专利名称：硝基衍生物作为Ⅱ型血管紧张素受体拮抗剂的制作方法
专利说明硝基衍生物作为Ⅱ型血管紧张素受体拮抗剂
背景技术：
美国专利5138069一般性的以及具体的描述了2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑钾盐以及2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑羧酸盐。美国专利5138069中描述了制备该专利中所述化合物的一般程序，包括胶囊，片剂，注射制剂，以及悬浮液。美国专利5153197描述了这些化合物单独使用以及与利尿剂组合使用以治疗高血压患者的用途。
WO 2005011646描述了II型血管紧张素受体阻滞剂的亚硝基衍生物、含有所述硝基衍生物的药物组合物以及它们用于治疗心脑血管疾病、肾病以及慢性肝病、炎性病变以及代谢综合症的用途。上述公开物描述了各种不同的血管紧张素受体阻滞剂化合物，其中所述每一种血管紧张素受体阻滞剂化合物均以各种不同的方式与一氧化氮基团进行共价连接。具体的例子包括，带有一个共价连接的一氧化氮基团的血管紧张素受体阻滞剂，以及带有两个分别共价连接的一氧化氮基团的血管紧张素受体阻滞剂。
WO 2005023182描述了亚硝基化以及亚硝酰基化心脑血管化合物，以及包括至少一种亚硝基化以及亚硝酰基化心脑血管化合物以及任选的至少一种一氧化氮供体的组合物。上述被亚硝基化或者被亚硝酰基化的心脑血管化合物可以是一种醛固酮拮抗剂，II型血管紧张素受体拮抗剂，钙通道阻滞剂，内皮肽拮抗剂，肼苯哒嗪化合物，中性肽链内切酶抑制剂或者肾素抑制剂。所述的一氧化氮供体可以选自S-亚硝基硫醇，亚硝酸盐，硝酸盐，N-氧代-N-亚硝胺，呋咱，以及斯得酮亚胺。
WO 2005070868描述了在存在形成血栓的心脑血管事件的危险之下用于治疗环氧化酶-2介导的疾病或者病症的组合疗法，所述组合疗法包括将选择性的环氧化酶-2抑制剂与一种一氧化氮供体化合物共同施用，所述的一氧化氮供体化合物是例如5，6-二(硝氧基)乙酸己酯，6-羟基己烷-1，2-二硝酸盐，5-羟基戊烷-1，2-二硝酸盐，(5R)-5，6-二(硝氧基)-4-硝基苯甲酸己酯，(5S)-5，6-二(硝氧基)-4-硝基苯甲酸己酯，(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸盐，(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸盐，(2S)-丙烷-1，2-二硝酸盐，以及(2R)-丙烷-1，2-二硝酸盐。
发明内容
本发明包括II型血管紧张素受体拮抗剂二(硝氧基)衍生物，包括2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)联苯基-4-)甲基]咪唑-5-羧酸二(硝氧基)衍生物，包括这些形式的各种药物可接受性盐以及水合物，以及将这些形式通过控释以及缓释方式输送给患者的药物制剂。
上述盐包括非毒性盐类，例如那些来自于无机酸的盐类，所述的无机酸是例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸以及类似酸，或者是来自于例如无机或者有机酸或者碱的季胺盐类。酸加成盐的例子包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，双葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙基磺酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，2-萘基磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，以及十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐以及钾盐，碱土金属盐例如钙盐以及镁盐，与有机碱形成的盐例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡萄糖胺，以及与氨基酸形成的盐例如精氨酸，赖氨酸，等等。同样的，所述的碱性含氮基团可以被例如低级卤代烷这样的试剂季胺化，例如甲基、乙基、丙基、以及丁基氯、溴以及碘；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基；以及二戊基硫酸盐，长链卤化物例如十一烷基、十二烷基、十四烷基以及十八烷基氯、溴以及碘，芳基烷基卤化物例如苯甲基以及苯乙基溴以及其他。
本发明还包括治疗下述疾病的方法高血压，充血性心脏衰竭，肺动脉高压，肾功能不全，肾缺血，肾功能衰退，肾纤维化，心脏机能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，肾小球肾炎，肾绞痛，由糖尿病引起的并发症例如肾病，血管病变以及神经病变，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化，血管形成术后的再狭窄，血管或者心脏外科手术后的并发症，勃起功能障碍，醛固酮增多症，肺脏纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症，以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病，所述方法通过为患有一种或者多种上述病症的患者施用本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂来完成。
发明的详细描述以及优选的实施方式 本发明所述的化合物是II型血管紧张素受体拮抗剂二(硝氧基)衍生物，具有下述的通式结构
其中R选自由下述基团所组成的组
和
Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5； Y1是C(R1R2)； R1选自由氢以及C1-4烷基所组成的组； R2选自由氢、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所组成的组； Y2是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2，假定当Y3是P(O)(OH)时，则Y2是O； Y3是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2，假定当Y2是C(O)时，则Y3不是C(O)，并且进一步假定当Y2是O时，则Y3不是O，而当Y2是P(O)(OH)时，则Y3是O； Y4是O或者CH2或者是空键，假定当Y3是O时，则Y4不是O； Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空键； X是-O-或者是-CR3R4-；并且 R3以及R4分别独立的选自由氢以及C1-C4烷基所组成的组； 或者是上述化合物的药物可接受性盐类。
在一个实施方式中，Y2是O或者是C(O)，并且其他所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，Y3是C(O)，Y2是O，并且其他所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，Y是-C(R1R2)-O-C(O)-Y4-Y5-，并且其他所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，所述化合物具有下述结构
并且所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，所述化合物具有下述结构
其中Y1是C(CH3)2，Y2是O，Y3是C(O)，Y4是O并且Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1， 其中X是-O-或者是-CR3R4-；并且R3以及R4分别独立的选自由氢以及C1-C4烷基所组成的组； 或者是上述化合物的药物可接受性盐类或者水合物。
在另外一个实施方式中，所述化合物选自由下述物质所组成的组
和
或者是上述化合物的药物可接受性盐类。
在另外一个实施方式中，所述化合物选自由下述物质所组成的组
在另外一个实施方式中，所述化合物选自由如下所示的化合物(i)至(xix)所组成的组 表(i)-(xvi)
表(xvii)-(xxiv)
在另外一个实施方式中，本发明所述的化合物是II型血管紧张素受体拮抗剂2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)联苯基-4-)甲基]咪唑-5-羧酸二(硝氧基)酯，具有下述结构
或者是上述化合物的药物可接受性盐类，其中Y1是CH(CH3)或者是CH2，Y2是O或者是CH2，Y3是C(O)或者是CH2，Y4是O或者是CH2，并且Y5是(CH2)2-4或者是空键。
在另外一个实施方式中，所述化合物具有下述结构
并且所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，所述化合物具有下述结构
并且所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，-Y1，-Y2，-Y3，-Y4-选自由下述基团所组成的组
和
并且所有变量如前述所定义。
在另外一个实施方式中，Y5是(CH2)2，(CH2)4，或者是空键。
在另外一个实施方式中，所述化合物选自由下述物质所组成的组
和
或者是上述化合物的药物可接受性盐类。
在另外一个实施方式中，所述化合物选自由下述物质所组成的组2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体A，以及2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体B。
在另外一个实施方式中，所述化合物是2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体A。
本发明所述化合物可以具有一个或者两个手性中心，提供共计两个((R)以及(S))或者四个(R，R)，(S，S)，(R，S)，以及(S，R)立体异构体。本发明包括了上述所有立体异构体及其混合物。除非特别提出，对于一种立体异构体的评述可以应用于任意可能的立体异构体之上。只要未具体指明所述的立体异构组合物，则所有可能的立体异构体均被包括在内。所述的结构标记“*”表示的是作为手性中心的碳原子的位置。
除非注明，这里所使用的“烷基”意在包括具有指定的碳原子数目的支链以及直链的饱和脂肪烃基团。在本说明书中始终使用通常用来表示烷基基团的缩略语，例如，甲基可以使用常规的缩略语来表示，包括“Me”或者CH3或者使用延伸的键的符号表示所述端点基团，例如
乙基可以通过“Et”或者CH2CH3来表示，丙基可以通过“Pr”或者CH2CH2CH3来表示，丁基可以通过“Bu”或者CH2CH2CH2CH3来表示，等等。例如，“C1-4烷基”(或者“C1-C4烷基”)表示具有指定碳原子数目的线性或者支链的烷基基团，包括所有的异构体。C1-4烷基包括正丁基，异丁基，仲丁基以及叔丁基，正丙基以及异丙基，乙基以及甲基。如果没有指定数目，线性或者支链的烷基基团意在表示具有1-4个碳原子。
本发明所述的二硝酸盐化合物比单硝酸盐类似物提供更多的一氧化氮释放。以口服剂量为大鼠施用单硝酸盐化合物，其在血浆中形成的活性亚硝酸盐自由基循环的最高浓度在0.5至2.8微摩的范围内，而类似剂量的本发明所述化合物将导致循环性亚硝酸盐的浓度发生意想不到的大量的增加。出于化学计量学的考虑，产生了双倍亚硝酸盐水平的期望值。然而，本发明所述化合物提供的亚硝酸盐的增加水平多于两倍。同样的，在兔大动脉切片中进行的血管扩张的离体组织测定表明，与单硝酸盐相比，EC50(能够引发针对所述化合物而产生的的50％最大限度应答的所述化合物的摩尔浓度)发生了大的提高，这种提高高于基于化学计量关系而预期的增加。
从针对Sprague-Dawley(SD)大鼠进行的研究中获得了生物化学证据，该证据证明在体内生成一氧化氮，从而对所施用的受试化合物产生应答。通过利用二氨基萘(DAN)derivitization(使用阻断团体，保护/脱，临时改性的物理/化学工序)检测进行评价，发现为禁食SD大鼠施用受试化合物(40mpk，PO)会导致活性氮自由基(RNS)的出现。对下述数据表1中编号并且确认的化合物1-3进行了测试，化合物2以及化合物3在血管扩张检测中表现出了升高的活性氮自由基(RNS)水平以及提高的EC50值。
数据表1
化合物2以及化合物3是非对映异构体。所述受试化合物的活性氮自由基(RNS)水平在下述表2中有所表示。受试化合物的CYP抑制性数据在表3中有所表示。
NMR(核磁共振) 化合物2 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体A(通过高效液相色谱在硅胶柱上洗脱出的第二类非对映异构体——参见实施例1)。
1H-NMR(500MHz，氘代乙胺)δ 7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，6.80(q，J＝5.5Hz，IH)，5.50(dd，J＝27.2，16.7Hz，2H)，5.32(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.7Hz，2H)，1.73(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.64(p，J＝7.5Hz，2H)，1.58(p，J＝7.5Hz，2H)，1.49(d，J＝5.5Hz，3H)，1.44(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.31(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
化合物3 2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体B(通过高效液相色谱在硅胶柱上洗脱出的第一类非对映异构体——参见实施例1)。
1H-NMR(500MHz，氘代乙胺)δ 7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(q，J＝5.5Hz，1H)，5.50(dd，J＝28.5，16.5Hz，2H)，5.33(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，1.74(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.64(p，J＝7.5Hz，2H)，1.55(p，J＝7.5Hz，2H)，1.49(d，J＝5.5Hz，3H)，1.44(hex，J＝7.5Hz，2H)，1.27(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)。
活性氮自由基(RNS)检测(二氨基萘检测) 依照Kostka以及Park提出的方法(参见Methods Enzymol.《酶学方法》1999年，301，227-235)，利用高效液相色谱(HPLC)荧光检测法，在经过乙二胺四乙酸(EDTA)处理的大鼠的血浆中探测S-亚硝基硫醇形式的活性氮自由基(RNS)。所述方法以荧光性2，3-萘酚三唑(NAT)的探测为基础，所述的荧光性2，3-萘酚三唑是通过酸化的2，3-二氨基萘(DAN)以及所述亚硝基硫醇(RSNOs)的亚硝(nitrosonium)半族之间发生的反应而产生的，其中所述的亚硝基硫醇的亚硝半族是由氯化汞介导的S-NO键的断裂而释放出的。利用反相高效液相色谱对所述反应混合液进行色谱化，并且对解析出的萘酚三唑(NAT)峰的荧光信号进行量化。
首先在未经处理的黑聚丙烯微滴定板中以1:1的比例用水(20微升)对血浆(20微升)进行稀释。加入二氨基萘(DAN)试剂(每孔100微升，存在于0.1N盐酸、4毫摩氯化汞中的100微摩二氨基萘)，并且立即使用不透明的垫板对所述微滴定板进行密封，旋转，并且在黑暗中培养10分钟。对所述板进行离心(2000 xg，5分钟)并且冷却至4℃，之后进行高效液相色谱(HPLC)分析。在Agilent 1200系统中利用冷却的自动进样器(4℃)进行高效液相色谱(HPLC)。样本在C8柱(Zorbax EclipseXDB-C8，4.6 x 150毫米，5微米)中进行色谱反应，利用67％的甲醇、0.1％的醋酸铵作为流动相，以2毫升/分钟的流速进行无梯度洗脱。利用360纳米的激发波长在450纳米处监测萘酚三唑的荧光性。在对照血浆中利用亚硝酸钠制备校准曲线。量化的通常范围是0.1微摩至30微摩的二氧化氮。
数据表2 活性氮自由基水平——化合物1，化合物2，和化合物3以及实施例3 CYP3A4时间依赖性抑制性检测 在37℃下，在含有1毫摩乙二胺四乙酸(EDTA)、6毫摩氯化镁、以及还原型辅酶II(NADPH)生成系统的100毫摩磷酸钾缓冲液(pH7.4)中，利用10微摩以及50微摩的化合物2或者化合物3对合并的人类肝脏微粒(1毫克/毫升)进行5至30分钟时间段的预培养。利用含有250微摩睾丸激素以及还原型辅酶II(NADPH)生成系统的同样的缓冲液将所述培养混合液稀释10倍。继续进行10分钟的培养，用以监测睾丸激素发生6β-羟基化反应的程度。利用KaleidaGraph Synergy软件(Reading，PA)，通过对所述残留活性的自然对数的线性回归分析，从所述曲线的负斜率中计算出在10微摩以及50微摩时灭活的一级速率常数(kobs)，所述的一级速率常数是时间的函数。
化合物2在10微摩以及50微摩水平下引起了CYP3A4活性的时间依赖性抑制，其速率常数分别为0.026以及0.037/分钟。与之相比，化合物3是一种更加有效的CYP3A4时间依赖性抑制剂，其在10微摩以及50微摩水平下的速率常数大约是0.077/分钟。
数据表3 CYP抑制性——化合物2以及化合物3 化合物 在10微摩水平下的在50微摩水平下的速率常数(kobs)(分钟-1) 速率常数(kobs)(分钟-1) 化合物2 0.026 0.037 化合物3 0.077 0.076 米非司酮 0.077 0.070 溶剂对照组的速率常数＝0.006/0.007分钟-1 本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂能够被有效的用于治疗和/或预防与下述相关的疾病高血压，充血性心脏衰竭，肺动脉高压，肾功能不全，肾缺血，肾功能衰退，肾纤维化，心脏机能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，肾小球肾炎，肾绞痛，由糖尿病引起的并发症例如肾病，血管病变以及神经病变，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化，血管形成术后的再狭窄，血管或者心脏外科手术后的并发症，勃起功能障碍，醛固酮增多症，肺脏纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症，以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。
本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂能够被特别有效的用于治疗和/或预防与下述相关的疾病高血压，充血性心脏衰竭，肺动脉高压，肾功能不全，肾缺血，肾功能衰退，肾纤维化，心脏机能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，由糖尿病引起的并发症例如肾病，血管病变以及神经病变。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防疾病的方法，所述的疾病是与所述肾素-血管紧张素系统的调节异常相关联的，特别涉及了用于治疗和/或预防上述提及的疾病的方法，所述的方法包括为患者施用药物学活性剂量的本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂。
本发明还涉及利用本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂制备药剂，用于治疗和/或预防上述提及的疾病。
如上所提及的本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂还可以用来与其他药物学活性化合物组合使用，所述的其他药物学活性化合物包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利，内那普利，卡托普利，西罗普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，福新普利，易咪达普利，赖诺普利，莫维普利，派哚普利，喹那普利，雷米普利，螺普利，替莫普利，或者群多普利)，中性肽链内切酶抑制剂(例如，脑啡肽酶抑制剂以及磷酰二肽)，醛固酮拮抗剂，肾素抑制剂(例如，尿素的二肽衍生物以及三肽衍生物(参见美国专利No.5116835)，氨基酸及其衍生物(美国专利5095119以及5104869)，通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5114937)，二肽以及三肽衍生物(美国专利5106835)，肽基氨基二醇(peptidyl amino diols)(美国专利5063208以及4845079)以及肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸盐(美国专利5089471)；同样的，还包括各种其他的肽类似物以及小分子肾素抑制剂(包括磺胺二醇以及亚硫酰基二醇(美国专利5098924)，N-吗啉基衍生物(美国专利5055466)，N-杂环醇(美国专利4885292)以及pyrolimidazolones(美国专利5075451)，其中所述的肽类似物在下述美国专利5071837、5064965、5063207、5036054、5036053、5034512以及4894437中有所描述；同样的，还包括胃蛋白酶衍生物(美国专利4980283)以及含有statone的肽的氟衍生物以及氯衍生物(美国专利5066643)，依那克林(enalkiren)，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利克仑((2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半延胡索酸盐)SPP600，SPP630以及SPP635)，内皮素受体拮抗剂，血管扩张剂，钙通道阻滞剂(例如，安洛地平，硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，戈洛帕米，尼鲁地平，尼莫地平，尼卡地平)，钾通道激活剂(例如，尼可地尔，吡那地尔，色满卡琳，米诺地尔，阿普卡琳(aprikalim)，氯普唑仑)，利尿剂(例如，二氢氯噻)，交感神经阻滞剂(sympatholytics)，β-肾上腺素阻滞药物(例如，普萘洛尔，阿替洛尔，比索洛尔，卡维地洛，美托洛尔，或者美托洛尔的酒石酸盐)，α肾上腺素阻滞药物(例如，多沙唑嗪，哌唑嗪或者α甲基多巴)，中枢α肾上腺素拮抗剂，外周血管扩张剂(例如，肼苯哒嗪)，降脂剂(例如，辛伐他汀，洛伐他汀，ezetamibe，阿伐他汀，普伐他汀)，代谢改变剂包括胰岛素增敏剂以及相关的化合物(例如，莫格列他，格列吡嗪，美福明，罗格列酮)或者对于上述提及的疾病的预防或者治疗有所帮助的其他药物，包括硝普盐以及二氮嗪。
利用所述II型血管紧张素受体拮抗剂的给药方案将依据各种因素进行选择，所述的因素包括所述患者的类型，种群，年龄，体重，性别以及医学状况；需要接受治疗的病症的严重性；给药路径；所述患者的肾功能以及肝功能；以及所使用的具体的化合物或其盐。普通的熟练医师或者兽医可以容易的确定并且规定出用以预防、抵抗、或者阻止所述病症进行发展所需的药物的有效剂量。
当用于达到上述指定的功效时，所述II型血管紧张素受体拮抗剂的口服剂量将在每天每千克体重大约0.0125毫克(毫克/千克/天)至大约7.5毫克/千克/天的范围之内，优选0.0125毫克/千克/天至3.75毫克/千克/天，并且更加优选0.3125毫克/千克/天至1.875毫克/千克/天。例如，一名80千克的患者将接受大约1毫克/天至600毫克/天范围的剂量，优选1毫克/天至300毫克/天，并且更加优选25毫克/天至150毫克/天。为适合一天一次的给药方式而制备的药剂因而将含有在1毫克至600毫克的范围之内的剂量，优选在1毫克至300毫克的范围之内，并且更加优选在25毫克至300毫克的范围之内，例如，25毫克，50毫克，100毫克，150毫克，200毫克，250毫克以及300毫克。更有利的，所述的II型血管紧张素受体拮抗剂可以以每天两次、每天三次、或者每天四次的分散剂量进行施用。为适合每天两次的给药方式，所制备的药剂可以在0.5毫克至300毫克的范围之内，优选在0.5毫克至150毫克的范围之内，更加优选在12.5毫克至150毫克的范围之内，例如，12.5毫克，25毫克，50毫克，75毫克，100毫克，125毫克以及150毫克。
本发明所述的II型血管紧张素受体拮抗剂可以以这样的口服形式进行施用片剂，胶囊剂以及颗粒剂。所述的II型血管紧张素受体拮抗剂通常作为活性成分与下文所述的适当的药物粘合剂以混合物的形式进行施用。％重量/重量表示的是所指定的组合物组分占所述整个组合物的重量百分含量。在这些药剂形式中所使用的适当的填充剂包括微晶纤维素，硅酸化的微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖或者上述物质的混合物。适当的粘合剂包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，淀粉，明胶，天然糖类例如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然以及合成树胶例如阿拉伯树胶，黄芪胶或者藻酸钠，羧甲基纤维素，以及聚乙烯吡咯烷酮。在这些药剂形式中所使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，醋酸钠，氯化钠，硬脂延胡索酸钠，硬脂酸以及类似物，优选硬脂酸镁。适当的涂层组合物包括不溶性聚合物的水性分散液或者有机溶液，所述的不溶性聚合物是例如乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素以及醋酸丙烯酸纤维素共聚物，其为已知的市售产品Eudragit
。增塑剂包括柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，乙酸甘油酯以及蓖麻油。防粘剂包括滑石，高岭土，胶体氧化硅或者上述物质的混合物。
2-丁基-4-氯-1-[(2’-(1-H-四氮唑-5-)联苯基-4-)甲基]-咪唑-5-羧酸是2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基]咪唑的活性代谢产物，其可以以单钾盐的形式获得(也被称为洛沙坦钾盐)。洛沙坦钾盐作为COZAAR
(Merck&Co.，Inc.(Whitehouse Station，NJ))中的活性成分，是可以商购获得的。所述的洛沙坦钾盐的制备方法在美国专利5138069、5130439以及5310928中有所描述。在洛沙坦钾盐的合成过程中使用到的四氮唑苯基硼酸中间体在美国专利5206374中有所描述。描述了用于制备洛沙坦的方法的其他专利包括美国专利4820843、4870186、4874867、5039814、以及5859258。
可以以洛沙坦钾盐作为起始物质制备本发明所述的化合物，在步骤A中生成相应的羧酸盐，在步骤B中对其中的四氮唑环进行保护，制备一种二硝氧基化合物，使其适于与步骤B中生成的所述化合物发生连接，在步骤C中使用所述的二硝氧基化合物生成酯并且去保护，从而生成所述的目标盐(例如，步骤D中的所述钾盐)。或者，可以以洛沙坦钾作为所述的起始物质制备化合物，在步骤A中生成相应的羧酸盐，制备一种二硝氧基化合物，使其适于与步骤A中生成的所述化合物发生连接，利用所述的二硝氧基化合物生成酯，从而生成所述的目标盐(例如，步骤D中的所述钾盐)。
或者，可以利用2-乙氧基-1-[[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)[1，1，-二苯基]-4-]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸作为所述的起始物质制备化合物，制备一种二硝氧基化合物，使其适于与所述的起始化合物发生连接，利用所述的二硝氧基化合物生成酯，从而生成所述的目标盐(例如，步骤D中的所述钾盐)。
实施例1
步骤A2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(E3174)
向一个22升的四颈圆底烧瓶中加入水(10升)。将所述的水冷却至0℃。在0℃下，向其中加入氢氧化钾(855克，15.24摩)，随后加入洛沙坦钾(500克，1.09摩)，高碘酸钠(554克，2.59摩)以及一水合氯化钌(III)(12克，0.05摩)并且将所述反应混合液在0℃下搅拌过夜。对所述反应混合液进行过滤。在搅拌状态下向所述滤液中加入异丙醇(IPA)(90毫升)。将所述溶液升温至25℃并且搅拌2.5小时。2.5小时过后，向其中加入磷酸(1200毫升)，保持所述温度低于+30℃。将所述混合液搅拌30分钟并且过滤得到的产物，用水进行洗涤。将得到的残余物在真空炉中于55℃下干燥过夜。将得到的固体溶解于甲醇(4升)以及醋酸异丙酯(12升)中，并且向其中加入木炭(活性炭)(100克)。在室温下将所述混合液搅拌3.5小时，过滤并且浓缩。将得到的产物重新溶解于二氯甲烷/甲醇(DCM/MeOH)中并且利用庚烷进行沉淀，从而获得绿色/褐色泡沫形式的所述标题化合物，所述化合物无需进行进一步的纯化即可在随后的步骤中进行使用。
步骤B2-丁基-4-氯-1-{[2’-(2-三苯甲基-2H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸
向E3174(234.58克，0.54摩)的二氯甲烷(DCM)(4500毫升)溶液中加入三乙胺(85毫升，0.59摩)，随后加入三苯甲基氯(159克，0.56摩)的二氯甲烷(800毫升)溶液并且在室温下对得到的反应混合液进行搅拌。用水对所述反应混合液进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩。利用20-80％的丙酮/庚烷进行洗脱，通过硅石中进行色谱反应，从而获得橙色固体形式的所述标题化合物。
(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸的制备
所述标题化合物是按照WO2005070868(A1)中的描述进行制备的。
1-氯乙基碳酸(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯的制备
在0℃下，向处于搅拌状态下的(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(12克，53.5毫摩)以及三乙胺(8.95毫升，64.2毫摩)的二氯甲烷(268毫升)溶液中逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(6.42毫升，58.9毫摩)。2小时过后，将所述溶液用水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物在柱层析的硅胶柱上进行纯化，使用5-40％的乙酸乙酯(EtOAc)/己烷进行洗脱，从而获得无色油形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.40(q，J＝6.0Hz，1H)，5.28(ddd，J＝13.0，6.2，3.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.25-4.16(m，2H)，1.82(d，J＝6.0Hz，3H)，1.82-1.71(m，4H)，1.63-1.46(m，2H)。
步骤C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯
向处于搅拌状态下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(6.30克，9.3毫摩)以及碳酸铯(3.02克，9.3毫摩)的二甲基甲酰胺(DMF)(186毫升)溶液中加入1-氯乙基碳酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯(7.67克，23.2毫摩)。将所述溶液在70℃下搅拌2小时。向其中加入水(50毫升)并且利用乙酸乙酯(3 x 100毫升)对所述溶液进行提取。将得到的合并有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩。将所述残余物重新溶解于甲醇(186毫升)中。在70℃下搅拌2小时之后，将所述溶液进行真空浓缩。利用高效液相色谱法(HPLC)(50 x 100毫米C-18)对所述残余物进行纯化，其中使用40-100％的乙腈(MeCN)/水+0.05％三氟乙酸(TFA)进行洗脱。随后利用高效液相色谱法在硅胶柱上(ChiralPakAD-H)将得到的非对映异构体进行分离，其中使用存在于超临界二氧化碳中的20％的甲醇进行洗脱，从而获得白色固体形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代甲醇)δ 8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.56(td，J＝6.5，1.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(q，J＝5.5Hz，1H)，5.54(d，J＝6.0Hz，2H)，5.24(ddd，J＝13.0，6.2，3.0Hz，1H)，4.73(dq，J＝12.5，1.5Hz，1H)，4.46(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.14-4.04(m，1H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，1.76-1.59(m，6H)，1.61(d，J＝5.5Hz，3H)1.55-1.40(m，2H)，1.38(hex，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)为731.1。
所述的两种非对映异构体被分离，并且被评价为非对映异构体A以及非对映异构体B。
步骤D5-(4’-{[5-({1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙氧基}-羰基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-1-]甲基}联苯基-2-)四氮唑-1-钾
向处于搅拌状态下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯(250毫克，0.34毫摩)的异丙醇(IPA)(6.8毫升)溶液中加入碳酸钾(945毫克，6.84毫摩)。将所述溶液在25℃下搅拌3小时。将所述反应混合液过滤并且对滤液进行真空浓缩。将所述残余物重新溶解于二氯甲烷(6毫升)中。向其中加入庚烷直至所述化合物开始沉淀。将所述溶液进行真空浓缩，从而获得白色固体形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.72-7.68(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，5.47(s，2H)，5.32(ddd，J＝13.0，6.5，2.5Hz，1H)，4.79(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，4.55(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.08(td，J＝6.5，3.0Hz，2H)，1.71(q，J＝13.0，7.7Hz，2H)，1.61(hex，J＝22.0，14.5，7.0Hz，4H)，1.50(d，J＝5.5Hz，3H)1.49-1.37(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)为731.1。
利用高效液相色谱法在硅胶柱上(ChiralPak AD-H)同样将步骤C中生成的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯分离成两种非对映异构体，其中使用存在于超临界二氧化碳之中的25％的甲醇(4.6 x 250毫米，20％甲醇/80％二氧化碳，2.1nml/分钟，100bar，40℃)，首先洗脱出的是非对映异构体B，第二次洗脱出的是非对映异构体A时间 面积 非对映异构体B 7.80分钟142.9mV.Min(47.526％) 非对映异构体A 9.52分钟155.0mV.Min(51.568％) 中间体1
6-羟基己烷-1，2-二硝酸 步骤A4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯 在-20℃下，向4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯(按照WO2005070868(A1)中的描述进行制备)(5.00克，20.06毫摩)的乙腈(100毫升)溶液中加入硝酸银(4.09克，24.07毫摩)以及碘(6.11克，24.07毫摩)。将所述混合液在-20℃下搅拌10分钟。向其中加入硝酸银(8.52克，50.15毫摩)，并且将所述混合液在微波装置中进行加热(40分钟，120℃)。过滤除去所述的银盐，并且对得到的溶液进行浓缩。利用快速色谱法(Biotage SP1，65i柱，薄层层析法，正己烷/乙酸乙酯＝7/3，Rf0.30)对得到的残余物进行纯化，从而获得所述的标题化合物。
步骤B6-羟基己烷-1，2-二硝酸 在0℃下，向4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯(2.5克，6.70毫摩)的四氢呋喃/乙醇1:1(12毫升)溶液中逐滴加入2.5N的氢氧化钠(6.5毫升)。将所述溶液在室温下搅拌3小时。利用碳酸氢钠溶液(10毫升)对所述溶液进行稀释并且利用乙酸乙酯(3 x 25毫升)进行提取。利用盐水对得到的有机层进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，并且进行真空浓缩，从而获得所述的标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ5.45-5.38(m，1H)，4.94(dd，1H)，4.73-4.67(m，1H)，4.43(t，1H)，3.40-3.36(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.43-1.36(m，4H)。
中间体2
(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照WO2005070868(A1)中描述的方法进行制备的。
中间体3
(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照WO2005070868(A1)中描述的方法进行制备的。
中间体4
3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照中间体1的制备方法制备的，不同之处在于所述试剂4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯被4-硝基苯甲酸-2-烯丙氧基乙酯所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ5.50-5.38(m，1H)，4.85(dd，1H)，4.68(dd，1H)，3.85-3.72(m，4H)，3.70-3.58(m，2H)。
中间体5
(2R)-3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照WO2005070868(A1)中的实施例4以及实施例6的制备方法制备得到的，不同之处在于所述试剂5-己烯-1-醇被2-(烯丙氧基)乙醇所代替。
中间体6
6-羟基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸 步骤A2，2-二甲基戊-4-烯醛 在一个2升的圆底烧瓶中装入对异丙基苯(p-cymene)(800毫升)，烯丙醇(290毫升，4.27摩)，异丁醛(588毫升，6.40摩)，以及对甲苯磺酸(2克)。所述烧瓶上装配有Dean-Stark装置，并且将所述混合液回流36小时，用以在恒沸状态下除去水。除去所述的Dean-Stark装置，并且利用Rashig-ring(雷氏环)填充柱对其进行替代。将所述混合液进行蒸馏，从而收集93-135℃下的馏分。用水对得到的蒸馏馏分进行洗涤以除去烯丙醇，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且进行复馏。丢弃在180℃以下蒸馏出的馏分，并且收集180-205℃下的蒸馏物，从而获得黄色油形式的所述标题化合物。
步骤B1-甲氧基-3，3-二甲基-1，5-己二烯 在氮气环境下，于0℃下在30分钟之内向新鲜制备的二异丙氨基锂(0.19摩)的四氢呋喃(300毫升)溶液中逐滴加入二苯基(甲氧基甲基)氧化磷(49.5克，0.2摩)的四氢呋喃(200毫升)溶液。在0℃下搅拌15分钟之后，在20分钟时间内向得到的樱桃色的混合液中逐滴加入2，2-二甲基戊-4-烯醛(24.5克，0.22摩)的四氢呋喃(100毫升)溶液。15分钟过后，将所述混合液升温至室温并且之后回流5小时。将所述混合液冷却至室温，加入水(20毫升)，并且在剧烈搅拌状态下在0℃下进行冷却。将得到的固体进行过滤，用己烷进行洗涤，并且丢弃。收集得到的滤液并且在101-102℃(155毫米汞柱)下进行蒸馏，从而获得无色油形式的所述标题化合物。
步骤C3，3-二甲基-5-己烯醛 在500毫升的圆底烧瓶中，向处于搅拌状态下的1-甲氧基-3，3-二甲基-1，5-己二烯(15.89克，0.113摩)的四氢呋喃(150毫升)溶液中加入硫酸(48毫升，30％)。将所述混合液搅拌1小时之后，将其逐渐倒入饱和的碳酸氢钠(大约500毫升)中，并且随后利用二乙醚(4 x 200毫升)进行提取。利用盐水对合并的提取物进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，并且过滤。蒸发所述溶剂，从而获得灰黄色液体形式的所述标题化合物。
步骤D3，3-二甲基-5-己烯-1-醇 在一个1升的四颈圆底烧瓶中，将3，3-二甲基-5-己烯醛(14.20克；0.113摩)溶解于无水乙醇(420毫升)中。随后在冰浴中将所述混合液冷却至5℃，并且在氮气环境下，在10分钟的时间内小心的加入硼氢化钠(3.3克；0.087摩)。将所述混合液搅拌1小时之后，将其倒入5％的氯化铵之中，用水进行稀释，并且利用二氯甲烷进行提取。将提取物通过硫酸钠进行干燥并且进行蒸发，随后过滤除去所述的白色固体，而将得到的灰黄色的油在55-56℃(4毫米汞柱)下进行蒸馏，从而获得具有腐败气味的无色液体形式的所述标题化合物。
步骤E4-硝基苯甲酸-3，3-二甲基-5-己烯酯 在一个500毫升的双颈圆底烧瓶中，将3，3-二甲基-5-己烯-1-醇(5.30克，0.041摩)以及三乙胺(16毫升，0.057摩)溶解于二氯甲烷(110毫升)中，并且随后对所述混合液进行冷却，在氮气环境下，在冰浴中将其冷却至5℃。在20分钟的时间内，向其中逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(9.1克，0.049摩)的二氯甲烷(10毫升)溶液。在5-10℃下将所述混合液搅拌1小时之后，加入水。将所述有机层用酸、水、盐水进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，并且进行过滤。在蒸发所述溶剂之后，利用柱层析(硅胶；乙酸乙酯/己烷＝1/9作为洗脱剂)对得到的粗产物进行纯化，从而获得黄色液体形式的所述标题化合物。
步骤F6-羟基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照中间体1的制备方法制备得到的，不同之处在于所述试剂4-硝基苯甲酸-5-己烯-1-醇酯被4-硝基苯甲酸-3，3-二甲基己烯酯所代替。
中间体7
(2R)-5-羟基戊烷-1，2-二硝酸 步骤A3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙酸乙酯 向(2E)-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙烯酸乙酯(15.3克，76.7毫摩)的甲醇(200毫升)溶液中加入10％的碳钯加氢催化剂(1.5克)。将所述的反应混合液在氢气环境下搅拌过夜。通过过滤除去所述的催化剂，并且在真空下除去所述溶剂。通过硅石进行色谱反应，从而获得所述标题化合物。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ 4.05-4.15(m，2H)，4.02-4.04(m，2H)，3.52-3.55(m，1H)，2.30-2.47(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤B3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙-1-醇 在0℃下于氮气环境中，向氢化铝锂(1.40克，35.6毫摩)的无水四氢呋喃(100毫升)悬浮液中逐滴加入3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙酸乙酯(6.00克，29.7毫摩)的四氢呋喃(30毫升)溶液。将所述反应混合液在室温下搅拌过夜，之后通过加入水(1.4毫升)以及10％的氢氧化钠水溶液(1.4毫升)进行抑制。通过过滤除去所述的白色固体，并且将滤液进行真空浓缩。用水(50毫升)以及乙酸乙酯(50毫升)对所述残余物进行分离。将得到的有机相用盐水进行洗涤，干燥(硫酸钠)，并且真空浓缩，从而获得所述的标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 4.03-4.13(m，2H)，3.65-3.69(m，2H)，3.50-3.55(m，1H)，1.61-1.69(m，4H)，1.32(s，3H)，1.24(s，3H)。
步骤C4-硝基苯甲酸-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙酯 所述的标题化合物是按照所述中间体6的合成方法中的步骤E制备得到的，不同之处在于所述试剂3，3-二甲基-5-己烯-1-醇被3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙-1-醇所代替。1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ 8.30(d，J＝8.4Hz，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.40-4.43(m，2H)，4.05-4.17(m，2H)，3.54-3.57(m，1H)，1.82-1.95(m，2H)，1.62-1.82(m，2H)，1.41(s，3H)，1.35(s，3H)。
步骤D4-硝基苯甲酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯 在0℃下，向硝酸(3.30毫升，51.7毫摩)的氯仿溶液(25毫升)中加入4-硝基苯甲酸-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基]丙酯(1.60克，5.17毫摩)。1小时之后，通过将所述溶液缓慢加入到碳酸氢钠的冰混合液中来抑制所述反应。利用乙酸乙酯对其进行提取，并且将得到的合并的有机提取物利用盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且进行真空浓缩。所述的粗产物无需进行进一步的纯化即可在下一步骤中进行使用。1HNMR(500MHz，氘代乙腈)δ 8.30(d，J＝8.9Hz，2H)，8.20(d，J＝8.9Hz，2H)，5.48-5.56(m，1H)，4.84(dd，J＝3.2，13.0Hz，1H)，4.71(dd，J＝6.8，13.0Hz，1H)，4.48(t，J＝4.5Hz，2H)，3.80-3.92(m，4H)。
步骤E(2R)-5-羟基戊烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照WO 2005070868(A1)的实施例6中描述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂4-硝基苯甲酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯被4-硝基苯甲酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 5.42(dq，J＝2.6，6.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝2.6，12.9Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.2，13.0Hz，1H)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，1.82(q，J＝7.4Hz，2H)，1.54-1.68(m，2H)。
中间体8
(2S)-4-羟基丁烷-1，2-二硝酸 步骤A[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-2-乙基]-4-硝基苯甲酸酯 所述的标题化合物是按照所述中间体6的合成方法中的步骤E制备得到的，不同之处在于所述试剂3，3-二甲基-5-己烯-1-醇被(4S)-4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H)，4.52(m，2H)，4.29(q，J＝6.2Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.0，8.0Hz，1H)，3.66(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H)。
步骤B4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二羟基丁酯 将含有[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-2-乙基]-4-硝基苯甲酸酯(4.40克，15.1毫摩)的醋酸(70毫升，70％体积/体积)水溶液在60℃下加热3小时。随后将所述反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(100毫升)，并且利用碳酸氢钠对所述溶液小心的进行碱化。分离所述的有机层，并且利用乙酸乙酯(100毫升)对所述水层提取两次。将所述合并的有机层利用水以及盐水进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤，并且蒸发。将所述的粗醇从二乙醚/正己烷中重结晶出来，从而获得白色固体。1HNMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.31(d，J＝8.9Hz，2H)，8.21(d，J＝8.9Hz，2H)，4.65(ddd，J＝5.7，8.4，11.2Hz，1H)，4.52(dt，J＝5.7，11.2Hz，1H)，3.92(tt，J＝3.5，7.4Hz，1H)，3.74(dd，J＝3.5，11.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝7.4，11.1Hz，1H)，2.36(bs，2H)，1.94(m，2H)。
步骤C4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二(硝氧基)丁酯 在-78℃下，向处于搅拌状态下的发烟硝酸(6.4毫升)的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入浓硫酸(1.6毫升)。5分钟过后，向其中逐滴加入4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二羟基丁酯(1.8克，7.1毫摩)的二氯甲烷/乙酸乙酯(4/6，20毫升)溶液。将所述反应液在0℃下保持2小时，之后将其倒入冰(300克)上。随后加入水，并且分离所述有机层，利用水、盐水进行洗涤，通过硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩。利用柱层析法在硅胶柱上(存在于正己烷中的20％至40％的乙酸乙酯)对所述残余物进行纯化，从而获得油形式的所述标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.34(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，5.53(qd，J＝3.3，6.5Hz，1H)，4.86(dd，J＝3.3，12.9Hz，1H)，4.57(m，3H)，2.29(dd，J＝6.2，12.3Hz，2H)。
步骤D(2S)-4-羟基丁烷-1，2-二硝酸 所述的标题化合物是按照所述的中间体1的合成方法中的步骤B来制备得到的，不同之处在于所述试剂4-硝基苯甲酸-5，6-二(硝氧基)己酯被4-硝基苯甲酸-(3S)-3，4-二(硝氧基)丁酯所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 5.56(ddd，J＝2.8，6.4，13.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝2.8，13.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，3.84(td，J＝2.7，5.7Hz，2H)，2.02(dd，J＝5.7，6.4Hz，2H)，1.73(bs，1H)。
中间体9
2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯 在室温下，将氧化汞(1.17克，5.39毫摩)以及2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(7.36克，10.8毫摩)的无水四氢呋喃(95毫升)溶液所组成的橙色悬浮液进行24小时的搅拌。随后向其中加入对硝基苯基碳酸-2-氯异丙酯(按照US 5684018中的描述制备得到)(1.40克，5.39毫摩)，并且在室温下将所述反应液搅拌大约7天并且利用薄层层析(TLC)(己烷/乙酸乙酯＝6/4)进行监测。利用二氯甲烷对所述混合液进行稀释，用水进行洗涤，并且将所述有机层通过硫酸钠进行干燥并在减压条件下浓缩。利用快速色谱法对所述残余物进行纯化(Biotage SP1；65i柱；薄层层析方法正己烷/乙酸乙酯＝7/3；Rf＝0.20)，从而获得所述标题产物。
实施例2
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5S)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的标题化合物是按照实施例1所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体3)所代替。
实施例3
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({2-[2，3-二(硝氧基)丙氧基]乙氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的标题化合物是按照实施例1中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中间体4)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.10(d，1H)，7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.20(d，2H)，7.01(d，2H)，6.95(dd，1H)，5.54(s，2H)，5.35(m，1H)，4.80(dd，1H)，4.61(dd，1H)，4.26(t，2H)，3.77-3.65(m，4H)，2.69(t，2H)，1.80-1.66(m，2H)1.63(d，3H)，1.47-1.32(m，2H)，0.92(t，3H)。
实施例4
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[3，3-二甲基-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的标题化合物是按照实施例1中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被6-羟基-4，4-二甲基己烷-1，2-二硝酸(中间体6)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.10(d，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.19(d，2H)，7.00(d，2H)，6.87(q，1H)，6.87(q，1H)，5.53(s，2H)，5.47-5.37(m，1H)，4.73(dq，1H)，4.40(dd，1H)，4.19-4.12(m，2H)，2.66(t，2H)，1.73-1.27(m，11H)，1.05-0.76(m，9H)。
实施例5
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]甲酯 所述的标题化合物是按照实施例1中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂氯甲酸-1-氯乙酯被氯甲酸氯甲酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.51(dt，J＝1.1，7.7Hz)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，5.85(s，2H)，5.48(s，2H)，5.25(dq，J＝2.9，6.6Hz，1H)，4.73(dd，J＝3.0，12.8Hz，1H)，4.45(dd，J＝6.5，12.9Hz，1H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，2.58(t，J＝7.8Hz，2H)，1.40-1.80(m，6H)，1.61(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z 717(M+H)。
实施例6
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5S)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-2-甲基丙酯 所述的标题化合物是按照实施例2中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂氯甲酸-1-氯乙酯被氯甲酸-1-氯-2-甲基丙酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.97-7.91(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，2H)，6.60(d，J＝4.5Hz，2H)，5.54-5.46(m，2H)，5.28-5.21(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.45(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，4.24-4.13(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.58-1.39(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，1.02(d，J＝7.0Hz，6H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MSm/z 759(M+H)。
实施例7
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯 所述的标题化合物是按照实施例1中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.0Hz，2H)，6.80(q，J＝5.4Hz，1H)，5.62(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，4.78(dd，J＝2.8，13.1Hz，1H)，4.64(q，J＝7.1Hz，2H，D1)，4.64(q，J＝7.0Hz，2H，D2)，4.53(dd，J＝6.1，12.9Hz，1H)，4.11(t，J＝6.5Hz，2H，D1)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H，D2)，1.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.63(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.38-1.50(m，8H)；LC-MSm/z735(M+H)。
实施例8
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 步骤A2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 向处于搅拌状态下的2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯(中间体9，0.220克，0.24毫摩)的二氯甲烷(3.5毫升)溶液中加入6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体1，0.082克，0.36毫摩)以及N，N-二甲基氨基吡啶(0.029克，0.11毫摩)。将所述溶液在室温下搅拌18小时。之后利用5％的磷酸二氢钠溶液(2 x 10毫升)以及盐水(10毫升)对其进行洗涤。将所述有机层通过硫酸钠进行干燥，浓缩并且利用快速色谱法(Biotage SP1，25+M柱，薄层层析法正己烷/乙酸乙酯＝6/4，Rf 0.4)进行纯化，从而获得白色固体形式的所述标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.04-8.01(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.46-7.18(m，12H)，6.98-6.90(m，8H)，6.91(t，1H)，6.81(d，3H)，6.68(d，2H)，5.62(s，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.05(t，2H)，1.78-1.52(m，10H)，1.49-1.42(m，6H)。
步骤B2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 在微波装置中对2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯(0.190克，0.192毫摩)的二氯甲烷/甲醇(3.5毫升，17)溶液进行加热(90℃，20分钟)。之后将所述溶液进行浓缩并且利用快速色谱法(BiotageSP1，25+M柱，二氯甲烷/甲醇＝98/2)对所述残余物进行纯化，从而获得所述的标题化合物。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ8.04-8.01(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.91(t，1H)，6.81(d，3H)，6.68(d，2H)，5.62(s，2H)，5.25-5.23(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.28-1.26(m，2H)，4.05(t，2H)，1.78-1.52(m，10H)，1.49-1.42(m，6H)。
实施例9
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的标题化合物是按照实施例8中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体2)所代替。
实施例10
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({2-[2，3-二(硝氧基)丙氧基]乙氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的标题化合物是按照实施例8中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂6-羟基己烷-1，2-二硝酸被3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中间体4)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ8.02(d，1H)，7.61(m，2H)，7.53(d，1H)，7.31(d，1H)，6.99(t，1H)，6.84(d，2H)，6.70(d，2H)，5.61(d，2H)，5.33(m，1H)，4.76(dd，1H)，4.59(dd，1H)，4.40-4.13(m，4H)，3.76-3.61(m，4H)，1.50(s，6H)，1.28(t，3H)。
实施例11
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙氧基)羰基]氧基}-1-甲基乙酯 所述的标题化合物是按照实施例8中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中间体5)所代替。
实施例12
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-[({[(3S)-3，4-二(硝氧基)丁基]氧基}羰基)氧基]-1-甲基乙酯 所述的标题化合物是按照实施例8中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2S)-4-羟基丁烷-1，2-二硝酸(中间体8)所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 8.03(d，J＝6.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.91(t，J＝7.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(d，J＝7.8Hz，2H)，5.61(s，2H)，5.37(m，1H)，4.80(dd，J＝13.0，3.1Hz，1H)，4.50(dd，7＝13.0，5.9Hz，1H)，4.23(m，4H)，2.08(dd，J＝12.5，5.9Hz，2H)，1.63(s，6H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例13
4’-[(1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-2，5’-双苯并咪唑-3’-)甲基]联苯基-2-羧酸-1-{[(2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙氧基)羰基]氧基}乙酯 所述的标题化合物是按照实施例1中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中间体5)所代替，并且2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被4’-[(1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-2，5’-双苯并咪唑-3’-)甲基]联苯基-2-羧酸所代替。1H NMR(300MHz，氘代氯仿)δ 7.85(m，2H)，7.60-7.20(m，12H)，6.74(q，1H)，5.48(s，2H)，5.35(m，1H)，4.77(m，1H)，4.58(m，1H)，4.24(t，2H)，3.84(s，3H)，3.72(m，4H)，2.96(t，2H)，2.79(s，3H)，1.91(m，2H)，1.27(d，3H)1.08(t，3H)。
实施例14
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 步骤A(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸 将(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体2，13.5克，60.2毫摩)以及高碘酸钠(38.74克，181毫摩)的混合物悬浮于水(250毫升)/乙腈(250毫升)/氯仿(250毫升)中。之后向其中加入一水合氧化钌(0.813克，6.11毫摩)，将所述反应液变为亮黄色。16小时过后，将所述反应混合液进行真空浓缩以除去所述的有机溶剂。利用二氯甲烷(3 x 200毫升)对其进行提取，并且将所述的合并的有机提取物利用盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩，从而获得所述粗产物。通过硅石进行色谱反应，其中利用甲醇/二氯甲烷进行洗脱，从而获得黄色液体形式的(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ5.25-5.35(m，1H)，4.76(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.49(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，2.4-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)。
步骤B(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯 向(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸(292毫克，1.22毫摩)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入乙二酰氯(0.54毫升，6.12毫摩)，之后加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。当起泡现象停止时，将所述反应混合液进行真空浓缩，从而获得黄色的浆液，将所述浆液重新溶解于二氯甲烷(5毫升)中。在0℃下，将这一溶液加入到氯化锌(166毫克，1.22毫摩)以及乙醛(0.15毫升，2.66毫摩)的二氯甲烷(5毫升)混合液中。所述的反应混合液立即变得浑浊。将其升温至室温，搅拌1小时，并且进行真空浓缩，从而获得所述的粗产物。通过硅石进行色谱反应，其中利用乙酸乙酯/己烷进行洗脱，从而获得无色液体形式的所述非对映异构体(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.54(q，J＝5.8Hz，1H，D1)，6.54(q，J＝5.8Hz，1H，D2)，5.25-5.35(m，1H)，4.76(dd，J＝3.1，13.0Hz，1H，D1)，4.76(dd，J＝3.0，12.8Hz，1H，D2)，4.49(dd，J＝6.5，12.9Hz，1H，D1)，4.49(dd，J＝6.4，13.1Hz，1H，D2)，2.4-2.5(m，2H)，1.7-1.9(m，7H)。
步骤C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 向2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(中间体9，815毫克，1.20毫摩)以及碳酸铯(450毫克，1.38毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)悬浮液中加入(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯(361毫克，1.20毫摩)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液。之后将所述溶液在70℃下搅拌2小时。通过硅石进行色谱反应，其中利用乙酸乙酯/己烷进行洗脱，从而获得白色固体形式的所述非对映异构体2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.32-7.36(m，4H)，7.22-7.30(m，6H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(q，J＝5.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，6H)，6.79(d，J＝6.8Hz，2H)，5.52(d，J＝16.3Hz，1H，D1)，5.52(d，J＝16.3Hz，1H，D2)，5.37(d，J＝16.0Hz，1H，D1)，5.36(d，J＝16.2Hz，1H，D2)，5.18-5.25(m，1H)，4.66(dd，J＝2.3，12.8Hz，1H，D1)，4.66(dd，J＝2.5，12.8Hz，1H，D2)，4.38(dd，J＝6.1，12.5Hz，1H，D1)，4.37(dd，J＝6.3，12.7Hz，1H，D2)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28-2.32(m，2H)，1.58-1.78(m，6H)，1.51(d，J＝5.2Hz，3H)，1.27(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.85(t，J＝13Hz，3H)；LC-MSm/z 943(M+H)。
步骤D2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 利用微波照射(120℃，10分钟)对2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯(713毫克，0.756毫摩)的甲醇(5毫升)/二氯甲烷(5毫升)溶液进行加热。利用反相定向质谱(mass-directed)高效液相色谱法对所述反应混合液进行纯化，从而获得所述的标题化合物。将所述的非对映异构体混合液通过Chiralpak AD-H进行色谱反应，利用甲醇/二氧化碳进行洗脱，从而获得所述分离的非对映异构体。
非对映异构体1(D1)1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(q，J＝5.5Hz，1H)，5.54(d，J＝16.4Hz，1H)，5.47(d，J＝16.3Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.70(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.4，12.8Hz，IH)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，1.66-1.80(m，6H)，1.56(d，J＝5.5Hz，3H)，1.36(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z701(M+H)。
非对映异构体2(D2)1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ8.00(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(q，J＝5.5Hz，1H)，5.52(d，J＝16.5Hz，1H)，5.47(d，J＝16.5Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.70(dd，J＝2.9，13.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，2.32-2.42(m，2H)，1.66-1.80(m，6H)，1.55(d，J＝5.5Hz，3H)，1.35(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；LC-MSm/z 701(M+H)。
实施例15
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 步骤A2-丁氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 所述的标题化合物是按照实施例14的步骤C中的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.36(m，10H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(q，J＝5.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，6H)，6.80(d，J＝7.8Hz，2H)，5.62(d，J＝16.2Hz，1H)，5.55(d，J＝16.2Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.60-4.68(m，3H)，4.36(dd，J＝6.5，13.1Hz，1H)，2.26-2.34(m，2H)，1.66-1.78(m，4H)，1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.42(d，J＝5.5Hz，3H)；LC-MSm/z 969(M+Na)。将所述的非对映异构体混合液通过Chiralcel OD进行色谱反应，利用异丙醇/庚烷进行洗脱，从而获得所述分离的非对映异构体。
步骤B2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯 所述的标题化合物是按照实施例14中的步骤D中的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯被所述单独分离的纯的2-丁氧基-1-{[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-1-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己酰基]氧基}乙酯所代替。
非对映异构体11H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.05(dd，J＝2.0，6.7Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-7.03(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77(d，J＝7.6Hz，2H)，6.75(q，J＝5.5Hz，1H)，5.66(d，J＝16.9Hz，1H)，5.60(d，J＝16.9Hz，1H)，5.18-5.24(m，1H)，4.68(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.49(qd，J＝7.0，9.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.4，13.0Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(d，J＝5.5Hz，3H)；LC-MSm/z705(M+H)。
非对映异构体21H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.04(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93-7.03(m，2H)，6.87(d，J＝7.7Hz，2H)，6.76(d，J＝9.1Hz，2H)，6.74(q，J＝5.0Hz，1H)，5.65(d，J＝17.0Hz，1H)，5.60(d，J＝16.9Hz，1H)，5.17-5.21(m，1H)，4.67(dd，J＝3.0，13.1Hz，1H)，4.48(qd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.40(dd，J＝6.4，12.8Hz，1H)，4.14-4.24(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，1.60-1.74(m，4H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(d，J＝5.0Hz，3H)；LC-MSm/z705(M+H)。
实施例16
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)-1-(丙酰氧基)己酯 步骤A(2R)-6-氧代己烷-1，2-二硝酸 向(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体2，105毫克，0.49毫摩)以及4-甲基吗啉基-N-氧化物(137毫克，1.17毫摩)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入高钌酸四丙胺(16毫克，0.05毫摩)。将所述溶液在室温下搅拌30分钟。向其中加入水并且利用二氯甲烷对所述溶液进行提取。将所述合并的有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩。通过硅石进行色谱反应，其中利用乙酸乙酯/己烷进行洗脱，从而获得无色油形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 9.79(s，1H)，5.25-5.32(m，1H)，4.76(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.59-2.54(m，2H)，1.83-1.73(m，4H)。
步骤B(5R)-1-氯-5，6-二(硝氧基)丙酸己酯 在0℃下，向(2R)-6-氧代己烷-1，2-二硝酸(530毫克，2.39毫摩)以及丙酰氯(0.23毫升，2.62毫摩)的二氯乙烷(11.9毫升)溶液中加入氯化锌(1.3克，9.54毫摩)。将所述混合液升温至室温并且搅拌2小时。向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并且利用二氯甲烷对所述溶液进行提取。将所述合并的有机层进行干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩。通过硅石进行色谱反应，其中利用乙酸乙酯/己烷进行洗脱，从而获得无色油形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 6.47(d，J＝5.0Hz，1H)，5.34-5.28(m，1H)，4.77(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.51(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，2.08(q，J＝7.5Hz，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)-1-(丙酰氧基)己酯 所述的标题化合物是按照实施例14中的步骤C以及步骤D的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(5R)-5，6-二(硝氧基)己酸-1-氯乙酯被(5R)-1-氯-5，6-二(硝氧基)丙酸己酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.09-8.03(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.91(t，J＝5.0Hz，1H)，5.51(q，J＝16.5Hz，2H)，5.29(ddd，J＝13.0，6.5，3.0Hz，1H)，4.76(dt，J＝13.0，3.5Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，2.71(t，J＝8.5Hz，2H)，2.31(q，J＝7.5Hz，2H)，1.95-1.88(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；LC-MSmJz 716(M+H)。
实施例17
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5S)-5，6-二(硝氧基)己酯 向2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸(1.76克，3.72毫摩)、(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体3，0.83克，3.72毫摩)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)盐酸碳二亚胺(0.85克，4.46毫摩)、以及1-羟基苯并三唑(0.68克，4.46毫摩)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N-甲基吗啉(1.84毫升，16.7毫摩)，之后加入N，N-二甲基氨基吡啶(4.5毫克，0.04毫摩)。12小时过后，利用饱和的碳酸氢钠溶液以及盐水对所述反应混合液进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且真空浓缩。利用反相定向质谱(mass-directed)高效液相色谱法对所述反应混合液进行纯化，从而获得所述的标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，5.63(s，2H)，5.34-5.41(m，1H)，4.83(dd，J＝2.5，12.8Hz，1H)，4.58(dd，J＝6.2，13.0Hz，1H)，4.25(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71(quintet，J＝6.8Hz，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.28(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z643(M+H)。
实施例18
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯 所述的标题化合物是按照实施例17中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸(中间体2)所代替。
实施例19
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-2-{[(2R)-2，3-二(硝氧基)丙基]氧基}乙酯 所述的标题化合物是按照实施例17中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-3-(2-羟基乙氧基)丙烷-1，2-二硝酸(中间体5)所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dt，J＝1.1，7.6Hz，1H)，7.55(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.44-5.52(m，1H)，4.82(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.8，13.0Hz，IH)，4.32(t，J＝4.5Hz，2H)，3.66-3.84(m，4H)，2.59(t，J＝7.7Hz，2H)，1.58(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.31(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z 645(M+H)。
实施例20
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(4R)-4，5-二(硝氧基)戊酯 所述的标题化合物是按照实施例17中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被(2R)-5-羟基戊烷-1，2-二硝酸(中间体7)所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.28-5.40(m，1H)，4.74(dd，J＝2.9，13.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.2，12.8Hz，1H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，2.53(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.96(m，4H)，1.58(quintet，J＝7.6Hz，2H)，1.28(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；LC-MSm/z 629(M+H)。
实施例21
2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(5R)-5，6-二(硝氧基)己酯 所述的标题化合物是按照实施例18中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代乙腈)δ 7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，2H)，6.85(d，J＝7.7Hz，2H)，5.53(s，2H)，5.28-5.34(m，1H)，4.77(dd，J＝1.4，12.9Hz，1H)，4.53(dd，J＝6.0，12.8Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.2Hz，2H)，1.72(q，J＝7.4Hz，2H)，1.60(quintet，J＝7.1Hz，2H)，1.46(quintet，J＝7.4Hz，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MSm/z 647(M+H)。
实施例22
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}-1-甲基-2-氧代乙酯 步骤A2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-2-氧代乙酯 所述的标题化合物是按照实施例17中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂(2S)-6-羟基己烷-1，2-二硝酸被D-乳酸苯甲酯所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，5H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，5.47(dd，J＝26.0，16.0Hz，2H)，5.19(q，J＝7.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，2.69(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)1.39(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)为599.2。
步骤B(2R)-2-{[(2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-)羰基]氧基}丙酸 向处于搅拌状态下的2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-2-氧代乙酯的乙醇(5.5毫升)溶液中加入10％的碳钯加氢催化剂(59毫克，0.55毫摩)。将所述的混合液在氢气环境下搅拌2小时。将所述混合液通过硅藻土进行过滤，并且将所述滤液真空浓缩，从而获得白色固体形式的所述标题化合物。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.67-7.62(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(q，J＝5.5Hz，1H)，5.67(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，5.15(q，J＝6.5Hz，1H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.56(quintet，J＝7.5Hz，6H)，1.49(d，J＝1.0Hz，3H)，1.31(sextet，J＝1.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)为509.2。
步骤C2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-(1R)-2-{[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}-1-甲基-2-氧代乙酯 所述的标题化合物是按照实施例17中所述的方法制备得到的，不同之处在于所述试剂2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸被(2R)-2-{[(2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-)羰基]氧基}丙酸所代替。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ 7.68-7.63(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，5.34(ddd，J＝13.5，6.0，2.5Hz，1H)，5.16(q，J＝7.0Hz，1H)，4.85-4.82(m，1H)，4.53(dd，J＝13.0，6.5，Hz，1H)，4.22-4.10(m，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，1.76-1.70(m，2H)，1.67(quintet，J＝7.0Hz，2H)，1.57(p，J＝1.1Hz，2H)，1.48(d，7＝7.0Hz，3H)，1.32(sextet，J＝7.5Hz，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS(M+H)为715.2。
下述实施例可以按照实施例22中所述的方法制备得到，其中在步骤B中使用适当的α-羟基羧酸苯甲酯，并且在步骤C中使用适当的二硝酸醇 表1
数据表1(续)
权利要求
1.一种化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其具有下述的通式结构
其中R选自由下述基团所组成的组中
和
并且
Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5-；
Y1是C(R1R2)；
R1选自由氢以及C1-4烷基所组成的组；
R2选自由氢、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所组成的组；
Y2是O，C(O)，P(O)(OH)或者CH2；
Y3是O，C(O)或者CH2，假定当Y2是C(O)时，则Y3不是C(O)，并且进一步假定当Y2是O时，则Y3不是O，而当Y2是P(O)(OH)时，则Y3是O；
Y4是O或者CH2或者是空键，假定当Y3是O时，则Y4不是O；
Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空键；
X是-O-或者是-CR3R4-；并且
R3以及R4分别独立的选自由氢以及C1-C4烷基所组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2是O或者是C(O)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y3是C(O)并且Y2是O。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-C(R1R2)-O-C(O)-Y4-Y5-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有如下所示的结构
其中Y1是C(CH3)2，Y2是O，Y3是C(O)，Y4是O并且Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1，其中X是-O-或者是CR3R4-；并且R3以及R4分别独立的选自由氢以及C1-C4烷基所组成的组；或者是上述化合物的药物可接受性盐类或者水合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自由下述物质所组成的组中
和
或者是上述化合物的药物可接受性盐类。
8.一种化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类或者水合物，所述化合物具有下述结构
其中Y1是CH(CH3)或者CH2，Y2是O或者是CH2，Y3是C(O)或者是CH2，Y4是O或者是CH2，并且Y5是(CH2)2-4或者是空键。
9.根据权利要求8所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其具有下述结构
10.根据权利要求8所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其具有下述结构
11.根据权利要求8所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其中-Y1，-Y2，-Y3，-Y4选自由下列基团所组成的组中
和
12.根据权利要求8所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其中Y5是(CH2)2，(CH2)4，或者是空键。
13.根据权利要求8所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其中所述化合物选自由下述物质所组成的组中
14.根据权利要求13所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，所述化合物是
15.根据权利要求14所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，所述化合物选自由下述物质所组成的组中
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体A，以及
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体B。
16.根据权利要求15所述的化合物，或者是该化合物的药物可接受性盐类，其中所述的化合物是
2-丁基-4-氯-1-{[2’-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-]甲基}-1H-咪唑-5-羧酸-1-[({[(5R)-5，6-二(硝氧基)己基]氧基}羰基)氧基]乙酯——非对映异构体A。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有下述通式
其中Z选自由下列基团所组成的组中
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有下述通式
其中Z选自由下列基团所组成的组中
和
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有下述通式
20.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物以及药物可接受性载体。
21.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，利尿剂，以及药物可接受性载体。
22.为患者治疗高血压的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效剂量的权利要求20所述的组合物。
23.一种药物组合物，其包括权利要求13所述的化合物以及药物可接受性载体。
24.一种药物组合物，其包括权利要求13所述的化合物，利尿剂，以及药物可接受性载体。
25.为患者治疗高血压的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效剂量的权利要求23所述的组合物。
26.一种药物组合物，其包括权利要求16所述的化合物以及药物可接受性载体。
27.一种药物组合物，其包括权利要求16所述的化合物，利尿剂，以及药物可接受性载体。
28.为患者治疗高血压的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效剂量的权利要求26所述的组合物。
全文摘要
一种具有右述结构(式I)的化合物，其中R是血管紧张素受体拮抗剂活性基团，Y是-Y1，-Y2，-Y3，-Y4，-Y5；Y1是C(R1R2)；R1选自由氢以及C1-4烷基所组成的组；R2选自由氢、C1-4烷基、以及-OC(O)C1-4烷基所组成的组；Y2是O或者CH2；Y3是C(O)或者CH2；Y4是O或者CH2；Y5是-(CH2)1-2-(X)0-1-(CH2)0-1或者是空键；X是-O-或者是-CR3R4-；并且R3以及R4分别独立的选自由氢以及C1-C4烷基所组成的组；或者是上述化合物的药物可接受性盐或者水合物，其可以被用于治疗高血压。
文档编号C07D403/10GK101547918SQ200780045199
公开日2009年9月30日 申请日期2007年12月11日 优先权日2006年12月13日
发明者I·K·塞哈特, M·M·洛, R·P·纳贡德, A·阿利, C·弗兰克林, N·阿尔米兰特, L·斯托罗尼, S·斯蒂法尼尼 申请人:默克公司, 尼科克斯公司