专利名称：对痕量胺相关受体有亲和性的氨基甲基-2-咪唑类的制作方法
专利说明对痕量胺相关受体有亲和性的氨基甲基-2-咪唑类 本发明涉及式I化合物和它们的药学活性盐，
其中 R1是氢或低级烷基； R2是氢、低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-S-低级烷基、-(CH2)x-O-低级烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低级烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-杂芳基； R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、被卤素取代的低级烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-杂芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-杂芳基； R是氢、低级烷基或羟基； Ar是苯基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基； n是0、1或2；当n是2时，两个R3基团可以相同或不同； x是0、1、2或3； m是0或1；当m是1时，两个R基团可以相同或不同； 下列已知化合物除外 K1＝(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 166096-14-6)， K2＝(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 166096-17-9)， K3＝(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 166096-16-8)， K4＝(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(CAS 660405-06-1)， K5＝(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 660405-04-9)， K6＝苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 371974-08-2)， K7＝乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 35294-97-4)和 K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 744972-57-4)。
被从式I的新化合物范围中排除的特定化合物例如在以下提到的参考文献中有描述或者被包括在公共化学文库中。
本发明包括所有外消旋混合物、所有它们的相应的对映体和/或旋光异构体。
另外，本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
已发现式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是对TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和储存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡可引起多种病理学条件下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重复。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。
它们的失调已经被与多种精神疾病如精神分裂症和抑郁[7]以及其它病症如注意缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍[8，9]相关联。
长期以来，已经仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定了GPCR新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)，使得这一观点发生了显著改变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因(包括1个假基因)。TAAR基因不合内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似性比较相一致的受体基因的种系发生关系以及药理学数据表明这些受体形成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1包括在在人与啮齿类之间高度保守的4个基因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调促进多种疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的病因学，因此TAAR1配体具有用于治疗这些疾病的高潜能。
因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。
所用的参考文献 1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999).神经递质(Neurotransmitters).Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.编辑)，第193-234页，Academic Press； 2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Researchand treatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351； 3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂症中单胺、谷氨酸和GABA之间的相互作用新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260； 4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病药理学治疗的最新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352； 5.Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意缺陷/多动症的神经科学内在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorderthe search for endophenotypes).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628； 6.Usdin，Earl；Sandler，Merton编辑，Psychopharmacology Series，Vol.1Trace Amines and the Brain.[美国神经精神药理学会第14届年会研究小组会议录(Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of theAmerican College of Neuropsychoparmacology)，San Juan，Puerto Rico](1976)； 7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引发的痕量胺的复兴(A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family).Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281； 8.Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新疗法靶标的痕量胺受体传说，神话和事实(Trace amine receptors as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97； 9.Premont，R.T.等人(2001)难以捉摸的胺的踪迹追踪(Following thetrace of elusive amines).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475； 10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中的高亲和性[3H]色胺结合位点(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).Prog.Brain Res.106，285-291； 11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中枢神经系统中的色胺结合部位的自动射线照相定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).J.Neurosci.6，94-101； 12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在单胺氧化酶抑制剂的情况下大鼠纹状体切片中一些内源性痕量胺的释放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156； 13.Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺流出、多巴胺摄取和马吲哚结合的比较作用(Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210； 14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相关受体形成结构和功能上不同的新G蛋白偶联受体亚族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本发明的目的是新的式I化合物、它们的制备、以本发明的化合物为基础的药物及其制备以及式I化合物在控制或预防疾患中的用途，所述疾患例如抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
使用本发明的化合物的优选适应症是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的烷基。
本文所用的术语“低级链烯基”表示含有2至7个碳原子的直链或支链基团，其中至少一个键是双键。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义且通过氧原子连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上面所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
本文所用的术语“芳基”表示选自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳族基团。
本文所用的术语“杂芳基”是含有至少一个O、N或S环原子的芳族基团，其选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或吲哚基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
一组化合物是式IA的那些化合物和它们的药学活性盐，
其中 R1是氢或低级烷基； R2是氢、低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-S-低级烷基、-(CH2)x-O-低级烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低级烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-杂芳基； R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、被卤素取代的低级烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-杂芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-杂芳基； R是氢、低级烷基或羟基； X/X1独立地是CH或N，其中X和X1不同时是N； n是0、1或2；当n是2时，两个R3基团可以相同或不同； x是0、1、2或3； m是0或1；当m是1时，两个R基团可以相同或不同， 下列已知化合物除外 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺， (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺， (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， 苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
优选的式I化合物是其中Ar是苯基的那些化合物。这组化合物中尤其优选的是其中R2是低级烷基的那些化合物。
这类化合物有 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 (3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-异丙基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-间-甲苯基-胺 (3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺 (3-苄基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 联苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 [3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺 (3-苄氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺或 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
另外优选的是其中Ar是苯基且R2是-(CH2)x-O-低级烷基的化合物，例如下列化合物 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺。
另外优选的是其中Ar是苯基且R2是氢的化合物，例如下列化合物 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺 (3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
本发明的另外一个实施方案是其中Ar是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基的式I化合物。
可以用本领域已知的方法制备本发明的式I化合物和它们的药学上可接受的盐，例如通过下述方法来制备，该方法包括 a)将式II的化合物
与式III的化合物反应，
得到式I的化合物
其中R1、R2、R3、n和Ar如上面所定义，或者 b)将式I-1的化合物
与式R2’-CHO的化合物反应， 得到式I-2的化合物
其中R2’是低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-1-S-低级烷基、-(CH2)x-1-O-低级烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低级烷基或(CH2)x-1-杂芳基，并且其它取代基如上面所定义，或者 c)将式I-1的化合物
与
反应， 得到式I-3的化合物
其中各取代基如上面所定义，或者 d)除去式V或式VIII的化合物的保护基团，
得到式I的化合物，
其中各取代基如上面所定义，或者 e)还原式VII的化合物，
得到式VIII的化合物，
除去保护基团，得到式I化合物，其中各取代基如上面所定义，或者 f)将式XII的化合物
与式XI的化合物反应，
得到式XIII的化合物，
除去保护基团，得到式I-4的化合物，
其中各取代基如上面所定义，和 如果需要的话，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
可以按照上述方法的变型和下面的流程
图1-5来制备式I的化合物。起始原料是可商业获得的或者是化学文库中已知的或者可按照本领域众所周知的方法制备。
方法1 流程图1
可以通过在存在NaCNBH3或NaBH(OAc)3的情况下用式II的苯胺和式III的咪唑-2-甲醛进行还原胺化来制备式I的化合物。
方法2 流程图2
或
其中R2’是低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-1-S-低级烷基、-(CH2)x-1-O-低级烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低级烷基或(CH2)x-1-杂芳基。
流程图2描述了通过还原胺化、然后N-衍生化来制备式I-1、I-2或I-3的化合物的方法。
方法3 流程图3
流程图3描述了式V化合物的去保护，从而得到式I的化合物。所述去保护用常规方式进行。可以按照方法1或2来制备式V的化合物。
方法4 流程图4
流程图4描述了通过形成酰胺、然后还原酰胺键和除去保护基团来制备式I化合物的方法。
方法5 流程图5
流程图5描述了通过形成吡啶化合物(通过4-氟吡啶类的反应来形成)、从而得到被保护的氨基甲基咪唑类来制备式I-4的化合物(X1是N)的方法。
化合物的分离和纯化 如果需要的话，可通过任何适当的分开或纯化操作例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些操作的组合来实现本文所述的化合物和中间体的分离和纯化。适合的分开和分离操作的具体说明可参见下文的制备例和实施例。但是，当然也可使用其它等同的分开或分离操作。式I的手性化合物的外消旋混合物可用手性HPLC来分开。
式I化合物的盐 式I化合物是碱性的，可以被转化为相应的酸加成盐。所述转化可通过用至少化学计算量的适宜的酸处理来完成，所述的适宜的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶解在惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，加入位于类似的溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃之间。所得的盐自发沉淀出来或者可以用极性较小的溶剂从溶液中产生。
可以通过用至少化学计算当量的适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等进行处理而将式I的碱性化合物的酸加成盐转化为相应的游离碱。
式I化合物和它们的可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。特别是已经发现本发明的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。
按照下文给出的试验对化合物进行了研究。
材料和方法 构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系 为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR 1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR系统(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司(Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达载体进行序列证实。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC#CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将HEK293细胞用含有TAAR编码序列(以上所述的)的pIRESneo2表达质粒和Lipofectamine 2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，将培养基补充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后，将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫测定法(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺(所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代培养期中表现出稳定EC50的单克隆细胞系。
膜制备和放射性配体结合 将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司(Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白/ml(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。
于4℃进行结合测定法，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合(bound)，特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在宽泛的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司(Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。
优选的化合物在小鼠中对TAAR1表现出在0.002-0.100范围内的Ki值(μM)，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射溶液的形式)施用。
可以使用用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体对式I化合物进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类载体。适用于软明胶胶囊剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，软明胶胶囊剂通常不需要载体。适用于制备溶液剂和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以进一步含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的主题，它们的制备方法也是本发明的主题，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐以及如果需要的话还有一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、抑郁、认知功能损害(cognitive impairment)和阿尔茨海默病。
剂量可以在宽范围内改变并且当然将必须根据每种具体情况中的个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以从约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或相应量的其药学上可接受的盐/天不等。日剂量可以作为单剂量或以多个分剂量的形式来施用，此外，当发现适合时，也可以超出所述上限。
片剂制剂(湿法制粒) 项目 成分 mg/片 5mg25mg 100mg500mg 1.式I化合物 5 25 100 500 2.无水乳糖DTG 12510530 150 3.Sta-Rx 1500 6 6 630 4.微晶纤维素30 30 30 150 5.硬脂酸镁 1 1 11 总计 167167167 831 制备操作 1.将项目1、2、3和4混合，用纯化水制粒。
2.在50℃下干燥颗粒。
3.使颗粒通过适当的研磨设备。
4.加入项目5并混合3分钟；在适当的压片机上进行压制。
胶囊制剂 项目 成分 mg/胶囊 5mg25mg 100mg500mg 1.式I化合物 5 25 100 500 2.含水乳糖 159123148 --- 3.玉米淀粉 25 35 40 70 4.滑石粉10 15 10 25 5.硬脂酸镁 1 2 25 总计 200200300 600 制备操作 1.将项目1、2和3在适当的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到适当的胶囊中。
实验 下面的实施例用来对本发明进行举例说明，但是并不是要限制本发明的范围。
实施例1 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-苯基-胺
a)(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺 向苯胺(0.50g，5.37mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.62g，6.45mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜后，加入硼氢化钠(0.305g，8.05mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用结晶法(乙酸乙酯)纯化，得到白色固体(0.71g，76％)；MS(ISP)174.1((M+H)+.)。
b)(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-苯基-胺 向(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(0.71g，4.1mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中相继加入2-甲氧基丙烯(0.5ml，5.3mmol)、三氟乙酸(0.47ml，6.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.1mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相两次后，将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用柱色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到白色固体(0.335mg，38％)；MS(ISP)216.2((M+H)+.)。
实施例2 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
向3-氯-N-甲基苯胺(0.283g，2mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入分子筛(2g，大小0.4nM)和咪唑-2-甲醛(0.288g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.848g，4mmol)和乙酸(5滴)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，加入二氯甲烷(50ml)和1M碳酸氢钠溶液(30ml)，震摇该混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法(色谱柱
Flash-NH2(Separtis)；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化，得到白色固体(0.13g，29％)；MS(ISP)222.1((M+H)+.)。
实施例3 2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-氨基]-乙醇
与实施例2所述操作类似地，用N-(2-羟基乙基)-苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)218.2((M+H)+.)。
实施例4 (1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺
与实施例2所述操作类似地，用N-甲基-4-甲氧基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(EI)218.4(M+.)。
实施例5 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
与实施例2所述操作类似地，用N-甲基-对-氯苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)222.1((M+H)+.)。
实施例6 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺
a)1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺 将N-甲基-3-甲氧基苯胺(0.302g，2.0mmol)溶解在乙腈(10ml)中。然后加入1-苄基-2-咪唑甲酸(0.302g，2.2mmol)、N-乙基二异丙基胺(0.775g，6mmol)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU；1.0g，3.1mmol)，为了实现完全溶解，加入2ml二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，真空蒸发掉乙腈，加入碳酸氢钠溶液，将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2；洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝97/3)纯化，得到淡黄色油状物(0.485g，75％)；MS(ISP)322.2((M+H)+.)。
b)(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 将1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺(0.20g，0.64mmol)的溶液溶解于四氢呋喃(5ml)中。然后在0℃下加入硼烷-四氢呋喃溶液(3.6ml，1M，3.6mmol)，将反应混合物在密封的试管中加热4小时。为了进行后处理，加入盐酸(1M)，直至停止放出气体。然后蒸发有机溶剂，加入另外的盐酸(3ml，1M)并将混合物加热至100℃达1小时。冷却后，加入氢氧化铵溶液(25％)直至pH为碱性，用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法(SiO2庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到淡黄色油状物(0.086g，44％)；MS(ISP)308.1((M+H)+.)。
c)(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 将(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺(0.077g，0.25mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入乙酸(0.075g，1.25mmol)和披钯碳(15mg，10％Pd)并将混合物在60℃下氢化90分钟。用硅藻土滤除催化剂。为了得到游离碱(除去乙酸)，将溶液放在SCX-柱(0.5g，得自Varian，磺酸修饰的硅胶)上。用甲醇(1ml，弃去)洗涤SCX柱后，用在甲醇中的氨(2ml，1M)将产物从柱上洗脱下来。蒸干溶剂，将残余物用柱过滤(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化，得到灰白色固体(0.04g，74％)；MS(ISP)218.0((M+H)+.)。
实施例7 异丙基-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
与实施例2所述操作类似地，用异丙基-苯基-胺代替3-氯-N-甲基苯胺并且用4-甲基-咪唑-2-甲醛代替咪唑-2-甲醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)230.1((M+H)+.)。
实施例8 (3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氟苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)234.3((M+H)+.)。
实施例9 (2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
a)1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸(2-氟-苯基)-异丙基-酰胺 将1-苄基-2-咪唑甲酸(0.624g，3.0mmol)和二氯亚甲基-二甲基氯化亚胺(dichloromethylene-dimethyliminium chloride)(0.487g，3.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后加入N-异丙基-2-氟苯胺(0.306g，2.0mmol)和碳酸氢钠(0.840g，10mmol)，继续搅拌过夜。为了进行后处理，加入水，用二氯甲烷萃取混合物两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到无色油状物(0.268g，40％)；MS(ISP)338.3((M+H)+.)。
b)(2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 与实施例6b)和c)所述操作类似地在步骤b)中用1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸(2-氟-苯基)-异丙基-酰胺代替1-苄基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)234.1((M+H)+.)。
实施例10 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-氟苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)234.0((M+H)+.)。
实施例11 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-异丙基-6-甲基-苯基)-胺
向2-异丙基-6-甲基-苯胺(1.49g，10mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.96g，10mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜后，加入硼氢化钠(0.567g，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用色谱法(色谱柱
Flash-NH2(Separtis)；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到白色固体(1.29g，56％)；MS(ISP)230.1((M+H)+.)。
实施例12 乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
a)(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺 向3-氟苯胺(0.33g，3.0mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.29g，3.0mmol)，将该混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后加入硼氢化钠(0.17g，4.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用色谱法(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色固体(0.315g，55％)；MS(ISP)192.1((M+H)+.)。
b)乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 将(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺(0.19g，1mmol)溶解于甲醇(15ml)中。然后加入乙醛(0.28ml，5mmol)、氯化锌(0.55g，4mmol)和氰基硼氢化钠(0.31g，5mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒在氯化铵/冰上，用乙酸乙酯萃取(2次50ml)。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法(SiO2；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯＝90/10)纯化，得到灰白色固体(0.118g，54％)；MS(ISP)220.2((M+H)+.)。
实施例13 (2-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用2-氯苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物MS(ISP)208.1((M+H)+.)。
实施例14 (2-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用2-氯苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)250.1((M+H)+.)。
实施例15 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)250.3((M+H)+.)。
实施例16 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-氯苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)250.1((M+H)+.)。
实施例17 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(2-甲氧基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用2-甲氧基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)246.4((M+H)+.)。
实施例18 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲硫基-丙基)-苯基-胺
与实施例12所述操作类似地，用步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用3-(甲硫基)-丙醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)262.1((M+H)+.)。
实施例19 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丁基-苯基-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用异丁醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)230.3((M+H)+.)。
实施例20 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯基-胺；与(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-苯基-胺1∶1的混合物
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用3-甲基巴豆醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)242.1；244.4((M+H)+.)。
实施例21 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用甲氧基乙醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)232.3((M+H)+.)。
实施例22 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用3，3，3-三氟丙醛代替乙醛，获得标题化合物，MS(ISP)270.4((M+H)+.)。
实施例23 {2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)317.4((M+H)+.)。
实施例24 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-噻吩-3-基甲基-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用3-噻吩甲醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)270.3((M+H)+.)。
实施例25 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3-甲氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)203.9((M+H)+.)。
实施例26 (2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用2-氟苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)192.0((M+H)+.)。
实施例27 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用3-甲氧基苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)231.9((M+H)+.)。
实施例28 乙基-(2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)220.1((M+H)+.)。
实施例29 乙基-(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)220.2((M+H)+.)。
实施例30 (3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)235.9((M+H)+.)。
实施例31 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺
与实施例9所述操作类似地，在步骤a)中用2-甲氧基-N-甲基苯胺代替N-异丙基-2-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)218.4((M+H)+.)。
实施例32 (1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-苯基-胺
与实施例9所述操作类似地，在步骤a)中用N-甲基苯胺代替N-异丙基-2-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)188.3((M+H)+.)。
实施例33 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用4-氟苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用甲醛代替乙醛，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)206.1((M+H)+.)。
实施例34 (6-氯-吡啶-3-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用5-氨基-2-氯吡啶代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)208.6；210.9((M+H)+.)。
实施例35 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-甲氧基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)246.3((M+H)+.)。
实施例36 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-三氟甲氧基-苯胺代替苯胺，获得标题化合物，MS(ISP)300.1((M+H)+.)。
实施例37 (2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3，5-二氯苯胺代替苯胺，获得标题化合物，MS(ISP)284.2；286.1((M+H)+.)。
实施例38 (3-氯-5-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯-5-氟苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)268.2((M+H)+.)。
实施例39 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-间-甲苯基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-甲基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)230.3((M+H)+.)。
实施例40 (4-氟-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-氟-3-甲氧基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)264.0((M+H)+.)。
实施例41 (3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-苄氧基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)322.3((M+H)+.)。
实施例42 (3-氯-5-三氟甲基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯-5-三氟甲基-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)318.1((M+H)+.)。
实施例43 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-(吡啶-3-基氧基)-苯基-胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)308.4((M+H)+.)。
实施例44 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(3-苯氧基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-苯氧基-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)309.3((M+H)+.)。
实施例45 (3-苄基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-苄基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)306.5((M+H)+.)。
实施例46 联苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用联苯-3-基胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)292.3((M+H)+.)。
实施例47 联苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-苯氧基-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)308.5((M+H)+.)。
实施例48 [4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-(3’，4’-二氯苯氧基)-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)376.1；378.2((M+H)+.)。
实施例49 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)376.2((M+H)+.)。
实施例50 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)338.2((M+H)+.)。
实施例51 [3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-(4-氯-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)342.1；344.1((M+H)+.)。
实施例52 (2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
a)乙基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺 向饱和的乙胺的甲醇溶液(3ml)中加入1-(2-三甲基硅烷基)乙氧基甲基-2-咪唑甲醛(0.2g，0.88mmol)并将该混合物搅拌1小时。加入硼氢化钠(0.05g，1.3mmol)，将混合物在50℃下搅拌过夜。
加入水，将溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法(SiO2乙酸乙酯/甲醇＝9/1)纯化，得到黄色油状物(0.176g，78％)；MS(ISP)256.0((M+H)+.)。
b)(2，6-二氟-吡啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 将乙基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(0.1g，0.39mmol)和2，4，6-三氟吡啶(0.2g；1.5mmol)的混合物在密闭容器中于微波炉中在170℃下加热1.5小时。然后加入水和二氯甲烷，分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。向残余物中加入位于四氢呋喃中的氟化四丁铵(1M，1ml，1mmol)并将该混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物用快速色谱法(色谱柱来自Separtis的
Flash-NH2；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到白色固体(0.01g，10％)；MS(ISP)239.0((M+H)+.)。
实施例53 {3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-氨基]-苯基}-苯基-甲醇
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氨基二苯甲酮代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)322.4((M+H)+.)。
实施例54 3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-氨基]-苯酚
将(3-苄氧基-苯基)-(3H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺(0.285g，0.89mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入披钯碳(30mg，10％Pd)，将混合物在室温下氢化5小时。滤除催化剂并蒸发溶剂。将残余物用快速色谱法(色谱柱来自Separtis的
Flash-NH2；洗脱剂乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状物(0.162g，79％)；MS(ISP)232.1((M+H)+.)。
实施例55 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-(吡啶-4-基氧基)-苯基-胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)309.3((M+H)+.)。
实施例56 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(3-嘧啶-5-基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用(3-嘧啶-5-基-苯基)-胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)294.0((M+H)+.)。
实施例57 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
与实施例52所述操作类似地，在步骤b)中用2-氯-4-甲氧基嘧啶代替2，4，6-三氟吡啶，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)234.1((M+H)+.)。
实施例58 (2-苄基-6-氯-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例52所述操作类似地，在步骤b)中用2-苄基-4，6-二氯嘧啶代替2，4，6-三氟吡啶，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)328.2((M+H)+.)。
实施例59 (2-苄基-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
将(2-苄基-6-氯-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(0.164g，0.5mmol)溶解于甲醇(5ml)中，加入甲酸铵(0.315g，0.5mmol)和披钯碳(0.164g，10％Pd)并将该混合物回流1小时。冷却后，将催化剂滤除，蒸发溶剂。将残余物用快速色谱法(色谱柱来自Separtis的
Flash-NH2；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化，得到白色固体(0.100g，68％)；MS(ISP)294.4((M+H)+.)。
实施例60 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
a)(3，4-二氯-苯基)-异丙基-胺 将3，4-二氯苯胺(5.0g，30.86mmol)溶解于甲醇(150ml)中。然后加入丙酮(22.7ml，308.6mmol)、氯化锌(12.62g，92.58mmol)和氰基硼氢化钠(7.76g，123.4mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒在氯化铵/冰上，用乙酸乙酯萃取(2次200ml)。将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物用快速色谱法(SiO2；洗脱剂庚烷/乙酸乙酯＝95/5)纯化，得到灰白色固体(5.03g，79.9％)；MS(ISP)205.1([37ClM+H]+.)，203.1([35Cl M+H]+)。
b)(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺 将(3，4-二氯-苯基)-异丙基-胺(0.30g，1.47mmol)溶解于甲醇(10ml)中。然后加入咪唑-2-甲醛(0.22g，2.20mmol)、氯化锌(0.60g，4.4mmol)和氰基硼氢化钠(0.19g，2.9mmol)，将反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后，真空浓缩反应混合物，将残余物用快速色谱法(SiO2；洗脱剂二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)纯化，得到白色固体(0.007g，2％)；MS(ISP)286.0([37ClM+H]+.)，284.0([35Cl M+H]+)。
实施例61 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3-苯氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)266.2([M+H]+)。
实施例62 (3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3-苄氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)280.2([M+H]+)。
实施例63 (4-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用4-苄氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)280.0([M+H]+)。
实施例64 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用4-氯-3-甲氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)240.2([37Cl M+H]+.)。
实施例65 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
与实施例12步骤b)所述操作类似地，用(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺(实施例61)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)294.2((M+H)+.)。
实施例66 (3-苄氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12步骤b)所述操作类似地，用(3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(实施例62)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)308.4((M+H)+.)。
实施例67 (4-苄氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12步骤b)所述操作类似地，用(4-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(实施例63)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)308.3((M+H)+.)。
实施例68 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用3，4-二氯苯胺代替3-氟苯胺，在步骤b)中用(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)272.1([37Cl M+H]+.)，270.2([35Cl M+H]+.)。
实施例69 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
将(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(0.10g，0.4mmol)(实施例64)溶解于乙腈(4ml)中。然后加入甲醛(0.08ml，1.1mmol，37％水溶液)和氰基硼氢化钠(0.08g，1.3mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，将残余物用快速色谱法(SiO2；洗脱剂甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到白色固体(0.006g，6％)；MS(ISP)252.1([37ClM+H]+.)，250.2([35Cl M+H]+.)。
实施例70 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1步骤b)所述操作类似地，用(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(实施例64)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)282.1([37Cl M+H]+.)，280.2([35Cl M+H]+.)。
实施例71 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3-溴苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)251.9；254.1((M+H)+.)。
实施例72 (1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用4-甲氧基苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)203.9((M+H)+.)。
实施例73 (3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3，4-二氟苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)209.9((M+H)+.)。
实施例74 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例11所述操作类似地，用3-氯-4-氟苯胺代替2-异丙基-6-甲基-苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)228.1([37Cl M+H]+.)，226.1([35Cl M+H]+.)。
实施例75 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-溴苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)296.1；294.1((M+H)+.)。
实施例76 (1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用4-甲氧基苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)246.2((M+H)+.)。
实施例77 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3，4-二氟苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)252.1((M+H)+.)。
实施例78 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯-4-氟苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)268.1；270.1((M+H)+.)。
实施例79 (3-溴-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例1所述操作类似地，在步骤a)中用3-溴苯胺代替苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)279.9；281.9((M+H)+.)。
实施例80 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用4-甲氧基苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)231.9((M+H)+.)。
实施例81 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用3，4-二氯苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)237.9((M+H)+.)。
实施例82 (3-氯-4-氟-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
与实施例12所述操作类似地，在步骤a)中用3-氯-4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)253.9；255.8((M+H)+.)。
实施例83 2-[联苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙醇
与实施例2所述操作类似地，用2-(联苯-3-基氨基)-乙醇代替3-氯-N-甲基苯胺，以类似收率获得标题化合物，MS(ISP)294.1((M+H)+.)。
权利要求
1.式I化合物和它们的药学活性盐，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-S-低级烷基、-(CH2)x-O-低级烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低级烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-杂芳基；
R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、被卤素取代的低级烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-杂芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-杂芳基；
R是氢、低级烷基或羟基；
Ar是苯基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基；
n是0、1或2；当n是2时，两个R3基团可以相同或不同；
x是0、1、2或3；
m是0或1；当m是1时，两个R基团可以相同或不同；
下列已知化合物除外
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
2.式IA化合物和它们的药学活性盐，
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是氢、低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-S-低级烷基、-(CH2)x-O-低级烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低级烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-杂芳基；
R3是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、被卤素取代的低级烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-杂芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-杂芳基；
R是氢、低级烷基或羟基；
X/X1独立地是CH或N，其中X和X1不同时是N；
n是0、1或2；当n是2时，两个R3基团可以相同或不同；
x是0、1、2或3；
m是0或1；当m是1时，两个R基团可以相同或不同，
下列已知化合物除外
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
3.式I化合物，其中Ar是苯基。
4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中R2是低级烷基。
5.根据权利要求4所述的式I化合物，该化合物是
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
(3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-异丙基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-间-甲苯基-胺
(3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺
(3-苄基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
联苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-异丙基-胺
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
(3-苄氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺或
(3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
6.根据权利要求3所述的式I化合物，其中R2是-(CH2)x-O-低级烷基。
7.根据权利要求6所述的式I化合物，该化合物是
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺。
8.根据权利要求3所述的式I化合物，其中R2是氢。
9.根据权利要求8所述的式I化合物，该化合物是
(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
(3-苄氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
10.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是嘧啶-2-基。
11.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是嘧啶-4-基。
12.根据权利要求1所述的式I化合物，其中Ar是或吡啶-3-基。
13.制备式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物
与式III的化合物反应，
得到式I的化合物，
其中R1、R2、R3、n和Ar如上面所定义，或者
b)将式I-1的化合物
与式R2’-CHO的化合物反应，
得到式I-2的化合物
其中R2’是低级烷基、低级链烯基、被羟基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-1-S-低级烷基、-(CH2)x-1-O-低级烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低级烷基或(CH2)x-1-杂芳基，并且其它取代基如上面所定义，或者
c)将式I-1的化合物
与
反应，
得到式I-3的化合物
其中各取代基如上面所定义，或者
d)除去式V或式VIII的化合物的保护基团，
或
得到式I的化合物，
其中各取代基如上面所定义，或者
e)还原式VII的化合物，
得到式VIII的化合物，
除去保护基团，得到式I化合物，其中各取代基如上面所定义，或者
f)将式XII的化合物
与式XI的化合物反应，
得到式XIII的化合物，
除去保护基团，得到式I-4的化合物，
其中各取代基如上面所定义，和
如果需要的话，将获得的化合物转化成药学上可接受的酸加成盐。
14.根据权利要求1所述的化合物，其是用权利要求13中所述的方法或用等价方法制备的。
14.一种药物，其包含权利要求1所述的式I化合物和下列化合物中的一种或多种
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
以及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物，其用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
16.根据权利要求15所述的药物，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物，用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
17.权利要求1所述的式I化合物和化合物
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
苄基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、与应激有关的障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性障碍、阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
18.如本文前面所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和它们的药学活性盐，已发现式(I)化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可用于治疗抑郁、焦虑性障碍、双相性精神障碍、注意缺陷多动症(ADHD)、与应激有关的障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性障碍如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温内稳态的障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律的障碍以及心血管障碍。
文档编号C07D233/64GK101528709SQ200780038757
公开日2009年9月9日 申请日期2007年10月9日 优先权日2006年10月19日
发明者G·盖雷, A·格尔格勒, K·格勒布克斯宾登, R·诺克罗斯, H·思塔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司