专利名称：：烟酸中间体的多晶形物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包括伐尼克兰(varenicline)游离石威在内的在酒石酸伐尼克兰(vareniclinetartrate)的制备过程中使用的中间体的晶形。
背景技术：
：酒石酸伐尼克兰(V)是FDA核准的用于辅助戒烟的药物。化合物I-IV是化合物V的合成过程的中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>在美国专利6,890,925中已经分离并表征了酒石酸伐尼克兰(V)。在美国专利6,410,550中已经分离和一般性地表征了中间体(I、II和m)及伐尼克兰游离碱(IV)。本文将这些专利的公开内容引入作为参考。中间体化合物I是已知的，并且鉴定为<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>中间体化合物II是已知的，并且鉴定为CAS名称2,3，4，5画四氬-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚曱基-lH-3-苯并氮杂卓CAS编号230615-59-5分子式C13H1()F3N305分子量345.23中间体化合物m是已知的，并且鉴定为中间体化合物IV—一伐尼克兰游离碱是已知的，并且鉴定为:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>已经发现，分离的式II和III的化合物及式IV的化合物(伐尼克兰游离碱)以先前未被合成、分离甚至表征过的晶形状态存在。大体上，本发明包括化合物n、in和iv的以前未知且未被表征的晶形，这些晶形是单独的和/或彼此结合或与先前分离但未被表征的CAS名称7,8,9,10-四氬-8-(三氟乙酰基)-6,10-亚曱基-6H-吡。秦并[2,3-h][3]苯并氮杂卓CAS编号230615-70-0分子式C15H12F3N30分子量307.27晶形相结合的。就已经测定者而言，起始物料化合物i仅表征为一种晶形，但已发现化合物n、m和iv各自以至少两种不同晶形(化合物ii和in)或至少四种不同晶形(化合物iv)存在。
发明内容本发明的一个目的是提供中间体化合物i-iv的晶形。本发明的另一目的是提供先前未被合成、分离或表征过的中间体化合物n、in和iv的晶形。本发明的另一目的是提供下述晶形一一所述晶形为基本上纯的形式，和/或为与由现有技术方法所固有地制得但未表征为分离的晶形的晶形的混合物形式。本发明的另一目的是提供生产这类具有特定鉴定特征(specificcharacterizationidentification)的晶形的方法。本发明的另一目的是提供一种组合物，所述组合物包括适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱，所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括低于伐尼克兰总重的2重量％的N-曱酰基伐尼克兰加合物和低于伐尼克兰总重的2重量％的N-羧基伐尼克兰加合物。本发明的另一目的是提供一种透皮贴剂形式的伐尼克兰组合物，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱是颗粒悬浮物。本发明的另一目的是提供一种形成适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的方法，所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括a)低于2重量。/。的N-曱酰基伐尼克兰；和b)低于2重量％的N-羧基伐尼克兰加合物，所述方法包括将伐尼克兰从包含有机非氯化溶剂的结晶溶剂或溶剂组合中结晶的步骤。本发明的另一目的是提供一种方法，其中用于分离基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的结晶溶剂或溶剂组合包括有机非氯化溶剂。本发明的另一目的是提供一种方法，其中所述非氯化溶剂或溶剂组合选自曱苯、二曱苯、己烷、环己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。本发明的另一目的是提供一种方法，该方法还包括添加晶种(seedig)以制备基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的较小尺寸的颗粒的步骤。通过以下讨论和附图可更清楚地了解本发明的这些及其它目的、特征和优点。图1是A型的化合物I的X射线粉末衍射图；图2a和2b分别是A型和B型的化合物II的X射线粉末衍射图；图3a和3b分别是A型和A+B型的化合物III的X射线粉末衍射图4是A型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图；图5是制备C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的方法流程；图6a、6b、6c和6d是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图7是D型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的计算X射线粉末衍射图8是E型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的X射线粉末衍射图9是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的FT-IRATR图镨；图10是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的FT-拉曼图谱；图11是C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的13CCPMAS图谱；图12是N-羧基伐尼克兰加合物的X射线粉末衍射图13是N-羧基伐尼克兰加合物的FT-拉曼图谱；图14是N-曱酰基伐尼克兰的计算X射线粉末衍射图。具体实施方式化合物I的晶形就已经测定者而言，化合物I仅表征为一种晶形，即A型。图1中提供了A型的化合物I的X射线粉末衍射图。该X射线粉末衍射图4吏用CuKa辐射由SiemensD50004汙射计产生。该设备装配有线性聚焦的X射线管。管电压和安培数分别设定为40kV和30mA。发散和散射狭缝设定为1mm，且接收狭缝设定为0.6mm。使用Sol-X能量色散X-射线探测仪来检测衍射的CuKal辐射(x=1.54056A)。使用02e连续扫描以2.4。20/min(1sec/0.04。20步)的速度从30。20扫描到40。2e。分析氧化铝标准物(NIST标准参考物质1976)以核查仪器校准。使用BRUKERAXSDIFFRACPLUS软件2.0版来收集和分析数据。通过将样品置于石英支架'中来制备用于分析的样品。通过载玻片或等同物来挤压样品粉末，以确保随机表面和适当的样品高度。随后将样品支架置于Bmker设备中，并使用以上给定的设备参数来收集粉末的X射线衍射图案。与这种X射线粉末衍射分析相关的测量差异源于多种因素，包括(a)样品制备中的误差(如样品高度)，(b)设备误差，(c)校准误差，(d)操作者误差(包括确定峰位置时存在的那些误差)，以及(e)材料的特性(如优先取向的误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在同一方向上的位移。当使用平面支架时，样品高度的小差异会导致X射线粉末衍射峰位置的大偏移。系统性研究表明，1mm的样品高度差异会导致高达1。2-0的峰位移(Chen等,JPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2001，26，63)。可以从X射线衍射图上识别出这些位移，并通过对该位移进行补偿(对所有峰的位置值应用系统修正因子)或者重新校准所用设备来消除。如上所述，可以通过应用系统修正因子来矫正各设备的检测结果中的差异，从而使峰位置达成一致。化合物ii的晶形已经测定化合物n具有至少两种晶形，分别指定为a型和b型。A型通过在各种温度条件下在诸如异丙醇、曱醇、THF、水、水/乙腈等的溶剂系统中蒸发或使化合物II浆化(slunying)来获得。B型通过如下方法获得所述方法包括有机溶剂浆化、快速蒸发以及从饱和溶液获得的滤液的緩慢冷却。结晶包括饱和溶液的迅速冷却(急冷)和通过加入逆溶剂的迅速沉淀(溶剂/逆溶剂结晶)。B型主要从乙酸乙酯和曱乙酮的快速蒸发中以及从溶剂:逆溶剂中获得。在二氯甲烷、乙酸乙酯、曱醇和曱笨中进行的研究表明，在室温和60。C时，A型比B型更稳定。A型的熔点为177。C,且B型的熔点为170。C。经测定，A型具有带P21/c晶架群(spacegroup)的单斜晶系。单位晶月包参凄t是a-9.6A，b=7.7A，c=18.7A,a=y=90。，(3=96.9。，晶胞体积=1381.8A3。经测定，B型具有带P-l晶架群的三斜晶系。晶胞参数是a=8.2A,b=9.5A,c=9.8A,a=81.4。，卩=80.6°，y=67.8。，晶胞体积=697.4A3。表1是A型和B型的X射线粉末衍射图的列表比较(最高约33度26;由上述SiemensD5000衍射计产生，参见图2a和2b)。包括相对强度高于约2%的反射。表1A型A型B型B型2-e相对强度2-9相对强度(度)(%)(度)(%)9.26.59.216.99.52.510.13.712.42.514.013.914.0100.014.371.914.72.715.73.115.12.716.858.215.83.618.515.818.117.119.322.118.57.519.973.919.815.020,296,821.33.021.414.8921.98.521.914.722.32.522.813.322.917.923.18.123.414.523.5100.025.019.524.313.727.22.825.312.928.317.126.125.830.03.526.319.330.68.828.39.431.24.028.835.230.97.131.24.331.56.632.54.233,130.6表2A型B型2-e2-6(度)(度)9.510.114.014.314.719.315.120.218.124.325.033.1产生了化合物II的上述两种晶形，并指定为A型和B型。A型是无水、不吸湿的晶形，其在约177。C开始熔融。B型是无水、不吸湿的晶形，其经加热而转化为A型。在室温和60。C时，A型比B型更稳定。10采用各种溶剂和条件来提供单独或混合物形式的A和B晶形。表3和4总结了溶剂和条件及所得结果表3溶剂条件结果乙腈(CAN)快速蒸发A+B浆化A缓慢冷却A+B饱和溶液的急冷A二氯曱烷(DCM)快速蒸发A+B浆化A緩慢冷却A二乙醚快速蒸发A+少量B浆化A緩慢冷却A乙醇(EtOH)快速蒸发A+B浆化A緩慢冷却A+B浆化A緩慢冷却A饱和溶液的急冷A+B甲乙酮(MEK)快速蒸发B浆化A緩慢冷却A+少量B饱和溶液的急冷B四氢呋喃(THF)快速蒸发B+A浆化A緩慢冷却A浆化A浆化(60。C)A緩慢冷却A+B乂人EtOH、EtOAc、乙醚、异丙醇(IPA)、MeOH和曱苯緩'隻冷却分离保持在60°C的快速蒸发固体A+B11表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>化合物III的晶形:NA型由所述美国专利6，410，550中描述的现有技术合成方法获得。在包括有机溶剂浆化、快速蒸发以及得自饱和溶液的滤液的緩慢冷却在内的过程中鉴定出一种额外的固态形式。结晶过程包括饱和溶液的迅速冷却(急冷)和通过加入逆溶剂来进行的迅速沉淀(溶剂/逆溶剂结晶)。这种新的固体形式通过在甲醇和异丙醚中的溶剂/逆溶剂蒸发而产生。该固体测定为先前已知的物质(A型，起始物料)与第二结晶物质(B型)的混合物。在与A型的混合物中观察到B型，但其未分离为纯固相。A型显示为热力学稳定的固态形式。A型的化合物m是结晶、无水、不吸湿的固体。A+B型的化合物m是结晶、无水、不吸湿的固体。晶形的制备和方法分析X射线粉末衍射(XRPD)如上所述，使用SiemensD5000衍射计进行A型的X射线粉末衍射(XRPD)分析。使用配有26范围为120°的CPS(曲面位置灵敏，CurvedPositionSensitive)检测器的InelXRG-3000衍射计进行A+B型的X射线粉末衍射(XRPD)分析。使用CuKa辐射(波长1:1.54056),从约4°20开始以0.03°20的分辨率收集实时数据。管电压和安培数分别设定为40kVIII为5mmx160|_im。显示25到40°20的图案。通过将样品挤进薄壁玻璃毛细管中来制备用于分析的样品。将每个毛细管装载到测角计头上，驱动该测角计头使毛细管在数据获取过程中旋转。对样品分析5分钟。使用硅参考标准物进行设备校准。样品制备A+B型向化合物III(40mg)中加入1^分曱醇(700W)。将溶液经过0.2pm过滤器过滤进入含有异丙醚(1000W)的小瓶中。未观察到沉淀。给小瓶加盖，并在防护罩(hood)中放置一天。未观察到固体。随后将样品在冰箱中放置5天。在冰箱中放置5天后，将样品转移至冷冻机中保持8天。观察到带有极细固体的黄色溶液。随着样品升温，固体进入溶液中。随后将小瓶置于保护罩中，以便在环境条件下蒸发。所得固体在真空下干燥3天。产生两种晶形，其中一种是新的。该物质指定为B型。B型由在曱醇和异丙醚中的溶剂/逆溶剂蒸发获得。b型只能作为与先前已知的A型的混合物而获得。图2a和2b是A型和A+B型的化合物III的X射线粉末衍射图。表征A型所产生的显示与原料一致的XRPD图案的结晶固体指定为A型。A+B型如图2所示，由曱醇/IPE逆溶剂结晶产生的结晶固体显示与A型类似并具有某些额外的峰的XRPD图案。该固体物质是A型和新结晶物质"B型"的混合物。该物质指定为A+B型，其在初始对原料进行蒸发时借助溶剂/逆溶剂(MeOH和IPE)结晶来形成。在没有预蒸发的情况下得到A型。表5、6和7分别包含了对A型、A+B型获得的大于约2%相对强度的XRPD峰，以及归结于B型的峰。表8显示了对化合物III的每种晶形识別出的独有的(unique)峰。表52-e相对强度.(度)(%)10.515.4U.O2.112.311.013.02.114.247.415.63.516.239.617.12.018.8100.019.624.320.47.121.113.322.010.722.724.723.83.324.518.326.49.826.835,027.77.428.22.928.59.929.24.229.83.530.35.431.22.732.04.532.619.633.35334.44.835.02.735.84.636.87.314表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>化合物IV的晶形已经发现了伐尼克兰游离碱(化合物IV)的新晶形。相应的晶形在本文中分别指定为A型、C型、D型和E型。使用以下方法来制备伐尼克兰游离碱的每种晶形。A型将约1mg化合物IV(伐尼克兰游离碱)加热至形成熔融物。熔融物在120-155。C之间结晶，形成片状(plate)和条状(lath)形态的晶体。将这些晶体加入结晶的化合物IV在乙酸乙酯中的浆料中。将该浆料在环境条件下搅拌一小时。通过过滤分离固体。C型A.不加晶种的方法将酒石酸伐尼克兰(15g)溶解在水(75mL)中，随后加入曱苯(255mL)。将混合物加热至约38。C，随后加入50%NaOH(7.29g)。1.5小时后，用活性炭(0.75g)在甲苯(5mL)中的浆料来处理所述混合物，随后通过硅藻土块。滤饼用曱苯(22.5mL)洗涤。分离滤液层，随后水层用曱苯(75mL)萃取一次。分离各层，随后将两个曱苯层合并，并通过0.2pm的过滤器过滤。滤液转移至反应容器中，该反应容器已用通过0.2pm过滤器过滤的曱苯来预先漂洗。混合物在大约300Torr下蒸馏，直到罐体(pot)容积达到约75mL，随后升温至60°C。将所述过程保持在60°C,同时加入正庚烷(144mL)。将所述过程在60。C保持40分钟。随后将该批料经20分钟冷却至45°C。一旦该批料的温度达到45°C,即出现自发的结晶。将该批料在45°C保持1小时，随后经30分钟冷却至15°C,并使其在该温度下粒化过夜(共16小时)。17过滤所得浆料，滤饼用正庚烷(20mL)洗涤，并在40。C、20mmHg、无氮气吹扫的条件下干燥三天，以分离82%的伐尼克兰游离^咸。B.添加晶种的方法将酒石酸伐尼克兰(4.92g)溶解在水(25mL)中，随后加入曱苯(85mL)。将混合物加热至约38°C，随后加入50%NaOH(w/w)(2.43g)。1.5小时后，加入活性炭(0.25g)在曱笨(1.75mL)中的浆料。混合物搅拌1.5小时，随后通过硅藻土块过滤。滤饼用甲苯(7.5mL)洗涤。分离滤液层，随后水层用曱苯(25mL)萃取一次。分离各层，随后将两个曱苯层合并，并通过0.2pm的过滤器过滤。滤液转移至反应容器中，所述反应容器已用通过0.2pm过滤器过滤的曱苯预先漂洗。混合物真空蒸馏，直到罐体(pot)容积达到约25mL。将混合物回复至大气压，并升温至60。C。将所述过程保持在60。C，同时经10分钟加入正庚烷(48mL)。将所述过程在60。C保持20分钟。加入C型伐尼克兰游离碱作为晶种(30mg，0.6重量％),并将所述过程保持IO分钟。将该批料冷却至50。C,并在50。C保持1小时，随后经70分钟冷却至15。C。使混合物粒化15小时，随后过滤。滤饼用正庚烷(IOmL)洗涤，并在60-65°C、17mmHg及氮气吹扫的条件下干燥22小时。分离80%收率的产物。纯度数据不加晶种的方法添加晶种的方法HPLC效力98.4%100.0%HPLC纯度99.81%API100.0%API0.18%曱苯0.01%未知XRPDC型吻合C型吻合TGA在30-143.5°C之间在30-143.5。C之间损失1.693重量％损失0.513重量％残余曱苯0.62%0.03%残余庚烷0.84%0.02%18可适用于该过程的其他合适溶剂包括选自下组的非氯化溶剂或溶剂组合曱苯、二曱苯、己烷、环己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。对于产生较小粒度范围的C型伐尼克兰游离碱来说，优选添加晶种的方法。优选的粒度范围是100-250微米。更优选50-150微米，最优选25-100微米。上述方法产生适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱。通过"基本上纯的"来表示所产生的C型伐尼克兰游离碱包含优选低于伐尼克兰总重的5重量％的N-曱酰基伐尼克兰和低于伐尼克兰总重的5重量。/。的N-羧基伐尼克兰加合物。更优选地，形成低于伐尼克兰总重的2重量％的N-曱酰基伐尼克兰和低于伐尼克兰总重的2重量。/。的N-羧基伐尼克兰加合物。最优选地，通过上述方法形成低于伐尼克兰总重的1重量。/。的N-曱酰基伐尼克兰和低于伐尼克兰总重的1重量％的N-羧基伐尼克兰加合物。方法B将200mg的化合物IV(伐尼克兰游离碱)溶解到选自二氯甲烷、异丙醇、曱醇和水的溶剂中。一旦通过肉眼确认完全溶解，则在减压下将溶液蒸发至干。使所得的结晶固体在减压下在45-50。C干燥三天。经测定，C型具有带P2(l)/n晶架群的单斜晶系。室温时的晶胞参凄史为a=10.086A、b=10.258A、c=10.423A、a=90.00。、(3=99.68。、T=90.00。，晶胞体积=1063.03A3。D型将E型的化合物IV晶体固定以进行单晶分析，并冷却至约-150。C。将(15g)溶解在水(75mL)中，随后加入曱苯(255mL)。将混合物加热至约38。C，随后加入50%NaOH(w/w)(7.29g)。1.5小时后，用活性炭(0.75g)在曱苯(5mL)中的浆料来处理所述混合物，随后过滤。滤^f用曱苯(22.5mL)洗涤。E型将化合物IV(50mg)和用水(3.5mL)饱和的曱基叔丁基醚加入聚丙烯反应容器中。将混合物以约rC/分钟的速度加热至约40。C，在40。C保持10分钟，随后以约3。C/分钟的速度冷却至约-25。C。将该体系在-25。C保持过夜。以约3。C/分钟的速度将该体系加热至5。C，随后过滤。分离滤饼，并保存在5。C的密封玻璃瓶中。征化合物IV的固体(A型、C型和E型的伐尼克兰游离碱)。通过单晶X射线衍射来表征化合物IV的固体(D型的伐尼克兰游离碱)，并由单晶数据计算粉末X射线衍射图案。表9列出了A型的化合物IV的样品中在3°-40°20之间的相对强度约〉5%的所有峰的20和相对强度。表92-e相对强度*(度)(%)7.96.88.541.48.820.211.59.715.426.415.913.416.214.917.110017.843.219.034.420.511.321.013.122.012.122.911.924.012.224.315.225.414.226.17.826.78.120<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*相对强度可随颗粒尺寸和形状变化。表10列出了C型的化合物IV的样品中在3°-40。20之间的相对强度约>3°/。的所有峰的2e和相对强度。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>19.054.819,710.520.013,820.816.721,225.221.68.221.77.622.46.023,011.523.212.523.720.624.38.224.59.924.912,925.25.725.64.326.015.926,532.726.753,427.189.527.820.728.115.128.450.329.28.129,618,129.948.730.338.330.615.53U23.631.92.232.38.332.64.433.06.833.312.533.94.734.38.634.56.423<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>*相对强度可随颗粒尺寸和形状变化。表12列出了E型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的样品中在3°-40°20之间的相对强度约>0.5%的所有峰的20和相对强度。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*相对强度可随颗粒尺寸和形状变化。本发明的化合物IV可以以无水形式及水合和溶剂化的形式存在，并且均涵盖在本发明的范围内。表13显示了对化合物IV的每种晶形识别出的独有的峰组(士0.2。2e)。表13A型C型D型E型2-e2-e2-e2-e(度)(度)(度)(度)8.511.35.58.817.39.99.115.419.815.39.817.120.617.516.519.022.027,122.7使用配有10伏陶瓷IR源、溴化钾(KBr)分光器和汞-镉-碲化物(MCT)^r测器的llluminatlRTM傅里叶变换红外(FT-IR)显微光谱仪(SenslRTechnologies),通过红外光谱对化合物IV的固体(C型伐尼克兰游离碱)进行表征。使用钻石(diamond)衰减全反射(ATR)物镜(ContactlR，SenslRTechnologies)来进行数据采集。每一光谱代表采用Happ-Genzel变迹法(apodization)、<吏用100蔽光孑L、以4cm-1的i普分辨率收集的100次共叠加(co-added)扫描。样品制备包括在环境条件下将所述样品置于标准玻璃载玻片上。首先，使用钻石衰减全反射(ATR)物镜来采集本底谱图。对每一样品的三个不同区域进行光谱采集，以确保足够的采样。所显示的语图得自三个独立谱图的算术平均。采用ThermoNicoletOmnic7.3版软件峰值;险选算法在下述条件下识别各峰对于650-1900cm"区域使用85的灵敏度设定及90.0的强度阈值，且对于2400-3400cm"区域使用85的灵敏度设定以及82.8的强度阈值。通常，与该设备方法相关的误差是土4cm"。在所有的FT-ATR谱图中，均存在介于2400-1900cm"之间的区域内的钻石谱图特征(Ferrer,NNogues陽Carulla,JMDiamondandRelatedMaterials1996,5,598-602.Thongnopkun，P.;Ekgasit，SDiamondandRelatedMaterials2005,14,1592-1599)。C型的化合物IV的FT-IR谱图如图9所示。26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>150652015391558157416331684翻1821244525392577267627292852286928992923294229502972301330353044305530853342使用配有1064nmNdYAG激光器和InGaAs检测器的ThermoNicolet960FT-拉曼光镨仪，通过拉曼光谱对C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)固体进行表征。在数据采集之前，使用聚苯乙烯进行设备性能和标度的验证。在玻璃NMR管中对样品进行分析。使用0.5W的激光器功率和100次共叠加扫描来收集光谱。所有的光谱使用2cm"的分辨率和Happ-Genzel变迹法来记录。对每一样品记录四个光谱，在各次光谱收集之间将样品旋转45。。在进行峰值检选之前，对每一样品的光谱综合平均，随后进行强度的归一化。采用ThermoNicoletOmnic7.3版软件峰值检选算法来识别各峰。首先使用0.008的强度阈值和75的灵敏度对C型的化合物IV的2800-3400cm"区进行峰值检选。随后，使用0.017的强度阈值和88的灵敏度对100-1700cm—1区进行峰值检选。借助这种方法，这些峰的位置精确度为±2cm"。C型的化合物IV的FT-拉曼光谱如图10所示。表15波数Ccm—')HI^529<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>30873343通过在环境温度和压力下在置于大口径Bruker-BiospinAvanceDSX500固zNMR波镨仪中的Bmker-Biospin4mmBLCPMAS探针上进行固态核磁共振波谱来表征C型的化合物IV(伐尼克兰游离碱)的固体。将大约80mg样品紧密装填入4mm的Zr02旋转器(spinner)中，并且将样品置于幻角(magicangle),并以15.0kHz旋转。快速旋转速度使自旋边带的强度最小。调整扫描次数以获得适当的S/N。使用质子去耦交叉极化幻角旋转实验来收集13C固态光谱(CPMAS，表16)。交叉极化的接触时间设定为2.0ms。应用约90kHz的质子去耦场。收集480次扫描。将循环延迟调整至380秒。使用金刚烷晶体外部标准物作为光谱参比，将其高磁场共振设定为29.5ppm。通常，与该设备方法相关的误差为±0.2ppm。C型的化合物IV的"CCPMAS光谱如图11所示。自旋边带用星号标出。表1613C化学位移a强度b149.89.2144.611.2143.912.0122.99.750.89.243.3C-42.59,9(a)以29.5ppm的固相金刚烷外部样品为参比(b)定义为峰高。强度可随CPMAS实验参数的实际设置和样品的受热历程而变化。CPMAS强度不必定量化。(c)峰肩(Peakshoulder)31使用本说明书所述的方法生产的C型的化合物IV可包含N-羧基伐尼克兰加合物和化合物IV的N-曱酰基加合物。化合物IV的N-羧基加合物具有如下结构当C型在高湿度环境贮存时，可观察到该加合物。N-羧基伐尼克兰加合物的已知晶形的X射线粉末衍射图如图12所示，且拉曼光谱如图13所示。用于产生该X射线粉末衍射和拉曼数据的批次(lot)可能包含残余的C型的化合物IV。N-曱酰基伐尼克兰加合物具有如下结构其可在本说明书所述的结晶过程的母液中观察到。通过HPLC使用以下条件可检测到该加合物0.1。/。H3P04缓沖水溶液，在水:曱醇(66:34,v/v)中的5mMOSA，AgilentZorbaxSB-C18柱，150讓长x4.6mm内径，50。C柱温，紫外检测(210nm),1.5mL/min流速，使用5微升注射体积。N-曱酰基伐尼克兰加合物是已知化合物，其已在公开号为2004/0235850的美国专利申请中7>开。N-曱酰基加合物的已知晶形显示与图14所示的计算图案相一致的X射线粉末衍射图。羧基伐尼克兰加合物的固体进行表征。这些固体可含有残余的C型的化合物IV。通过单晶X射线衍射对N-曱酰基伐尼克兰加合物的固体进行表征，并且由单晶数据计算粉末x射线衍射图。表17列出了N-羧基伐尼克兰加合物样品中，在3°-40。20之间具有约>0.5%的相对强度的所有峰的29和相对强度。该样品可包含残余的C型的化合物IV。表172-e相对强度*(度)(%)7,97,89.2100,011.11.711.616.314.51.816.01.116.82.717.32.917.62,018.02,118.510.319.32.519.71.320.14.020.55.021.07.021.52.123.01.423.31.523.73.224.81.225.43.225.86.926.52.027.56.527.81.728.54.429.17.333<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*相对强度可随颗粒尺寸和形状变化。表18列出了化合物IV的N-曱酰基伐尼克兰加合物样品中，在3画40。26之间具有约>0.5%的相对强度的所有峰的2e和相对强度。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>IV。首先使用0.045的强度阈值和70的灵敏度对N-羧基伐尼克兰加合物的2800-3400cm"区进行峰值检选。随后，使用0.051的强度阈值和81的灵敏度对100-1700cm'1区进行峰值检选。借助这种方法，这些峰的位置精确度为±2cm"。表20波数(cm—1)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>303130543344表21显示了N-羧基伐尼克兰加合物独有的、并且可用于区分所述N-羧基伐尼克兰加合物与C型的化合物IV的FT-拉曼谱线。表21波数(咖")所有上述晶形及其混合物可以以各种排列组合来有效地应用于以上描述的方法流程中。对于具体的应用，如果合适，各种晶形既可用作中间体也可用作最终产物。在这种最终形式中，化合物IV可用在透皮贴剂中，作为在扩展的基质上引入药物的一种方式。实施例l-基质(matrix)型透皮贴剂将C型伐尼克兰游离碱与NACOR72-9965(得自NationalStarch公司的疏水性丙烯酸共聚物)的水分散体相混合，从而在薄膜铸塑后在干燥膜中得到2。/。(w/w)的活性成分浓度。将该粘性混合物涂覆在防粘涂布聚合物膜(RexamReleaseTechnologies,WChicago,IL)上，并在对流烘箱中在60。C干燥，并切割得到2mgA剂量的活性成分。将干膜层压到聚酯膜层压材料(SCOTCHPACK#1012，3MPharmaceuticals,StPaul,MN)上。实施例2-基质型透皮贴剂体系(1)将C型伐尼克兰游离碱溶解或分散到聚丙烯酸酯溶液(如Duro-Tak387-2052胶粘剂)中。在该粘性分散体中加入适当的溶剂、增强剂和/或填充剂，并充分混合。从所得混合物中除去空气，并层压38到防粘衬底(如Medirdease⑧2228)上，以形成0.5-2mm的涂层厚度。将粘性层在室温下干燥5-10分钟，随后在40-80。C干燥15-30分钟，以去除所有的挥发性溶剂。在粘性侧上覆盖背衬片(如Mediflex⑧1200)。将所得的具有所需尺寸的贴剂贮存在密封包装中。(2)将C型伐尼克兰游离碱溶解或分散在基于聚异丁烯(PIB)的胶粘剂(如Duro-Tak⑧87-6173)中。后续方法类似于前一部分中所述的那些方法。(3)将C型伐尼克兰游离碱溶解或分散在基于硅树脂的胶粘剂(如Bio-PSA7-4302)中。后续过程类似于前一部分中所述的那些过程。权利要求1.一种包含适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的组合物，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括a)低于伐尼克兰总重的2重量％的第一杂质N-甲酰基伐尼克兰，和b)低于伐尼克兰总重的2重量％的第二杂质N-羧基伐尼克兰。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一和第二杂质低于1重量％。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述伐尼克兰组合物包括透皮贴剂，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱是分散的颗粒悬浮物。4.一种形成适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的方法，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离碱包括a)低于2重量。/。的N-曱酰基伐尼克兰，和b)低于2重量％的N-羧基伐尼克兰加合物，所述方法包括使伐尼克兰从包含有机非氯化溶剂的结晶溶剂或溶剂组合中结晶的步骤。5.根据权利要求4所述的形成适于对人类受试对象给药的基本上纯的C型伐尼克兰游离碱的方法，其中所述基本上纯的C型伐尼克兰游离》成包才舌a)低于l重量。/。的N-曱酰基伐尼克兰，和b)低于1重量％的N-羧基伐尼克兰加合物，6.根据权利要求4所述的方法，其中所述非氯化溶剂或溶剂组合选自曱苯、二曱苯、己烷、环己烷、庚烷、正庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。27.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂或溶剂组合是曱苯和正庚烷。8.据权利要求4所述的方法，其还包括添加晶种以制备基本上纯的c型伐尼克兰游离碱的较小尺寸的颗粒。全文摘要本发明提供了化合物(II)、(III)和(IV)的晶形及其制备方法。文档编号C07D471/08GK101535310SQ200780041695公开日2009年9月16日申请日期2007年11月9日优先权日2006年11月9日发明者利恩·H·科兹特基,戴维·B·戴蒙,梅利莎·J·卡斯蒂尔,特拉维斯·L·休斯敦,道格拉斯·J·M·艾伦申请人:辉瑞产品公司