作为选择性酸泵抑制剂的苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：作为选择性酸泵抑制剂的苯并咪唑衍生物的制作方法作为选择性酸泵抑制剂的苯并咪唑衍生物
背景技术：
：本发明涉及三环化合物。这些化合物具有选择性酸泵抑制活性。本发明还涉及包括上述衍生物的用于治疗由酸泵调节活性(特别是酸泵抑制活性)介导的病况的药物组合物、治疗方法和应用。已经很好地证实质子泵抑制剂(PPI)是前体药物，其经历酸催化的化学重排，使它们能够通过共价结合于H7K+-ATP酶的半胱氨酸残基而抑制H7K+-ATP酶(Sachs,G.等人，DigestiveDiseasesandSciences:1995，40，3S-23S;Sachs等人，A廳RevPharmacolToxicol,1995,35，277-305)。然而，与PPI不同，酸泵拮抗剂通过对H7K+-ATP酶的可逆的钾-竟争性抑制来抑制酸分泌。SCH28080是这种可逆的抑制剂之一，其已经得到广泛的研究。其它较新的药物(瑞伐拉赞(revaprazan)，索拉赞(soraprazan)，AZD-0865和CS-526)已经进入用于证实其对于人的功效的临床试验(Pope，A.;Parsons,M.，TrendsinPharmacologicalSciences,1993,14，323-5;Vakil，N.，AlimentaryPharmacologyandTherapeutics,2004，19，1041-1049)。通常，发现酸泵拮抗剂可用于治疗多种疾病，包括胃肠道疾病、胃食管疾病、胃食管返流疾病(GERD)、咽喉返流疾病、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、非甾体抗炎药(NSAID)诱导的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)感染、消化不良、机能性消化不良、卓-艾氏综合征、非侵蚀性返流疾病(NERD)、内脏疼痛、癌、胃灼热、喁心、食管炎、吞咽困难、唾液分泌过多、气道病症或哞喘(以下称为"APA病，，；Kiljander，Toni0，AmericanJournalofMedicine,2003，115(Suppl.3A)，65S-71S;Ki-BaikHahm等人，J.Clin.Biochem.Nutr.，2006，38,(1)，1-8)。WO04/87701涉及作为酸泵拮抗剂的一些化合物，例如三环苯并咪喳衍生物。需要提供新的酸泵拮抗剂来治疗疾病，所述新的酸泵拮抗剂是良好的药物候选物并且解决未能通过PPI满足的需要。特别地，优选的化合物会有力地结合于酸泵，同时表现出很少的对于其它受体的亲合力，并且表现出作为胃中的酸分泌抑制剂的功能性活性。它们应该从胃肠道充分吸收，是代谢稳定的并且具有有利的药代动力学性质。它们应该是无毒的。此外，理想的药物候选物以稳定的、不吸湿的和容易配制的物理形式存在。
发明内容在本发明中，目前观察到，在1位具有被取代的烷基的一类新的三环化合物表现出酸泵抑制活性和作为药物候选物的良好的生物利用度，并且因此可用于治疗由酸泵抑制活性介导的病况，例如APA病。本发明提供以下式(I)的化合物oR3、义ANlR2(I)A或其药学可接受的盐，其中；W表示未被取代的或被1-2个取代基取代的Ct-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基、C广Ce烷氧基、羟基取代的C广C7环烷基、羟基-d-C6烷基-取代的C广C7环烷基、芳基、羟基取代的芳基、杂芳基和卣素-取代的杂芳基；R2表示氢原子或未被取代的或被l-2个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自羟基和d-Ce烷氧基；W和R4独立地表示氢原子，或未被取代的或被1-3个取代基取代的d-C6烷基、C厂C7环烷基或杂芳基，所述取代基独立地选自氘、卤素原子、羟基、d-Ce烷氧基和C广C,环烷基；或W和W与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的4-6元的杂环基，所述取代基选自羟基、氧代基、d-C6烷基、C广C6酰基和羟基-Ci-Cg坑基;A表示未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卣素原子、C广C6烷基、羟基-C「Ce烷基、C「C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-NR5S02R6和-CONR7R8;R5、IT和R8独立地表示氢原子或C「C6烷基；R6表示C「C6烷基；和E表示氧原子或NH。此外，本发明提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述的)以及用于所述化合物的药学可接受的载体。此外，本发明提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述的)，所述药物组合物另外包括其它的一种或多种药理学活性剂。此外，本发明提供用于治疗包括人在内的哺乳动物受试者的由酸泵调节活性介导的病况的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述)。由酸泵调节活性介导的病况的实例包括但不限于APA病。另外，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述)在制备用于治疗由酸泵抑制活性介导的病况的药物中的应用。另外，本发明提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于医学。优选地，本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述)在制备用于治疗选自APA病的疾病的药物中的应用。本发明的化合物可以表现出良好的酸泵抑制活性、较少的毒性、良好的吸收、良好的分布、良好的溶解度、较低的对酸泵以外的蛋白质的结合亲合力、较少的药物-药物相互作用和良好的代谢稳定性。发明详述在本发明的化合物中在R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和4-7元杂环基和A的取代基是d-C6烷基时，这个C「C6烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的基团，并且其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基和己基。这其中，更优选CrC2烷基；更优选甲基。在W和114为C广C7环烷基时，该基团表示具有3-7个碳原子的环烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这其中，优选C「Cs环烷基；更优选环丙基。在R1、W和r的取代基是d-Ce烷氧基时，该基团表示被所述烷基取代的氧原子，并且其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。这其中，优选d-。烷氧基；优选C广C2烷氧基；更优选甲氧基。在113和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成4-7元杂环基时，这个4-7元杂环基表示具有3-6个不是所述氮原子的环原子的饱和杂环基，所迷环原子选自碳原子、氮原子、硫原子和氧原子，并且所述杂环的实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢氮杂革基、六氢二氮杂革基、吗啉代、硫代吗啉代和高吗啉代(homomorpholino)。这其中，优选氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉代和高吗啉代，更优选吗啉代。在4-7元杂环基的取代基或A是羟基-d-C6烷基时，该基团表示所述d-Ce烷基被羟基取代，并且其实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-l-甲基丙基、5-羟基戊基和6-羟基己基。这其中，优选羟基-d-C3烷基；更优选羟基甲基。在A和W的取代基为芳基时，这些可以是苯基、萘基或蒽基。这其中，优选苯基。在R3、r和A的取代基是囟素原子时，它们可以是氟、氯、溴或碘原子。这其中，优选氟原子和氯原子。在R1的取代基是羟基取代的芳基时，这个羟基-取代的芳基表示被羟基取代的芳基并且所述芳基如前所述。其实例包括但不限于2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、3，5-二羟基苯基、l-羟基萘基、2-羟基萘基、l-羟基蒽基。这其中，优选3-幾基苯基。在A、R3、W或W的取代基是杂芳基时，该基团表示包含至少一个选自N，0和S的杂原子的5-6元环，并且所述杂芳基的实例包括但不限于2-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、2-呋喃基、2-喁唑基、1-吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡溱基和2-嘧啶基。这其中，优选包含至少一个氮原子的杂芳基；更优选2-噻唑基、4-噻唑基和l-吡唑基作为W的取代基；更优选A为2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。在W的取代基是羟基取代的C广C7环烷基时，这个羟基取代的C「C7环烷基表示被羟基取代的C广C7环烷基，并且所述C广(^环烷基如前所述。羟基取代的C广C7环烷基的实例包括但不限于1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、1-羟基环丁基、2-羟基环丁基、2，3-二羟基环丁基2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、1-羟基环己基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、2，4-二羟基环己基、3，5-二羟基环己基、1-羟基环庚基、2-羟基环庚基、3-羟基环庚基和4-羟基环庚基。这其中，优选羟基取代的C广Cs环烷基；更优选1-羟基环丙基。在W的取代基为羟基-d-Ce烷基-取代的C3-C7环烷基时，这个羟基-d-Cs烷基-取代的C3-C7环烷基表示被羟基-d-C6烷基取代的C3-C7环烷基，并且所述羟基-C广C6烷基和所述C3-C7环烷基如前所述。羟基-d-C6烷基-取代的CfC7环烷基的实例包括但不限于1-幾基甲基环丙基、1-(2-羟基乙基)-环丙基、2-羟基甲基环丙基、l-幾基曱基环丁基、2-羟基甲基环丁基、2,3-双(羟基甲基)环丁基、1-羟基甲基环戊基、2-羟基甲基环戊基、3-羟基甲基环戊基、1-羟基甲基环己基、2-羟基甲基环己基、3-羟基曱基环己基、4-羟基甲基环己基、1-羟基甲基环庚基、2-羟基甲基环庚基、3-羟基甲基环庚基和4-羟基甲基环庚基。这其中，优选羟基-d-C3烷基-取代的C广C5环烷基；更优选1-羟基甲基环丙基和l-(2-羟基乙基)-环丙基。在R1的取代基为卣素-取代的杂芳基时，这个卣素-取代的杂芳基表示被g素原子取代的杂芳基，并且所述卣素原子和所述杂芳基如前所述。卣素-取代的杂芳基的实例包括但不限于4-氟-2-噻吩基、4-氟-2-噻唑基、2-氟-4-噻唑基、4-氟-2-呋喃基、4-氟-2-喁唑基、4-氟-l-吡唑基、4-氟-2-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、3-氟—-吡啶基、3，4_二氟-2-吡咬基、3，5-二氟-2-吡咬基、5-氟-2-吡唑基(pyrazyl)、5-氟-2-嘧啶基、4-氟-2-噻吩基、4-氯-2-瘗唑基、2-氯-4-噻唑基、4-氯-2-呋喃基、4-氯-2-喁唑基、4-氯-l-吡唑基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、3，4-二氯-2-吡啶基、3，5-二氟-2-吡啶基、5-氯-2-吡唑基(pyrazyl)和5-氯-2-嘧啶基。这其中，优选3，5-二氟-2-吡啶基。在A的取代基为d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基时，这个C广Ce烷氧基-取代的d-C6烷基表示被d-Ce烷氧基取代的C广C6烷基，并且所述d-C6烷氧基和所述d-C6烷基如前所述。d-C6烷氧基-取代的C广Ce烷基的实例包括但不限于甲氧基曱基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、1-乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基。这其中，优选d-C3烷氧基-取代的d-C3烷基；更优选甲氧基曱基。在4-6元杂环基的取代基为d-Ce酰基时，该基表示被氢原子或所述d-Cs烷基取代的羰基，并且其实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。这其中，优选C广C6酰基并且更优选乙酰基。如本文中使用的，术语"治疗"是指治愈性、緩解性和预防性治疗，包括逆转、緩解、抑制由这一术语所适用的病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状的进展、或预防这种病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状。优选的本发明的化合物类别是如下的那些式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述)，其中(a)R'为被1-2个取代基取代的d-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-C6烷氧基、羟基取代的C3-C7环烷基、羟基-d-C6烷基-取代的C「C7环烷基、芳基、羟基取代的芳基、杂芳基和卣素-取代的杂芳基；(b)W为被1-2个取代基取代的d-(^烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-C6烷氧基或杂芳基；(c)W为被羟基、C广Ce烷氧基或杂芳基取代的d-Ce烷基；(d)W为被羟基、d-C3烷氧基、异噍唑基、噻唑基或吡唑基取代的(V-C3烷基；(e)W为被羟基、甲氧基或异嚙唑基取代的CfC3烷基；(f)R2为未被取代的或被1-2个取代基取代的d-C6烷基，所述取代基选自羟基和d-Ce烷氧基；(g)W为C—"烷基；(h)W为d-Cs烷基；(i)112为甲基；(j)W和W独立地为氢原子，或未被取代的或被l-3个取代基取代的d-Ce烷基、C3-C,环烷基或杂芳基，所述取代基独立地选自氛、卣素原子、羟基、C「C6烷氧基和C广C7环垸基；(k)f和W独立地为未被取代的或被一个取代基取代的C厂Ce烷基，所述取代基选自羟基和d-C6烷氧基或-CD3;(1)W和Rl虫立地为氩原子，未被取代的或被羟基或-CD3取代的Ci-C〗^(^";(m)f和W独立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟基乙基；(n)r和W独立地为甲基、-CD3或2-羟基乙基；(o)R3和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被l-2个取代基取代的4-6元的杂环基，所述取代基选自羟基、氧代基、d-G烷基、d-C6酰基和羟基-d-C6烷基；(p)R3和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代，所述取代基选自羟基、氧代基、C「"烷基、d-C6酰基和羟基-d-Ce烷基；(q)R3和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被l-2个取代基取代的哌嗪基或吗啉代，所述取代基选自羟基，氧代基和羟基-d-C3烷基；(r)R3和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成吗啉代；(s)A为未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自g素原子、d-Ce烷基、羟基-d-C6烷基、C「Ce烷氧基-取代的d-C6烷基、-冊5302116和-(:0冊7118;(t)A为未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氢原子、面素原子、C广"烷基和羟基-d-C6烷基；(u)A为未被取代的或被1-2个取代基取代的芳基，所述取代基选自氢原子、氟原子、甲基和羟基甲基；(v)A为未被取代的或被卣素原子取代的芳基；(w)A为未被取代的或被氟原子取代的苯基；(x)R5为氢原子或d-C6烷基；(y)R5为氢原子或甲基；(z)W为d-a烷基；(aa)W为甲基(bb)IT为氢原子或C「"烷基；(cc)IT为氢原子或甲基；(dd)R8为氢原子或C「C6烷基；(ee)Rs为氢原子或曱基；(ff)E为氧原子。在这些化合物类别中，还优选(a)到(ff)之间的任何组合。优选的本发明的化合物是如下的那些式(I)的化合物或其药学可接受的盐(各自如本文中所述)，其中(A)W为被1-2个取代基取代的d-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基、C「C6烷氧基和杂芳基；R2为C「"烷基；113和114独立地为氢原子或未被取代的或被1-3个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自氘、羟基和C广Ce烷氧基；或W和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被l-2个取代基取代的4-6元的杂环基，所述取代基选自羟基、氧代基、d-Ce烷基、d-C6酰基和羟基-d-C6烷基；A为未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自离素原子、d-Ce烷基、羟基-d-C6烷基、d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-NR5S02R6和-CONR'R8;R5、R'和118独立地为氢原子或C广Ce烷基；和W为(V"C6烷基；和E为氧原子；(B)R1为被1-2个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自羟基、C「C6烷氧基或杂芳基；W为C「C6烷基；R3和W独立地为氢原子、未被取代的或被羟基或-CD3取代的d-Cs烷基；或W和IT与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌溱基或吗啉代，所述取代基选自羟基、氧代基、d-C6烷基、d-C6酰基和羟基-d-C6烷基；A为未被取代的或被l-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卣素原子、C「C6烷基、羟基-C广Cs烷基、d-C6烷氧基-取代的d-C6烷基、-服53021(6和-0)服71(8;R5、117和118独立地为氢原子或C广C6烷基；和W为C「C6烷基；和E为氧原子；(C)W为被1-2个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-Ce烷氧基或杂芳基；R2为C「Ce烷基；113和114独立地为氢原子、未被取代的或被羟基或-CD3取代的C「C3烷基；或W和W与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌溱基或吗啉代，所述取代基选自羟基、氧代基、d-C6烷基、d-C6酰基和羟基-C「C6烷基；A为未被取代的或被l-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氢原子、卤素原子、d-C6烷基和羟基-C「C6烷基；(D)W为被1-2个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-C6烷氧基或杂芳基；W为甲基；R3和IT独立地为氢原子、曱基、-CD3或2-羟基乙基；或113和114与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的氮杂环丁基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代，所述取代基选自羟基、氧代基、C「C6烷基、d-C6酰基和羟基-CrC6烷基；A为未被取代的或被l-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氢原子、囟素原子、d-C6烷基和羟基-d-C6烷基；(E)F^为被1-2个取代基取代的d-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-Cs烷氧基或杂芳基；W为甲基；W和R4独立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟基乙基；或W和W与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的哌唤基或吗啉代，所迷取代基选自羟基、氧代基和羟基-CH^烷基；d-Ce烷基、d-(^酰基和羟基-d-C6烷基；A为未被取代的或被l-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氢原子、卣素原子、d-C6烷基和羟基-d-C6烷基；(F)W为被羟基、d-Ce烷氧基或杂芳基取代的d-C6烷基；112为d-C6烷基；f和R'独立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟基乙基；或113和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成吗啉代；A为未被取代的或被由素原子取代的芳基；和E为氧原子。包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以作为两种或者更多种立体异构体形式存在。在本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有的立体异构体和几何异构体，包括表现出超过一种同分异构性的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括其中平衡离子为光学活性(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋物(DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)的酸加成盐。本发明的一个实施方案提供选自以下的化合物(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；(-)+(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺8-(4-氟苯基)-l-(3-羟基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-1-(异嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-l,6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；N，N-二[2H3]曱基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氩色烯并[8，7-d]咪唑-5-甲酰胺；(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1，6，7，8-四氢色烯并咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮或其药学可接受的盐。式(I)的化合物的药学可接受的盐包括其酸加成盐(包括二盐)。适当的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成的。其实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲酯硫酸盐、萘曱酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、乙二酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate)。关于适当的盐的综述，参见Stahl和Werrauth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse，，(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。在适合的情况下，式(I)的化合物的药学可接受的盐可以通过将式(I)的化合物和所需的酸或碱的溶液混合在一起而容易地制备。所述盐可以从溶液沉淀出来并且通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂来回收。所述盐的离子化的程度可以从完全离子化到几乎非离子化而不同。本发明化合物的药学可接受的盐包括非溶剂合物形式和溶剂合物形式。本文中使用的术语"溶剂合物"用于描述包括本发明化合物和一种或多种药学可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。在所述溶剂为水时使用术语'水合物'。本发明的药学可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是被同位素取代的那些水合物和溶剂合物，所述溶剂例如D20、d广丙酮、d6-DMS0。本发明的范围内包括例如笼形包含物、药物-宿主(drug-host)包裹体的复合物，其中，与上述的溶剂合物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量的量存在。还包括如下的药物的复合物，其包含两种或更多种可以以化学计量或非化学计量的量存在的有机和/或无机组分。得到的复合物可以是离子化的、部分离子化的、或非离子化的。关于这种复合物的综述，参见Haleblian的JPharmSci，64(8)，1269-1288(August1975)。式(I)的化合物可以作为一种或多种结晶形式存在。这些多晶形物，包括其混合物，也被包括在本发明的范围内。包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以作为两种或者更多种立体异构体形式存在。在本发明的范围内包括式(I)的化合物的所有的立体异构体，包括表现出超过一种同分异构性的化合物，及其一种或多种的混合物。本发明包括所有药学可接受的用同位素标记的式(2)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但是原子质量或质量数与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如卩H和^;碳的同位素，例如"C、"C和"C;氯的同位素，例如"C1;氟的同位素，例如18F;碘的同位素，例如1231和1251;氮的同位素，例如"N和"N;氧的同位素，例如150、170和180;磷的同位素，例如"P,和疏的同位素，例如"S。某些用同位素标记的式(I)的化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，"C)，对于这些目的特别有用，因为它们容易并入并且有可用的检测设备。用重同位素(例如氘，即2H)置换可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗利益，例如，体内半衰期延长或剂量要求降低，因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素例如UC、18F、"0和"N置换可用于正电子发射断层摄影术(PET)，以用于研究底物受体占据。用同位素标记的式(I)的化合物可通常使用适当的用同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂通过本领域技术人员已知的常规制备:'、、一，'、，1'1,,p''所有的式a)的化合物都可以通过以下提供的一般方法所述的程序、或者通过在实施例部分和制备例部分中所迷的具体方法或通过其常规的改进方法来制备。除了其中所使用的任何新的中间体之外，本发明还包括用于制备式a)的化合物的这些方法中的任何一种或多种。一般合成方法
技术领域：
：本发明的化合物可以通过所公知的用于制备这种类型的化合物的各种方法来制备，例如以下方法A和B中所示的。除非另有说明，以下方法中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A和E如上述定义的。在以下一般合成方法中的所有起始原料都是市售的或者通过本领域技术人员已知的常规方法例如WO2004054984(其公开内容被全文并入本文作为参考)得到。方法A这个方法说明其中E为氧原子的式(Ia)的化合物的制备方法。反应路线A在反应路线A中，R1、R2、R3、r和A如上述定义的；Hal为卤素原子，优选为溴原子；Lv为离去基团；R"为如上述定义的W或其中羟基被羟基保护基保护起来的R1;R"为如上述定义的W或其中羟基被羟基保护基保护起来的R2;R"为如上述定义的R3或其中羟基被羟基保护基保护起来的R3;R"为如上述定义的114或其中羟基被羟基保护基保护起来的R4;Aa为如上述定义的A或其中羟基被羟基保护基保护起来的A;Prot为羟基保护基；上述定义适用于以下所述的内容。术语"离去基团"，如本文中使用的，表示能够被亲核基团例如羟基或胺取代的基团，这种离去基团的实例包括卣素原子、烷基磺酰基氧基、卣代烷基磺酰基氧基和苯基磺酰基氧基。这其中，优选溴原子、氯原子、甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基和4-甲基苯基磺醜基氧基。术语"羟基保护基，，，如本文中使用的，表示能够通过各种方法裂解以得到羟基的保护基团，所述各种方法例如氢解、水解、电解或光解，这种羟基保护基描迷在T.W.Greene等人编辑的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(JohnWiley&Sons,1999)中。诸如例如，C「C6烷氧基羰基、d-G烷基羰基、三-Ci-Ce烷基甲硅烷基或三-d-C6烷基芳基甲硅烷基和d-"烷氧基-d-C6烷基。适合的羟基保护基包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。(步骤Al)在这个步骤中，通过用酸酐(III)将式(II)的化合物的氨基形成酰胺来制备化合物(IV)，其中式(II)的化合物为市售的或可以通过W02004054984中所述的方法来制备。反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；羧酸类，例如乙酸；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；在这些溶剂中，优选乙酸。反应可以在酸的存在下进行。对所用的酸的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何酸同等地在这里使用。这种酸的实例包括酸类，例如盐酸、硫酸或氢溴酸；磺酸类，例如甲烷磺酸或甲苯磺酸。这其中，优选硫酸。反应可以在有或者没有碱的存在下进行。对所用的碱的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何碱同等地在这里使用。这种碱的实例包括胺类，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABC0)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。这其中，优选在没有碱存在的条件下的反应。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约o匸到约ioox:的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约5分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤A2)在这个步骤中，通过用式(V)的化合物对式(IV)的化合物进行亲核取代来制备式(VI)的化合物。反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氩呋喃和二氧杂环己烷；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈和爷腈；和亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜。在这些溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应在碱的存在下进行。对所用的碱的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何碱同等地在这里使用。这种碱的实例包括碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氬化钾；和氨基碱金属类，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲基曱硅烷基)氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。这其中，优选氢化钠。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约-2ox:到约8ox:的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约30分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤A3)在这个步骤中，通过将式(VI)的化合物还原并且环化来制备式(vn)的化合物。反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；羧酸类，例如乙酸；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；腈类，例如乙腈和节腈；在这些溶剂中，优选乙酸。反应在还原剂的存在下进行。对所用的还原剂的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何还原剂同等地在这里使用。这种还原剂的实例包括金属(例如锌和铁)和酸(例如盐酸，乙酸和乙酸-氯化铵复合物)的组合；氢供体(例如氢气和甲酸铵)与催化剂(例如，钯-碳、柏和拉尼镍)的组合；这其中，铁和乙酸的组合或氩气和钯碳的组合是优选的。反应可以在酸的存在下进行。对所用的酸的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何酸同等地在这里使用。这种酸的实例包括酸类，例如盐酸、硫酸或氩溴酸；羧酸类，例如乙酸；磺酸类，例如曱烷磺酸或曱苯磺酸。这其中，优选乙酸。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约OC到约12(TC的反应温度进行。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约30分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤A4)在这个步骤中，式(vni)的化合物通过用金属氰化物置换式(vn)的化合物的卣素原子(A4a)随后水解(A4b)来进行。(A4a)卣素原子的置换反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括脂肪族烃，例如卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如曱酰胺、N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、l-甲基吡咯烷-2-酮和六甲基磷酸三酰胺；在这些溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺。反应在金属氛化物试剂的存在下进行。对于所用的金属氛化物试剂的性质没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何金属氰化物试剂同等地用在这里。这种金属氰化物试剂的实例包括氛化锌(II)、氰化铜(I)、氛化钾和氛化钠；这其中，优选氰化锌(II)。反应以在有或者没有钯催化剂的存在下进行。对于所用的钯催化剂的性质没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何钯催化剂同等地用在这里。这种钯催化剂的实例包括钯金属、氯化钯、乙酸钯(II)、三(二卡叉基丙酮)二钯氯仿、烯丙基氯化钯、[1，2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯、双(三-邻甲苯基膦)二氯化钯、双(三苯膦)二氯化钯、四(三苯膦)钯、二氯[l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、或通过将配体加入到这些的反应溶液中而在溶液中产生的催化剂。被加入到反应溶液中的配体可以是含磷的配体，例如三苯膦、l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁、双(2-二苯基膦基苯基)醚、2，2'-双(二苯基膦基)-l，l'-联萘酚、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、1，4-双(二苯基膦基)丁烷、三-邻甲苯基膦、2-二苯基膦基-2'-甲氧基-l，l'-联萘或2，2-双(二苯基膦基)-l，l'-联萘。这其中，优选四(三苯膦)钯。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约50匸到约150。C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约30分钟到约24小时的时间段通常是足够的。在这种反应中，可以使用微波来使反应加速。在使用微波在密封管中进行反应的情况中，反应温度可以是约50匸到约180X:,约5分钟到约12小时的反应时间通常是足够的。(A4b)水解反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇和乙二醇；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜；水；或其混合溶剂。在这些溶剂中，优选甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙二醇。反应可在碱的存在下进行。对所用的碱的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何碱同等地在这里使用。这种碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。这其中，优选氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠。反应可以在酸的存在下进行。对所用的酸的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何酸同等地在这里使用。这种酸的实例包括羧酸类，例如乙酸或丙酸；酸类，例如盐酸，硫酸或氢溴酸。这其中，优选盐酸。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约O'C到约150。C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约60分钟到约24小时的时间段通常是足够的。在这种反应中，可以使用微波来使反应加速。在使用微波在密封管中进行反应的情况中，反应温度可以是约50。C到约约5分钟到约12小时的反应时间通常是足够的。(步骤A5)在这个步骤中，通过用式(IX)的化合物将式(VIII)的化合物酰胺化来制备化合物(X)，所述式(IX)的化合物为市售的或描述在J.Org.Chem.,5935(1990)和CanadianJournalofChemistry,2028(1993)中。反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括囟代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如曱酰胺、N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈和千腈；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜；或其混合溶剂。这其中，优选N，N-二曱基曱酰胺。反应在碱的存在下进行。对所用的碱的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何碱同等地在这里使用。这种碱的实例包括胺类，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二曱基苯胺、N，N-二乙基苯胺、DBN、DABC0和DBU。这其中，优选三乙胺或二异丙基乙基胺。反应在缩合剂的存在下进行。对所用的缩合剂的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何缩合剂同等地在这里使用。这种缩合剂的实例包括2-g代-l-低级烷基吡啶镇盐，例如2-氯-l-甲基吡啶镇碘化物和2-溴-l-乙基吡啶镇四氟硼酸盐(BEP);二芳基磷酰基叠氮化物，例如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA);氯甲酸酯类，例如氯曱酸乙酯和氯曱酸异丁酯；氰基膦酸酯类，例如氰基膦酸酯二乙酯(DEPC);咪唑衍生物，例如N，N'-羰基二咪唑(CDI);碳二亚胺衍生物，例如N，r-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI);亚铵盐，例如2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲镇六氟磷酸盐(HBTU)和四甲基氟甲酰氨六氟磷酸盐(TFFH);和鳞盐，例如苯并三唑-l-基氧基三(二甲氨基)憐六氟磷酸盐(BOP)和溴-三吡咯烷基-憐六氟磷酸盐(PyBrop)。这其中，优选EDCI或HBTU。可以在这个反应中使用试剂例如4-(N，N-二曱氨基)吡啶(DMAP)和1-羟基苯并三唑(HOBt)。这其中，优选H0Bt。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约0匸到约80"C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约30分钟到约48小时的时间段通常是足够的。在这个反应之后，可以如下将Prof脱保护。(Prot的脱保护)反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；酰胺类，例如曱酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；羧酸,例如乙酸或甲酸；在这些溶剂中，优选甲醇。反应在钯催化剂的存在下在氢气下进行。对于所用的钯催化剂的性质没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何钯催化剂同等地用在这里。这种钯催化剂的实例包括钯金属、钯-碳、氢氧化钯、这其中，优选钯-碳或氩氧化钯。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约OX:到约100C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤A6)在这个步骤中，化合物(XII)通过式(X)的化合物与Eshenmoser's盐(N，N-二甲基甲叉基亚铵碘化物)进行曼尼奇反应(A6a)、随后与式(XI)的化合物进行偶联反应(A6b)来制备。式(XI)的化合物为市售的，或者可以通过在J.Am.Cheffl.Soc.，1994，116，5985-5986中描述的方法制备。(A6a)曼尼希反应反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜。在这些溶剂中，优选N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。反应可以在有或者没有碱的存在下进行。对所用的碱的性质同样没有特別的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何碱同等地在这里使用。这种碱的实例包括碱金属氩氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钟；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氬盐，例如碳酸氢锂、碳酸氩钠和碳酸氢钾。这其中，优选碳酸钾。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约-20r到约IOO匸的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(A6b)与式(XI)的化合物的偶联反应反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈和爷腈；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜；酮类，例如丙酮和二乙基酮。在这些溶剂中，优选甲苯。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约Ot)到约150n的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约10分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤A7)在这个步骤中，通过将(XII)的化合物还原(A7a)、随后进行成环反应(A7b)来制备化合物(Ia)。(A7a)还原反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇和丁醇；或其混合溶剂。这其中，优选甲醇或四氩呋喃。反应在还原剂的存在下进行。对所用的还原剂的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何还原剂同等地在这里使用。这种还原剂的实例包括金属硼氢化物，例如硼氩化钠、硼氩化锂和氰基硼氢化钠；氢化物化合物，例如氢化铝锂和二异丁基氩化铝；和硼烷类试剂，例如硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫醚复合物(BMS)和9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)。这其中，优选硼氬化钠。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约On到约80r的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约8小时的时间段通常是足够的。(A7b)成环反应反应可以在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括脂肪族烃，例如己烷、庚烷和石油醚；卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈和千腈。这其中，优选四氢呋喃或甲苯。反应可以在缩合剂的存在下进行。对所用的缩合剂的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何缩合剂同等地在这里使用。这种缩合剂的实例包括偶氮二羧酸二-低级烷基酯，例如偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)和偶氮二甲酸二-叔丁基酯(DTAD);偶氮二甲酰胺类，例如N，N，N'，N'-四异丙基偶氮二曱酰胺(TIPA)、l，l，-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)和N，N，N、N'-四曱基偶氮二甲酰胺(TMAD);正膦类，例如(氰基亚曱基)三丁基膦(CMBP)和(氰基亚甲基)三曱基膦(C画P)。这其中，优选DIAD或ADDP。可以在这个步骤中使用膦试剂，例如三苯膦、三曱基膦和三丁基膦。这其中，优选三苯膦或三丁基膦。或者，可以将无机酸类例如磺酸和磷酸，和水用作溶剂和缩合试剂。这其中，优选磷酸水溶液。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约ox:到约ioor的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约10分钟到约24小时的时间段通常是足够的。羟基保护基的引入在其中R1、R2、R3、！^或A具有羟基的情况中，如杲需要，可以通过将羟基保护起来来进行反应。羟基保护基的引入可以在羟基影响之前在适当的步骤中进行。这个反应如T.W.Greene等人在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,369-453，(1999)中详述的，其公开内容被全文并入本文作为参考。以下举例说明涉及保护基团叔丁基二甲基甲硅烷基的典型的反应。例如，在羟基保护基为"叔丁基二甲基甲硅烷基"时，这个步骤是通过在惰性溶剂中在碱的存在下与所需的羟基-保护基团卣化物反应进行的。适合的溶剂的实例包括卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和l，2-二氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六曱基磷酸三酰胺；或其混合溶剂。这其中，优选四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。可用于上述反应的羟基保护基面化物的实例包括三甲基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，优选乙酰氯。碱的实例包括碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾，和有机胺类例如三乙胺、三丁基胺、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、4-二甲氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DBN和DBU。这其中，优选三乙胺、咪唑或吡淀。在使用液体形式的有机胺时，在以超过量使用时，其还起到溶剂的作用。保护反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约0C到约IOO'C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约24小时的时间段通常是足够的。脱保护歩骤在其中Rla、R2a、R3a、R"或Aa具有被保护的羟基的情况中，随后进行脱保护反应以得到羟基。所迷反应如T.W.Greene等人在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,369-453，(1999)中详述的，其公开内容被全文并入本文作为参考。以下举例说明涉及保护基团叔丁基二甲基甲硅烷基的典型的反应。羟基的脱保护使用酸例如乙酸、氬氟酸、氢氟酸-吡啶络物或氟化物离子例如四丁基氟化铵(TBAF)进行。脱保护反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括但不限于醇类，例如甲醇、乙醇或其混合溶剂。脱保护反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约OC到约ioor的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约24小时的时间段通常是足够的。方法B这个方法说明其中E为NH的式(Ia)的化合物的制备方法。反应路线B(步骤B1)在这个步骤中，通过用式(V)的化合物对式(XIII)的化合物进行亲核取代来制备化合物(xiv)，其中所述式(xin)的化合物为市售的或者可以通过W02004087701中所述的方法来制备。反应可以在与方法A的步骤A2中所述的相同条件下进行。(步骤B2)在这个步骤中，通过将式(XIV)的化合物还原来制备化合物(XV)。反应可以在与方法A的步骤A3中所述的相同条件下进行。(步骤B3)在这个步骤中，通过用式(XVI)的化合物使式(XV)的化合物形成亚胺(B3a)随后与乙烯基溴化镁反应(B3b)来制备化合物(XVII)。(B3a)亚胺形成反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如甲酰胺、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酸三酰胺；腈类，例如乙腈和千腈；亚砜类，例如二甲基亚砜和环丁砜；或其混合溶剂。这其中，优选甲苯。反应可以在酸的存在下进行。对所用的酸的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何酸同等地在这里使用。这种酸的实例包括酸类，例如盐酸、硫酸或氢溴酸；磺酸类，例如甲烷磺酸或曱苯磺酸；羧酸类，例如乙酸。这其中，优选甲苯磺酸。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约OiC到约IOOC的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约5分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(B3b)与乙烯基溴化镁反应反应可以在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括脂肪族烃，例如己烷、庚烷和石油醚；醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯和甲苯。这其中，优选四氢呋喃。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约-78t:到约ioox:的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约10分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤B4)在这个步骤中，通过加热使式(XVII)的化合物进行氨基-克莱森重排(B4a)、随后进行环化(B4b)来制备化合物(XVIII)。(B4a)氨基-克莱森重排反应通常和优选在溶剂的存在下进行。对于要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并且可以溶解反应试剂，至少在某种程度上溶解反应试剂。适合的溶剂的实例包括醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；芳香烃，例如苯、曱苯和二甲苯；或其混合溶剂。这其中，优选甲苯。反应可以在酸的存在下进行。对所用的酸的性质同样没有特别的限制，可以将通常用于这种类型反应的任何酸同等地在这里使用。这种酸的实例包括酸类，例如盐酸、硫酸或氢溴酸；磺酸类，例如甲烷磺酸或甲苯磺酸；路易斯酸，例如三氟化硼-乙醚合物或氯化锌。这其中，优选甲苯磺酸。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约O'C到约150C的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约48小时的时间段通常是足够的。(B4b)环化反应通常和优选在无机酸例如磺酸和磷酸、和水的存在下进行。二者都可以用作溶剂和缩合剂。这其中，优选磷酸水溶液。反应可以在宽的温度范围内进行，确切的反应温度对于本发明来说不是决定性的。优选的反应温度依赖于诸如溶剂性质、起始原料等因素的不同而异。然而，通常，方便的是在约o匸到约ioot;的温度下进行反应。反应所需的时间可以相差很大，依赖于许多因素，尤其是反应温度和起始原料和所用溶剂的性质的不同而异。然而，假如反应在上述优选条件下进行时，约IO分钟到约24小时的时间段通常是足够的。(步骤B5)在这个步骤中，通过将式(XVIII)的化合物中的卣素原子转化为羧基、随后用式(IX)的化合物进行酰胺化来制备式(Ib)的化合物。反应可以在与方法A的步骤A4和步骤A5中所述的相同条件下进行。单独的对映体的制备/分离可以通过常规的技术来完成，例如从适当的旋光纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)和超临界流体色镨法(SFC)对外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。或者，外消旋物(或外消旋前体)的光学拆分方法可以适当地选自常规方法，例如，优先结晶、或拆分由(I)的化合物的碱性部分与适当的光学活性的酸例如酒石酸之间形成的非对映体盐。式(I)的化合物和在上述制备方法中的中间体可以通过常规的方法分离和纯化，例如蒸馏、重结晶或色谱純化。设计用于药学应用的本发明化合物可以作为晶体或无定形的产物给药。它们可以通过例如沉淀、结晶、冷冻千燥、喷雾干燥、或蒸发干燥的方法作为固体块、粉末、或薄膜的形式得到。微波干燥或射频干燥可以用于这种目的。它们可以单独给药或者与本发明的一种或多种其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或以其任何組合的形式)組合给药。通常，它们作为与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂结合的药学組合物或制剂给药。术语"载体"或"赋形剂"在本文中用于描述除本发明的化合物之外的任何成分。栽体或赋形剂的选择在相当程度上取决于不同的因素而异，例如具体的给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。适合于递送本发明化合物的药学组合物及其制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。这种组合物及其制备方法可以在例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',19thEdition(MackPublishingCompany,1995)中找到。口服给药本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可以釆用经颊或舌下给药，化合物借此直接从口进入血流。适合于口服给药的制剂包括固体剂型，诸如例如，片剂、包含微粒或液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼剂、多粒子或纳米粒子、凝胶剂、固体溶液、脂质体、膜(包括粘膜粘附性膜)、卵形剂(ovules)、喷雾剂和液体制剂。液体制剂包括例如悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充物，并且通常包括载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适合的油、以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。还可以通过来自例如囊剂的固体的重构来制备液体制剂。本发明的化合物还可以用于快速溶出、快速崩解的剂型，例如由Liang和Chen在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,U(6)，981-986(2001)中描述的那些。对于片剂的剂型，取决于剂量而异，药物可以占剂型的约1重量％到约80重量％，更典型地占剂型的约5重量°/。到约60重量％。除了药物之外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的约1重量％到约25重量％，优选约5重量％到约20重量％。粘合剂通常用于赋予片剂以粘结性。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等形式)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂还可以任选地包括表面活性剂例如月桂基硫酸钠和聚山梨酸酯80，和助流剂例如二氧化硅和滑石。在存在时，表面活性剂可以占片剂的约0.2重量％到约5重量％，助流剂可以占片剂的约0.2重量％到约1重量％。片剂通常还包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠、和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的约0.25重量％到约10重量°/。，优选约0.5重量％到约3重量％。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。示例性的片剂包含最多约80%的药物、约10重量％到约90重量％的粘合剂、约0重量％到约85重量％的稀释剂、约2重量％到约10重量%的崩解剂、和约0.25重量％到约10重量％的润滑剂。可以将片剂共混料直接压片或者经过辊压以形成片剂。片剂共混料或共混料的各个部分可以选择性地在压片之前经过湿法造粒、干法造粒、或者熔融造粒、熔融凝结、或挤出。最终的制剂可以包括一个或多个层并且可以是有包衣或无包衣的，甚至可以被包封。片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1"，MarcelDekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。用于口服给药的固体剂型可以被配制为立即释放和/或调节释放形式。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉沖释放、受控释放、耙向释放和编程释放。用于本发明目的的适合的调节释放制剂描述在美国专利6，106，864中。其它适合的释放技术例如高能量分散体和渗透和包覆颗津立的细节可以在Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)中找到。用于实现受控释放的咀嚼胶的使用描述在WO00/35298中。非肠道给药本发明的化合物还可以直接给药到血流中、肌肉中、或内脏器官中。用于非肠道给药的合适的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于非肠道给药的适合的装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。非肠道制剂典型地为含水溶液，其可以包含赋形剂例如盐、碳水化合物和緩沖剂(优选用于调节pH为约3到约9),但是对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水溶液或作为与适合的媒介物例如无菌无热原的水结合使用的干燥形式。通过例如冻干在无菌条件下制备非肠道制剂可以容易地使用本领域技术人员公知的标准药学技术来实现。可以通过使用适当的制剂技术来提高用于制备非肠道溶液的式(I)的化合物的溶解度，例如并入溶解度增强剂。用于非肠道给药的制剂可以被配制为立即释放和/或调节释放形式。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、耙向释放和编程释放。因此，本发明的化合物可以^皮配制为固体、半固体、或触变性液体，用于作为用于提供活性化合物的调节释放的植入储库给药。这种制剂的实例包括涂有药物的支架和PGLA微球体。局部给药本发明的化合物还可以对皮肤或粘膜局部给药，即，经真皮给药和经皮给药。用于这种目的的典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗液、溶液、霜剂、骨剂、朴粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、纸嚢剂(wafers)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的栽体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以结合渗透增强剂，参见例如Finnin和Morgan的JPharmSci，88(10)，955-958(October1999)。局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入(pho卿horesis)、超声促渗(so卿horesis)和显微针或无针(例如，Powderject、BiojectT"等)注射来递送。用于局部给药的制剂可以被配制为立即释放和/或调节释放形式。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉沖释放、受控释放、把向释放和编程释放。吸入/鼻内给药本发明的化合物还可以经鼻内给药或通过吸入给药，典型地以来自干粉吸入器的干粉形式(单独的干粉、或与例如乳糖的干燥共混料形式的混合物、或例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合的混合组分颗粒)，或者作为来自使用或不使用适合的推进剂例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1,1，2，3,3,3-七氟丙烷的加压的容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电水动力学产生细雾的雾化器)、或喷雾器(nebuliser)的气溶胶喷雾。对于鼻内使用，粉末可以包括生物粘附剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。所述加压的容器、泵、喷雾器、雾化器、或喷雾器(nebuliser)包含本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包括用于分散、溶解、或延时释放活性剂的试剂，例如乙醇、含水乙醇、或适合的可供选择的试剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂(例如三油酸山梨坦、油酸、或低聚乳酸)。在以干燥粉末或悬浮液制剂使用之前，将药物产物微粉化以达到适合于通过吸入被递送的大小(典型地小于5微米)。这可以借助任何适当的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、用于形成纳米粒子的超临界流体处理、高压均化、或喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的胶嚢(例如由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可以被配制为包含粉末混合物，所述粉末混合物包含本发明的化合物、适合的粉末基质例如乳糖或淀粉和性能改性剂例如l-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁。乳糖可以是无水形式或一水合物形式，优选为一水合物形式。其它适合的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。在使用电水动力学产生细雾的雾化器中使用的适合的溶液制剂可以包含每次动作为约lng到约20mg的本发明化合物，并且动作体积可以为约1u1到约100iu1。典型的制剂可以包括式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以用于代替丙二醇的可供选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。可以向设计用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂加入适合的调味剂例如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂例如糖精或糖精钠。用于吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸(PGLA))而被配制为立即释放和/或调节释放制剂。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和编程释放。在干粉吸入器和喷雾器的情况中，剂量单位借助递送计量的量的阀来确定。本发明的单位典型地被布置为给药约l到约lOO"g的式(I)的化合物的计量剂量或"每次喷雾(puff)"。总的日剂量典型地为约50jag到约20mg，其可以以单个剂量给药，或者更通常地，在一天中以分开剂量给药。直肠/阴道内给药本发明的化合物可以作为例如栓剂、子宫托、或灌肠剂的形式经直肠给药或经阴道给药。可可脂为常规的栓剂基质，但是在适当的时候可以使用多种替换物。用于直肠/阴道给药的制剂可以被配制为立即释放和/或调节释放形式。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、乾向释放和编程释放。其它技术本发明的化合物可以与可溶性大分子实体组合，例如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，用于改进它们的溶解度、溶出速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性，以便用于前述任何给药方式。例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大多数剂型和给药途径。包含复合物和非包含复合物都可以使用。作为与药物直接复合的替代方案，可以将环糊精用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂、或增溶剂(solubiliser)。最通常用于这些目的的是oc-、p-和y-环糊精，其实例可以在W091/11172,WO94/02518和W098/55148中找到。多组分药包由于可能需要给予活性化合物的组合，例如用于治疗特定的疾病或病况，因此在本发明的范围内，可以将两种或更多种药学组合物方便地合并为适合于将该组合物共同给药的药包形式，其中至少一种药学组合物包含本发明的化合物。因此，本发明的药包包括两种或更多种单独的药学组合物，其至少一种包含本发明的式(I)的化合物，和用于单独保持所述组合物的设备，例如容器、分开的瓶子、或分开的箔包装。这种药包的实例是用于包装片剂、胶囊等的惯用的泡軍包装。本发明的药包特别适合用于给予不同剂型(例如口服剂型和非肠道剂型)、用于以不同的剂量间隔给予单独的组合物、或用于相对于彼此滴定确定单独的组合物。为了有助于顺从性，药包典型地包括用于给药的说明书，并且可以具有所谓的记忆辅助工具。剂量对于人类患者的给药，本发明化合物的总日剂量典型地为约0.05mg到约500mg，当然依赖于给药的方式而异，优选为约O.lmg到约400mg,更优选为约0.5mg到约300mg。例如，口服给药可能需要约1mg到约300mg的总日剂量，而静脉内剂量可能只需约0.5mg到约IOO迈g。总日剂量可以作为单次剂量或者作为分剂量给药。这些剂量是基于体重约65kg到约70kg的平均人类受试者而言的。医师能够容易地确定体重不在该范围内的受试者(例如，嬰儿和老年人)的剂量。组合正如以上的讨论，本发明的化合物表现出酸泵抑制活性。本发明的酸泵拮抗剂可以有用地与另外的药理学活性化合物组合，或者与两种或更多种药理学活性化合物组合，特别是用于治疗胃食管返流疾病。例如，酸泵拮抗剂(特别是上述定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐)，可以与选自以下的一种或多种药物同时、顺序或分别给药(0组胺H2受体拮抗剂，例如雷尼替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、西眯替丁、法莫替丁、和罗沙替丁；(ii)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、泰妥掉唑、艾普拉唑、和兰索拉唑；(iii)口服抗酸混合物，例如Maalox⑧，Aludrox⑧和Gaviscor^;(iv)粘膜保护剂，例如聚普瑞锌、依卡倍特钠、瑞巴派特、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖铝、叶绿素铜和普劳诺托；(v)抗胃酸药，例如抗胃泌激素疫苗、伊曲谷胺和Z-360;(vi)5-HT3拮抗剂，例如多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、米塔扎平、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼和丐l地司琼；(vii)5-HT4激动剂，例如替加色罗、莫沙必利、西尼必利、和羟色氨酸；(viii)通便剂，例如Trifyba⑧，Fybogel,Konsyl,Isogel,Regulan,Celevac⑧和Normacol;(ix)GABAB激动剂，例如巴氯芬和AZD-3355;(x)GABAb拮抗刑，例如GAS-360和SGS-742;(xi)钩通道阻断剂，如阿雷地平、拉西地平、非洛地平、阿折地平、克林地平、洛美利嗪、地尔硫卓、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、乐卡地平、贝凡洛尔、尼卡地平、伊拉地平、贝尼地平、维拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普罗帕酮、马尼地平、节普地尔、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平和法舒地尔；(xii)多巴胺拮抗剂，例如曱氧氯普胺、多潘立酮和左舒必利；(xiii)速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2和M-1拮抗剂，例如奈帕坦特、沙瑞度坦、他奈坦、(ccR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)节基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1，4]二氮杂噌啉并[2，l-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)，5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-l-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-l，2-二氢-3H-l，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、兰吡坦(lanepitant)、达匹坦和3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S，3S);(xiv)幽门螺旋杆菌感染药，例如克拉霉素、罗红霉素、罗地霉素、氟红霉素、泰利霉素、阿莫西林、氨爷西林、替莫西林、巴氨西林、阿朴西林、舒他林、哌拉西林、仑氨西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋和碱式水杨酸铋；(xv)氧化氮合酶抑制剂，例如GW-274150、tilarginine、P54、胍乙二硫醚(guanidioethyldisulfide)和硝基氟p比洛芬；(xvi)辣椒素受体1拮抗剂，例如AMG-517和GW-705498;(xvii)毒萆碱性受体拮抗剂，例如曲司铵、索非那新、托特罗定、替沃托品、西托铵、氧托品、异丙托品、替会铵、达非那新和咪达那新；(xviii)钙调蛋白拮抗剂，例如角鲨胺和DY-9760;(xix)钾通道激动剂，例如吡那地尔、替利洛尔、尼可地尔、NS-8和瑞替加滨；(xx)P-l激动剂，例如多巴酚丁胺、地诺帕明、扎莫特罗、地诺帕明、多卡巴胺和扎莫特罗；(xxi)P-2激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、meluadrine、马布特罗、利托君、非诺特罗、克仑特罗、福莫特罗、丙卡特罗、妥洛特罗、吡布特罗、班布特罗、妥洛特罗、多培沙明、和左旋沙丁胺醇；(xxii)P激动剂，例如异丙肾上腺素和特布他林；(xxiii)a2激动剂，例如可乐定、美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、胍法辛、胍那千、他利克索和右美托咪定；(xxiv)内皮素A拮抗剂，例如波生坦、阿曲生坦、安贝生坦、克拉生坦、塞塔生坦、泛多生坦和达卢生坦；(xxv)鸦片样物质ia激动剂，例如吗啡、芬太尼和洛哌丁胺；(xxvi)鸦片样物质拮抗剂，例如纳洛酮、丁丙诺啡和爱维莫潘；(xxvii)胃动素激动剂，例如红霉素、米坦西诺、SLV-305和atilmotin;(xxviii)胃々几饿素(ghrelin)'激动齐寸,例3口capromorelin和TZP-101;(xxix)AchE释放刺激剂，例如Z-338和KW-5092;(xxx)CCK-B拮抗剂,例如伊曲谷胺、YF-476和S-0509;(xxxi)高血糖素拮抗剂，例如NN-2501和A-770077;(xxxii)哌拉西林、仑氨西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋和碱式水杨酸铋；(xxxiii)胰高血糖素样肽-l(GLP-l)拮抗剂，例如PNU-126814;(xxxiv)小电导钙活化的钾通道3(SK-3)拮抗剂，例如apamin、地喹铵、阿曲库铵、泮库铵、和筒箭毒碱；(xxxv)mGluR5拮抗剂激动剂，例如ADX-10059和AFQ-056;(xxxvi)5-HT3激动剂，例如pumosetrag(DDP733);(xxxvii)mGluR8激动剂，例如(S)-3，4-DCPG和mGluR8-A。评价生物学活性的方法通过以下程序测定了本发明化合物的酸泵抑制活性和其它生物学活性。以下符号具有其常用含义mL(毫升)，pL(微升)，Kg(千克)，g(克)，mg(毫克)，(ig(微克)，pmol(皮摩尔),mmol(亳摩尔)，M(摩尔质量(m7mo1)),mM(毫摩尔质量)，jiM(微摩尔质量),quant.(定量收率)，nm(纳米)，min(分钟)，Cat"目录编号)，mV(毫伏)，ms(毫秒)，i.p.(腹膜内)。从新鲜的猪胃制备胃囊泡通过用紧密配合的聚四氟乙烯016!"10116@)均化器在4X:下的0.25M蔗糖中进行均化而从新鲜的猪胃中的粘膜来制备用于猪胃H7K+-ATP酶抑制试验的猪胃囊泡。在20，000g下离心30分钟除去粗制沉淀。然后在100，000g下将上清液离心30分钟。所得的沉淀被再悬浮在0.25M蔗糖中，然后在132,000g下进行密度梯度离心90分钟。在包含7%FicollPM400(AmershamBiosciences)的0.25M蔗糖层上的界面中收集胃囊泡。这一步骤在冷室内进行。离子滲漏的猪胃HVr-ATP酶抑制根据BiochemicalPharmacology,1988，12，2231-2236中所述方法的改进方法测量离子渗漏的猪胃H7K+-ATP酶抑制。将分离的嚢泡冻干，然后保存在深冷冻器中直到使用前。对于酶活性测定，用包含40mMBis-tris的3mMMgS04(pH6.4，在37匸)对冻干嚢泡进行重构。在有或没有供试化合物的条件下，在最终为60pl的反应混合物中(40mMBis-tris，pH6.4)，在37。C下，将5mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS0^和1.0pg的重构嚢泡温育30分钟进行酶反应。通过添加10%的十二烷基硫酸钠(SDS)使酶反应停止。如下检测从ATP释放的无机磷酸盐与l份在15mM醋酸锌水合物中的35mM钼酸铵四水合物和4份的10。/。抗坏血酸(pH5.O)的混合物进行温育，得到磷钼酸盐，其在750認下具有光密度。所有的实施例化合物显示强力的抑制活性。以下实施例的化合物的抑制活性的ICs。值的结果如表1所示。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>所有的供试化合物显示酸泵拮抗活性。离子非滲漏的猪胃tr/r-ATP酶抑制根据BiochemicalPharmacology,1988，1Z，2231-2236中所述方法的改进方法测量离子非渗漏的猪胃H7K+-ATP酶抑制。被分离的嚢泡保存在深冷冻器中直到使用前。对于酶活性测定，用包含5mMTris(pH7.4,在的3mMMgS04将嚢泡稀释。在有或没有供试化合物的条件下，在最终为60pi的反应混合物中(5mMTris，pH7.4)，在37^C下，将150mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS04、15缬氨霉素和3.0的囊泡温育30分钟进行酶反应。通过添加10%的SDS使酶反应停止。如下检测从ATP释放的无机磷酸盐与1份在15mM醋酸锌水合物中的35mM钼酸铵四水合物和4份的10y。抗坏血酸(pH5.O)的混合物温育，得到磷钼酸盐，其在750nm下具有光密度。犬肾NaVr-ATP酶抑制用包含40mMTris(pH7.4，在37X:)的3mMMgS04将粉状犬肾Na7r-ATP酶(Sigma)重构。在有或没有供试化合物的条件下，在最终为60|il的反应混合物中(40mMTris，pH7.4)，在37。C下，将100mMNaCl、2mMKCl、3mMNa2ATP、3mMMgS(h和12的酶温育30分钟进行酶反应。通过添加10%的SDS使酶反应停止。如下检测从ATP释放的无机磷酸盐与l份的在15mM醋酸锌水合物中的35mM钼酸铵四水合物和4份的10。/。抗坏血酸(pH5.O)的混合物温育，得到磷钼酸盐，其在75Qnm下具有光密度。在胃腔灌注大鼠中的酸分泌的抑制根据Watanabe等人的方法[WatanabeK等人，J.Physiol.(Paris)2000;111-116]测量在胃腔灌注大鼠中的酸分泌。将在实验前被剥夺食物但自由摄取水达18小时的8周大的雄性Sprague-Dawley大鼠用聚氨酯(1.4g/kg，i.p.)麻醉并切开气管。在中央剖腹术后，将双聚乙烯套管插入到前胃中，并用盐水(37C，pH5.O)以1毫升/分钟的速度对胃进行灌注。以5分钟为间隔通过用0.02MNaOH滴定到pH5.0测定灌注液中的酸产生量。在确定基础酸分泌达30分钟后，通过连续静脉内输注五肽胃泌素(16微克/千克/小时)刺激酸分泌。在受到刺激的酸分泌达到平台期后通过静脉内快速浓注或十二指肠内给药给予供试化合物。在给药后监控酸分泌。评价在给药后第0小时到第1.5或到3.5小时的总酸分泌抑制或在给药后的最大抑制评价活性。在^氏小胃犬中的胃酸分泌的抑制使用带有海氏小胃的重7-15千克的雄性Beagle犬[HeidenhainR:ArchGesPhysiol.1879;i^:148-167]。允许该动物在实验前从手术开始恢复至少三周。将动物各自地保持为12小时光明-黑暗周期性圏养。它们每天一次在上午ll:OO接受标准食物并随意摄取自来水，并且在实验之前禁食一整夜，但自由摄取水。在整个实验期间通过每15分钟进行重力排液来收集胃液样品。通过滴定到pH7.0的终点来测量胃液的酸度。通过连续静脉内输注组胺(80微克/千克/小时)刺激酸分泌。在组胺输注开始后的90分钟进行供试化合物的口服给药或静脉内快速浓注给药。在给药后监控酸分泌。通过相对于相应的对照值的最大抑制来评价活性。人的多非利特结合制备并在室内生长被人ethera-go-go相关基因(HERG)转染的HEK293S细胞。将表达HERG产物的HEK-293细胞的细胞糊状物悬浮在IO倍体积的50mM的包含1mMMgCl2、10mMKC1的Tris緩冲液中，该緩沖液用2MHCl调整pH在25'C下为7.5。使用Polytron均化器(在最大功率下持续20秒)将细胞均化并在48,000g下在4X:离心20分钟。将沉淀再一次同样地进行再悬浮，均化和离心。将生成的上清液丢弃，并将最终的沉淀再悬浮(IO倍体积的50mMTris緩冲液)并在最大功率下均化20秒。将膜勻浆分成小份并保存在-80X:下直到使用前。将小份用于使用ProteinAssayRapid试剂盒(wako)和Spectramax板读数器(Wallac)的蛋白浓度测定中。所有的操作、储备溶液和设备一直保持在冰上。对于饱和度试验，以200微升的总体积进行实验。如下测定饱和度将36pi的[3H]-多非利特和160pi的膜匀浆(20-30网蛋白/孔)在室温下、在有或没有最终浓度10pM的多非利特(4nl)的条件下温育60分钟，分别用于总结合或非特异性结合。所有的温育通过在使用Skatron细胞收集器的PEI浸渍型玻璃纤维过滤纸上进行快速真空过滤被终止，然后用50mM的Tris緩冲液(pH7.4，在25X:)洗涤两次。使用PackardLS计数器通过液体闪烁计数定量表示受体-结合放射性。对于竟争实验，将化合物以半对数形式在96孔聚丙烯板中进行4点稀释。所有的稀释首先在DMSO中进行，然后被转移到50mM的包含1mMMgCl2、10mMKC1的Tris緩冲液(pH7.4，在25。C)中，以便最终DMSO浓度等于1%。将化合物一式三份分配在实验板中(1)。在6个孔中构建总结合孔和非特异性结合孔，分别为最终浓度的媒介物和10|LiM多非利特。以5.6x最终浓度制备了放射性配体并且将该溶液加入到每个孔中(36|ul)。通过加入YSi聚-L-赖氨酸SPA小珠(50pi,1mg/孔)和膜(IIO|nl，20^g/孔)使试验开始。在室温下继续温育60分钟，将板在室温下温育另外3小时以使小珠沉降。通过对WallacMicroBeta读板器进行计术来定量表示受体-结合放射性。在人肝微粒体(HLM)中的半衰期将供试化合物(lnM)与1mMMgCl2、1mMNADP+、5mM异柠檬酸、1U/mL异柠檬酸脱氬酶和0.8mg/mLHLM在100mM磷酸钾緩冲液(pH7.4)中在37C下在多个384孔板上进行温育。在若千时间点，从保温箱中取出板，并用两个温育体积的乙腈使反应终止。通过LC/MS/MS系统测量上清液中的化合物浓度。使用以下方程式计算固有清除率Cl固有U1/1^11/叫蛋白)-kx培育体积蛋白浓度其中，k-ln(浓度)对时间(min-l)的负斜率。hERG膜片箝试验用于确定化合物抑制hERG通道的电位，该通道是迅速失活延迟整流性钾流(IKr)的克隆配对物。将稳定表达hERG通道的HEK293细胞用于在环境温度(26.5-28.5。C)下的全细胞膜片箝电生理学研究中。用于HEK293细胞中该通道的稳定转染的方法论可以在别处了解(Zhou等人，1998，BiophysicalJournal,74,第230-241页)。实验用溶液是具有以下组成(mM)的标准细胞外溶液；NaCl，137;KC1，4;CaCl2，1.8;MgCl2，1;葡萄糖，10;HEPES，10;用NaOH/HCl调整到pH7.4±0.05;和具有以下组成(mM)的标准细胞内溶液；KC1,130;MgCl2，1;HEPES，10;EGTA，5;MgATP，5;使用KOH调整到pH7.2±0.05。设计所施加的电压规程来激活hERG通道并测量该通道的药物阻断，所述规程如下所示。首先，膜电位从-80mV的保持电位步进到+30mV达1秒。之后以0.5mV/毫秒的速度使电压匀变下降返回到-80mV的保持电位，并测量在复极化匀变期间观察到的最大外流。这一规程每4秒被重复引发(0.25Hz)。在媒介物(O.1%v/vDMSO)存在的条件下建立稳定的基线周期后，然后连续地浴-施加(bath-applied)四种增加浓度的供试化合物直到应答达到稳态或10分钟(无论哪一个首先发生)。在每个实验的结尾使用10微摩尔/升的多非利特作为内部阳性对照并定义最大阻断。在大鼠中的生物利用度使用Sprague-Dawley林成年大鼠。在实验前1-2天通过在麻醉下进行右颈静脉套管插入术准备所有的大鼠。套管在颈背处取出，在静脉内或口服给药供试化合物后，在最多24小时内每隔一段时间从颈静脉吸取血样(0.2-0.3mL)。将样品冷冻直到分析之前。通过计算在口服给药或静脉内给药后的血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的比值来评价生物利用度。在犬中的生物利用度使用成年Beagle犬。在静脉内或口服给药供试化合物后，在最多24小时内每隔一段时间从头静脉吸取血样(O.2-0.5mL)。将样品冷冻直到分析之前。通过计算在口服给药或静脉内给药后的血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的比值来评价样品。血浆蛋白结合使用96孔板式设备通过平衡透渗析法测量供试化合物(1nM)的血浆蛋白结合。Spectra-Por，再生纤维素膜(分子量截断值为12，000-14，000，22mmx120mm)在蒸馏水中浸泡过夜，然后在30%乙醇中浸泡20分钟，并最后在透渗析緩冲液(Dulbecco氏磷酸盐緩冲盐水，pH7.4)中浸泡15分钟。使用人、Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬的冷冻血浆。装配透渗析设备并在每个孔的一侧加入150)LiL的化合物加强血浆以及在每个孔的另一侧加入150的透渗析緩冲液。在37X:下以150r.p.m温育4小时后，采集血浆和緩冲液的小份样品。用包含分析用内部标准化合物的300^tL的乙腈提取血浆和緩冲液中的化合物。使用LC/MS/MS分析测定化合物的浓度。未结合化合物的分数通过以下方程式计算fu-l-U[血浆]eq-[緩沖液Lq)/([血浆]J)其中[血浆U和[緩冲液L,分别是在血浆和緩冲液中的化合物的浓度。实施例提供以下实施例仅用于示例性目的，并且不对所公开的本发明构成限制。除非在以下实施例中另有说明，否则一般的实验条件如下所示所有的操作在室温或环境温度即18-25C下进行；使用旋转蒸发器在减压下使用最高60C的浴温进行溶剂蒸发；反应通过薄层色谱法(TLC)监控且反应时间的给出仅仅用于示例性目的；给出的熔点(mp)未经校正(多晶型可导致不同的熔点)；所有被分离化合物的结构和纯度通过以下至少一种技术确认TLC(用Merck硅胶60F油预涂TLC板或用Merck冊2凝胶(用胺包衣的硅胶)F^预涂TLC板)，质镨，核磁共振波镨(NMR)，红外吸收光镨(IR)或微量分析。收率的给出仅仅用于示例性目的。使用BiotageKP-SIL(40-63一)、BiotageKP-NH(用胺包衣的凝胶)(40—75jiM)、FujiSilysiaaminogel(30—50pm)或Wako硅胶300HG(40-60nM)进行快速柱色语法。使用PersonalChemistryEmrysOptimizer或BiotageInitiatorTM进行^^t^皮反应。使用Merck硅胶60F^预涂TLC板(O.5或1.0毫米厚度)进行制备性TLC。所有的质量数据在采用ZMDTm或ZQ(Waters)和质i脊仪的低分辨率质i脊数据(ESI)中获得。除非另外说明，否则NMR数据在270MHz(JE0LJNM-LA270分光仪)或300MHz(JE0LJNM-LA300分光仪)下使用氘代氯仿(99.8%)或二甲基亚砜(99.9。/。)作为溶剂进行测定，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以每百万的份数(ppm)表示。使用的常规缩写是s-单峰，d-双重峰，m-多重峰，dd-双二重峰，sep-七重峰，br，s-宽的单峰，br.d-宽的双重峰，等等。通过傅里叶变换红外分光光度计(ShimazuFTIR-8300)测量红外吸收光谱。使用P-1020数字偏振计(JASCOCorporation)测量旋光度。实施例11-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺步骤l:N-[2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺在70X:，向2-(节基氧基)-4-溴-6-硝基苯胺(33.0g，102mmol，W02004054984)和乙酸酐(14.5mL，153mmol)在乙酸(90mL)中的溶液中加入浓疏酸(2滴)，混合物在701C搅拌20分钟。在冷却到室温后，加入水(800mL)，过滤收集形成的沉淀物并用二异丙醚洗涤，得到标题化合物，为褐色固体(30.9g，83%)。卞NMR(CDCl3，270MHz)5:7.69(d，J-2.0Hz，1H)，7.56(br.s，1H)，7,47-7.38(m，5H)，7.34(d，J=2.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.16(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:365(M+H)+。步骤2:N-[2-(爷基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)在Ot:，在10分钟内，向氩化钠(60。/。在矿物油中的悬浮液，1.78g,44.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液中滴加N-[2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺(13.5g，37.lmmol，步骤l)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在OC搅拌20分钟后，加入l-溴-2-甲氧基乙烷(7.21g，51.9fflinol)，混合物在50t:搅拌2小时。在冷却到室温后，混合物被倾入到水上，并且水层用乙酸乙酯/甲苯(3:1)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色i昝法纯化，用己垸/乙酸乙酯(3:l)洗脱，得到标题化合物，为灰色固体(12.1g，77%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:7.70(d，J=2.6Hz，1H)，7,45-7.32(m，6H)，5.22—5.10(m，2H)，4.23—4.13(m，1H)，3.51-3.34(m，2H)，3.24-3.13(m，1H)，3.09(s，3H)，1.89(s，3H)ppm。(还观察到其它旋转异构体的信号)MS(ESI)m/z:423(M+H)+。步骤3:7-(爷基氧基)-5-溴-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪峻N-[2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(11.7g，27.7咖01，步骤2)和铁粉(7.74g，139mmol)在乙酸(150mL)中的混合物搅拌回流5小时。在冷却到室温后，混合物被过滤通过硅藻土垫，并且滤液经真空浓缩。残余物被倾入到水上，并且水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色镨法纯化，用己烷/乙酸乙酯洗脱(从2:1到l:l梯度洗脱)，得到标题化合物，为浅绿色固体(9.74g，93%)。^NMR(CDCU270MHz)5:7.47-7.37(m，6H)，6.89(d，J-1.3Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.39(t，J=5.3Hz，2H)，3,57(t，J=5.3Hz,2H)，3.16(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。步骤4:7-(节基氧基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-曱基-lH-苯并咪唑7-(苄基氧基)-5-溴-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑(1.OOg，2.66mmo1，步骤3)、氰化锌(376mg，3.20mmol)和四(三苯膦)钯(154mg，0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在90'C在氮气下搅拌3小时。在冷却到室温后，混合物被倾入到饱和碳酸钾水溶液(IOOmL)上，并且水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留固体用乙酸乙酯/二异丙醚(l:2)洗涤，得到标题化合物，为白色固体(648mg，76%)。^NMR(CDCU270MHz)5:7.67(br.s，1H)，7.45-7.38(m，5H)，6.96(br.s，1H)，5.19(s,2H)，4.45(t，J=5.3Hz，2H)，3.60(t,J-4.6Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.61(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:322(M+H)+。步骤5:7-(苄基氧基)-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑7-(苄基氧基)-1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲腈(549mg，1.71fflino1，步骤4)和氩氧化钾(85%，564mg，8.54mmol)在乙二醇(10mL)中的溶液在135C搅拌5小时。在冷却到室温后，加入2mol/L盐酸直到溶液的pH变为约3。过滤收集形成的沉淀物，得到标题化合物，为灰色固体(530mg，91%)。卞NMR(DMS0-d6，270MHz)5:7.77(br.s，1H),7,56-7.49(m，2H):7.47-7.33(m，4H),5.30(s，2H)，4.47(t，J-5.3Hz，2H)，3.60(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.52(s，3H)ppm。(未观察到COOH)。MS(ESI)m/z:341(M+H)+，339(M-H)—。步骤6:7-(苄基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯在室温，向7-(节基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(10.0g，29.4mmol，步骤5)在甲醇中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(8.57mL，118mmo1)，混合物搅拌回流2小时。在冷却到室温后，真空蒸发溶剂。残余物被倾入到饱和碳酸氢钠水溶液上，并且水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物被悬浮在二异丙醚(100mL)中，过滤收集沉淀物，得到标题化合物，为灰色固体(9，22g，85%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.06(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48—7.35(m，5H)，5.23(s，2H)，4.45(t，J-5.3Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.61(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:355(M+H)+。步骤7:7-羟基-l-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯7-(苄基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(9.21g，26.0mmol，步骤6)和10%炭载钯(500mg)在甲醇(150mL)中的混合物在氢气(4atm)下搅拌5小时。所得的混合物被过滤通过硅藻土垫，滤液经真空浓缩。残余物被悬浮在二异丙醚(150mL)中，过滤收集沉淀物，得到标题化合物，为灰色固体(6.35g，92%)。NMR(CDC13，270MHz)5:10.31(br.s，1H)，7.62(s，1H)，7.24(s,1H)，4.49(t，J-4.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，J=5.3Hz，2H)，3.21(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:266(M+H)+，264(M-H)—。步骤8:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸曱酯根据实施例5的步骤3中的相同方式，从7-羟基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3.00g，步骤7)制备了标题化合物，为白色固体，42%收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7.72(s，1H)，4.54(t，J=5.3Hz，2H)，4.24(s，2H)，3.88(s，3H)，3.76(t，J-5.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.59(s,3H)，2.38(s，6H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:322(M+H)+，320(M-H)一。步骤9:7-羟基-1-(2-曱氧基乙基)-2-曱基-6-(3-氧代-3-苯基丙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸甲酯6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.04g，6.35mmol，步骤8)和l-(l-苯基乙烯基)吡咯烷(1.43g，8.25mmol，J.Am.Chem.Soc.，1994，116,5985-5986)在甲苯(80mL)中的混合物在IOOT搅拌3小时。在冷却到室温后，真空除去溶剂。残余物通过硅胶柱色镨法纯化，用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱，得到标题化合物，为褐色无定形物(2.08g，82%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:9.72(s，1H)，8.03(d，J=7.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.59(t，J=7.9Hz，1H)，7.46(t，J-7.9Hz，2H)，4.61(t，J=5.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.83-3.73(m，4H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:397(M+H)+，395(M-H)—。步骤10:7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯在室温，向7-羟基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基丙基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.08g，5.25mmo1，步骤9)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硼氩化钠(298mg，7.87mmol)。在相同温度下搅拌4小时后，蒸发溶剂，残余物被倾入到饱和碳酸氢钠水溶液上，并且水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁千燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色镨法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20:l)洗脱，得到标题化合物，为褐色无定形物(2.08g，99%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.56(br，1H)，7.88(br.s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，4.66(dd，J-3.3和11.2Hz，1H)，4.63-4.45(m，2H)，3，85(s，3H)，3.80-3.71(m，2H)，3.31(s，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.58(s，3H)，2.40-2.24(m，1H)，2.17-2.02(m，1H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:399(M+H)+，397(M-H)—。步骤11:1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1,6，7，8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酸甲酯7-羟基-6-(3-羟基-3-苯基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(2.OOg，5.01,1，步骤IO)在85。/。磷酸(40mL)中的悬浮液在80t:搅拌20分钟。在冷却到室温后，混合物被倾入到水-水(300mL)上，溶液用10N氲氧化钠水溶液中和。水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色语法純化，用乙酸乙酯/甲醇(梯度洗脱，仅从乙酸乙酯到20:1)洗脱，得到标题化合物，为浅褐色固体(1.47g，77%)。丄HNMR(CDC13，270MHz)5:7.96(s，1H)，7.46-7.35(m，5H)，5.14(dd，J=2.0和10.6Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.90(s，3H)，3.65-3.58(m，2H)，3.39-3.31(m，2H)，3.17(s，3H)，2.59(s，3H),2.39-2.28(m,1H)，2.20-2.04(m，1H)ppm。MS(ESI)m/z:381(M+H)+。步骤12:l-(2-甲氧基乙基)-2-曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-羧酸1-(2-曱氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酸甲酯(1.37g，3.61mmol，步骤ll)、2mol/L氢氧化钠水溶液(3.60mL，7.21mmol)、乙醇(20mL)的混合物在80t:搅拌2小时。在冷却到室温后，加入2mol/L盐酸(3.60mL，7.21mmol)，过滤收集形成的沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(1.28g，96%)。JHNMR(DMS0-d6，300MHz)5:12.52(s，1H)，7'69(s，1H)，7.52-7.32(m，5H)，5.24(d，J=8.8Hz，1H),4.45-4.38(m,2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.13(s，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.09-1.92(m，lH)ppm。MS(ESI)m/z:367(M+H)+，365(M-H)匿。步骤13:l-(2-曱氣基乙基)-N，N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺在Or，向1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(200fflg，0.55mmo1，步骤12)、三乙胺(O.30mL，2.18mmol)、0-苯并三唑-l-基-N，N，N'，N'-四曱基脲镇六氟磷酸盐(228mg，0.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入二甲胺盐酸盐(49tng，0.60mmo1)。在室温搅拌12小时后，混合物被倾入到水上，并且水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色镨法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱，得到标题化合物，为白色的无定形物(215mg，定量)。!HNMR(CDC13，300MHz)5:7.45-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，5.16(dd，J-2.2和10.3Hz，1H)，4.52-4.35(m，2H)，3.69-3.58(m,2H)，3.18(s，3H)，3.15(s，3H)，3.2-2.7(迈，2H)，2.90(s,3H)，2'58(s，3H)，2.40-2.10(m，2H)ppm。MS(ESI)m/z:394(M+H)+。实施例2(+)士(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺和实施例3(-)士(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺通过如下的HPLC，从外消旋的l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-1,6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(200mg，实施例l，步骤13)制备级分-l(68mg)和级分-2(68mg)。分离条件柱CHIRALPAKAD-H(20mmx250mm,DAICEL)流动相n-己烷/乙醇/二乙胺(90/10/0.1)流速20mL/min(+)-l-(2-曱氧基乙基)-N,N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(级分-l)^NMR:光镨数据与外消旋物的光镨数据相同旋光度[a]D25-+54.3。(c=0.31，甲醇)保留时间33min(-)士(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三曱基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(级分-2)^NMR:光语数据与外消旋物的光镨数据相同旋光度[ex],--59.1°(c-0.30，甲醇)保留时间39min实施例4N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤13中的相同方式，从l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-羧酸(200mg，0.55mmol，实施例1的步骤12)和2-(甲基氨基)乙醇(45mg，0.60mmol)制备了标题化合物，为白色固体，定量收率。^NMR(CDCU300MHz)5:7.48-7.33(m，5H),7.14(s，1H)，5，16(d,J-10.3Hz,1H)，4.50-4.40(m，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.26-3.15(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.19(s,3H):2.96(s,3H)，2.59(s，3H)，2.35-1.80(m，2H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:424(M+H)+。8-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺步骤1:7-(苄基氣基)-l-(2-甲氣基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺7-(苄基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-曱基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(520mg，1.53mmol，步骤5、实施例1)，二甲胺盐酸盐(374mg，4.58mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(498mg，2.60mmol)、l-羟基苯并三唑水合物(413mg，3.06mmo1)、三乙胺(O.64mL，实施例54.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌1天。混合物被倾入到上水，并且水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色语法纯化，用二氯甲烷/曱醇(10:1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(524mg，93%)。'HNMR(CDCl3，270MHz)5:7.46-7.33(m，6H)，6.94(br.s，1H)，5.20(s，2H)，4.44(t，J=5.3Hz，2H),3,61(t，J-5.3Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.09(br,s，6H)，2.59(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:368(M+H)+。步骤2:7-羟基-l-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺7-(节基氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(483mg，1.31mmol,步骤1)和10%钯-炭(50mg)在乙醇(30mL)中的混合物在氢气下搅拌19小时。所得的混合物被过滤通过硅藻土塾，滤液经真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(347mg，95%)。'H腿(CDCU300MHz)5:9.57(br.s，1H)，7.14(d，J=1.5Hz，1H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，4.43(t，J=5.1Hz，2H)，3.64(t，J-5.1Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.15(br.s，3H)，3.05(br.s，3H)，2.53(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:278(M+H)+。步骤3:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺在OIC，向7-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺(1.0g，3.6mmo1，步骤2)和碳酸钾(748mg，5.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(36mL)中的搅拌的溶液中加入N，N-二甲基亚甲基碘化铵(867mg，4.7mmol)。在相同温度下搅拌4小时后，反应混合物用饱和碳酸氩钠水溶液淬灭并用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤，用疏酸镁干燥，并真空浓缩。残余物通过NH-凝胶柱色镨法纯化，用乙酸乙酯/甲醇(30:1)洗脱，得到标题化合物(855mg，71%)，为白色无定形物。^NMR(CDC13，270MHz)5:6.97(s，1H)，4.51(t，J=5.3Hz，2H)，3.65-3.82(br.s，2H)，3.75(t，J-5.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.14(s，3H)，2.88(s，3H)，2.58(s，3H)，2.36(s，6H)ppm。(未观察到0H)MS(ESI)m/z:335(M+H)+。步骤4:6-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羟基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤9中的相同方式，从6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N,2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(648mg，1.94mmol，步骤3)和1-[1-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷(556mg，2.91mmol,WO9940091)制备了标题化合物，为褐色无定形物，86%收率。力NMR(CDCl3，270MHz)5:9.38(s，1H)，8.05(dd，J=8.6，5.3Hz，2H)，7.10(t，J-8.6Hz,2H)，7.06(s，1H)，4.57(t，J=5.3Hz，2H)，3.79(t，J-5.3Hz，2H)，3.30(s，3H)，3.18(s，3H)，2.87(s，3H)，2.58(s，3H)ppm。(未观察到2xCH2)MS(ESI)m/z:428(M+H)+，426(M-H广。步骤5:6-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-7-羟基-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三曱基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤10中的相同方式，从6-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(713mg，1.67匪ol，步骤4)制备了标题化合物，为褐色无定形物，87%收率。力NMR(CDC13，300MHz)5:7.26(m，2H)，6.94(t，J-8.8Hz，2H)，6.94(s，1H)，4.55-4.42(m，3H)，3.72(br.s,2H)，3.31(s，3H)，3.lO(s，3H)，2.79(s，3H)，2.51(s，3H)ppm。(未观察到2xCH2,2xOH)MS(ESI)m/z:430(M+H)+，428(M-H)—。步骤6:8-(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤11中的相同方式，从6-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-7-羟基-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(273mg，0.636mfflo1，步骤5)制备了标题化合物，为白色固体，93%收率。]HNMR(CDC13，300MHz)5:7.40(dd，J-8.8，5.1Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.ll(t，J-8.8Hz，2H)，5.12(dd,J=10.3，2,2Hz，1H),4.48-4.33(m，2H)，3.64-3.57(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.19(s，3H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H),2.29-2.11(m:2H)ppm。MS(ESI)m/z:412(M+H)+。实施例6(+)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺和实施例7(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氣基乙基)-N,N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺通过如下所示的HPLC,从外消旋的8-(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-l,6，7，8-四氩色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(183mg，实施例5的步骤6)制备了级分-1(73mg)和级分-2(73mg)。分离条件柱C證ALCEL0J-H(20mmx250mm，DAICEL)流动相n-己烷/2-丙醇/二乙胺(88/12/0.1)流速18.9迈L/min(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氣基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(级分-l)^NMR:光i瞽数据与外消旋物的光i瞽数据相同旋光度[a],--44.7。(c=0,31，甲醇)保留时间11min(+)-8-(4-氟苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，N，2-三曱基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(级分-2)^NMR:光镨数据与外消旋物的光镨数据相同旋光度[a],=+44.0。(c-0.30，甲醇)保留时间18min实施例88-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步骤l:4-(爷基氧基)-6-溴-2-甲基-lH-苯并咪唑N-[2-(苄基氧基)-4-溴-6-硝基苯基]乙酰胺(120g，329mmol，实施例1的步骤1)和铁粉(55.1g，986mmol)在乙酸(500mL)中的混合物搅拌回流6小时。在冷却到室温后，混合物被过滤通过硅藻土垫，滤液经真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(1.5L)稀释。所得的沉淀物被过滤通过硅藻土垫，并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。滤液经真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。加入盐水(800mL)到有机混合物中，所得的白色沉淀物经过滤收集并用水(200mL)和乙醚(200mL)洗涤。将白色固体溶解在二氯甲烷/甲醇(10:1，l.OL)中，用硫酸镁千燥，浓缩。固体与乙醚(300mL)研磨，经过滤被收集，真空千燥，得到标题化合物，为白色固体(54.7g，53%)。力腿(DMSO-de，270MHz)5:7.63-7.28(m，7H)，5.38(s，2H)，2.69(s，3H)ppm。(未观察到NH)MS(ESI)m/z:317(M+H)+，315(M-H)—。步骤2:4-(爷基氣基)-6-溴-2-甲基-l-[(4-曱基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在OC,向4-(千基氧基)-6-溴-2-甲基-lH-苯并咪唑(79.2g，250mmol，步骤l)在N，N-二甲基曱酰胺(500mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60%，在矿物油中，12.0g，300mfflo1)，在室温20分钟搅拌后，反应混合物被冷却到qx:。在0c，向混合物中加入4-甲基苯磺酰氯(47.6g，250mmo1)，反应混合物在室温搅拌30分钟。混合物用水淬灭，白色沉淀物经过滤收集，并用二异丙醚洗涤，在70匸真空干燥7小时，得到标题化合物，为白色固体(116g，98%)。力NMR(DMSO-d6,270MHz)5:7.98(d，J=8.1Hz，2H),7.64(d，J-1.9Hz,1H),7.53-7.34(m，7H)，7.22(d，J-1.9Hz，1H)，5.28(s,2H)，2.74(s，3H)，2.38(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:471(M+H)+，469(M-H)—。步骤3:4-(爷基氧基)-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-曱酰胺4-(节基氧基)-6-溴-2-甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-IH-苯并咪唑(53.Og，112mmo1，步骤2)和四(三苯膦)钯(25.9g，22，4mmol)在2mol/L二甲胺四氩吹喃溶液(580mL)中的混合物在65C下在一氧化碳气体(latm)中搅拌32小时。混合物被冷却到室温，用乙酸乙酯稀释。有机混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(从梯度洗脱1:2-1:3)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(21.8g，42%)。力腿(CDCU270MHz)5:7.80(d，J-8.1Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.45(d，J=8.1Hz，2H)，7.40-7.22(m，5H)，6.86(s，1H)，5.32(s，2H)，3.ll(br。s，3H)，2.89(br。s，3H)，2.81(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:464(M+H)+。歩骤4:4-羟基-N，N，2-三曱基-l-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-曱酰胺4-(爷基氧基)-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(29.0g，62.6mmol，步骤3)和10%炭栽钯(6.0g)在四氢呋喃(200mL)中的混合物在氲气下(latm)在室温搅拌24小时。经如另外4.0g的10%炭载钯后，混合物在氢气下(latm)在室温搅拌另外6小时。所得的混合物被过滤通过硅藻土垫，和滤液经真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(23.0g，98%)。HNMR(CDC13，270MHz)5:7.82(d，J-8.1Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.31(d，J-8.1Hz，2H)，6.92(s，1H),3.14(br。s，3H)，3.01(br。s，3H)，2.79(s，3H)，2.40(s，3H)ppm(未观察到-OH)。MS(ESI)m/z:374(M+H)+，372(M-H)一。步骤5:5-[(二甲氨基)甲基]-4-羟基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1{1-苯并咪唑-6-甲酰胺在室温，向4-羟基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(1.00g，2.68mmo1，步骤4)在二氯曱烷(50mL)中的溶液中加入N，N-二甲基亚甲基碘化铵(545fflg，2.95mmol)，混合物在40'C搅拌15小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷提取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色无定形物(l.04g，90%)。^NMR(CDC13，270MHz)5:7.78(d，J-8.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.32-7.24(m，2H)，3.83-3.56(br，2H)，3,17(s，3H)，2.87(s，3H)，2.77(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36(s，6H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:431(M+H)+，429(M-H)匿。步骤6:5-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-羟基-N，N，2-三甲基-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺根据实施例l的步骤9中的相同方式，从5-[(二曱氨基)甲基]-4-羟基"N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(1.15g，步骤5)和l-[l-(4-氟苯基)乙烯基]吡咯烷(766mg，WO9940091)制备了标题化合物，为褐色固体，52%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:8.02(dd，J=8.8,5.1Hz，2H)，7.79(d，J-8.1Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.08(dd，"8.8，8.8Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)，2.39(s，3H)ppm。(未观察到0H和2xCH2)MS(ESI)m/z:524(M+H)+，522(M-H)一。步骤7:5-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-羟基-N，N，2-三甲基-l-[(4-曱基苯基)磺醜基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺根据实施例1的步骤10中的相同方式，从5-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-羟基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-IH-苯并咪唑-6-甲酰胺(300mg，步骤6)制备了标题化合物，为褐色固体，64%收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7.82(d，J=8.6Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.95(dd，J-8.9，8.9Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.85(s，3H)，2.76(s，3H)，2.41(s，3H)ppm。(未观察到CH，2xCH2，2xOH)MS(ESI)m/z:526(M+H)+，524(Ml。步骤8:8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6，7，8-四氩色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤11中的相同方式，从5-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-羟基-N，N，2-三甲基-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-苯并咪唑-6-甲酰胺(192mg，步骤7)制备了标题化合物，为褐色油状物，43%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:7.43(dd，J=8.6，5.3Hz，2H),7.40-7.19(br，3H)，3.14(s，3H)，2.92-2.84(br，3H)，2.59(s，3H)ppm。(未观察到CH，2xCH2，卿MS(ESI)m/z:354(M+H)+，352(M-H)-。步骤9:1-(3-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}丙基)-8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺在QIC,向8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪哇-5-曱酰胺(52.0mg，0.147嶋l，步骤8)在N，N-二曱基甲酰胺(l.5mL)中的溶液加入氢化钠(7,1mg，0.18mmol)，混合物在OX:搅拌30分钟。然后在0C向混合物中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(48.4mg，0.191mmol)，使混合物回温到室温，搅拌4小时，并在相同温度放置过夜，反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤。其用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(l:l，然后是1:4)洗脱，得到标题化合物，为褐色油状物(35.5mg，46%)。'H醒(CDCU270MHz)5:7.41(dd，J-8.6,5.3Hz，2H),7.16-7.06(m，3H)，5.ll(dd，J-10.2，2.3Hz，1H)，4.31(t，J-7.3Hz，2H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H)，2.37-2.02(m，2H)，1.90(tt，J-6,6，6.6Hz，2H)，0.88(s,9H)，-0.Ol(s，6H)ppm。MS(ESI)m/z:526(M+H)+。步骤10:8-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-N，N，2-三曱基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺向1-(3-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(35mg，0.067mmol，步骤9)在四氢呋喃中的溶液中加入1M四丁基氟化铵在四氢呋喃(O.1mL)中的溶液。混合物在室温搅拌2.5小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化，用二氯曱烷/甲醇(20:l)洗脱。所得的产物在己烷中研磨，得到标题化合物，为浅褐色固体(8.6mg，31%)。'H纖(CDCl3，270MHz)5:7.43(dd，J-9.2，5.3Hz，2H)，7.16-7.06(m，3H)，5.12(dd，J-10.2，2.3Hz,1H)，4.35(t，J-6.9Hz，2H)，3.46(t，J=5.6Hz，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.15(s，3H)，2.90(s，3H)，2.57(s，3H)，2.37-2.06(m，2H)，2.02-1.88(m,2H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:412(M+H)+。实施例98-(4-氟苯基)-1-(异噍唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑-5-甲酰胺步骤l:3-(溴曱基)异喁唑在0"C，向异嚙唑-3-基曱醇(100mg，1.01mmol，EP87953)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液中加入三溴化磷(820mg，3.03mmol)，混合物在室温搅拌3小时。反应用饱和碳酸氩钠水溶液淬灭。混合物用二氯甲烷提取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥并与N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL)真空浓缩，得到标题化合物，为N，N-二曱基甲酰胺溶液。步骤2:8-(4-氟苯基)-1-(异嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺在向8-(4-氟苯基)-N，N，2-三甲基-3，6,7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(50.0mg，0.141mmol，实施例8的步骤8)在N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液中加入氢化钠(6.7mg，0.17mmol)，混合物在OC搅拌30分钟。然后在OC向混合物中加入3-(溴甲基)异喁唑在N，N-二甲基甲酰胺(l.OmL，步骤1)中的溶液，使混合物回温到室温，搅拌4小时，并在相同温度放置过夜，反应用饱和氯化铵水溶液泮灭。混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备性TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(l:l，两次)、然后是二氯甲烷/甲醇(20:1，两次)洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体(23.5mg，38%)。^NMR(CDCU270MHz)5:8.31(d，J=1.5Hz，2H)，7.31(dd，J-8.8,5.1Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.06(dd，J-8.4，8.4Hz，1H)，6.03(d，J=1.5Hz，1H)，5.66(d，J-16.1Hz,1H)，5.57(d，J-16.1Hz，1H)，5.13(dd，J-10.3，2.2Hz，1H)，3.2-2.7(m，2H)，3.16(s，3H)，2.91(s，3H)，2.57(s，3H)，2.35-2.02(m，2H)ppm。MS(ESI)m/z:435(M+H)+。实施例10N，N-二[%]曱基-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(200mg，0.55mmo1，实施例1的步骤12)、N，N-二[2H3]甲基胺盐酸盐(96mg，1.09mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.38mL，2.18mmol)、l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg，0.82mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(125mg，0.82mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的混合物在室温搅拌8小时。然后，混合物被倾入到水(30mL)上，并且水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁千燥并真空浓缩。残余物通过NH-凝胶柱色镨法纯化，用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱，得到标题化合物，为白色的无定形物(175mg,80%)。^NMR(CDC13，300MHz)5:7.44-7.34(m，5H)，7.13(s，1H),5.15(dd，J-2.6和10.6Hz，1H)，4'50-4.35(m，2H)，3,68-3.56(m，2H)，3.2-2.7(m，2H)，3.18(s，3H)，2.57(s，3H)，2,35-2.10(m,2H)。MS(ESI)m/z:憎(M+H)+。实施例118-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-曱氧基乙基)-N，2-二甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺步骤1:7-(爷基氣基)-N-(2-羟基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤13中的相同方式，从7-(节基氧基)-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(5.00g，14.7mmol，实施例1的步骤5)和2-(甲基氨基)乙醇(1.21g，16.2mmol)制备了标题化合物，为白色无定形物，99°/。收率。〖H腿(CDCh，270MHz)5:7.43—7.39(m，6H)，6.97(bs，1H)，5,20(s，2H)，4.45(t，J=5.1Hz，2H)，3.98-3.81(m，2H)，3.81-3.75(m，2H)，3.61(t，J=5.1Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.12(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。(未观察到OH)MS(ESI)m/z:398(M+H)+。步骤2:7-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二曱基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺根据实施例1的步骤7中的相同方式，从7-(节基氧基)-N-(2-幾基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.15g，2.89mmol，步骤1)制备了标题化合物，为黄色油状物，定量收率。力NMR(DMSO-d6，270MHz)5:7.50-6.99(m，1H)，6.81(s，1H),4.61-4.31(m，2H)，4.04-3.37(m，6H)，3.27(s，3H)，3.09(s，3H)，2.58(s,3H)ppm。(未观察到2xOH)MS(ESI)m/z:308(M+H)+。步骤3:6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-N-(2-羟基乙基)-l-(2-曱氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例5的步骤3中的相同方式，从7-鞋基-N-(2-羟基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(500mg，1.63mmol，步骤2)制备了标题化合物，为无色油状物，45%收率。^NMR(CDC13，270MHz)5:6.99(s，1H)，4.61-4.43(m，2H)，4.43-3.54(m，9H),3.28(s，3H)，2.94(s，2H)，2.58(s，3H),2.36(s6H)ppm。(未观察到2xOH)MS(ESI)m/z:365(M+H)+。363(M-H广。步骤4:l-[l-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡咯烷在OX:，在15分钟内，向l-(2，4-二氟苯基)乙酮(IO.0g，64.0mmol)和吡咯烷(32.1mL，384mmol)在己烷(150mL)中的溶液中滴加四氯化钛(3.86mL，35.2mmo1)。反应混合物在室温搅拌24小时并过滤。滤液经真空蒸发，得到浅黄色油状物，其减压(0.3mmHg，90-120"C)蒸馏，得到标题化合物，为浅黄色油状物(4.90g，36%)。^NMR(CDCU300MHz)5:7.33-7.25(m，1H)，6.91-6.76(m，2H):3.81(s，1H)，3.68(s，1H)，3.11-2.98(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)ppm。步骤5:6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-曱氧基乙基)-N,2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺根据实施例1的步骤9中的相同方式，从6-[(二甲氨基)甲基]-7-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二曱基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(1.16g，3.19mmol，步骤3)和1-[1-(2，4-二氟苯基)乙烯基]吡咯烷(l.OOg，4.78mmol，步骤4)制备了标题化合物，为白色固体，40%收率。力NMR(CDC13，270MHz)5:9.10(brs，1H，0H)，7.96(q，J=8.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.02-6.74(m，2H)，4.67-4.42(m，2H)，4.03-3.80(m，8H)，3.31(s，3H)，2.92(s，3H)，2.59(s，3H)ppm。(未观察到CH2和OH)MS(ESI)m/z:476(M+H)+，474(M-H)。步骤6:6-[3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基丙基]-7-幾基-N-(2-幾基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺根据实施例1的步骤10中的相同方式，从6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙基]-7-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-曱酰胺(617mg，1.30mmo1，步骤5)制备了标题化合物，为白色固体，定量收率。NMR(CDC13，270MHz)5:7,67-7.38(m，1H)，7.12(s，1H)，6.95-6.47(m，2H)，4.99-4.70(m，1H)，4.70-4.29(m，2H)，4.07-3.88(迈，2H)，4.07-2.80(m，8H)，3.42(s，3H)，2.92(s,3H)，2.57(s，3H)ppm。(未观察到3xOH)MS(ESI)m/z:478(M+H)+，476(M-H)一。步骤7:8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺根据实施例1的步骤11中的相同方式，从6-[3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基丙基]-7-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-lH-苯并咪唑-5-甲酰胺(640mg，0.21mmol，步骤6)制备了标题化合物，为白色固体，64%收率。^NMR(CDCh，270MHz)5:9.72(s，1H)，8.03(d，J=7.2Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.59(t，J-7.9Hz，1H)，7.46(t，J-7.9Hz，2H)，4.61(t，J=5.3Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.83-3.73(m，4H)，3.41(t，J-5.3Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.60(s，3H)ppm。MS(ESI)m/z:460(M+H)+。实施例12(-)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺和实施例13(+)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7,8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺根据如下所示的手性SFC，从外消旋的8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(356mg，实施例11的步骤7)制备了级分-1(158mg)和级分-2(148mg)。分离条件设备BergerMultiGramIITM(Mettler-Toledo)柱DAICELCHIRALPAKAD-H(20mmx250mm,DAICEL)柱温35r出口压力100bar流动相C02/0.1%二乙胺，在2-丙醇中(80/20)流速40ffll7min(-)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-l，6，7，8-四氩色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺(级分-1)^NMR:光镨数据与外消旋物的光i普数据相同旋光度[oc]d21--22.9°(c=0.21，甲醇)保留时间10min(+)-8-(2，4-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-曱酰胺(级分-2)^NMR:光镨数据与外消旋物的光镨数据相同旋光度[a]d21=+24,8。(c=0.23，曱醇)保留时间12min根据实施例1的步骤13的所述过程，从1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-羧酸(实施例1的步骤12)和相应的各种胺制备了以下实施例14和15。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>实施例16(-)-5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪哇和实施例17(+)-5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l,6，7，8-四氩色烯并[7，8-d]咪唑通过如下所示的HPLC，从外消旋的5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6,7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑(230mg，实施例15)制备了级分-1(86mg)和级分-2(82mg)。分离条件柱CHIRALCEL0D-H(20mmx250mm，DAICEL)流动相n-己烷/乙醇/二乙胺(85/15/0.1)流速20mL/min(-)-5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-l-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氬色烯并[7，8-d]咪唑(级分-l)^NMR:光镨数据与外消旋物的光傳数据相同旋光度[cc]d21--23.5。(c=0.21，甲醇)保留时间15.7min(+)-5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-1-(2-甲氣基乙基)-2-甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氢色烯并[7,8-d]咪唑(级分-2)^NMR:光镨数据与外消旋物的光镨数据相同旋光度[oc]d21=+25.0°(c-0.20，曱醇)保留时间21.7min本申请中所引用的全部的出版物，包括但不限于公告专利，专利申请，文献期刊，各自以全文并入本文作为参考。尽管已在上面根据所公开的实施方案描述了本发明，本领域技术人员可容易地理解这些详述的具体实验仅仅是示例性地用于本发明。应当理解，可以进行各种修改而不脱离本发明的实质。权利要求1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1表示未被取代的或被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、羟基取代的C3-C7环烷基、羟基-C1-C6烷基-取代的C3-C7环烷基、芳基、羟基取代的芳基、杂芳基和卤素-取代的杂芳基；R2表示氢原子或未被取代的或被1-2个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基独立地选自羟基和C1-C6烷氧基；R3和R4独立地表示氢原子，或未被取代的或被1-3个取代基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或杂芳基，所述取代基独立地选自氘、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基和C3-C7环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的4-6元的杂环基，所述取代基选自羟基，氧代基、C1-C6烷基、C1-C6酰基，羟基-C1-C6烷基；A表示未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素原子、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、-NR5SO2R6和-CONR7R8；R5、R7和R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基；R6表示C1-C6烷基；和E表示氧原子或NH。2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1为被1-2个取代基取代的d-Ce烷基，所述取代基独立地选自羟基、d-G烷氧基和杂芳基；R2为d-C6烷基;f和R4独立地为氢原子或未袜取代的或被1-3个取代基取代的d-C6烷基，所述取代基独立地选自氘、羟基和d-Ce烷氧基；或f和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成未被取代的或被1-2个取代基取代的4-6元的杂环基，所迷取代基选自羟基、氧代基、d-"烷基、d-C6酰基和羟基-d-Ce烷基；A为未被取代的或被1-5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卣素原子、C广G烷基、羟基-C广C6烷基、C「C6烷氧基-取代的C广Ce烷基、-冊5302116和-(:0冊7118;R5、R'和R8独立地为氬原子或d-Ce烷基；和116为C「G烷基；和E为氧原子。3.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中W为被羟基取代的d-C6烷基，d-G烷氧基或杂芳基；W为d-C6烷基；W和Rl虫立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟基乙基；或f和R4与它们所连接的氮原子合起来，形成吗啉代基；A为未被取代的或被闺素原子取代的芳基；和E为氧原子。4.权利要求l的化合物，其选自(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-8-苯基-1，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；(-)+(4-氟苯基)-l-(2-甲氧基乙基)-N，N，2-三甲基-1，6,7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺8-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-l-(异嚙唑-3-基甲基)-N，N，2-三甲基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；N，N-二[2H3]甲基-l-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-8-苯基-l，6，7，8-四氢色烯并[7，8-d]咪唑-5-甲酰胺；8-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N，2-二甲基-1，6，7，8-四氢色烯并[8，7-d]咪唑-5-甲酰胺;(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-l，6，7,8-四氢色烯并[8，7-d]咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮；或其药学可接受的盐。5.药物组合物，包括权利要求1到4中任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。6.权利要求5的药物组合物，进一步包括其它的一种或多种药理学活性剂。7.治疗包括人在内的哺乳动物受试者中由酸泵抑制活性介导的病况的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1到4中任一项的化合物或其药学可接受的盐。8.权利要求7的方法，其中所述病况为胃肠疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠溃疡，NSAID诱导的溃疡，胃炎，幽门螺旋杆菌感染，消化不良，机能性消化不良，卓-艾氏综合征，非侵蚀性返流疾病(NERD)，内脏痛，癌，胃灼热，噍心，食管炎，吞咽困难，唾液分泌过多，气道病症或哮喘。9.权利要求1到4中任一项的式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由酸泵抑制活性介导的病况的药物中的应用。10.权利要求9的应用，其中所述病况为胃肠疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠溃疡，NSAID诱导的溃疡，胃炎，幽门螺旋杆菌感染，消化不良，机能性消化不良，卓-艾氏综合征，非侵蚀性返流疾病(NERD)，内脏痛，癌，胃灼热，嚙心，食管炎，吞咽困难，唾液分泌过多，气道病症或哮喘。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，其中R¹，R²，R³，R⁴，A和E各自的定义如本文描述，包含这种化合物的组合物及其治疗方法和应用，包括这种化合物用于治疗由酸泵拮抗活性介导的病况的应用，所述病况为诸如但不限于胃肠疾病，胃食管疾病，胃食管返流疾病(GERD)，咽喉返流疾病，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠溃疡，NSAID诱导的溃疡，胃炎，幽门螺旋杆菌感染，消化不良，机能性消化不良，卓-艾氏综合征，非侵蚀性返流疾病(NERD)，内脏痛，癌，胃灼热，恶心，食管炎，吞咽困难，唾液分泌过多，气道病症或哮喘。文档编号C07D491/04GK101528750SQ200780040001公开日2009年9月9日申请日期2007年9月17日优先权日2006年9月21日发明者小池广记,森田干雄申请人:拉夸里亚创药株式会社