.79。/。w/w),其为理论值的100%。
k)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol。/oDABCO,从而使(E)-2-f2-「6-氯嘧啶 -4-基氧基1苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶 联。;灰酸钾最后加入。
将(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g, 98.0%w/w, 0.244mol)在DMF (80g)中的搅拌溶液加热至60°C。加入 DABCO (1.41g, 97%w/w, 0.012mol)、 2-氰基苯酚(32.8g, 97.5%w/w, 0.27mol)的DMF(32.8g)溶液和碳酸钾(51.6g, 98%w/w, 0.37mol),每次 添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80°C。在4小时内反应完全。 通过真空蒸馏从混合物中除去DMF,所述真空蒸馏的最高温度达100°C 。 使蒸馏的剩余物稍微冷却后加入曱苯(134.8g)。在75-8(TC下搅拌溶液5 分钟,之后加入热水(259.4g),使混合物的温度保持高于70°C。在80。C下搅拌两相混合物30分钟,沉降并分离。所述甲苯溶液(226.6g)含有 (E)-2- {2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯 (37.95%w/w),其为理论值的87.4%。
1)在2-氰基苯酚之后加入40.0 mol% DABCO,从而使(E)-2-(2-〖6-氯嘧 啶-4-基氧基〗苯基l_3_曱氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中 发生偶联。
4CrC下,向乙酸异丙酯(20.6g)中加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。搅拌10分钟之 后加入碳酸钾(14.1g, 98%w/w, O.lmol)。进一步加入乙酸异丙酯(0.8g) (用以使浆液具有流动性)。在40。C下再搅拌10分钟后加入2-氰基苯酚 (12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。 10分钟之后加入DABCO (4.61g, 97%w/w, 0.04 mol)。在斗(TC下搅拌混合物(放出的热量使温度达到45°C)。 30分钟 后反应完全。将反应混合物加热至60°C,用乙酸异丙酯(13.7g)和甲苯 (24.5g)稀释。温度升高至65。C,之后加入热水(106.2g)。在75。C下搅拌 两相混合物30分钟,之后沉降和分离。有机相(107.6§)含有@)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(36.5。/。w/w),其 为理i仑值的97.5%。
m)在2-氰基苯酚之前加入40.0 mol% DABCO,从而使(E)-2-(2-「6-氯嘧 啶_4-基氧基1苯基曱氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中 发生偶联。
40。C下,向乙酸异丙酯(20.6§)中加入(£)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。搅拌10分钟之 后加入碳酸钾(14.1g, 98%w/w, 0.1 mol),同时进一步加入乙酸异丙酯 (0.8g)。在40。C下再搅拌IO分钟,加入DABCO(4.61g, 97%w/w, 0.04 mol),之后10分钟后进料2-氰基苯酚(12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。在 40。C下搅拌混合物(放出的热量使温度达到45°C)。约20-30分钟后反应 完全。加入乙酸异丙酯(13.7g)和曱苯(24.5g),将混合物加热至60-65°C, 之后加入热水(106.2g)。在75。C下搅拌两相混合物30分钟,之后沉降并 分离。有机相(M.7g)含有(E)-l {2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(40.2。/。w/w),其为理论值的94.5%。n)在2-氰基苯酚之前加入40.0 mol% DABCO和额外的溶剂,从而使 m)-242-「6-氯嗜啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚 在乙酸异丙酯中发生偶联。
在40。C下向乙酸异丙酯(20.6g)中加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(32.8g, 98%w/w, 0.1 mol)。搅拌10分钟之 后加入碳酸钾(14.1g, 98%w/w, 0.1 mol),同时进一步加入乙酸异丙酯 (0.8g)。在40。C下再搅拌IO分钟,之后加入DABCO(4.61g, 97%w/w, 0.04 mol),随后加入乙酸异丙酯(30.9g),然后10分钟后加入2-氰基苯 酚(12.2g, 97.5%w/w, O.lmol)。使反应在40。C下保持105分钟,期间 GC分析显示剩余的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸 甲酯为62面积%。在室温下搅拌16小时,然后在40。C下搅拌105分钟, 此后停止反应。再次进料碳酸钾(7.04g, 98%w/w, 0.05 mol)并持续搅拌 160分钟,反应进行得非常少。GC分析显示剩余的(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯为40面积%。
o)在2-氰基苯酚之后,但在(EV2-。-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基V3-曱氧 基丙烯酸甲酯之前加入2.5moP/Q DABCO,从而使(£)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚在环己酮发生偶联。
搅拌下将环己酮(198.2g)加热至100。C, 加入2-氰基苯酚(24.4g, 97.5%w/w, 0.2mol)。 10分钟之后加入碳酸钾(70.4g, 98%w/w, 0.5mol)。 搅拌混合物10分钟,在此过程中观察到起泡和放气。之后以10分钟的 间隔加入DABCO (0.289g, 97%w/w, 0.002511101)和(£)陽2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, O.lmol)。在100°C 下搅拌反应80分钟。将温度调节至80。C并加入热水(106.2g),使温度保 持高于70。C。在75。C下搅拌混合物30分钟,之后沉降并分离水相。所 述环己酮溶液(255.3 g)含有(E)-2-口-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基卜3-曱氧基丙烯酸甲酯(15.2。/。w/w),其为理论值的96.3%。
p)在2-氰基苯酚之前,但在(E)-2-f2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧 基丙烯酸曱酯之后加入2.5mo10/0 DABCO,从而使(E)-2-(2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸曱酯与2-氰基苯酚在环己酮中发生偶联。
18搅拌下将环己酮(198.2g)加热至100°C,并加入@)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(32.8g, 98%w/w, O.lmol)。搅拌10 分钟之后引入DABCO (0.289g, 97%w/w, 0.0025mol)并持续搅拌10分 钟,之后加入碳酸钾(70.4g, 98%w/w, 0.5mol)。在IO(TC下再搅拌10 分钟,之后加入2-氰基苯酚(24.4g, 97.5%w/w, 0.2mol)。在IO(TC下搅 拌反应15小时。将温度调节至80。C并加入热水(106.2g),使温度保持高 于70。C。在75。C下搅拌混合物30分钟,之后沉降并分离水相。所述环 己酮溶液(256.58)含有(£)-2-{2- [-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯 基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(11.8。/ow/w),其为理论值的75.1%。
q)在2-氰基苯酚之后加入10mol% DABCO并以DBU作为碱,从而使 (E)-2-(2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基卜3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚 在甲苯中发生偶联。
搅4半曱苯(40.8g)并加热至70°C。以10分钟的间隔加入DABCO (0.85g, 98%w/w, 0.007mol)和2-氰基苯酚(9.9g, 97.5%w/w, 0.08mol)。 再过10分钟之后,经5分钟加入DBU(13.8g, 98%w/w, 0.09mol)(放 热使其达74°C)。再搅拌10分钟之后加入(E)-2-(2-[6-氯嘧啶-4-基氧基] 苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.2g, 98%w/w, 0.074mol),并在70。C下搅 拌反应60分钟(30分钟内反应完全)。加入热水C75。C) C78.3g),在70-乃。C 下搅拌混合物15分钟,之后沉降并分离水相。以同样的方式进行第二 次水洗(78.3g)。所述甲苯相(73.1g)含有(E)-2-口-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(38.6%\¥/评),其为理论值的94.7%。
r)在2-氰基苯酚之前加入10mol%DABCO,并以DBU作为碱,从而使 (E)-242-r6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基〗-3-曱氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚 在甲苯中发生偶联。
搅拌曱苯(40.8g)并加热至7CTC。以10分钟的间隔加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(24.2g,98%w/w,0.074mol)、 DABCO (0.85g, 98%w/w, 0.007mol)和2画氰基苯盼(9.9g, 97.5%w/w, 0.08mol),保持温度为70°C。再过10分钟之后,经5.5分钟加入DBU (13.8g, 98%w/w, 0.09mol)。在添加过程中温度升高至78°C,进行冷却 以使温度保持为70°C。在7CTC下搅拌反应混合物90分钟(经GC分析未反应的@)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯仍旧为 35.8面积%)。反应温度升高至80。C,再持续搅拌卯分钟,在此期间反 应仍未完全(经GC分析未反应的(£)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯为14.2面积%)。温度升高至IO(TC,再持续搅拌60 分钟以使反应完全。将反应混合物冷却至70°C,之后加入热水(75。C) (78.3g)。在70-75。C下搅拌混合物15分钟,之后沉降并分离水相。以同 样的方式进行第二次水洗(78.3g)。所述甲苯相(66.6§)含有(£)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8。/。w/w),其 为理论值的73.3%。
从上述结果可以看出,在所有情况下,与同样条件但是不存在2-氰基苯酚时DABCO与式II化合物不相混合的反应相比,不存在2-氰基 苯酚时DABCO与式II化合物发生混合的反应导致产物产率下降,而且 反应时间通常延长。例如,将实施例(a)与(b)、 (c)和(d)中的任一个相比; 将实施例(f)与(e)相比,将实施例(h)和(k)与(g)、 (i)和(j)中的任一个相比; 将实施例(m)与(l)相比;将实施例(p)与(o)相比;将实施例(r)与(q)相比。 此外,还可以看出控制反应条件从而物理防止DABCO与式II化合物反 应所带来的益处。例如将(m)与(n)进行比较,在(m)中,虽然在不存在2-氰基苯酚的情况下将DABCO加入到式II化合物中,但是由于体系溶解 性低,因此其也只能缓慢与式II化合物反应,而(n)的溶解性增大在后 者中,大于16小时之后还有^艮大比例的原料未反应。
虽然参考其优选实施方案对本发明进行了描述,但是本发明的范围 并不仅仅限于那些描述的实施方案。正如所属领域熟练」技术人员显而易 见的,在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对由所附的权利要求 定义和限定的上述发明进行变型和改变。出于所有目的,将本文中引用 的所有出版物的全文就此结合进来作为参考,其结合程度等同于将每个 单独的出版物具体和单独地指出以结合作为参考。
权利要求
1、一种制备式(I)化合物的方法其包括(a)在0. 1-40mol%的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下,使式(II)化合物与2-氰基苯酚或其盐反应,或者(b)在0. 1-40mol%的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下,使式(III)化合物与式(IV)化合物或其盐反应其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2,或两个基团的混合物,其中1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷不与式(II)化合物或式(III)化合物混合,除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物;或者(ii)1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷作为酸盐的形式存在,或者(iii)反应条件使1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷与式(II)化合物或式(III)化合物不能彼此反应;条件是当使用0.1-2mol%的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷时,所述的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷非最后加入。
2、 根据权利要求l的方法,其在0.5-5 mol。/。的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。
3、 根据权利要求1或2的方法,其在惰性溶剂或稀释剂存在下进行。
4、 根据权利要求3的方法,其中所述惰性溶剂或稀释剂为曱基异 丁基酮、环己酮、N,N-二异丙基乙基胺、曱苯、乙酸异丙酯或N,N-二曱基甲酰胺。
5、 根据权利要求4的方法,其中所述惰性溶剂或稀释剂为N,N-二 曱基甲酰胺。
6、 根据前述权利要求中任一项的方法,其在含水有机溶剂体系中 进行。
7、 根据权利要求6的方法,其中所述有机溶剂为环己酮、曱基异 丁基酮、乙酸异丙酯或N,N-二甲基曱酰胺。
8、 根据权利要求6或权利要求7的方法,其中使用作为2-氰基苯 酚盐的2-氰基苯酚钾。
9、 根据前述—又利要求中任一项的方法,其在酸受体存在下进行。
10、 根据4又利要求9的方法,其中所述酸受体为》友酸钾或;友酸钠。
11、 根据前述权利要求中任一项的方法,其在0-12(TC下进行。
全文摘要
除其它方面之外,本发明尤其涉及一种制备式(I)化合物的方法使用1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
文档编号C07D239/00GK101522639SQ200780037595
公开日2009年9月2日 申请日期2007年10月2日 优先权日2006年10月9日
发明者A·J·怀顿, E·C·博伊德, G·贝弗里奇, J·H·瓦斯 申请人:先正达有限公司
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