专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法
蛋白酶抑制剂
背景技术：
本发明要求享有申请日为2006年9月21日的美国临时申请No. 60/846084的优 先权，上述文献的全部内容在此通过弓I证全部并入本文。目前，人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂被认为是抵抗HIV感染的最有效的药物。 不幸的是，大部分当前的蛋白酶抑制剂都是相当大的疏水分子，其具有相当低的生物可利 用率。因此，需要高的用药剂量(pill burden)来维持患者体内的治疗剂量。这是一种威 慑，其非常容易导致患者的不适从以及不适当的治疗结果。这种情形导致选择次佳治疗药 物浓度，所述药物浓度导致了人类免疫缺陷病毒(HIV)抗性菌株的形成。因此，急切的需要 提高蛋白酶抑制剂的溶解度以及生物可利用率。在国际申请NO.PCT/CA02/00190中描述了一种以一类特殊的氨基酸为基础的人 类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂，上述申请的公开号为W002/064551，公开于2002年8 月22日，该文献的全部内容在此引入作为参考。在Stranix等人的美国专利第6632816号中也描述了芳香族衍生物，上述文献的 全部内容在此引入作为参考。这篇专利包括，更具体的，N-合成氨基酸取代的L-赖氨酸衍 生物具有潜在的天冬氨酸抑制特性。然而，为了减少用药剂量并且赢得患者的适从，通过增 强这类衍生物的水溶性以及生物可利用率来改进所述衍生物是有利的。由于尝试生产活 性蛋白酶抑制剂，特别是针对野生型菌株以及抗性菌株，制备初始人类免疫缺陷病毒(HIV) 蛋白酶抑制剂的衍生物代表了一种具有相当多的优点的可行途径，其中所述的初始HIV蛋 白酶抑制剂是例如在^ranix等人的美国专利no. 6632816中描述的、已知对抗性菌株具有 活性的抑制剂。更具体的，在有效药物的研发过程中，期望获得具有增强的水溶性、生物可 利用率、持续时间以及伴随有其他优点的配制特性的化合物。具有改进的溶解性以及生物可利用率的化合物已经在Stranix等人的美国申请 第10/902935号中有所描述，上述申请的公开号为2006-0025592A1，公开于2006年2月2 日。已经发现这些化合物适合在水溶液中进行口服给药。
发明内容
本发明提供了新的化合物，所述化合物可以被用来抑制人类免疫缺陷病毒(HIV) 蛋白酶。更具体的，本发明在一方面涉及式I所示的化合物
权利要求
1.式I所示的化合物
2.式I所示的化合物
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Cx是CH2OH或者CH20R7。
4.式I所示的化合物
5.式I所示的化合物
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是(C6H5)2CH-,1-萘基-CH2-,或者2-萘 ^S "CH2- ο
7.式IA所示的化合物
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Cx选自由COOH与CONR5R6所组成的组。
9.根据权利要求7或者8所述的化合物，其中R2选自由下列基团所组成的组2_吡啶基-CH2-, 3-吡啶基-CH2-, 4-吡啶基-CH2-,如下式所示的苯基磺酰基基团
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2选自下列基团所组成的组 如下式所示的苯基磺酰基基团如下式所示的噻吩磺酰基基团
11.式IB所示的化合物
12.式Ib所示的化合物
13.式II所示的化合物
全文摘要
本发明提供了式I、式IA、式IB、式Ib或者式II所示的HIV蛋白酶抑制剂，或其药学上可接受的盐，其中R2可以是，例如，2-吡啶-CH2-，3-吡啶-CH2-，-4-吡啶-CH2-，所述式中描述的磺酰基包括苯基磺酰基或者噻吩磺酰基基团，R2a-CO)-，R2a选自这里所述的由胡椒基，2-吡喃(未被取代的或者被H、或者1至4个碳原子的烷基取代的)或者氨甲基吡啶基团所组成的组，其中R3可以是，例如，这里所描述的苯基或者二苯甲基基团，并且Cx可以是，例如，COOH，CONR5R6，CH2OH或者CH2OR7。
文档编号C07D317/68GK102083793SQ200780038618
公开日2011年6月1日 申请日期2007年9月20日 优先权日2006年9月21日
发明者B·R·斯特瑞克斯, C·J·潘查尔, D·赫尔巴特, G·米洛特, J-F-C·拉瓦里, N·雷伯瑞, V·珀若恩 申请人:安布林生物制药公司