取代的芳基吡唑的制作方法

专利名称：取代的芳基吡唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有杀寄生虫性质的吡唑衍生物。令人感兴趣的化合物为C4-(环丙基)芳基吡唑类，并且更具体地说，本发明涉及1-芳基-4-环丙基吡唑类，其中环丙基环在角位处被取代。因为具有杀寄生虫性质，这种化合物为有用的。

背景技术：
国际专利申请公开号(WO)98/24767、欧洲专利申请公开号(EP)933363、欧洲专利申请公开号(EP)959071及国际专利申请公开号(WO)2005/060749都描述了具有杀寄生虫活性以控制节肢动物的芳基吡唑类。
但是，现有技术化合物不总是展现良好活性或长作用期以抵抗寄生虫。同样地，一些现有技术杀寄生虫剂仅适用于狭窄范围的寄生虫。在一些情况中，这可归因于该化合物在被治疗动物中的低生物利用率，并且这也可导致不良活性。本发明目的之一为克服现有技术化合物性质的各种缺点或对其进行改良。因此，本发明目的之一是提供芳基吡唑，相对于现有技术化合物，其具有相同或经改良的抵抗寄生虫的活性。本发明的进一步目的是提供具有经改良的生物利用率，同时保持或改良其活性的芳基吡唑化合物。本发明化合物具有特别良好的控制宽广范围的节肢动物的能力，如通过展现其药效与功效的试验结果所示。具体地说，本发明化合物具有比类似的现有技术化合物显著更好的抵抗蚤类的活性。
进一步目的是提供具有长作用期的化合物。已令人惊讶地发现改良化合物的生物利用率不会负面地影响其作用期。经延长的作用期通常是归因于化合物在活体内在宿主哺乳动物中的经延长半衰期。
一般也期望本发明化合物应具有经改良的药物动力学作用形态、经改良的安全性、经改良的持续性及经改良的溶解度。


发明内容
因此，根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物
其中 X选自CR10或N； R1选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、het、苯基、SF5及S(O)nR11； R2选自氰基、羟基、C(O)OH、het、苯基、S(O)nR11、C(O)NRaRb及C(S)NRaRb； 或R2选自C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、C(O)OC1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基，其每一个可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； Ra与Rb独立选自氢、het、苯基和S(O)nR11； 或Ra与Rb的任一个或两者独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷酰基和C(O)OC1-6烷基，该Ra或Rb的每一个可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； 或Ra与Rb和其所连接的N原子一起可形成三至七元饱和、部分饱和、不饱和或芳族杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子，并且其可任选进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； 或R2与Re和Re所连接的N原子一起可形成六至七元饱和、部分饱和或不饱和杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子，并且其可任选进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； R3、R4、R5及R6独立选自氢、卤素、氰基、羟基、C(O)OH、硝基、苯基和S(O)nR11； 或R3、R4、R5及R6的任一个或多个独立选自C1-4烷基、C(O)NRcRd、C(S)NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C(O)OC1-4烷基、氨基，该R3、R4、R5及R6可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、羟基、C1-4烷基和氨基； 并且其中R3、R4、R5及R6中不超过两个选自氰基、羟基、C(O)OH、硝基、苯基、S(O)nR11、C(O)NRcRd、C(S)NRcRd、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C(O)OC1-4烷基和氨基； R7选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中当R7为C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R7可任选被一个或多个卤素取代基取代； R8选自氢、氰基、羟基、C(O)OH、硝基、卤素、het、苯基和S(O)nR11； 或R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C(O)OC1-6烷基，该R8可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； 或R8为氨基，该R8可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、het、苯基和S(O)nR11； R9选自氢、卤素、氰基、羟基、C(O)OH、硝基、het、苯基、S(O)nR11及NReRf； 或R9选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C(O)OC1-6烷基，该R9可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； Re与Rf独立选自氢、het、苯基和S(O)nR11； 或Re与Rf的任一个或两者独立选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6烷酰基、C(O)OC1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基、-C(O)OC3-8环烷基，该Re或Rf的每一个可任选且独立地进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； 或Re与Rf和其所连接的N原子一起可形成三至七元饱和、部分饱和、不饱和或芳族杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子，并且其可任选进一步被一个或多个取代基取代，在化学上可能的情况下，取代基选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、NRcRd、het、苯基和S(O)nR11； 或Re与R2和其所连接的原子一起可形成如前文所述的六至七元杂环； R10选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，并且其中当R10为C1-6烷基或C1-6烷氧基时，其可任选被一个或多个卤素取代基取代； 各Rc与Rd独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷酰基、C1-6卤代烷酰基、C(O)OC1-6烷基、het、苯基和S(O)nR11； 或Rc与Rd和它们中的至少一个所连接的N原子一起可形成三至七元饱和、部分饱和、不饱和或芳族杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子； 各n独立为0、1或2； 各R11独立选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基； 各苯基可任选被一个或多个其它取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-NHS(O)nR11及S(O)nR11； 且各het独立表示四至七员杂环，其为芳族或非芳族，不饱和、部分饱和或饱和，并且其含有一个或多个杂原子，其选自氮、N-氧化物、氧、硫，其中在价键允许的情况下，该杂环任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、OC(O)C1-6烷基、C1-6烷酰基、C(O)OC1-6烷基和NRgRh，其中Rg与Rh独立选自氢、C1-6烷基和C2-6烯基，并且其中各上述基团可包含一个或多个任选的取代基，在化学上可能的情况下，取代基独立选自氰基、硝基、卤素、氧代、羟基、C(O)OH、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷酰基、-C(O)OC1-6卤代烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基和S(O)nR11； 或其药学上可接受的盐或前体药物。
R1优选选自氰基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基或i-C3F7；C1-6卤代烷氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基；SF5；以及S(O)nR11，其中例如R11为C1-6卤代烷基，以形成例如(三氟甲基)硫代、(三氟甲基)亚磺酰基或(三氟甲基)磺酰基。R1更优选选自C1-6卤代烷基，例如三氟甲基，C1-6卤代烷氧基，例如二氟甲氧基与三氟甲氧基，以及SF5。R1又更优选选自CF3、OCF3或SF5。R1最优选为SF5。
R2适当地选自氰基；C(O)OH；het，例如1-噁-3，4-二唑基或噻唑基，该het可依次被C1-6烷基(例如甲基或乙基)取代，以形成例如5-甲基-1-3，4-噁二唑-2-基；S(O)nR11，其中R11选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)以形成例如甲硫代、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，也可选自氨基，以形成例如氨基磺酰基，还可选自二C1-6烷基氨基(例如二甲氨基)，以形成例如(二甲氨基)磺酰基；C(O)OC1-6烷基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，该C(O)OC1-6烷基可依次任选被卤素(例如氯或氟)取代，以形成例如氟甲氧羰基或三氟甲氧基羰基；以及氨基。
R2同样适当地选自C(O)NRaRb与C(S)NRaRb，其中Ra与Rb独立选自氢，以形成例如氨基羰基或氨基硫羰基(aminocar bonothioyl)；S(O)nR11，其中R11为C1-6烷基，例如甲基或乙基，以形成例如[(甲基磺酰基)氨基]羰基；以及C3-8环烷基，例如环丙基，以形成例如(环丙氨基)羰基。Ra与Rb同样适当地独立选自C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基，以形成例如(甲氨基)羰基、(二甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(异丙基氨基)羰基或(异丁基氨基)羰基，该C1-6烷基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氟)，以形成例如[(三氟甲基)氨基]羰基或[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基；羟基，以形成例如[(2-羟乙基)氨基]羰基或[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]羰基；C1-6烷氧基，以形成例如[(1-甲氧基乙基)氨基]羰基或[(1-异丙氧基丙基)氨基]羰基；C3-8环烷基，例如环丙基，以形成例如[(环丙基甲基)氨基]羰基；或het，例如吡啶基，以形成例如[(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基、[(吡啶-3-基甲基)氨基]羰基或[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基，或1，2，4-三唑基，以形成例如[(4H-1，2，4-三唑-3-基甲基)氨基]羰基，该1，2，4-三唑基可任选进一步被例如C1-6烷基，例如甲基取代，以形成例如{[(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]氨基}羰基。
其中Ra与Rb和其所连接的N原子一起形成三至七元饱和、部分饱和、不饱和或芳族杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子，该环适当地为饱和吡咯烷基环。
其中R2与Re和Re所连接的N原子一起形成六至七元饱和、部分饱和或不饱和杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子，R2优选选自C(O)NRaRb与C(S)NRaRb，其中Ra与Re和其所连接的N原子一起形成六至七元饱和、部分饱和或不饱和杂环，其可任选含有一个或多个其它N、O或S原子。该环适当地为部分不饱和1，3-二氮杂环庚烷基，其可进一步被C1-6烷基(例如甲基)取代，以形成例如7′-甲基-5′-酮基-5′，6′，7′，8′-四氢-吡唑并[3，4-d][1，3]二氮杂卓。
R2优选选自氰基；C(O)OH；het，例如1-噁-3，4-二唑基或噻唑基，该1-噁-3，4-二唑基可依次被C1-6烷基(例如甲基)取代；S(O)nR11，其中R11选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)，氨基和二C1-6烷基氨基；C(O)OC1-6烷基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，该C(O)OC1-6烷基可依次任选被卤素(例如氯或氟)取代；以及氨基。进一步优选化合物包括其中R2选自C(O)NRaRb与C(S)NRaRb的化合物，其中Ra与Rb独立选自氢；S(O)nR11，其中R11为C1-6烷基，例如甲基或乙基；C3-8环烷基，例如环丙基；以及C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基或异丁基，该C1-6烷基可依次任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，例如氟、羟基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基(例如环丙基)或het(例如吡啶基或1，2，4-三唑基，该1，2，4-三唑基可任选进一步被例如C1-6烷基(例如甲基)取代)。
R2又更优选选自氰基；S(O)nR11，其中R11为C1-6烷基，例如甲基或乙基；以及C(O)NRaRb，其中Ra为氢，并且Rb选自氢，以及C1-6烷基，例如甲基或异丙基，该C1-6烷基可任选被het(例如吡啶基)取代，以形成例如[(吡啶-4-基甲基)氨基]羰基。
R2最优选为C(O)NRaRb，其中Ra与Rb两者均为氢。
R3、R4、R5及R6适当地各独立选自氢；卤素，例如氯或氟；或C1-4烷基，例如甲基，该C1-4烷基任选被1至5个独立选自氯或氟的卤素取代，以形成例如三氟甲基。R3与R4优选独立选自氢；氯；氟；以及C1-4烷基，例如甲基，该C1-4烷基任选被1至5个卤素取代，并且R5与R6两者均为氢。更优选的情况是，R3与R4两者是彼此相同，并且选自氢；氟；氯；以及甲基，并且R5与R6两者均为氢。最优选的情况是，R3与R4两者是彼此相同，并且选自氢；氟；以及氯，并且R5与R6两者均为氢。
适当的化合物包括其中当R7为卤素时，优选卤素取代基为氟、氯或溴的化合物。进一步适当的化合物包括其中当R7选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代基取代时，优选卤素取代基为氟、氯或溴的化合物。R7优选选自氯或氟。R7最优选为氯。
R8适当地选自氰基；卤素，例如氯或氟；C1-6烷基，例如甲基或乙基，该C1-6烷基可任选被一个或多个氟取代，以形成例如三氟甲基；以及C1-6烷酰基，例如乙酰基或丙酰基，该C1-6烷酰基可任选被一个或多个取代基取代，取代基独立选自S(O)nR11，例如其中R11为C1-6烷基，例如甲基或乙基，以形成例如(甲硫代)羰基，卤素，例如氯或氟，以形成例如三氟乙酰基，或C1-6烷氧基，以形成例如2-乙氧基-2-酮基乙基。
R8优选选自氰基；C1-6烷基，例如甲基，该C1-6烷基可任选被一个或多个氟取代；以及C1-6烷酰基，例如乙酰基，该C1-6烷酰基可任选被S(O)nR11取代，例如其中R11为C1-6烷基。R8最优选为氰基。
R9适当地选自氢；羟基；氰基；卤素，例如氯或氟；het，例如吡嗪基、咪唑基或吡啶基，以形成例如吡啶-2-基或吡啶-4-基，其中吡啶基适当地可进一步被例如氧基取代，以形成例如1-羟基-吡啶基；苯基，该苯基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素，例如氯或氟，以形成例如4-氟苯基或3，4-二氟苯基，和S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如4-(甲基磺酰基)苯基；以及S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
进一步适当的化合物包括那些化合物，其中R9为C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基，该C1-6烷基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氟或氯)，以形成例如二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基；C1-6烷基，例如叔丁基，以形成例如叔丁基甲基；C3-8环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基，以形成例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或环丙基乙基；C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，以形成例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基或乙氧基乙基；het，例如吡嗪基，以形成例如吡嗪基甲基或吡嗪基乙基，咪唑基，以形成例如(1H-咪唑基)甲基或(1H-咪唑基)乙基，1，2，4-三唑基，以形成例如(4H-1，2，4-三唑-3-基甲基或(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基，或吡啶基，以形成例如吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-4-基甲基或吡啶-4-基乙基，其中吡啶基适当地可进一步被例如氧基取代，以形成例如(1-羟基-吡啶基)甲基或(1-羟基-吡啶基)乙基；苯基，以形成例如苄基或苯基乙基，该苯基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素，例如氯或氟，以形成例如4-氟苄基、(4-氟苯基)乙基、3，4-二氟苄基或(3，4-二氟苯基)乙基，C1-4烷基，其任选被一个或多个卤素(例如氯或氟)取代，以形成例如(三氟甲基)苄基或[(三氟甲基)苯基]乙基，或S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如4-(甲基磺酰基)苄基或[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基；-C(O)OC1-6烷基，例如乙氧羰基，以形成例如2-乙氧基-2-酮基乙基；氨基，以形成例如氨基甲基或氨基乙基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基，以形成例如(甲氨基)甲基、(甲氨基)乙基、(乙氨基)甲基或(乙氨基)乙基；以及S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如(甲硫代)甲基、(甲硫代)乙基、(甲基亚磺酰基)甲基、(甲基亚磺酰基)乙基、(甲基磺酰基)甲基或(甲基磺酰基)乙基。
进一步适当的化合物包括那些化合物，其中R9选自C2-6烯基，例如乙烯基，该C2-6烯基可进一步被het(例如吡嗪基、1，3，4-三唑基、咪唑基或吡啶基)或苯基取代，该苯基可进一步被例如卤素(例如氯或氟)取代，以形成例如4-氟苯基或3，4-二氟苯基，或被任选被一个或多个卤素(例如氯或氟)取代的C1-4烷基取代，以形成例如三氟甲基苯基，或被S(O)nR11(例如其中R11为甲基)取代，以形成例如4-(甲基磺酰基)苯基；C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，该C3-8环烷基可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素(例如氟或氯)、氰基和羟基；以及C3-8环烷基C1-6烷基，例如环丙基甲基或环丙基乙基，该C3-8环烷基C1-6烷基可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素(例如氟或氯，以形成例如(1-氟环丙基)甲基)、C1-6烷基(例如甲基或乙基，以形成例如(1-甲基环丙基)甲基或(1-乙基环丙基)甲基)，以及C1-6卤代烷基(以形成例如[(1-三氟甲基)环丙基]甲基)。
R9同样适当地为C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基，该C1-6烷氧基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氟或氯)，以形成例如三氟甲氧基或三氟乙氧基；C1-6烷基，例如叔丁基，以形成例如叔丁基甲氧基；C3-8环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基，以形成例如环丙基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基或环丙基乙氧基；het，例如吡嗪基，以形成例如吡嗪基甲氧基，咪唑基，以形成例如(1H-咪唑基)甲氧基，1，3，4-三唑基，以形成例如(4H，-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基或(4H，-1，2，4-三唑-3-基)乙氧基，或吡啶基，以形成例如吡啶-2-基甲氧基或吡啶-4-基甲氧基，其中吡啶基适当地可进一步被例如氧基取代，以形成例如(1-羟基吡啶基)甲氧基；苯基，以形成例如苄氧基，该苯基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氯或氟，以形成例如(4-氟苄基)氧基或(3，4-二氟苄基)氧基)、C1-4烷基(其任选被一个或多个卤素(例如氯或氟)取代，以形成例如[(三氟甲基)苄基]氧基)，以及S(O)nR11(例如其中R11为甲基，以形成例如[4-(甲基磺酰基)苄基]氧基)；以及-C(O)OC1-6烷基，例如乙氧羰基，以形成例如2-乙氧基-2-酮基乙基。
R9同样适当地为C3-8环烷基C1-6烷氧基，例如环丙基甲氧基或环丙基乙氧基，该C3-8环烷基C1-6烷氧基可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素(例如氟或氯)，以形成例如(1-氟环丙基)甲氧基；C1-6烷基，例如甲基或乙基，以形成例如(1-甲基环丙基)甲氧基或(1-乙基环丙基)甲氧基；或C1-6卤代烷基，以形成例如[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基。
又再进一步适当的化合物包括其中R9为NReRf，并且其中各Re与Rf为氢，以形成例如氨基者。
又再进一步适当的化合物包括其中R9为NReRf，并且其中各Re或Rf独立选自氢与C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基，以形成例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基或戊基氨基，该C1-6烷基可依次被一个或多个取代基取代，取代基选自氰基，以形成例如(2-氰基乙基)氨基；卤素(例如氟或氯)，以形成例如(氟乙基)氨基、(2-氟-2-甲基)丙氨基、(三氟甲基)氨基、(三氟乙基)氨基、(2-氟乙基)氨基、(3，3，3-三氟丙基)氨基、(4，4，4-三氟丁基)氨基或(5，5，5-三氟戊基)氨基；C(O)OH，以形成例如(3-羧基丙基)氨基；C(O)NRcRd，其中Rc或Rd独立选自氢(以形成例如2-氨基甲酰基-乙氨基、3-氨基甲酰基-丙氨基或4-氨基甲酰基-丁基氨基氨基)、C3-8环烷基C1-6烷基(例如环丙基甲基，以形成例如(2-环丙基甲基-氨基甲酰基)乙氨基)或C1-6卤代烷基(例如三氟乙基，以形成例如(三氟乙基-氨基甲酰基)乙氨基)；C1-6烷基，例如甲基、异丙基、叔丁基，以形成例如异丙基甲氨基或叔丁基甲氨基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，以形成例如(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基或(2-异丙氧基乙基)氨基；het，例如吡嗪基(以形成例如吡嗪基甲氨基)、咪唑基(以形成例如(1H-咪唑-2-基)甲氨基)、1，2，4-三唑基(以形成例如(4H，-1，2，4-三唑-3-基)甲氨基、(4H，-1，2，4-三唑-3-基)乙氨基或(4H，-1，2，4-三唑-1-基)乙氨基)、异噁唑基(以形成例如异噁唑-3-基甲氨基)、噻唑基(以形成例如1，3-噻唑-2-基甲氨基或1，3-噻唑-4-基甲氨基，该噻唑基可任选进一步被卤素(例如氯)取代，以形成例如[(2-氯-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基)、吡唑基(以形成例如(1H-吡唑-4-基甲基)氨基或(1H-吡唑-4-基乙基)氨基，该吡唑基可任选进一步被一个或多个取代基取代，取代基选自C1-6烷基(例如甲基)或卤素(例如氯)，以形成例如[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]氨基或[(1-甲基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基)、四氢吡喃基(以形成例如(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)或吡啶基(以形成例如(吡啶-2-基甲基)氨基或(吡啶-4-基甲基)氨基，其中吡啶基适当地可进一步被例如氧基取代，以形成例如[(1-羟基吡啶-4-基)甲基]氨基)；苯基，以形成例如苄氨基，该苯基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素，例如氯或氟，以形成例如(4-氟苄基)氨基或(3，4-二氟苄基)氨基，C1-6烷基，其任选被一个或多个卤素(例如氯或氟取代，以形成例如(三氟甲基苄基)氨基)、S(O)nR11(例如其中R11为甲基，以形成例如[(4-甲基磺酰基)苄基]氨基，或其中R11为C1-6烷基氨基(例如N-甲基)，以形成例如{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基氨基)，以及-NHS(O)nR11(例如其中R11为甲基，以形成例如{4-[(甲氨基)磺酰基]苄基}氨基氨基)；以及S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如3-(S-甲基硫醚)丙氨基。
又进一步适当的化合物包括Re独立选自氢或C1-6烷基(例如甲基)，并且Rf独立选自C3-8环烷基，例如环丙基，以形成例如环丙氨基；以及C3-8环烷基C1-6烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，以形成例如(环丙基甲基)氨基、(环丙基甲基)(甲基)氨基、(环丙基乙基)氨基、(环丁基甲基)氨基、(环戊基甲基)氨基或(环己基甲基)氨基，该C3-8环烷基C1-6烷基可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素(例如氟或氯)，以形成例如[(1-氟环丙基)甲基]氨基；C1-6烷基，例如甲基或乙基，以形成例如[(1-甲基环丙基)甲基]氨基或[(1-乙基环丙基)甲基]氨基；C1-6卤代烷基，例如三氟甲基，以形成例如[(1-三氟甲基环丙基)甲基]氨基；氨基，以形成例如[(1-氨基环丙基)甲基]氨基；C(O)NRcRd，其中Rc与Rd为氢，以形成例如{[1-(氨基羰基)环丙基]甲基}氨基；NRcRd，其中Rc或Rd独立选自氢、C(O)OC1-6烷基(例如叔丁氧羰基)或S(O)nR11(其中R11为甲基)，以形成例如{{1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丙基}甲基}氨基或{[1-[(甲基磺酰基)氨基]环丙基}甲基}氨基。
又进一步适当的化合物包括其中Re独立选自氢或C1-6烷基(例如甲基)，并且Rf独立选自-C(O)OC1-6烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基，以形成例如(甲氧羰基)氨基、(乙氧羰基)氨基、(异丙氧羰基)氨基或(甲基)(异丙氧羰基)氨基；-C(O)OC3-8环烷基，例如环丁氧基羰基，以形成例如(环丁基氧基羰基)氨基或(甲基)(环丁基氧基羰基)氨基；及-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基，例如环丙基甲氧羰基，以形成例如[(环丙基甲氧基)羰基]氨基或(甲基)[(环丙基甲氧基)羰基]氨基，该-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基可进一步任选被例如C1-6卤代烷基(例如氟甲基)取代，以形成例如{{[1-(氟甲基)环丙基]甲氧基}羰基}氨基。
R9优选选自氢；卤素，例如氯；C1-6烷基，例如甲基，该C1-6烷基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氟，以形成例如二氟甲基)或C1-6烷氧基(例如甲氧基，以形成例如甲氧基甲基)；C2-6烯基，例如乙烯基；C3-8环烷基C1-6烷氧基，例如环丙基甲氧基；以及S(O)nR11，例如其中R11为甲基，以形成例如甲硫代、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
同样优选的化合物包括那些化合物，其中R9为NReRf，其中各Re或Rf独立选自氢与C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基，该C1-6烷基可依次被一个或多个取代基取代，取代基选自氰基；卤素，例如氟；C(O)OH；C(O)NRcRd，其中Rc或Rd独立选自氢，C3-8环烷基C1-6烷基(例如环丙基甲基)或C1-6卤代烷基(例如三氟乙基)；C1-6烷基，例如甲基、异丙基、叔丁基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基；het，例如吡嗪基、咪唑基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、噻唑基(该噻唑基可任选进一步被卤素(例如氯)取代)、吡唑基(该吡唑基可任选进一步被C1-6烷基(例如甲基)或卤素(例如氯)取代)、四氢吡喃基，或吡啶基，其中吡啶基适当地可进一步被例如氧基取代；苯基，该苯基可依次任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素(例如氟)、C1-6烷基(其任选被一个或多个卤素(例如氟)取代)、S(O)nR11(例如其中R11为甲基，或其中R11为C1-6烷基氨基，例如N-甲基)，以及-NHS(O)nR11(例如其中R11为甲基)；以及S(O)nR11，例如其中R11为甲基。
同样优选的化合物包括那些化合物，其中R9为NReRf，其中Re为氢或C1-6烷基(例如甲基)，并且Rf为C3-8环烷基C1-6烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，该C3-8环烷基C1-6烷基可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自C1-6烷基，例如甲基；氨基；C(O)NRcRd，其中Rc与Rd为氢；以及NRcRd，其中Rc与Rd独立选自氢、C(O)OC1-6烷基(例如叔丁氧羰基)，以及S(O)nR11，其中R11为甲基。
同样优选的化合物包括其中R9为NReRf，其中Re为氢或C1-6烷基(例如甲基)，并且Rf选自-C(O)OC1-6烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基；-C(O)OC3-8环烷基，例如环丁氧基羰基；以及-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基，例如环丙基甲氧羰基，该-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基可进一步任选被例如C1-6卤代烷基，例如氟甲基取代。
R9又更优选选自卤素，例如氯；C1-6烷基，例如甲基，该C1-6烷基可依次任选被卤素(例如氟)取代；NReRf，其中各Re或Rf独立选自氢，C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或正戊基，该C1-6烷基可依次被一个或多个取代基取代，取代基选自氰基、卤素(例如氟)、C(O)NRcRd(其中Rc与Rd均为氢)、het(例如1，2，4-三唑基)或S(O)nR11(例如其中R11为甲基)；C3-8环烷基C1-6烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基，该C3-8环烷基C1-6烷基可任选被C(O)NRcRd取代，其中Rc与Rd均为氢；-C(O)OC1-6烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基；以及-C(O)OC1-6烷基C3-8环烷基，例如环丙基甲氧羰基。
R9最优选选自氯；甲基；二氟甲基；氨基；甲氨基；(2-氰基乙基)氨基；异丁基氨基；(2-氟乙基)氨基；(2-氟-2-甲基-丙基)氨基；氨基甲酰基甲氨基；(1，2，4-三唑-1-基)乙氨基；[3-(甲硫代)丙基]氨基；(环丙基甲基)氨基；(甲基)(环丙基甲基]氨基；{[1-(氨基羰基)环丙基]甲基}氨基；(甲氧羰基)氨基；(乙氧羰基)氨基；(异丙氧羰基)氨基；(甲基)(乙氧羰基)氨基；以及[(环丙基甲氧基)羰基]氨基。
X优选为CR10。适当的化合物包括那些化合物，其中当R10为卤素时，优选卤素取代基为氟、氯或溴的化合物。进一步适当的化合物包括那些化合物，其中当R10选自C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代基取代时，优选卤素取代基为氟、氯或溴的化合物。R10优选选自氯或氟。R10最优选为氯。其它优选化合物为其中R7与R10相同。R7与R10两者更优选均为Cl。
具体地说，本发明涉及选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺。
具体地说，本发明涉及选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯；以及 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯。
在另一项特定实施方案中，本发明涉及式(LX)化合物，以及其药学上可接受的盐
其中R1选自CF3、OCF3及SF5；R3与R4均为H、均为F或均为Cl；且R9A为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)、-CN、-CONH2、-NHSO2(C1-C4烷基)及-SO2(C1-C4烷基)，或R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基。R1优选为SF5。R9A优选为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自氟、氯、甲基、三氟甲基、-OCH3、-CN、-CONH2、-NHSO2CH3及-SO2CH3，或R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基。
在根据式(I)的化合物中，术语“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘基的基团。术语“卤素”优选意指选自氟、氯或溴的基团。
含有必要碳原子数的烷基、烯基、炔基和烷氧基可为直链的或支链的。术语低碳烷基意指C1-6烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烯基的实例包括亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基和2，2-亚丙基。术语环烷基意指C3-8环烷基。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在根据式(I)的化合物中，术语苯基意指六员芳族碳环，该苯基可如关于式(I)化合物所述被取代。
在根据式(I)的化合物中，术语“het”意指落在根据权利要求1中所提出定义中的取代基。术语“het”优选意指五至六员杂环基团，其为芳族或非芳族，不饱和、部分饱和或饱和，并且其含有一个或多个杂原子，其选自氮、N-氧化物、氧及硫，并且其中在价键允许的情况下，该杂环任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NRgRh，其中Rg与Rh独立选自氢与C1-6烷基。术语“het”更优选意指表示五至六员杂环的取代基，其为芳族或非芳族，不饱和、部分饱和或饱和，并且其含有至少一个氮或氧原子，以及任选至多两个其它杂环原子，其选自氮、氧及硫，并且其中在价键允许的情况下，该杂环任选被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、NRgRh，其中Rg与Rh独立选自氢与C1-6烷基。
在式(I)化合物的取代基R2、Ra或Rb及其进一步任选的取代基中，术语“het”最优选意指五至六员杂环，其为芳族、不饱和或部分饱和，并且其含有至少一个氮原子，与任选至多两个其它杂环原子，其选自氮、氧及硫，并且其中在价键允许的情况下，该杂环任选被一个或多个选自卤素与C1-6烷基的取代基取代。这种环的适当优选实例包括1-噁-3，4-二唑基、噻唑基、5-甲基-1- 3，4-噁二唑-2-基、吡啶基或1，2，4-三唑基。
在式(I)化合物的取代基R9、Re或Rf及其进一步任选的取代基中，术语“het”最优选意指五至六员杂环，其为芳族、不饱和、部分饱和或饱和，并且其含有至少一个氮原子或一个氧原子，以及任选至多两个其它杂环原子，其选自氮、氧或硫，并且其中在价键允许的情况下，该杂环任选被一个或多个选自卤素与C1-6烷基的取代基取代。这种环的适当优选实例包括吡嗪基、咪唑基、吡啶基、1-羟基-吡啶基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、2-氯-1，3-噻唑-4-基、吡唑基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基和四氢吡喃基。
在根据式(I)的化合物中，各苯基可任选且独立地根据权利要求1中所提出被取代。各苯基更优选可任选且独立地被一个或多个其它取代基取代，取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NHS(O)nR11及S(O)nR11。各苯基更优选可任选在4-位上被选自卤素、C1-6卤代烷基、-NHS(O)nR11及S(O)nR11的取代基取代。
在式(I)化合物的取代基R9、Re或Rf及其进一步任选的取代基中，各苯基优选可任选在4-位上被选自卤素、C1-6卤代烷基、-NHS(O)nR11及S(O)nR11的取代基取代。这种苯基的适当实例包括4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、(4-甲基磺酰基)苯基、4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基和4-[(甲氨基)磺酰基]苯基。
应理解的是，式(I)化合物可以一种或多种几何异构体的形式存在。因此本发明化合物的所有这种可能几何异构体形式包含在本发明的范围内。几何异构体可由本领域技术人员所熟知的常规技术分离，例如色谱法与分级结晶。
应理解的是，式(I)化合物可以一种或多种互变异构的异构体的形式存在。因此本发明的化合物的所有这种可能互变异构的异构体形式包含在本发明的范围内。
应理解的是，式(I)化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因此本发明化合物可以两种或多种立体异构体的形式存在。被包含在本发明的范围内的是所有立体异构体，例如对映异构体与非对映异构体。也被包含的是酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子为光学活性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
关于单一对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当光学上纯前体开始的对映性合成，或外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分，使用例如对映性高效液相色谱法(HPLC)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物(例如醇)反应，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分基团的情况中，与酸或碱(例如酒石酸或1-苯基乙胺)反应。所形成的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离，并且非对映异构体之一或两种是通过熟练技术人员所熟知的方式，被转化成其相应的纯对映异构体。
使用色谱法(典型为HPLC)，可以对映异构上富含的形式获得本发明的对映性化合物(及其对映性前体)，所述色谱法使用的条件是例如在不对称树脂上，采用包含烃(典型为庚烷或己烷)的流动相，所述烃含有0至50％异丙醇(典型为2至20％)与0至5％的烷基胺(典型为0.1％二乙胺)。浓缩洗脱液，获得浓缩的混合物。
立体异构体外消旋混合物可由本领域技术人员已知的常规技术分离-参阅例如由E L Eliel(Wiley，New York，1994)所著的“有机化合物的立体化学(stereochemistry of organic compounds)”。
也被包含在本发明的范围内的是会显示超过一种类型的异构现象的化合物，以及其一种或多种的混合物。
为避免疑惑，应理解的是，在整个本申请中，药学上可接受化合物包括兽医上可接受的化合物或农业上可接受的化合物。另外，应理解的是，在整个本申请中，医药活性包括兽医活性或农业活性。
式(I)化合物的药学上可接受盐包括其酸加成与碱盐。适当酸加成盐从形成无毒性盐的酸类制备的。实例包括醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、醛糖酸盐、六氟磷酸盐、高苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢磷酸盐/二氢磷酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐。适当碱盐从可形成无毒性盐的碱类制备的。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、甲基葡胺盐、油胺盐、钾盐、钠盐、丁三醇胺盐及锌盐。
某些式(I)化合物的药学上、兽医上及农业上可接受的酸加成盐也可以常规方式制成。例如，游离碱的溶液可以不在溶剂中或在适当溶剂中用适当酸处理，并且通过过滤或在减压下通过蒸发反应溶剂，分离所形成的盐。关于适当盐的综述，可参阅由Stahl与Wermuth所著的“医药盐手册性质、选择及用途(Handbook of PharmaceuticalSaltsProperties，Selection and Use)”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
在下文及整个本申请中，对式(I)化合物包括其盐、溶剂合物及复合物，以及其盐的溶剂合物与复合物。
本发明包括如前文定义式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明化合物可以未溶剂化形式或溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”是于本文中用以描述分子复合物，其包含本发明化合物，与一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当该溶剂为水时，采用术语“水合物”。根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括那些溶剂合物，其中结晶化的溶剂可以同位素方式被取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
被包含在本发明的范围内的是复合物，例如包合物、药物-主体包含复合物，其中与前述溶剂合物相比，药物与主体是以化学计量或非化学计量的量存在。也被包含的是含有两种或多种有机和/或无机成分的药物的复合物，其可以化学计量或非化学计量的量存在。所形成的复合物可被离子化、部分离子化或未经离子化。关于这种复合物的回顾，可参阅由Haleblian所发表的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
本发明包括所有药学上可接受的以同位素方式标识的式(I)化合物，其中一个或多个原子是被具有相同原子数，但原子质量或质量数不同于通常在自然中所发现的原子质量或质量数的原子置换。
适合加入本发明化合物中的同位素的实例，其包括以下的同位素，氢，例如2H与3H；碳，例如11C、13C及14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I与125I；氮，例如13N与15N；氧，例如15O、17O及18O；磷，例如32P；以及硫，例如35S。
在本发明的范围内的被称为式(I)化合物的“前体药物”。因此，式(I)化合物的某些衍生物，其本身可具有极少药理学活性或无药理学活性，当被给予进入身体中或于其上时，可例如通过水解分裂而被转化成具有所要活性的式(I)化合物。这种衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物用途的进一步信息，可参阅“前体药物作为新颖传输系统(Pro-drugs as Novel Delivery Syntems)”，第14卷，ACS论集系列(T Higuchi与W Stella)与“在药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible carriersin Drug Design)”，Pergamon出版社，1987(E B Roche，美国医药协会(American Pharma ceutical Association)编着)。
根据本发明的前体药物可例如通过将存在于式(I)化合物中的适当官能团，以本领域技术人员已知作为“前部分基团”的某些部分基团置换而制成，例如在由H Bundgaard(Elsevier，1985)所著的“前体药物的设计(Desgin of Prodrugs)”中所述的。
根据本发明前体药物的一些实例包括 (i)其中式(I)化合物含有羧酸官能团(-COOH)，其酯，例如以(C1-C8)烷基置换氢； (ii)其中式(I)化合物含有醇官能团(-OH)，其醚，例如以(C1-C6)烷酰氧基甲基置换氢；以及 (iii)其中式(I)化合物含有一级或二级氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)，其酰胺，例如以(C1-C10)烷酰基置换一或两个氢。
根据本发明的前体药物可例如通过将式(I)化合物中吡唑环上的5-氨基取代基，以本领域技术人员已知作为“前体药物部分基团”的某些部分基团置换而制成，例如在由H Bundgaard(Elsevier，1985)所著的“前体药物的设计”；“前体药物的设计与应用(Desgin andapplication of Prodrugs)”，药物设计与发现的教科书(Texbook ofDrug Design and Discovery)(第3版)，2002，410-458，(Taylor与Francis公司，London)；以及其中的参考文献中所述。
适当前体药物可在式(I)吡唑环的5-位处具有含N基团，且是经过N结合至该环。5-N基团可被取代一次或两次。取代基的实例包括烷基胺类、芳基胺类、酰胺类、脲类、氨基甲酸酯类、环状氨基甲酸酯类、亚胺类、烯胺类、酰亚胺类、环状酰亚胺类、次磺酰胺类及磺酰胺类。所述基团的烃部分含有C1-6烷基、苯基、杂芳基(例如吡啶基)、C2-6烯基和C3-8环烷基；其中各上述基团可包含一个或多个任选的取代基，在化学上可能的情况下，取代基独立选自卤素；羟基；C1-6烷基和C1-6烷氧基。
根据前文其它前体药物类型之一个或多个实例的置换基团的其它实例，可参阅前文所提及的参考文献。
根据本发明的前体药物可容易地通过将其给予宿主动物，并且将体液取样而确认式(I)化合物。最后，某些式(I)化合物本身可当作其它式(I)化合物的前体药物。前体药物可由宿主或由以宿主作为靶标的寄生虫，通过新陈代谢作用裂解成活性药物。
在进一步方面，本发明提供一些方法以制备式(I)化合物或其药学上、兽医上或农业上可接受的盐，或任一实体的药学上、兽医上或农业上可接受的溶剂合物(包括水合物)，如下文所示。
本领域技术人员将显而易见的是，在本发明化合物的合成期间，敏感性官能团可能需要被保护的与去除保护。这可通过常规方法实现，例如在由TW Greene与PGM Wuts所著的“有机合成上的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons公司(1999)，其中的参考资料中所述者。
下述方法为一般合成程序的说明例，其可被采用，以获得本发明化合物。
当一个或多个R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10及R11含有反应性官能团时，则可在式(I)化合物的合成期间，根据标准程序提供其它保护。在下文所述的方法中，关于在式(I)化合物合成中使用的所有合成前体，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10及R11的定义(其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10及R11均如对式(I)的定义)，意欲任选包括经适当保护的变体P1，P2，P3，P4，P5，P6，P7，P8，P9，P10及P11。关于所述官能团的这种适当保护基被描述于下文所列示的参考文献中，并且在需要的情况下，所述保护基的用途是特别意欲落在本发明所述的制备式(I)化合物及其前体方法的范围内。当使用适当保护基时，则所述保护基必须被移除，以产生式(I)化合物。去除保护可根据标准程序实现，所述标准程序包括在下文所列示的参考文献中所述的程序。例如，当式(I)中的R9为未被取代的氨基时，某些前体可能需要保护氨基，以进行必要转变，例如通过酰亚氨基甲酰胺(例如式(I)化合物，其中R1-R8与R10均如对式(I)所述，并且R9表示-N＝C(H)-NRcRd，其中Rc与Rd独立表示C1-6烷基)，以形成例如N，N′-二甲基。这种酰亚氨基甲酰胺可通过标准方法制成，典型地通过使未被保护的胺在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中回流2-16小时(通常约5小时)，接着在室温下搅拌5-24小时(通常过夜)。可在标准条件下，例如在高温下，以适当酸(例如盐酸或对-甲苯磺酸)，在溶剂(例如甲醇或二氧六环)中移除酰亚氨基甲酰胺保护基。
式(I)化合物可通过式(II)烯烃的环丙烷化制成
其中R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9及X均如前文对式(I)所定义。这可通过在(II)存在下，通过适当方法的原位产生所需要的卡宾体化合物(CR5R6，其中R5与R6是如前文关于式(I)所定义)而实现。
这种方法可包括以反应性化合物，例如二氟(氟磺酰基)醋酸三甲基硅烷酯(TFDA)，在回流下，在适当溶剂(例如甲苯)中，在氟化钠存在下处理式(I I)化合物，如由Dolbier等人，在J.Fluor Chem.，2004，125，459中所述，而产生式(I)的产物。原位产生卡宾体的其它方法，其包括以碱，优选在相转移催化条件下处理氯仿或溴仿；适当有机金属前体的热分解，所述前体是例如芳基三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或苯基(三氟甲基)汞衍生物；或以重氮基烷，在过渡金属催化剂存在下处理，以及在过渡金属催化剂不存在下以重氮基烷处理，接着进行中间产物二氢吡唑的热分解，或从硫亚烷基化合物产生。
式(II)化合物可使用式(III)有机锌试剂合成
其中R1，R7，R8，R9及X均如前文对式(I)所定义。式(III)有机锌试剂可以下述方式获得将(IV)(其中卤素优选为溴或碘)，以经活化的锌(Rieke锌)，在非质子性溶剂(例如四氢呋喃)中处理数小时。然后，可在钯(II)化合物(例如二氯双(三苯膦)钯(II))与还原剂(例如氢化二异丁基铝)存在下，在非质子性溶剂(例如四氢呋喃)中，在高温下(通常在回流下)，使有机锌酸盐交叉偶合至卤代烯烃。

或者，式(II)化合物可直接通过使式(IV)化合物与有机锡烷(organostannane)，在金属催化剂(例如四(三苯膦)钯(0))存在下，在高温下反应数小时而获得。
式(IV)化合物适用于获取式(V)中间产物。

因此，可将式(IV)化合物在以氯化酰或酸酐处理之前，在惰性条件下，使用非质子性溶剂，于降低的温度下以Grignard试剂(例如异丙基-氯化镁)处理，在温热至室温时，产生以式(V)表示的期望的酮。
可利用式(V)化合物以获取式(II)化合物，其中R3与R4为H。因此，式(V)化合物可通过在惰性条件下，在降低的温度下，在溶剂(例如四氢呋喃)中以Wittig试剂处理而被亚甲基化。
式(II)化合物也可通过，在三苯膦与Reike锌存在下，在非质子性溶剂中以卤代烯烃(例如二溴二氟甲烷)处理，从式(V)化合物制备。
同样地，式(II)化合物可通过式(IV)化合物与有机锌试剂的反应而获得。一项特定实例为如下文方案1中所示制成的式(VI)化合物。该反应利用金属催化剂(例如四(三苯膦)钯(0))，在适当溶剂中(例如N，N-二甲基甲酰胺)，在高温下(典型为110℃)，历经数小时(典型为10个小时)。在合成化合物(VI)中所使用的中间产物可使用常规合成程序，根据有机化学的标准教科书或文献先例获得。
方案1
或者，式(VII)化合物，其中R1，R7，R8，R9及X均如前文对式(I)所定义，可通过式(IV)化合物与适当Grignard试剂(例如异丙基氯化镁)反应，接着添加适当溶剂(例如四氢呋喃)中的丙酮酸甲酯而获得。

使用弱碱与活化剂(例如甲烷磺酰氯)的后续脱水作用，获得式(II)化合物，其中R2为COOCH3。或者，可依次使用两步骤实现脱水作用使用亚硫酰氯，在乙腈中进行卤化，接着通过在惰性溶剂(例如对二甲苯)中加热而进行脱卤化氢作用，，或通过标准碱催化脱卤化氢作用程序。
式(IV)化合物可从式(VIII)化合物
(其中R1，R7，R8，R9及X均如前文对式(I)所定义)，由常规溴化或碘化程序获得。例如，当卤素为碘时，在适当溶剂(例如乙腈)中，在约室温至约85℃下，以N-碘琥珀酰亚胺处理(VIII)。
或者，式(IV)化合物可如下文方案2中所示制成 方案2
其中R1，R7，R8及X均如前文对式(I)所定义，并且R9为SRr、NRrRs或ORr，其中Rr与Rs各独立为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基，其中各烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基可任选被取代。式(X)化合物可通过标准亲核性取代程序制从式(IX)化合物制备。然后，使用适当还原剂，任选在催化剂(典型为SnCl2/HCl或Fe/CaCl2)存在下，可通过还原作用获得胺(XI)。式(IV)化合物可由常规Sandmeyer程序从(XI)制备。
关在制备式(I)化合物的特定方法，其中R2为CF2O，R3、R4为F，并且R5、R6为H，是通过式(XII)酮与TFDA，在氟化钠存在下反应所形成的中间产物氧鎓离子(XIII)，接着添加氢化物转移，以及在新形成烯烃处的碳烯插入，得到环丙烷。

另一种环丙烷化程序是通过从式(XIV)化合物原位产生的卡宾体化合物与下式烯类的反应
其中R13为任选被取代的芳基或杂芳基。例如，式(I)化合物(其中R2为CF3，并且R3为4-氯苯基)，可通过将式(XIV)化合物(其中R2为CF3)与4-氯苯乙烯，在适当溶剂中，典型为甲苯，在60℃下一起搅拌一段长期时间，典型为18小时而获得。
二氮三环(diazirine)(XIV)可使用标准氧化剂，从其相应的二氮丙啶(diaziridine)制备，所述氧化剂是例如碘，或在由S.D.Burke与R.L.Danheiser编着的“关于有机合成的试剂-氧化与还原剂的手册(Handbook of reagents for Organic Synthesis-Oxidising andReducing Agents)”中所述的。
二氮丙啶可通过使式(XV)化合物，其中R1，R2，R7，R8，R9及X均如对式(I)所定义
且R14为甲苯磺酰基氧基，与氨气，在高压下反应，接着与适当碱(例如三乙胺)反应而制成。
另外，式(I)化合物可通过式(XVI)4，5-二氢吡唑的环缩作用，其中R1，R2，R7，R8，R9及X均如对式(I)所定义，通过在高温下，在适当非质子性溶剂(例如二甲苯)中加热而制成。替代制备方法是在适当溶剂(例如二氯甲烷)中，在引发剂(例如二苯甲酮)存在下，利用u.v.光。在R2为SO2烷基的情况下，这特别适当的。在制备其中R2为SO2NH2的式(I)化合物期间，胺磺酰基可能需要保护，成为磺酰亚氨基-甲酰胺。

二氢吡唑类通过标准文献程序，从式(II)化合物(其中R1，R2，R7，R8，R9及X均如对式(I)所定义)制备。
式(I)芳基吡唑也可通过Japp-Klingemann反应制成。该反应被描述于Org.React，1959，10，143-178中。3，4，5-三取代的1-芳基吡唑可直接在反应中制成，该反应涉及芳基重氮化合物与带有期望的取代基的经适当取代的前体的偶合。期望的取代基在不会涉及任何重排的方法中共同地被引进在C-4位处。另外，多种4-取代基可方便地且直接地被引进。
因此，其中R9为NH2的式(I)化合物可以下述方式制成，使式(XVII)化合物
与式(XVIII)化合物
任选在酸存在下反应，其中 R1至R10均如上文对于式(I)化合物所定义； L为活化基团；且 Z为可相容抗衡离子，接着移除基团L。
抗衡离子Z-可为通常在重氮反应中所使用的任何适当抗衡离子。Z-优选为卤素、HSO4-或四氟硼酸根，而最优选为四氟硼酸根。
基团L为拉电子基，其是在此方法中使阴离子中间产物稳定。
因此，L优选为能够使相邻碳原子上的阴电荷稳定的基团。基团L也必须为可移除的。L可在碱性条件下(例如通过碱水解)而被移除，或可通过还原和/或消除而被移除。基团L为重要的，因其用于导引重氮化合物与式(XVII)化合物的反应，但接着是在反应的后续阶段中被移除。L优选为酯基或基团COR15。L更优选为选自以下的基团-S(O)pR16，其中p为1或2，(R16O)2PO、COOR16及-COR15，其中R15选自C1-8烷基、二-C1-8烷基氨基、C1-8烷硫代、C3-8环烷基、(CH2)nPh及(CH2)n杂芳基，其中n＝0、1或2，该基团的每一个可任选在任何碳原子上被一个或多个基团取代，所述基团独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C3-8环烷基和C3-8卤代环烷基；且R15可为氢；以及其中R16选自C1-8烷基、C3-8环烷基、(CH2)nPh及(CH2)n杂芳基，其中n＝0、1或2，该基团的每一个可任选在任何碳原子上被一个或多个基团取代，所述基团独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4卤代烷酰基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4卤代烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4卤代烷基磺酰基、C3-8环烷基和C3-8卤代环烷基；且R15可为氢。L优选为选自COR15与COOR16的基团。L最优选为-COOMe或-COOEt。
在某些情况中，离去基L的性质意指所形成的中间产物是在错误氧化状态中。因此，在必要的情况下，可增加一个或多个反应步骤，以确保在环化以形成芳基吡唑之前，实现正确氧化状态。
理想上，关于偶合反应以形成式(I)化合物，溶剂应为极性溶剂，其不会与无论是重氮盐或阳离子，或与式(XVII)化合物反应。反应可任选在温和酸性条件下进行。
式(XVIII)的重氮盐可由常规方式产生，并且可原位制成供进一步反应，或可被分离且使用于后续反应步骤中。例如，在降低的温度下(典型为10℃)，通过将其相应氨基苯类在冰醋酸中的溶液逐滴添加至亚硝酸钠在浓硫酸/冰醋酸混合物中的溶液内，接着在50℃下加热数小时(典型为1小时)，并且允许冷却至室温。然后，将此重氮盐溶液逐滴添加至式(XVII)化合物在适当溶剂(例如醋酸)中的溶液内，接着在室温下搅拌至多达1小时。将反应混合物倒入水中，以及以水不可溶混的有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取。将氢氧化铵水溶液添加至有机萃取液中，并搅拌过夜，得到式(I)化合物。氨基苯类通常为商业可得。其它可通过标准文献程序制成。例如，容易地通过氯化，使用乙腈中的N-氯琥珀酰亚胺，从(XIX)制备(XX)。

或者，例如通过以氰化物离子的来源处理式(XXI)化合物，可从式(XXI)化合物(其中R2，R3，R4，R5，R6及L均如对式(XVII)所定义)制备式(XVII)化合物。

式(XXI)化合物可通过使式(XXIII)化合物还原，然后脱水而获得。

式(XXIII)化合物可例如通过氰基烷酸烷酯，例如氰基醋酸甲酯，与氯化酰，在非质子性溶剂(例如二氯甲烷)中，在路易斯酸(例如氯化镁)与弱碱(例如三乙胺)存在下，在降低的温度下缩合而制成。
或者，式(XXI)化合物可通过适当醛，例如(XXII)，或酮，与烷酸烷酯(例如氰基醋酸甲酯0的Knoevenagel缩合而获取。式(XXII)化合物(其中R2＝COO烷基)，可通过丙二酰基酯类(XXIV)的选择性还原作用制成。或者，在非质子性溶剂(例如四氢呋喃)中，在惰性气体中，使用例如三-叔丁氧基-铝氢化锂，可将式(XXIV)丙二酰基酯类选择性地还原成其相应的醇。试剂添加典型地是在室温下实现，然后，将反应在回流下加热数小时，通常为4小时。使用例如TEMPO，在相转移条件下，在溴化钠存在下，使用例如二氯甲烷作为有机相，与碳酸氢钠溶液作为水相，将所述醇类接着部分氧化成式(XXII)醛类。

式(XXV)化合物(其中L＝CO2C1至C6烷基)，是以下述方式合成任选在降低的温度下，将乙醇腈缓慢添加到在非质子性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中的氰基醋酸C1至C6烷酯中，接着添加碱，例如碳酸钾。
此外，利用本领域技术人员所熟知用在制备式(I)化合物及其前体的标准条件的Japp-Klingemann反应的变体，也意欲落在本发明中所述的范围内。例如，芳基重氮(arydiazonium)化合物与式(XXVI)前体
在适当碱存在下的偶合，适用于获取其中R9为OH的化合物。然后，所述化合物可接受标准烷基化、酰化、胺甲酰化、磺酸化及其它程序，以产生例如其相应的烷氧基衍生物。
或者，芳基吡唑可通过任选被取代的苯基肼衍生物与式(XXVII)或(XXVIII)化合物的反应而制成
其中R17为低碳烷基或环烷基。
在另一方面，本发明提供从式(I)的替代化合物，经过官能团相互转化，制备式(I)化合物的方法。例如，可使用标准酯水解条件实现对(I)化合物(其中R2为甲酯)的皂化，得到酸。特别可使用的程序涉及添加四氢呋喃、水及氢氧化锂，并在室温下搅拌1至60小时，或通过添加吡啶与碘化锂，以及在高温下加热长期时间。该酸可进一步与二级、三级或环状胺化合物或氨或氢氧化铵，在适当碱(例如三乙胺)与活化剂(例如氯甲酸乙酯)存在下，在适当溶剂例如四氢呋喃中反应，得到酰胺衍生物。例如，在四氢呋喃与三乙胺中经冷却至0℃的式(I)化合物(其中R2为CO2H)中，可添加氯甲酸乙酯、环丙基甲胺，以及在四氢呋喃中，并且使其温热至室温，得到式(I)化合物，其中R2为环丙烷甲酰胺。
其中R2为羧酸的式(I)化合物可通过标准文献程序，例如硼氢化钠，进行还原而得其相应的醇。
另外，其中R2为羧酸的式(I)化合物可在标准Curtius条件下重排成氨基甲酸酯类，其在去除保护后获得式(I)化合物，其中R2为NH2。
使用标准反应条件，其中R2为烷基酯的式(I)化合物可被转化成酰胺类，其中R2为CONH2。例如，在0℃下，任选在氮气下，将己烷中的三甲基铝添加至在含有氯化铵的适当溶剂(典型为甲苯)中。在室温下搅拌1-2小时后，添加其中R2为COO烷基的式(I)化合物在适当溶剂中的溶液。通过在高温(典型为50℃)下搅拌15-80小时，转化成酰胺。同样地，可通过与被取代的醇及通过与羟胺反应所制成的羟基酰胺类(R2为CONHOH)反应而实现酯交换。酰基腙类与双-酰基腙类可以类似方式使用文献条件制成。所述双-酰基腙类可通过与磷酰氯，在适当溶剂中反应，而被转化成1，2，4-噁二唑。酰基腙类可通过与原甲酸三乙酯，在酸性催化剂(典型为对-甲苯磺酸)存在下一起回流，而被转化成1，2，4-噁二唑。所述1，2，4-噁二唑可通过在适当溶剂(例如甲醇和二氧六环的混合物)中，在酸(例如盐酸)存在下回流，而被水解，重新生成酰基腙类。
式(I)化合物(其中R2为酰胺)，可经历与式R1-Y化合物(其中Y为适当离去基)的标准烷基化反应，得到被取代的酰胺。式(I)化合物，其中R2为酰胺，可经历官能团相互转化，其方式是通过在适当溶剂(典型为四氢呋喃)中，与Lawesson氏试剂一起回流数小时，以产生硫酰胺，或通过与三氟醋酸酐及1，4-二氧六环，在吡啶中反应，在0℃下脱水数小时，得到腈，其中R2为CN。
具体地说，式(XXIX)化合物(其中R1-R8与X均如对式(I)所定义)，可通过醛的酸催化加成而被环化成(XXX)，获得亚胺中间产物，接着使用适当还原剂(例如硼氢化钠)原位还原。

式(I)化合物(其中R2为氨基甲基)可通过形成硫代烷基化中间产物而获得，该中间产物是以下述方式形成将其中R2为硫酰胺的(I)以烷基化剂(例如四氟硼酸三乙基氧鎓)，在适当溶剂(典型为二氯甲烷)中，在0℃下处理，然后通过将其在室温下搅拌长期时间，接着在0℃下用硼氢化钠还原。
式(I)化合物(其中R2为硫酰胺)，可与卤代酮类或卤代醛类反应，得到(I)，其中R2为被取代的噻唑。同样地，与酰基酰肼的反应是获得式(I)化合物，其中R2为被取代的三唑。
式(I)化合物(其中R2为氨基甲基)，可进一步以酸酐处理，在适当溶剂(典型为二氯甲烷)中与弱碱(例如三乙胺)在室温下搅拌，历经长期时间，典型为60小时，获得其相应的酰胺。
另外，式(I)化合物(其中R2为氨基甲基)，可以烷基或芳基磺酰卤，在本领域技术人员所熟知的标准条件下单磺酸化或二磺酸化。
式(I)化合物(其中R2为卤素)，可经历标准亲核性取代反应，其方式是与适当酸催化剂(例如对-甲苯磺酸)以及烷基硫醇或醇一起回流，历经长期时间(典型为18小时至数天)，以分别产生其相应的醚或硫醚。使用标准氧化剂，例如间-氯过氧苯甲酸，或在由S.D.Burke与R.L.Danheiser编着的“关于有机合成试剂-氧化与还原剂的手册”中所述的，可将式(I)化合物(其中R2为S-烷基)氧化成其相应的亚砜类或砜类。
式(I)化合物(其中R2为甲酰基)，可经历醛类转变的标准文献程序。例如，与(三氟甲基)三甲基硅烷，在适当溶剂(例如四氢呋喃)中，在氟化四丁基铵存在下反应，获得式(XXXI)中间产物。所述中间产物可使用四氢呋喃中的氟化四丁基铵进行脱硅烷基化，获得式(XXXII)二级醇类。

在适当溶剂(典型为二氯甲烷)中，将式(其中R2含有二级醇)与Dess Martin过碘烷，在室温下一起搅拌30分钟，氧化该(I)化合物，产生其相应的酮。在适当溶剂(典型为二氯甲烷)中，将式(I)化合物(其中R2含有一级醇)例如与Dess Martin过碘烷，在室温下一起搅拌30分钟，完成对该式(I)化合物的氧化，产生其相应的醛，例如R2＝羟甲基，可容易地被转化成R2＝甲酰基。可通过还原其中R2＝-COOH的式(I)酸类，制成式(I)化合物(其中R2＝羟甲基)。酸可通过与氯甲酸乙酯，在碱(例如三乙胺)存在下，在适当溶剂(例如四氢呋喃)中反应而被活化；后续还原作用可使用例如硼氢化钠实现。
式(I)化合物(其中R9为NH2)，适用于合成亚胺类，其方式是使式(I)胺官能团与醛类及适当酸催化剂，典型为对-甲苯磺酸，在室温下，历经长期时间(典型为16小时)，或与醛类，在温和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)以及弱碱存在下反应，以形成二级胺类。例如，使式(I)化合物(其中R9为NH2)经历与异烟碱醛及弱碱的反应，得到其相应的亚胺官能团，其可通过与适当还原剂，例如硼氢化钠反应而进一步被还原，获得二级胺。可使用标准程序进一步将其氧化，得到N-氧化物。以类似方式，式(I)化合物，其中R9为NH2，可与任选被取代的酮类反应。
其中R9为NH2的式(I)化合物的N-烷基化、N-芳烷基化及N-杂芳烷基化，也可通过与适当有机卤化物，使用强碱(例如氢化钠)，在适当非质子性溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮)中反应而实现。将反应物在室温下搅拌10-25小时，典型为过夜。本领域技术人员将理解的是，使用合成程序的适当顺序，可获得单-N-取代与二-N-取代的产物。较具反应性的烷基卤化物需要较不强烈的反应条件。例如，式(I)化合物(其中R9为NH2)与溴醋酸叔丁酯，在适当溶剂(例如乙腈)中，在弱碱(典型为碳酸钾)存在下，在高温(典型为55℃)下反应。
可以下述方式对式(I)化合物(其中R9为NH2)进行氨基甲酰基化将式(I)化合物(其中R9为NH2)与光气，在适当溶剂(典型为二氯甲烷)中，在碱(例如吡啶)存在下，在0℃下一起搅拌，接着与一级、二级或三级醇，在室温下反应10-30小时(典型为过夜)。式(I)化合物，其中R9为NH2，也可通过与氯甲酸酯，使用标准文献条件反应，而被氨基甲酰基化。所述醇类通常为商业可得，或可使用本领域技术人员所熟知的标准文献程序合成。更明确言的，式(XXXIV)醇可如方案3中所示合成。
方案3
可通过使氰基醋酸甲酯与1，2-二溴乙烷，在适当溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(例如碳酸钾)存在下，在室温下反应5-25小时(典型为16小时)，合成式(XXXIII)化合物。使用标准还原剂，例如硼氢化钠，或在由S.D.Burke与R.L.Danheiser编着的“关于有机合成试剂-氧化与还原剂的手册”中所述的，可从式(XXXIII)酯制备式(XXXIV)醇。
也可以使用被保护的醛类例如(XXXV)实现其中R9＝NH2的化合物的还原胺化
可使用标准程序移除t-BOC保护基，例如在室温下，与三氟醋酸，在适当溶剂例如二氯甲烷中一起搅拌数小时(通常为2小时)，产生式(XXXVI)化合物。

可使用经典文献程序对式(XXXVI)化合物中的一级胺进行烷基化、酰基化及磺酰基化。典型磺酰化程序与氯化磺酰，在适当溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱例如三乙胺存在下反应。
其中R9＝NH2的化合物的还原胺化也可以被保护的醛类(例如(XXXVII))实现。可使用二氯甲烷中的三氟醋酸移除t-BOC保护基。

在酸性条件下，在高温，典型为60℃下，将式(I)化合物(其中R9为NH2)与原甲酸三乙酯加热数小时(典型为2至4小时)，获得(I)，其中R9为-N＝CHOC2H5。其可依次通过适当还原剂，例如硼氢化钠进一步还原，获得式(I)化合物，其中R9为-NHCH3。可以类似方式对式(I)化合物(其中R9为NH2)进行官能团化。
式(I)化合物，其中R9为H，可通过其中R9为NH2的式(I)化合物的重氮化，通过多种标准重氮化程序制成。
以类似方式，可通过将其中R9为NH2的式(I)化合物的重氮化合物与适当亲核剂(例如(烷基S)2)偶合，制备式(I)化合物(其中R9为-S-烷基)。另外，式(I)化合物，其中R9为S-烷基，可使用标准氧化剂，例如过氧化氢而被氧化，获得其相应的亚砜类与砜类。
其中R9为NH2的式(I)化合物可利用标准Sandmeyer反应条件被转化，获得其中R9为卤素的式(I)化合物。所述卤代化合物适用于标准有机金属偶合程序中，例如用在制备其中R9＝-CF3的式(I)化合物。
式(I)化合物，其中R9为CH2Y或N-烷基-Y，其中Y为适当离去基，例如卤素，可在适当碱存在下，经历本领域技术人员所熟知的广范围亲核性取代反应。这种亲核剂的实例为氰化物离子、醇类、酚类、硫醇类、一级与二级胺类及杂环，例如1，2，4-三唑。典型离去基为甲烷磺酰基；通过与甲烷磺酰氯，在乙腈中，在三乙胺存在下反应，从其中Y＝OH的化合物制备这种化合物。
另外，式(I)化合物，其中R9为-NH2或氨基烷基，可以用烷基或芳基磺酰卤，在本领域技术人员所熟知的标准条件下单磺酸化或二磺酸化，获得其相应的磺酰胺。
此外，式(I)化合物，其中R9为-NH2或氨基烷基，可在本领域技术人员所熟知的标准条件下被酰基化。通过与五氯化磷，在甲苯中，在回流下反应，冷却至室温，以及倒入含有硼氢化钠的极性羟基溶剂(例如甲醇)中，可将所形成的酰胺类还原成胺类。
如下文方案4中所示，式(I)化合物，其中R9为-NH2，也可被转化成式(I)化合物，其中R9为-CH3或-CHF2。首先，可通过以其相应重氮盐对丙烯酸甲酯进行自由基芳基化，将化合物(XXXVIII)转化成(XXXIX)。将式(XXXIX)化合物与碱(例如DBU)一起搅拌数小时，使用标准条件进行脱氢溴化，得到烯酮(XL)。可通过利用OsO4形成二醇，接着使用氧化剂(例如过碘酸钠)进行氧化性裂解，实现产生醛，从而使(XL)的转化成(XLI)。式(XLI)醛类可通过与还原剂(典型为硼氢化钠)一起搅拌而被还原，获得式(XLII)醇类，或进一步与卤化试剂(例如三氟化二乙氨基硫)反应，以获得式(I)化合物，其中R9为二氟甲基。(XLII)与亚硫酰氯的反应，以及在回流下加热数小时，获得中间产物氯代衍生物，接着可通过例如使用Rieke锌，还原所述中间产物，获得式(XLIII)化合物。
方案4
式(XLI)与(XLII)化合物适用在制备式(I)化合物，其中R9涵盖极多种碳连结的取代基。而且，在(XLII)中，例如通过甲磺酰化或甲苯磺酰化，活化羟基，获得中间产物，其可以进行广范围的亲核性取代反应。式(XLII)化合物也可使用标准文献程序酰基化与烷基化。例如，通过与烷基卤化物(例如碘甲烷)，在适当溶剂(典型为乙腈)中，在碱(例如碳酸钾)存在下，在室温下反应数天(典型为5天)。醛(XLI)可容易地在本领域技术人员所熟知的标准条件下被转化成酸、腈、酯类、酰胺类及硫酰胺类。在对醛(XLI)进行标准Wittig烯化后，可接着进行常规环丙烷化程序，得到化合物，其中R9为被取代的环丙基。例如，可使用Wittig反应，使用Peterson试剂，使用Tebbe试剂，或使用Lombardt程序实现亚甲基化。典型Wittig反应涉及在0℃下，将己烷中的正丁基锂添加至溴化甲基三苯基鏻在四氢呋喃中的溶液内，接着添加式(XLI)醛在四氢呋喃中的溶液，获得式(I)化合物，其中R9＝乙烯基。将有机金属添加入醛(XLI)，接着对二级醇进行氧化，然后进行Wittig烯化与环丙烷化，可制备式(XLIV)化合物，例如其中R12＝-CF3。

或者，对醛(XLI)进行使用有机金属的加成反应，接着使用标准程序，例如在锌催化剂存在下，与SOCl2的反应，脱除羟基，可产生式(I)化合物，其中R9为任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或芳烷基和任选被取代的杂芳基或杂芳烷基。式(XLI)化合物也可经历标准Knovenagel类型反应，接着进行还原与部分水解，以及在高温下加热，得到其相应的酯衍生物，其可进一步被衍生化。或者，式(XXXLI)化合物的亚甲基化可容易地利用标准已知反应实现，例如Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反应。可使用标准条件(例如通过与过氧化氢及适当碱反应)，对所形成的式(I)化合物(其中R9为乙烯基)进行羟基化，获得其中R9为-CH2CH2OH的化合物。所述化合物可依次进一步被氧化，得到其相应的醛类与酸类，即其中R9为-CH2CHO或-CH2COOH。可使所述醛类经历本领域技术人员所熟知的反应，例如Wittig烯化与还原胺化。可使酸类经历Curtius重排，得到式(I)化合物，其中R9为-CH2NH2，其可被烷基化、酰基化、磺酰基化，以及与其它亲电子剂反应。另外，可例如通过添加SOCl2或TsCl，以及进一步与广范围的亲核剂，例如-CN、-SR或-OR反应，将其中R9为-CH2CH2OH的化合物活化，以实现其相应的被烷基化衍生物。
或者，可采用标准已知催化交叉偶合反应，例如Heck反应，产生式(I)化合物，其中R9为来自乙烯基衍生物的被取代乙烯基。
使用标准反应条件氧化式(XLI)化合物，接着对所形成酸进行进一步衍生化，可获取式(I)化合物，其中R9为杂环部分基团。例如，将被氧化的产物与被取代酰基酰肼反应，获得噁二唑。本领域技术人员将理解的是，可自醛类(XLI)或其相应的酸类合成多种任选被取代的杂环。也可使用标准文献程序对所述酸类进行衍生化。
通过甲硫醇的酸催化加成，通过在压力下，在高温(典型为80℃)下加热数小时(典型为16小时)，可从(I)R8＝-CN制备式(I)化合物(其中R8为-C(O)SCH3)。如有机化学教科书与文献先例中所记录的，式(I)化合物(其中R8为-CN)，可经历腈类的反应。
也由本领域技术人员所理解的是，在某些所述方法内，所采用合成步骤的顺序可以改变，并且尤其取决于一些因素，例如存在于特定受质中的其它官能团的性质、主要中间产物的可获得性及将被采用的保护基策略(若具有时)。显然地，这种因素也将影响用于该合成步骤中的试剂的选择。
熟练人员将理解的是，可通过本文所述的以外的方法，通过本文所述方法的调整，和/或对本领域中已知方法(例如本文中所述的技术)的调整，或使用标准教科书(例如“综合有机转变-官能团转变的指引(Comprehensive Organic Trans formations-A Guide to FunctionalGroup Transformations)”，RC Larock，Wiley-VCH(1999或后来版本))制成本发明化合物。
应理解的是，本文中所提及的合成转变方法仅是为示例性的，并且其可以各种不同顺序进行，以有效制备期望的化合物。熟练化学师可以根据其判断与技术确定合成特定目标化合物的最有效反应顺序。
本发明也涉及下文式(L)中间产物或其医药盐或前体药物
其中 R1至R8，X，Rc，Rd，n，R11及het均如对上文式(I)所定义。关于式(L)，优选Rc＝Rd＝甲基。
本发明也涉及下文式(LI)的其它中间产物或其医药盐或前体药物
其中 R1-R8，X，n，R11及het都如上文对于式(LI)的定义；其中R50独立选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷酰基、C(O)OC1-6烷基、het、苯基和S(O)nR11。关于式(IZ)，R50优选为甲基。
应理解的是，在整个本申请中，所有对式(I)的称谓是同样地适用于式(L)与(LI)化合物。另外，应理解的是，应用于上文对于式(I)的R1-R8，X，Rc，Rd，n，R11及het的所有适当基团与优先选择，均同样地适用于式(L)与(LI)化合物。
本发明也涉及一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一实体的药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体，其可被调整用于口服、肠胃外或局部给药。
适合递送本发明化合物的药物组合物，以及其制备方法，对本领域技术人员来说是显而易见的。这种组合物及其制法可参阅例如“Remington氏医药科学(Remingtoris Pharmaceutical Science)”，第19版(Mack出版公司，1995)。
可单独或以制剂的形式给予所述化合物，此制剂适于所设想的特定用途、被治疗宿主哺乳动物的特定化合物及所涉及的寄生虫，或按适被治疗的农业害虫与被指定供处理的农作物。一般而言，含有一种或多种药学上可经历赋形剂的制剂形式给予所述化合物。本文使用的术语“赋形剂”描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择将达很大程度取决于一些因素，例如特定给药方式、赋形剂对于溶解度与稳定性的作用及剂型的性质。
用于医药用途的本发明化合物可以结晶性或非晶质产物的形式给予，例如经喷雾干燥的分散液，或如通过熔融挤出或纳米研磨所制成的产物。其可例如通过例如沉淀、结晶、冻干或喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以固体楔形块、粉末或薄膜(例如快速溶解或黏膜黏附薄膜)的形式获得所述产物。微波或射频干燥适用在制备。
给予化合物的方法，其包括通过胶囊、大丸剂、片剂、粉末、锭剂、咀嚼物、复合纳米颗粒、凝胶、固熔体、薄膜、喷雾剂或液体制剂的口服给药。液体形式包括悬浮液、溶液、糖浆、给灌药及酏剂。这种制剂可被用作软胶囊或硬胶囊中的填料，并且典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过例如来自小药囊的固体的重构而制成。口服给灌药通常是通过使活性成分溶解或悬浮在适当媒介中而制成。
因此，适用于口服给药的组合物可通过混合活性成分与适当细分的稀释剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂等而制成。其它可能成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及味觉掩蔽剂。
对于口服剂型，依剂量而定，药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更典型为剂型的5重量％至60重量％。供本文使用的适当崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。
一般使用粘合剂，以对片剂制剂赋予黏合品质。供本文使用的适当粘合剂的实例包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然与合成胶质、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙甲基纤维素。稀释剂的实例包括乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
口服制剂也可任选包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠与聚山梨酸酯80，以及助流剂，例如二氧化硅与滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，而助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选为0.5重量％至3重量％。
代表性的片剂含有至多约80％药物，约10重量％至约90重量％粘合剂，约0重量％至约85重量％稀释剂，约2重量％至约10重量％崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂的配制被讨论于“医药剂型片剂(Pharmaceutical DosageFormsTablets)，第1卷”，H.Lieberman与L.Lachman，MarcelDekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。
化合物可以通过皮肤方式或透皮方式局部给予皮肤。化合物也可通过粘膜或粘液膜给予。用于这个目的典型制剂包括浇泼液、点滴、浸剂、喷雾剂、泡沫乳胶、洗发剂、粉末制剂、凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、扑粉、敷料、泡沫物、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿油、液体石蜡、白蜡油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入浸透增强剂-参阅，例如Finnin与Morgan撰写的J PharmSci，88(10)，955-958，(1999年10月)。浇泼液或点滴制剂可通过使活性成分溶解于可经历的液体载体媒剂中而制成，例如丁二醇、液态石蜡或非挥发性酯，任选并添加挥发性成分，例如丙-2-醇。或者，浇泼液、点滴或喷雾制剂可通过包胶制成，以将活性剂留在动物的表面上。
可注射制剂可以无菌溶液形式制成，其可含有其它物质，例如足够盐或葡萄糖，以使得溶液与血液等渗。可经历的液体载体包括植物油，例如芝麻油，甘油酯，例如三醋酸甘油酯，酯类，例如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯及丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂，例如吡咯烷-2-酮与甘油二甲醇缩甲醛。所述制剂是通过使活性成分溶解或悬浮于液体载体中而制成，以使最后制剂含有0.01至10重量％的活性成分。所述制剂可为自身防腐、自身灭菌，或可为非无菌的，可任选于其中添加防腐剂。
化合物同样适当地可以肠胃外方式，或通过注射直接给予至血流、肌肉中或至内脏器官中。供肠胃外给药的适当途径包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。供肠胃外给药的适当装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器及输注技术。肠胃外制剂典型为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐类、碳水化合物及缓冲剂(优选pH值为3至9)，但对于一些应用，其可更适当地经配制成无菌非水性溶液，或为粉末状干燥形式，以搭配适当媒剂一起使用，例如无菌、不含热原水。肠胃外制剂于无菌条件下的制备，例如通过冷冻干燥，可容易地使用本领域技术人员所熟知的标准医药技术实现。用在制备肠胃外溶液的式(I)化合物的溶解度可利用适当配制技术而被增加，例如掺入溶解度增强剂。
这种制剂是以常规方式，根据标准医药或兽医惯例制备。
所述制剂中所包含活性化合物的重量可以变化，这取决于将被治疗宿主动物的化合物、感染的严重性与类型及宿主的体重而改变。对于肠胃外、局部及口服给药，活性成分的典型剂量范围为每公斤动物体重0.01至100毫克。该范围优选为每公斤0.1至10毫克。
制剂可为速释的，或被设计以具有受控或经修正的释放形态。经修正的释放制剂包括具有延迟-、持续-、脉冲-、靶向的或程序化释放的制剂。对本发明的目的而言，适当经修正的释放制剂被描述于美国专利第6,106,864号中。其它适当释放技术的细节，例如高能量分散液及渗透与包衣颗粒，可参阅Verma等人，在线医药技术(Pharmaceutical Technology On-line)，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖以实现受控释放，被描述于WO 00/35298中。或者，本发明化合物可被配制成用于给药的固体、半固体或触变液体，其作为提供活性化合物的经修正释放的植入贮库制剂。这种制剂的实例包括药物涂覆的支架与PGLA微球体。
作为一种替代方式，化合物可同饲料一起给予非人类动物，并且对此项目的而言，可制成浓缩饲料添加剂或预混物，以与正常动物饲料混合。
本发明的所有水性分散液、乳液或喷洒混合物可例如由任何适当方式施用至农作物，主要是通过喷洒，使用比率通常为每公顷约100至约1,200升喷洒混合物的谱，但可更高或更低(例如低或超低体积)，这取决于需求或施用技术。根据本发明的化合物或组合物可方便地施用至植物，并且特别具有将被消除害虫的根部或叶子。施用根据本发明的化合物或组合物的另一种方法为通过化学灌溉，也就是说，是将含有活性成分的制剂添加至灌溉水中。对于叶杀虫剂，此灌溉可为喷洒器灌溉，或对于土壤或对于系统杀虫剂，其可为地面灌溉或地下灌溉。
制备可通过喷洒施用的浓悬浮液，以致能够制备稳定流体产物，其不会沉降(细研磨)，并且通常含有约10至约75％重量比的活性成分，约0.5至约30％的表面活性剂，约0.1至约10％的触变剂，约0至约30％的适当添加剂，例如消泡剂、腐蚀抑制剂、稳定剂、浸透剂、粘着剂，以及作为载体的水或有机液体，其中活性成分不良溶解的或不溶的。可使一些有机固体或无机盐溶于载体中，以帮助防止沉降或作为水的防冻剂。
通常将可润湿粉末(或供喷洒用的粉末)制成含有约10至约80％重量比的活性成分，约20至约90％的固体载体，约0至约5％的润湿剂，约3至约10％的分散剂，以及当必须时的约0至约80％的一种或多种稳定剂和/或其它添加剂，例如浸透剂、粘着剂、抗成块剂、着色剂或其类似物。为获得所述可润湿粉末，将一种或多种活性成分与可被浸渍于多孔性填料中的其它物质在适当混合机中充分混合，并使用磨机或其它适当研磨机研磨。这产生可润湿粉末，其可润湿性与可悬浮能力为有优势的。可使其悬浮于水中，以获得任何期望的浓度，并且此悬浮液可极有利地被采用，特别是供施用至植物叶部。
“水可分散性颗粒(WG)”(可立即分散于水中的颗粒)具有实质上类似可润湿粉末的组分。其可通过关于可润湿粉末所述制剂的造粒而制成，通过湿润途径(使细分散的活性成分与惰性填料及少量水(例如1至20重量％)或与分散剂或粘合剂的水溶液接触，接着干燥与筛滤)，或通过干燥途径(压实，接着研磨与过筛)。
经配制组合物的比率与浓度可根据施用的方法或组合物的性质或其用途而改变。总而言之，用于施用至对照节肢动物、植物线虫、蠕虫或原生动物害虫的组合物，通常含有约0.00001％至约95％，更特别是约0.0005％至约50％重量比的一种或多种式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐或全部活性成分(也就是说，为式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐，以及对节肢动物或植物线虫具毒性的其它物质、抗蠕虫药、抗球虫剂、增效剂、微量元素或稳定剂)。所采用的实际组合物及其施用率将由农夫、家畜生产者、医疗或兽医从业者、害虫防治技术人员或其它本领域技术人员进行选择，以实现期望的作用。
本发明化合物可与可溶性大分子实体，例如环糊精及其适当衍生物，或含聚乙二醇的聚合体混合，以改良其使用于任何前文所提及给药模式中的溶解度、溶解速率、味觉掩蔽、生物利用率和/或稳定性。
例如，已发现药物-环糊精复合物通常适用于大部分剂型与给药途径。可使用包合与非包合两种复合物。作为与药物直接复合的一种替代方式，可使用环糊精作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于所述目的是α-、β-及γ-环糊精，其实例可参阅国际专利申请第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148号。
本发明化合物可单独或与一种或多种其它本发明化合物一同，或与一种或多种其它药物(或以其任何组合的形式)一同给药。例如，本发明化合物也可与一种或多种生物活性化合物或药剂混合，其包括杀昆虫剂、杀螨剂、抗蠕虫药、杀真菌剂、杀线虫剂、抗原生动物药、杀细菌剂、生长调节剂、疫苗(包括活的、减弱或灭活的疫苗)、昆虫病原细菌、病毒或真菌，以形成多成分杀虫剂，获得甚至更广谱的医药、兽医或农业利用性。因此，本发明也涉及一种组合物，其包含生物学上有效量的本发明化合物，与有效量的至少一种其它生物活性化合物或药剂，并且可进一步包含一种或多种界面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂。特殊的其它活性化合物包括在国际专利申请第WO2005/090313号，第39至44页中所述的。
由于一般可能期望给予活性化合物的组合，例如，为达治疗特定疾病或症状的目的，因此本发明包括将两种或多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)方便地组合，使其呈适合共同给予该组合物的套件(kit)形式。
因此，本发明也涉及一种套件，其包含两种或多种分离的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的式(I)化合物，及用于分离地保留该组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔小包。这种套件的实例为熟悉的泡眼包装，其用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套件特别适合给予不同剂型(例如口服与肠胃外剂型)，以在不同给药间隔下给予分离的组合物或针对彼此滴定分离的组合物。为帮助顺应性，此套件典型地包含给药指示，并且可提供被称为记忆辅助。
本发明化合物，即式(I)化合物，在人类、动物、昆虫及植物中具有杀寄生虫活性。其特别适用于治疗体外寄生虫。
本发明也涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有任何前述的药物组合物，作为药剂使用。
本发明的进一步方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，在药剂制备中的用途，该药剂用于治疗寄生虫感染。
于本文中使用的术语“长作用期”意指具有作用期为14天或较长，更优选为21天或更长，而最优选为28天或较长的化合物。
在一项实施方案中，本发明适用在制备一种药剂，所述药剂用于在人类中治疗寄生虫感染。
在一项实施方案中，本发明适用在制备一种药剂，所述药剂用于在动物中治疗寄生虫感染。
本发明的更进一步方面涉及一种治疗寄生虫感染的方法，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有任何前述的药物组合物治疗动物。
本发明的又进一步方面涉及一种预防寄生虫感染的方法，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有任何前述的药物组合物治疗动物。
在又再进一步实施方案中，本发明也涉及一种控制动物间的疾病传播的方法，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有任何前述的药物组合物治疗动物。
在一项实施方案中，本发明适用在制备一种药剂，所述药剂用于在植物中治疗寄生虫感染。
根据本发明的另一方面，提供一种在一位置上控制节肢动物、植物线虫或蠕虫害虫的方法，其包括以有效量的通式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐处理该位置(例如通过施用或给药)。
根据本发明的又另一方面，提供一种控制寄生虫感染或将其自环境根除的方法，该环境是例如动物(特别是伴侣动物)的生活或饲养区域，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或任一种实体的药学上可接受的溶剂合物，或含有任何前述的药物组合物治疗该动物。
为避免疑惑，当在本文中使用时，本文所述“治疗”包括治愈、姑息及预防治疗，所述“控制”(寄生虫和/或害虫等)包括杀死、排斥、逐出、使失去能力、制止、消除、减轻、使降至最低、根除。
本发明化合物在控制节肢动物害虫上具有效用。对于不能通过已知杀寄生虫剂或其组合实现控制的耐药品种，本发明化合物具有活性。其特别适用于兽医医药、家畜饲养管理及维持公共卫生的领域中抵抗节肢动物，其是以内部方式或外部方式寄生于人类与动物，其包括哺乳动物、家禽及鱼。哺乳动物的实例包括家畜动物，例如狗、猫、牛、绵羊、山羊、马及猪。节肢动物的实例包括蜱螨目，其包括蜱类(例如硬蜱属(ixodes spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，例如微小牛蜱(Boophilus microplus)，花蜱属(Amblyomma spp.)，璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，例如具尾扇头蜱(Rhipicephalus appendiculatus)，血蜱属(Haemaphysalis spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、钝喙蜱属(Ornithodorus spp.)(例如毛白钝喙蜱(Ornithodoros moubata))，螨类(例如畜虱属(Damaliniaspp.)，鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，例如疥螨(Sarcoptes scabiei)，痒螨属(Psoroptes spp.)、皮恙螨属(Chorioptes spp.)、蠕形螨属(Demodex spp.)、真恙螨属(Eutrombicula spp.))；双翅目(Diptera)(例如伊蚊属(Aedes spp.)、按蚊属(Anopheles spp.)，蝇属(Muscidae spp.)，例如厩螫蝇(Stomoxysc alcitrans)及扰血蝇(Haematobia irritans)，皮蝇属(Hypoderma spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、蚋属(Simuliumspp.))；半翅目(例如椎猎蝽属(Triatoma spp.))；虱目(Phthiraptera)(例如畜虱属(Damalinia spp.)、长颚虱属(Linognathus spp.))；蚤目(Siphonaptera)(例如栉头蚤属(Ctenocephalides spp.))；网翅目(Dictyoptera)(例如大蠊(Periplaneta spp.)属、小蠊属(Blatella spp.))及膜翅目(Hymenoptera)(例如小家蚁属(Monomorium pharaonis))。本发明化合物在控制植物害虫、栖息土壤的害虫及其它环境害虫的领域中也具有效用。特定其它节肢动物害虫包括在国际专利申请第WO2005/090313号中，特别是在第57至63页上所述的害虫。
本发明特别适用于控制人类与动物(特别是哺乳动物)中的节肢动物害虫。本发明优选适用于控制动物中的节肢动物害虫，该动物包括家畜(例如牛、绵羊、山羊、马、猪)以及伴侣动物(例如狗与猫)。
宿主动物也可为非哺乳动物，例如鸟或鱼。
本发明化合物在控制对人类与家畜动物(例如前述者)有害，或在其中扩散或充作疾病媒介的节肢动物上，特别有价值，而更尤其是在控制蜱、螨、虱、蚤、蠓，与叮咬、有害及蝇蛆病的苍蝇上。其特别适用于控制节肢动物，其是存在于家庭宿主动物的内部，或其在动物皮肤中或在其上进食，或吸取该动物的血液，为达该目的，其可以口服、肠胃外、经皮或局部给药。
本发明化合物对于治疗与控制不同生命期阶段的寄生虫，其包括卵、若虫、幼虫、幼年期及成虫阶段，是有价值的。
根据本发明的另一方面，提供一种控制昆虫的节肢动物害虫的方法，其包括以有效量的通式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐处理该昆虫。本发明的化合物也适用于治疗因螨类所造成的感染，并且特别是瓦螨属(varoa)螨类。具体地说，本发明的化合物也适用于治疗蜜蜂中的瓦螨属螨类感染。
根据本发明的另一方面，提供一种控制植物的节肢动物害虫的方法，其包括以有效量的通式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐处理该植物。本发明化合物在控制植物的节肢动物害虫上也具有效用。一般在每公顷(ha)被处理位置约0.005公斤至约25公斤活性化合物的比率下，优选为0.02至2公斤/公顷，将活性化合物施用至欲控制节肢动物感染的位置。在理想条件下，根据将被控制的害虫，较低比率可提供足够保护。另一方面，不利气候条件及其它因素可能需要以较高比例使用活性成分。对于叶部施用，可使用0.01至1公斤/公顷的比率。该位置优选为植物表面或将被处理的植物周围的土壤。
根据本发明的另一方面，提供一种保护木材的方法，其包括以有效量的通式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐处理木材。本发明化合物在保护木材(站立、落下、转化、储存或结构)免于被锯蜂(sawfly)或甲虫或白蚁攻击上也为有价值。其在保护储存产物(例如谷物、水果、坚果、香料及烟草，其以整体、经研磨的或混合至产物中的形式存在)，使其免受蛾、甲虫及螨类攻击上，具有应用性。也可保护被储存的呈天然或转化形式(例如作成地毯或织物)的动物产物，例如皮肤、毛发、羊毛及羽毛，使其免受蛾与甲虫攻击；也可保护被储存的肉与鱼，使其免受甲虫、螨类及苍蝇攻击。供局部方式施用至木材、被储存产物或家用物品的固体或液体组合物，通常含有约0.00005％至约90％，更特别是约0.001％至约10％重量比的一种或多种式(I)化合物或其杀虫上可接受的盐。
除了正常农业使用的应用于外，本发明的液体组合物可例如用于处理被节肢动物(或其它被本发明化合物所控制的害虫)感染或易于感染的基材或位，其包括房屋、户外或户内储存或处理区域、容器或设备或停滞或流动水。
本发明也涉及一种清洁良好健康动物的方法，其包括将式(I)化合物或兽医上可接受的盐施用至该动物。这种清洁的目的为降低或免除人类被动物所携带的寄生虫感染，并且改善人类所居住的环境。
上文所述的化合物可有利地与一种或多种其它杀寄生虫药组合使用。因此，在进一步方面，本发明提供一种在宿主动物中治疗寄生虫感染的方法，其包括对该宿主动物给予治疗上有效量的两种活性剂，其中第一种药剂为式(LX)化合物，或选自 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或前体药物。
在进一步方面，本发明提供式(LX)化合物或选自上文所列举的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物，在药剂制备中的用途，该药剂在宿主动物中治疗寄生虫感染。
在进一步方面，本发明提供治疗上有效量的第一种活性剂，其为式(LX)化合物或为选自上文所列举的化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物；以及治疗上有效量的第二种活性剂，在药剂制备中的用途，该药剂在宿主动物中治疗寄生虫感染。
在进一步方面，本发明提供一种在宿主动物中治疗寄生虫感染的方法，其包括对该宿主动物给予治疗上有效量的两种活性剂，其中第一种药剂为选自以下的化合物 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯；以及 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； 或其药学上可接受的盐或前体药物。
在进一步方面，本发明提供治疗上有效量的第一种活性剂或其药学上可接受的盐或前体药物，以及第二种活性剂，在药剂制备中的用途，该药剂在宿主动物中治疗寄生虫感染，所述第一种活性剂为选自以下的化合物 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯；以及 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯。
第二种活性成分可选自大环内酯种类的化合物(例如伊维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、依马菌素(emamectin)、依立诺克丁、多拉克汀、司拉克丁、莫西克丁、奈马克丁、米尔倍霉素及米尔倍霉素衍生物)、苯并咪唑类(例如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达唑、甲苯达唑、氧芬达唑、奥苯达唑及帕苯达唑)、咪唑并噻唑类与四氢嘧啶类(例如四咪唑、左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、奥克太尔或莫仑太尔)、对赫奎酰胺(paraherquamide)/马可发亭(marcfortine)种类的抗蠕虫药剂的衍生物与类似物、硝硫氰酯、噁唑啉类杀寄生虫药(例如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中所公开的)，一般种类的二酮基吗啉杀寄生虫药的衍生物与类似物，如在WO-9615121中所述的，环状缩肽类(例如在WO-9611945、WO-9319053、WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、EP-382173及EP-503538中所述的，并且特别是也莫缩肽(emodepside))、芬普尼；拟除虫菊酯类；有机磷酸盐；昆虫生长调节剂(例如氯芬奴隆)；蜕皮素催动剂(例如提布吩诺再得(tebufenozide)等)；史宾合成物(spinosyns)(例如旋诺赛得(spinosad))、酰氨基乙腈类(例如在WO-2005044784中所公开的)及新类烟碱物质(例如咪达可若利得(imidacloprid)等)。也可任选使用选自上文所列举的第三种活性成分。
在一项优选实施方案中，第二种成分具有驱蠕虫活性。
在另一项优选实施方案中，第二种成分为大环内酯，其选自伊维菌素、阿弗菌素、阿巴克丁、依马菌素、依立诺克丁、多拉克汀、司拉克丁、莫西克丁、奈马克丁、米尔倍霉素及米尔倍霉素衍生物。
在一项更优选实施方案中，第二种成分为米尔倍霉素或米尔倍霉素衍生物。
米尔倍霉素为大环内酯类的一个族，最初分离自吸水链霉菌(streptomyces hygroscopicus)。例如，参阅A.Aoki等人，DE 2329486与US 3950360，两者均属于Sankyo。供使用在本发明中的米尔倍霉素可通过发酵方法或通过总体合成，或通过发酵产物的合成修饰而获得。米尔倍霉素的实例包括米尔倍霉素A3、米尔倍霉素A4及米尔倍霉素D。

优选米尔倍霉素包括米尔倍霉素A3与米尔倍霉素A4及其混合物。具体混合物为米贝美克叮(milbemectin)，其包含米尔倍霉素A3与米尔倍霉素A4，其比例是3∶7。
米尔倍霉素衍生物为可通过米尔倍霉素的合成修饰所制成的化合物。优选米尔倍霉素衍生物为米尔倍霉素肟，其描述在J.Ide等人的EP 110667与US 4547520中，两者均属于Sankyo，其为两种成分米尔倍霉素A3肟与米尔倍霉素A4肟的混合物，其比例大约是2∶8。

该两种成分可同时、依次或分别地给予。
当在本文中使用时，同时给药意指两种成分以单一操作对宿主动物的给药，其需要该两种成分被掺入单一剂量单位中，例如单一片剂或单一浇泼液(pour-on solution)溶液。
依次给药意指各成分的给药为分别的操作，但该两个操作是连续的。例如，给予包含一种成分的片剂与包含第二种成分的第二种片剂，被认为是依次给药，即使该两个片剂同时给予宿主动物。
分别给药是指各成分的给药，与其他成分无关。
为方便起见，优选同时给药。
各个成分可由任何适当途径给予。适当给药途径的实例包括口服、局部及肠胃外给药。途径的选择取决于宿主动物的化合物与寄生虫感染的性质。例如，口服给药在人类或伴侣动物宿主的情况中可能优选，然而局部给药对于治疗大量的家畜动物例如牛群，可能更方便。在两种成分是依次地或分别地给予的情况下，则该两者可通过相同途径给予，或其可通过不同途径给予。
对于同时给药，将两种成分混合至单一药物组合物中。组合物可根据任何上述方法配制。
一种在伴侣动物(包括狗与猫)中用于治疗寄生虫感染的一种优选制剂，为供口服给药的固体剂型。具体优选的是片剂。片剂可以下述方式获得将包含两种成分与适当赋形剂的预混物压缩成单层，或压缩两种或多种预混物，以获得双层片剂，其中各层可仅含有单一成分。
各成分可在加入供压缩的混合物中之前经预配制。例如，优选可在压片之前将芳基吡唑成分在适当基质中配制成喷雾干燥分散液。适当基质包括纤维素衍生物，例如羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)。
本发明也涉及一种套件，其包含两种或多种分离的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物，而一种含有米尔倍霉素或米尔倍霉素衍生物，以及用于分离地保留该组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔小包。这种套件的实例为熟悉的泡眼包装，其用于包装片剂、胶囊等。
本发明的套件特别适合给予不同剂型，例如口服与肠胃外，以在不同服药间隔下给予分离的组合物，或针对彼此滴定分离的组合物。为帮助顺应性，该套件典型地包含给药指示，并且可提供所谓的记忆辅助。
蚤薄膜喂食试验适用于测量所请求化合物的生物学活性。该项试验涉及针对猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)的活体外测试，根据下述一般程序进行。
在活体外使用狗血培养蚤。收集25-30只成虫猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)(猫蚤)，并放置在试验室(50毫升聚苯乙烯管件，以微细尼龙筛网密封其末端)中。通过将柠檬酸钠水溶液(10毫升，20％w/v，20克柠檬酸钠在100毫升水中)添加至狗血(250毫升)中，制成柠檬酸化的狗血。使待测化合物溶在二甲亚砜中，得到4毫克/毫升的工作储备溶液。将储备溶液(12.5微升)添加至柠檬酸化的狗血(5毫升)中，得到10微克/毫升的最初试验浓度。对于在30微克/毫升下的测试，制备12毫克/毫升的工作储备溶液。
将含有待测化合物的柠檬酸化狗血(5毫升，100微克/毫升)放置在塑料培养皿盖中，将其在37℃下保持在经加热的垫片上。将石蜡膜(parafilm)拉伸覆盖开口顶部，以形成紧密薄膜，供蚤进食。将含有蚤的试验室小心地放置在帕拉膜的薄膜上，并且蚤开始进食。
允许蚤进食2小时，然后移除试验室，并在室温下储存过夜。
观察蚤，并记录被杀死蚤的百分比。首先在100微克/毫升下测试化合物，自其进行有关联的剂量响应(100，30，10，3，1，0.3，0.1微克/毫升)，并重复n＝5。将数据作图，以产生ED80、ED90及ED95值。
实施方式 实施例 下述实施例说明式(I)化合物的制备。
当简单前体的来源为未指定时，化合物可从市售供货商获得，或根据文献程序获得。下列为这种化合物的市售供货商清单 Sigma-Aldrich，PO Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA Lancaster合成公司，Newgate，White Lund，Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK Maybridge，Trevillett，Tintagel，Cornwall，PL34 OHW，UK Fluorochem公司，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SK13 7RY，UK ASDI公司，601 Interchange Blvd.，Newark，DE，19711，USA Alfa Aesar，26 Parkridge Road，Ward Hill，MA，01835，USA Bionet研究公司，Highfield Industrial Estate，Camelford，Cornwall，PL32 9QZ，UK Acros有机物质(organics)，Janssens Pharmaceuticalaan 3A，Geel，2440，Belgium Apin化学品公司，3D Milton Park，Abingdon，Oxfordshire，OX14 4RU，UK Pfaltz & Bauer公司，172 East Aurora Street，Waterbury，CT06708，USA Trans世界化学品公司，14674 Southlawn Lane，Rockville，MD20850，USA Peakdale分子公司，Peakdale Science Park，Sheffield Road，Chapel-en-le-Frith，High Peak，SK23 OPG，UK 美国TCI，9211N.Harborgate Street，Portland，OR 97203，USA Fluka Chemie GmbH，Industriestrasse 25，P.O.Box 260，CH-9471 Buchs，Switzerland JRD氟化学品公司，Unit 11，Mole Business Park，Leatherhead，Surrey，KT227BA，UK 所使用的仪器 在下述实验详述中，使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz光谱仪获得核磁共振光谱数据，所观察到的化学位移是与所提出的结构一致。以相对于四甲基硅烷低磁场的p.p.m表示N.m.r化学位移。在Finnigan ThermoQuest Aqa，Waters Micromass ZQ，Bruker APEX II FT-MS或Hewlett Packard GCMS系统5971型光谱仪上获得质谱数据。所表示的经计算与所观察到的离子，是指最低质量的同位素组成。HPLC意指高效液相色谱法。在HP1100系列HPLC系统上收集分析HPLC数据。制备HPLC数据是使用Gilson制备HPLC系统收集。
实施例1 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯
在制备130的化合物(3.7克，7.7毫摩尔)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液内，在0℃下，添加光气(20％，在甲苯中，4.8毫升，9.3毫摩尔)，接着添加吡啶(1.9毫升，23.1毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，添加二氯甲烷(2毫升)中的2，2-二氟环丙基甲醇(1.1毫升，9.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残留物在盐酸(0.5N，100毫升)与醋酸乙酯(100毫升)之间作分液处理。分离两层，并以醋酸乙酯(100毫升)萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸酯(6.0克)。
测量值MH+611.0；预期值611.0 在该羧酸酯(5.7克，9.3毫摩尔)在四氢呋喃(75毫升)与水(10毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(11.6克，278.0毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌72小时。以盐酸(2N)使混合物酸化，并以醋酸乙酯(2x 75毫升)萃取。将合并的萃取液以盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸(4.1克)。
测量值MH+597.0；预期值597.0 在该羧酸(4.1克，6.9毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液内，在0℃下，添加三乙胺(2.9毫升，20.6毫摩尔)，接着添加氯甲酸乙酯(1.3毫升，13.7毫摩尔)。在搅拌10分钟后，添加浓氢氧化铵溶液(8.0毫升，206.0毫摩尔)，并持续搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物，并且将残留物在盐酸(0.5N，100毫升)与醋酸乙酯(150毫升)之间作分液处理。分离有机相，以盐水(150毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于含有数滴二甲基亚砜的乙腈(3毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 50毫米SunfireC18 10微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[50∶50(历经20分钟)至95∶5(历经3分钟)至50∶50(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(1.4克)。
测量值MH+595.9；预期值596.0 1H-NMR(d6-DMSO)0.93-0.94(2H)，1.30-1.35(1H)，1.37-1.41(2H)，1.57-1.62(1H)，1.95-2.00(1H)，3.92-3.97(1H)，4.11-4.16(1H)，8.46-8.48(2H) 蚤进食-ED950.44微克/毫升 实施例2 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯
在制备130的化合物(300毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，添加光气(20％，在甲苯中，0.5毫升，0.8毫摩尔)，接着添加吡啶(0.2毫升，1.9毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，添加制备105的化合物(153毫克，1.6毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。以盐酸(1M)洗涤反应混合物，并分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸酯(472毫克)。
测量值MH+600.1；预期值600.0 在该羧酸酯(378毫克，0.6毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)与水(1毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(264毫克，6.3毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过添加盐酸将混合物调整至pH1，并以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸(406毫克)。
测量值MH+586.1；预期值586.0 在该羧酸(369毫克，0.6毫摩尔)与三乙胺(0.2毫升，1.6毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氯甲酸乙酯(72微升，0.8毫摩尔)。在0℃下搅拌10分钟后，使混合物温热至室温，并再搅拌30分钟。然后，使混合物冷却至0℃，并添加浓氢氧化铵溶液(1.0毫升)。在搅拌20分钟后，以盐酸(1M)使混合物酸化，并且以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于乙腈(1毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 50毫米Sunfire C1810微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[50∶50(历经20分钟)至98∶2(历经3分钟)至50∶50(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(94毫克)。
测量值MH+585.2；预期值585.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.09-1.13(2H)，1.13-1.17(2H)，1.22-1.26(2H)，1.53-1.56(2H)，4.14-4.16(2H)，8.27-8.29(2H) 蚤进食-ED950.22微克/毫升 实施例3 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯
在制备46的化合物(330毫克，0.6毫摩尔)与三乙胺(0.2毫升，1.7毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氯甲酸乙酯(0.1毫升，1.2毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加浓氢氧化铵溶液(0.7毫升，17.2毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，历经30分钟，然后在真空中浓缩。使残留物于醋酸乙酯(20毫升)与盐水(30毫升)之间作分液处理，并分离有机相，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于含有数滴二甲基亚砜的乙腈(2毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 50毫米Sunfire C1810微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[55∶45(历经15分钟)至95∶5(历经3分钟)至55∶45(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(144毫克)。
测量值MH+574.0；预期值574.1 1H-NMR(d6-丙酮)0.19-0.23(2H)，0.35-0.39(1H)，0.43-0.46(1H)，0.90-0.96(1H)，1.10-1.12(2H)，1.19-1.21(3H)，1.55-1.58(2H)，4.11-4.16(1H)，8.25-8.27(2H) 蚤进食ED950.34微克/毫升 实施例4 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯
在制备51的化合物(239毫克，0.4毫摩尔)与三乙胺(0.3毫升，2.0毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，添加氯甲酸乙酯(0.1毫升，1.2毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后添加氨水溶液(0.2毫升，4.0毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，历经1小时，接着以水(3毫升)与乙醚(3毫升)稀释。分离两层，并以乙醚(3毫升)萃取水相。在氮气下浓缩合并的萃取液，并使残留物在真空中干燥。使残留物溶于含有数滴二甲基亚砜的乙腈(1毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 30毫米LUNA C18(2)10微米柱，40毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[50∶50(历经20分钟)至98∶2(历经3分钟)至50∶50(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(5毫克)。
测量值MH+597.0；预期值597.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.11-1.15(2H)，1.48-1.53(2H)，5.12-5.14(2H)，6.30-6.40(2H)，7.20-7.26(2H)，7.70-7.74(1H)，8.21-8.23(2H)，8.43-8.46(1H) 蚤进食ED80＞1微克/毫升 以类似方式制备的是





实施例5 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-DMSO)1.03-1.06(2H)，1.41-1.46(2H)，4.33-4.40(2H)，6.07-6.10(1H)，6.34-6.39(1H)，6.59-6.64(1H)，7.20-7.26(1H)，7.52-7.61(1H)，8.35-8.38(2H)，12.53-12.57(1H) 实施例6 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-DMSO)0.90-0.99(2H)，1.35-1.41(2H)，4.50-4.52(2H)，7.55-7.63(2H)，8.37-8.40(2H) 实施例7 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.06-1.09(2H)，1.48-1.51(2H)，5.17-5.19(2H)，6.35-6.45(2H)，7.20-7.22(2H)，8.23-8.25(2H)，8.50-8.53(2H) 实施例8 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯 1H-NMR(CDCl3)1.19-1.22(2H)，1.62-1.64(2H)，5.01-5.03(2H)，5.50-5.63(2H)，6.72-6.80(3H)，7.81-7.83(2H) 实施例9 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯 1H-NMR(CDCl3)1.12-1.16(2H)，1.62-1.66(2H)，5.01-5.03(2H)，5.45-5.60(2H)，7.00-7.04(2H)，7.20-7.25(2H)，7.84-7.86(2H) 实施例10 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯 1H-NMR(CDCl3)1.11-1.15(2H)，1.60-1.63(2H)，5.04-5.05(2H)，5.40-5.55(2H)，7.20-7.24(3H)，7.31-7.35(2H)，7.84-7.86(2H) 实施例11 {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯 1H-NMR(d6-DMSO)0.16-0.20(2H)，0.39-0.43(2H)，0.97-1.01(1H)，1.82-1.87(1H)，2.73-2.79(1H)，3.78-3.82(1H)，3.82-3.86(1H)，7.13-7.18(1H)，7.50-7.55(1H)，8.45-8.47(2H)，10.17-10.23(1H) 实施例12 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CDCl3)0.83-0.87(2H)，1.20-1.27(4H)，1.75-1.78(2H)，3.19-3.22(2H)，7.95-7.97(2H) 实施例13 {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)0.21-0.24(2H)，0.43-0.46(2H)，1.01-1.07(1H)，1.98-2.02(1H)，2.80-2.84(1H)，3.91-3.97(2H)，6.82-6.87(1H)，6.92-6.97(1H)，7.78-7.80(2H) 实施例14 {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.10-1.14(3H)，1.98-2.01(1H)，2.80-2.83(1H)，4.03-4.07(2H)，6.80-6.85(1H)，6.97-7.02(1H)，8.26-8.28(2H) 实施例15 {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)0.15-0.20(2H)，0.40-0.45(2H)，0.98-1.03(1H)，2.30-2.34(1H)，3.07-3.11(1H)，3.80-3.86(2H)，8.28-8.31(2H) 实施例16 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.05-1.08(2H)，1.44-1.47(2H)，5.20-5.22(2H)，8.22-8.23(2H)，8.76-8.77(2H)，9.09-9.10(1H) 实施例17 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.06-1.09(2H)，1.45-1.48(2H)，5.20-5.22(2H)，7.58-7.60(1H)，7.60-7.62(1H)，7.70-7.74(2H)，8.22-8.24(2H) 实施例18 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.07-1.10(2H)，1.45-1.48(2H)，2.07-2.08(3H)，2.19-2.20(3H)，5.90-5.91(2H)，8.22-8.24(2H) 实施例19 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.15-1.18(2H)，1.41-1.45(1H)，1.55-1.58(2H)，1.70-1.74(1H)，2.00-2.03(1H)，3.98-4.03(1H)，4.35-4.40(1H)，6.25-6.30(1H)，6.40-6.45(1H)，8.26-8.28(2H) 实施例20 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.09-1.12(2H)，1.48-1.52(2H)，5.21-5.23(2H)，7.47-7.50(2H)，7.75-7.78(2H)，8.26-8.28(2H) 实施例21 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-丙酮)1.17-1.20(2H)，1.57-1.59(2H)，4.60-4.63(2H)，6.02-6.06(1H)，6.39-6.50(2H)，7.41-7.43(1H)，7.58-7.60(1H)，7.60-7.64(2H)，8.18-8.20(2H) 实施例22 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺 1H-NMR(CD3OD)1.18-1.20(2H)，1.59-1.61(2H)，4.45-4.48(2H)，7.23-7.25(2H)，7.76-7.78(2H)，8.07-8.09(2H) 实施例23 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CD3OD)2.39-2.41(2H)，2.80-2.82(2H)，5.82-5.84(2H)，7.37-7.40(1H)，8.56-8.60(2H)，8.56-8.60(1H)，8.88-8.92(1H)，8.92-8.94(1H)，9.41-9.43(2H) 实施例24 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-丙酮)1.17-1.20(2H)，1.58-1.60(2H)，4.58-4.60(2H)，5.80-5.85(1H)，6.30-6.35(1H)，6.50-6.55(1H)，6.99-7.02(1H)，7.08-7.11(1H)，7.22-7.25(1H)，7.40-7.43(1H)，8.17-8.18(2H) 实施例25 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CD3OD)1.17-1.20(2H)，1.59-1.61(2H)，4.39-4.40(2H)，6.90-6.98(3H)，7.20-7.24(1H)，8.08-8.09(2H) 实施例26 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.08-1.12(2H)，1.45-1.48(2H)，2.99-3.00(3H)，5.10-5.12(2H)，6.35-6.40(1H)，6.45-6.50(1H)，7.04-7.06(1H)，7.29-7.34(3H)，8.13-8.15(2H) 实施例27 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯 1H-NMR(d6-DMSO)0.96-1.00(2H)，1.39-1.43(2H)，4.41-4.44(2H)，5.03-5.09(2H)，5.70-5.75(1H)，6.38-6.43(1H)，7.08-7.13(1H)，8.43-8.45(2H) 实施例28 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.03-1.08(2H)，1.42-1.52(5H)，5.78-5.82(1H)，7.45-7.48(2H)，7.74-7.77(2H)，8.13-8.15(2H) 实施例29 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.02-1.05(2H)，1.42-1.45(2H)，3.17-3.21(2H)，4.52-4.58(2H)，5.00-5.02(2H)，6.62-6.66(1H)，7.00-7.04(1H)，7.17-7.20(1H)，8.20-8.23(2H) 实施例30 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.09-1.12(2H)，1.49-1.52(2H)，5.10-5.12(2H)，7.13-7.19(2H)，8.22-8.24(2H) 实施例31 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.03-1.06(2H)，1.45-1.48(2H)，3.80-3.81(3H)，5.01-5.03(2H)，6.85-6.90(2H)，7.20-7.23(2H)，8.22-8.24(2H) 实施例32 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.03-1.07(2H)，1.46-1.50(2H)，2.30-2.33(3H)，5.01-5.03(2H)，7.15-7.20(4H)，8.22-8.24(2H) 实施例33 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.04-1.07(2H)，1.48-1.51(2H)，5.20-5.22(2H)，7.49-7.52(2H)，7.67-7.70(2H)，8.24-8.26(2H) 实施例34 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.06-1.09(2H)，1.48-1.51(2H)，5.18-5.20(2H)，7.10-7.22(3H)，8.22-8.24(2H) 实施例35 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.06-1.09(2H)，1.48-1.51(2H)，5.20-5.22(2H)，7.17-7.20(2H)，7.30-7.35(1H)，8.22-8.24(2H) 实施例36 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯 1H-NMR(CD3OD)1.10-1.12(2H)，1.55-1.57(2H)，5.20-5.21(2H)，6.96-7.00(2H)，7.39-7.43(1H)，8.17-8.19(2H) 实施例37 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.07-1.09(2H)，1.45-1.47(2H)，5.19-5.20(2H)，7.10-7.20(2H)，7.35-7.42(2H)，8.23-8.25(2H) 实施例38 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.05-1.07(2H)，1.44-1.46(2H)，5.17-5.19(2H)，6.99-7.05(2H)，7.40-7.44(1H)，8.21-8.23(2H) 实施例39 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.07-1.09(2H)，1.48-1.50(2H)，5.16-5.18(2H)，7.04-7.10(3H)，7.36-7.40(1H)，8.22-8.23(2H) 实施例40 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.07-1.09(2H)，1.48-1.50(2H)，5.09-5.11(2H)，7.30-7.31(2H)，7.37-7.39(2H)，8.22-8.23(2H) 实施例41 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯 1H-NMR(d6-丙酮)1.04-1.06(2H)，1.41-1.50(5H)，5.70-5.75(1H)，7.21-7.31(5H)，8.20-8.22(2H) 实施例42 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯 1H-NMR(CD3OD)1.07-1.10(2H)，1.54-1.57(2H)，5.37-5.39(2H)，7.83-7.84(1H)，8.19-8.21(2H)，8.96-8.97(1H) 实施例43 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯 1H-NMR(CD3OD)1.07-1.10(2H)，1.55-1.58(2H)，5.09-5.11(2H)，7.32-7.36(1H)，7.61-7.63(1H)，7.70-7.72(1H)，8.18-8.20(2H) 实施例44 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯 1H-NMR(d6-DMSO)0.96-0.98(2H)，1.38-1.40(2H)，3.19-3.20(3H)，7.41-7.43(2H)，7.83-7.85(2H)，8.44-8.46(2H) 实施例45 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯 1H-NMR(CDCl3)1.12-1.15(2H)，1.61-1.64(2H)，3.22-3.24(3H)，3.41-3.44(2H)，4.18-4.21(2H)，7.93-7.95(2H) 实施例46 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CD3OD)1.28-1.30(2H)，1.66-1.68(2H)，4.50-4.52(2H)，6.81-6.84(2H)，7.25-7.30(1H)，8.10-8.12(2H) 实施例47 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CD3OD)1.18-1.20(2H)，1.59-1.61(2H)，4.40-4.41(2H)，6.70-6.80(3H)，8.10-8.11(2H) 实施例48 1-(3-氰基-5-{[(2，2-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-丙酮)1.19-1.22(2H)，1.28-1.31(1H)，1.60-1.66(3H)，1.95-1.99(1H)，3.45-3.60(2H)，5.65-5.68(1H)，8.23-8.24(2H) 实施例49 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-丙酮)1.16-1.18(2H)，1.57-1.59(1H)，4.56-4.58(2H)，7.20-7.28(5H)，8.16-8.18(2H) 实施例50 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(d6-丙酮)1.23-1.18(8H)，1.60-1.62(1H)，3.49-3.51(2H)，8.25-8.27(2H) 实施例51 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺 1H-NMR(CDCl3)0.11-0.20(2H)，0.48-0.55(2H)，0.92-0.99(1H)，2.31-2.40(1H)，2.57-2.60(1H)，2.72-2.83(3H)，7.389-7.41(2H) 实施例52 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯
在制备2的化合物(474毫克，0.9毫摩尔)在四氢呋喃/水(4∶1，8.6毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(360毫克，8.6毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时，以盐酸(1M)使反应混合物酸化，并以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。在残留物在四氢呋喃中的溶液(8.6毫升)内，在0℃下，添加三乙胺(0.3毫升，2.2毫摩尔)与氯甲酸乙酯(1.0毫升，1.0毫摩尔)。在搅拌30分钟后，添加氢氧化铵水溶液(5毫升)，并使反应混合物温热至室温。通过添加盐酸(1M)将反应混合物调整至pH 1，并且以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于含有数滴二甲基亚砜的乙腈(1.3毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 50毫米LUNAC18(2)10微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[45∶55(历经20分钟)至95∶5(历经3分钟)至45∶55(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(396毫克)。
测量值MH+534.3；预期值534.0 1H-NMR(d6-DMSO)0.93-0.97(2H)，1.03-1.07(3H)，1.36-1.41(2H)，3.93-4.01(2H)，6.40-6.50(1H)，7.07-7.14(1H)，8.45-8.47(2H)，9.92-9.96(1H) 蚤进食-ED800.37微克/毫升 以类似方式制备的是

实施例53 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯 测量值MH+574.2；预期值574.1 1H-NMR(CDCl3)0.15-0.21(2H)，0.42-0.47(2H)，0.93-1.00(1H)，1.05-1.25(2H)，1.70-1.90(2H)，3.10-3.12(3H)，3.90-3.99(2H)，7.92-7.95(2H) 蚤进食ED950.7微克/毫升 实施例54 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺 测量值MH+552.0；预期值552.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.14-1.21(3H)，1.43-1.48(1H)，1.60-1.63(2H)，3.42-3.46(2H)，5.61-5.63(1H)，6.40-6.45(1H)，6.50-6.55(1H)，8.25-8.27(2H) 蚤进食ED950.23微克/毫升 实施例55 {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯
在制备114的化合物(500毫克，1.0毫摩尔)与吡啶(0.4毫升，4.9毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，添加光气(20％，在甲苯中，5.0毫升，9.8毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，添加4-氟苄醇(0.5毫升，4.9毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，并将残留物在醋酸乙酯与盐酸(0.5M)之间作分液处理。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸酯(1.1克)。
测量值MH+664.7；预期值665.0 在该羧酸酯(1.1克，1.7毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)与水(1毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(694毫克，16.5毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。通过添加盐酸将混合物调整至pH 1，并以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸(860毫克)。
测量值MH+651.0；预期值651.0 在该羧酸(860毫克，1.3毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液内，在0℃下，添加三乙胺(0.5毫升，3.3毫摩尔)，接着添加氯甲酸乙酯(152微升，1.6毫摩尔)。在搅拌10分钟后，添加浓氢氧化铵溶液(2毫升)，并持续搅拌30分钟。通过添加盐酸将反应混合物调整至pH 1，并以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于乙腈(1毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 50毫米Sunfire C1810微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[55∶45(历经20分钟)至98∶2(历经3分钟)至55∶45(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(28毫克)。
测量值MH+650.2；预期值650.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.97-2.01(1H)，2.77-2.80(1H)，5.07-5.11(1H)，5.12-5.16(1H)，7.09-7.14(2H)，7.36-7.40(2H)，8.23-8.26(2H) 蚤进食ED950.24微克/毫升 实施例56 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3，4-三氟苄酯
在制备130的化合物(1.0克，2.1毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，添加光气(20％，在甲苯中，1.3毫升，2.5毫摩尔)，接着添加吡啶(0.5毫升，6.3毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后，添加二氯甲烷(1毫升)中的(2，3，4-三氟苯基)甲醇(119毫克，0.7毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌60小时。以二氯甲烷(6毫升)稀释混合物，并以盐酸(0.5N，6毫升)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸酯(420毫克)。
测量值[M-H+]-663.0；预期值663.0 在该羧酸酯(349毫克，0.5毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)与水(1毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(396毫克，9.4毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。以盐酸(2N)使混合物酸化，并以醋酸乙酯(2x 10毫升)萃取。将合并的萃取液以盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得羧酸(284毫克)。
测量值MH+651.0；预期值651.0 在该羧酸(284毫克，0.4毫摩尔)在四氢呋喃(6毫升)中的溶液内，在室温下，添加三乙胺(0.2毫升，1.2毫摩尔)，接着添加氯甲酸乙酯(78微升，0.8毫摩尔)。在搅拌10分钟后，添加浓氢氧化铵溶液(0.5毫升，12.3毫摩尔)，并持续搅拌30分钟。在氮气流下浓缩反应混合物，并将残留物在盐酸(0.5N，10毫升)与醋酸乙酯(15毫升)之间作分液处理。分离有机相，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于乙腈(1.5毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 30毫米Luna C18(2)10微米柱，40毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[55∶45(历经20分钟)至95∶5(历经3分钟)至55∶45(历经1分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(38毫克)。
测量值MH+650.1；预期值650.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.08-1.12(2H)，1.47-1.51(2H)，5.18-5.20(2H)，7.16-7.20(1H)，7.20-7.24(1H)，8.25-8.27(2H) 蚤进食ED80＞1微克/毫升 以类似方式制备的是 实施例57 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3，5-三氟苄酯从制备130的化合物与(2，3，5-三氟苯基)甲醇制备。

测量值MH+650.1；预期值650.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.08-1.12(2H)，1.49-1.53(2H)，5.20-5.22(2H)，6.99-7.02(1H)，7.24-7.29(1H)，8.22-8.24(2H) 蚤进食ED801微克/毫升 实施例58 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-2，6-二氟苄酯从制备130与制备136的化合物制备。

测量值MH+657.1；预期值657.0 1H-NMR(d6-丙酮)1.08-1.11(2H)，1.47-1.51(2H)，5.24-5.27(2H)，7.57-7.62(2H)，8.24-8.26(2H) 蚤进食ED80＞1微克/毫升 下述制备说明制备前述实施例中所使用的某些中间产物的合成。
制备1 1-(3-氰基-5-{[(1-环丙基乙氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 在制备130的化合物(300毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加光气(20％，在甲苯中，0.4毫升，0.7毫摩尔)，接着添加吡啶(0.1毫升，1.4毫摩尔)。在室温下搅拌2小时后，添加1-环丙基乙醇(0.3毫升，3.1毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残留物在盐酸(0.5N，20毫升)与醋酸乙酯(20毫升)之间作分液处理。分离两层，并以醋酸乙酯(10毫升)萃取水层。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(397毫克)。
测量值MH+589.0；预期值589.0 以类似方式制备的是 制备2 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(乙氧羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与乙醇制备。
测量值MH+549.0；预期值549.0 制备3 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，5-二氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3，5-二氟苄醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备4 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-氟苄醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备5 1-(5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与苄醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备6 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(吡啶-2-基甲氧基)羰基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与吡啶-2-基甲醇制备。
测量值MH+612.2；预期值612.0 制备7 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷甲酸甲酯从制备114的化合物与环丙基甲醇制备。
测量值MH+611.0；预期值611.0 制备8 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷甲酸甲酯从制备121的化合物与环丙基甲醇制备。
测量值MH+568.8；预期值569.0 制备9 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(乙氧羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2，2-二氟环丙烷甲酸甲酯从制备114的化合物与乙醇制备。
测量值MH+584.7；预期值585.0 制备10 2，2-二氯-1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯从制备122的化合物与环丙基甲醇制备。
测量值MH+657.2；预期值657.0 制备11 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与环丙基甲醇制备。
测量值MH+575.0；预期值575.0 制备12 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(嘧啶-5-基甲氧基)羰基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与嘧啶-5-基甲醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备13 1-{3-氰基-5-({[(3-氰基苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3-羟基苯甲腈制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备14 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-甲氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲醇制备。
测量值MH+629.0；预期值629.1 制备15 1-{3-氰基-5-({[(2，2-二氯环丙基)甲氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与(2，2-二氯环丙基)甲醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备16 1-{3-氰基-5-({[(4-氰基苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-(羟甲基)苯甲腈制备。
测量值[M-H+]-634.0；预期值634.0 制备17 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[({3-[(甲磺酰基)氨基]-苄基}氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与制备107的化合物制备。
测量值MH+704.1；预期值704.0 制备18 1-(5-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与烯丙醇制备。
测量值MH+561.1；预期值561.0 制备19 1-{3-氰基-5-({[1-(4-氰基苯基)乙氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-(2-羟乙基)苯甲腈制备。
测量值MH+650.0；预期值650.0 制备20 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基-甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备21 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，4，5-三氟苄基)氧基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3，4，5-三氟苄醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备22 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-甲氧基苄基)氧基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-甲氧基苯甲醇制备。
测量值MH+641.0；预期值641.0 制备23 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-甲苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-甲苄基醇制备。
测量值MH+625.1；预期值625.1 制备24 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-(三氟甲基)苄醇制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备25 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，5-二氟苄基)氧基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2，5-二氟苄醇制备。
测量值MH+647.1；预期值647.0 制备26 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，3-二氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2，3-二氟苄醇制备。
测量值MH+647.1；预期值647.0 制备27 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，6-二氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2，6-二氟苄醇制备。
测量值MH+647.1；预期值647.0 制备28 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2-氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2-氟苄醇制备。
测量值MH+629.1；预期值629.0 制备29 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，4-二氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2，4-二氟苄醇制备。
测量值MH+647.1；预期值647.0 制备30 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3-氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3-氟苄醇制备。
测量值MH+629.1；预期值629.0 制备31 1-{5-({[(4-氯苄基)氧基]羰基}氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-氯苯甲醇制备。
测量值MH+645.0；预期值645.0 制备32 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与1-苯基乙醇制备。
测量值MH+625.1；预期值625.1 制备33 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与1，3-噻唑-5-基甲醇制备。
测量值MH+618.0；预期值618.0 制备34 1-{3-氰基-5-({[(4-氰基-3-氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与制备109的化合物制备。
测量值MH+654.0；预期值654.0 制备35 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[({[4-(甲硫代)苄基]氧基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与4-(甲硫代)苄醇制备。
测量值MH+657.0；预期值657.0 制备36 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2-甲氧基乙醇制备。
测量值MH+579.1；预期值579.0 制备37 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯 将制备130的化合物(250毫克，0.5毫摩尔)、1H-吡唑-5-甲醛(151毫克，1.6毫摩尔)及对-甲苯磺酸(10毫克)在甲苯(10毫升)中的混合物，在130℃下，在Dean-Stark装置中加热2小时。在真空中浓缩混合物，并在残留物中添加甲醇(10毫升)。使溶液冷却至0℃，然后添加硼氢化钠(60毫克，1.6毫摩尔)。接着，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩混合物，并将残留物在醋酸乙酯(15毫升)与盐酸(1N，15毫升)之间作分液处理。分离两层，并将有机相以盐水(15毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(290毫克)。
测量值MH+557.0；预期值557.0 以类似方式制备的是 制备38 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与1，3-噻唑-2-甲醛制备。
测量值MH+574.0；预期值574.0 制备39 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3-甲酰基苯甲腈制备。
测量值MH+592.0；预期值592.0 制备40 4-[({3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-[1-(甲氧羰基)环丙基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯从制备130的化合物与4-甲酰基苯甲酸甲酯制备。
测量值MH+625.2；预期值625.1 制备41 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2-氟-4-甲酰基苯甲腈制备。
测量值MH+610.0；预期值610.1 制备42 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3，5-二氟苄基醛制备。
测量值MH+603.2；预期值603.0 制备43 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与苯甲醛制备。
测量值MH+567.1；预期值567.0 制备44 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与制备111的化合物制备。
测量值MH+556.0；预期值556.0 制备45 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)-苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸乙酯从制备129的化合物与环丙烷甲醛制备。
测量值MH+571.1；预期值571.0 制备46 1-(3-氰基-5-{[(1-环丙基乙氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸 在制备1的化合物(397毫克，0.7毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)与水(2毫升)中的溶液内，添加氢氧化锂一水合物(424毫克，10.1摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。以盐酸(2N)使混合物酸化，并以醋酸乙酯(2x 20毫升)萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(300毫克)。
测量值MH+575.2；预期值575.0 以类似方式制备的是 制备47 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备37的化合物制备。
测量值MH+543.1；预期值543.0 制备48 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备38的化合物制备。
测量值MH+560.0；预期值560.1 制备49 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，5-二氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备3的化合物制备。
测量值MH+632.7；预期值633.0 制备50 1-(5-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备5的化合物制备。
测量值MH+596.7；预期值597.0 制备51 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(吡啶-2-基甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备6的化合物制备。
测量值MH+597.6；预期值598.0 制备52 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷甲酸从制备7的化合物制备。
测量值MH+597.0；预期值597.0 制备53 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备99的化合物制备。
测量值MH+540.0；预期值540.0 制备54 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷甲酸从制备8的化合物制备。
测量值MH+554.7；预期值555.0 制备55 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(乙氧羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2，2-二氟环丙烷甲酸从制备9的化合物制备。
测量值MH+571.0；预期值571.0 制备56 2，2-二氯-1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备10的化合物制备。
测量值MH+628.7；预期值628.9 制备57 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备4的化合物制备。
测量值MH+615.6；预期值615.0 制备58 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(嘧啶-5-基甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备12的化合物制备。
测量值MH+597.0；预期值597.0 制备59 1-{3-氰基-5-({[(3-氰基苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备13的化合物制备。
测量值MH+620.0；预期值620.0 制备60 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲氧基]-羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备14的化合物制备。
测量值MH+615.0；预期值615.0 制备61 1-{3-氰基-5-({[(2，2-二氯环丙基)甲氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备15的化合物制备。
测量值MH+627.0；预期值626.9 制备62 1-{3-氰基-5-({[(4-氰基苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备16的化合物制备。
测量值[M-H+]-620.0；预期值620.0 制备63 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸从制备39的化合物制备。
测量值MH+578.0；预期值578.0 制备64 4-[({4-(1-羧基环丙基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}-氨基)甲基]苯甲酸从制备40的化合物制备。
测量值MH+597.0；预期值597.0 制备65 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备41的化合物制备。
1H-NMR(CDCl3)1.38-1.42(2H)，1.79-1.83(2H)，4.21-4.25(2H)，7.03-7.06(1H)，7.32-7.35(1H)，7.41-7.43(1H)，7.79-7.81(2H) 制备66 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸从制备95的化合物制备。
测量值MH+570.9；预期值571.0 制备67 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸从制备96的化合物制备。
测量值MH+570.9；预期值571.0 制备68 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[({3-[(甲磺酰基)氨基]苄基}氧基)-羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备17的化合物制备。
测量值MH+690.1；预期值690.0 制备69 1-(5-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备18的化合物制备。
测量值MH+547.0；预期值547.0 制备70 1-{3-氰基-5-({[1-(4-氰基苯基)乙氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备19的化合物制备。
测量值MH+636.0；预期值636.0 制备71 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲氧基)-羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备20的化合物制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备72 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3，4，5-三氟苄基)氧基]羰基}-氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备21的化合物制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备73 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-甲氧基苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备22的化合物制备。
测量值MH+627.1；预期值627.0 制备74 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(4-甲苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备23的化合物制备。
测量值MH+611.1；预期值611.0 制备75 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[({[4-(三氟甲基)苄基]氧基}羰基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备24的化合物制备。
测量值MH+665.1；预期值665.0 制备76 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，5-二氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备25的化合物制备。
测量值MH+633.1；预期值633.0 制备77 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，3-二氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备26的化合物制备。
测量值MH+633.1；预期值633.0 制备78 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，6-二氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备27的化合物制备。
测量值MH+633.1；预期值633.0 制备79 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2-氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备28的化合物制备。
测量值MH+615.2；预期值615.0 制备80 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(2，4-二氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备29的化合物制备。
测量值MH+633.2；预期值633.0 制备81 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-({[(3-氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备30的化合物制备。
测量值MH+615.2；预期值615.0 制备82 1-{5-({[(4-氯苄基)氧基]羰基}氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备31的化合物制备。
测量值MH+631.2；预期值631.0 制备83 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备32的化合物制备。
测量值MH+611.0；预期值611.0 制备84 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备33的化合物制备。
测量值MH+604.0；预期值604.0 制备85 1-{3-氰基-5-({[(4-氰基-3-氟苄基)氧基]羰基}氨基)-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备34的化合物制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备86 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[({[4-(甲磺酰基)苄基]氧基}羰基)-氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备110的化合物制备。
测量值MH+675.1；预期值675.0 制备87 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备36的化合物制备。
测量值MH+564.6；预期值565.0 制备88 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备97的化合物制备。
测量值MH+588.9；预期值589.0 制备89 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备42的化合物制备。
测量值MH+589.1；预期值589.0 制备90 1-(3-氰基-5-{[(2，2-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸从制备98的化合物制备。
测量值MH+584.7；预期值585.0 制备91 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸从制备43的化合物制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备92 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备44的化合物制备。将产物直接使用于下一步骤中。
制备93 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸从制备45的化合物制备。
测量值MH+543.1；预期值543.0 制备94 1-{5-(烯丙基氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸甲酯 在制备130的化合物(400毫克，0.8毫摩尔)与碳酸铯(410毫克，1.3毫摩尔)在乙腈(3毫升)中的悬浮液内，添加溴丙烯(0.2毫升，2.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残留物在醋酸乙酯与水之间作分液处理，并通过添加浓盐酸将混合物调整至pH 1。分离两层，并将有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[2∶98至12∶88]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(240毫克)。
测量值MH+516.8；预期值517.0 以类似方式制备的是 制备95 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与2-溴甲基-氟苯制备。
测量值MH+585.0；预期值585.0 制备96 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯从制备130的化合物与3-溴甲基-氟苯制备。
测量值MH+585.0；预期值585.0 制备97 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯 将制备130的化合物(500毫克，1.1毫摩尔)、碳酸铯(512毫克，1.6毫摩尔)及2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(217毫克，1.1毫摩尔)在乙腈(3毫升)中的混合物，在100℃下，在微波炉(CEM 300W)中加热2x11分钟。在真空中浓缩混合物，并将残留物在醋酸乙酯与水之间作分液处理。分离两层，并将有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(537毫克)。
测量值MH+602.9；预期值603.0 制备98 1-(3-氰基-5-{[(2，2-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 在制备130的化合物(125毫克，0.3毫摩尔)与(2，2-二氯环丙基)-甲醇(250毫克，1.4毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)中的溶液内，添加Dess-Martin过碘烷(555毫克，1.3毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌7天，接着冷却至0℃，然后添加甲醇(5毫升)中的硼氢化钠(260毫克，6.8毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并再搅拌18小时。通过添加水使混合物淬灭，并以醋酸乙酯萃取。将合并的萃取液以饱和碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(314毫克)。
测量值MH+598.7；预期值599.0 制备99 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫代-苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 在制备130的化合物(250毫克，0.5毫摩尔)、对-甲苯磺酸(15毫克)及制备105(700毫克，7.2毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，添加Dess-Martin过碘烷(1.1克，2.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着通过

过滤，以二氯甲烷冲洗。在真空中浓缩滤液，并在残留物中添加四氢呋喃(10毫升)，使溶液冷却至0℃，然后添加甲醇(5毫升)中的硼氢化钠(297毫克，7.9毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着，使其温热至室温。通过添加盐酸(2N，5毫升)使混合物淬灭，以及在真空中浓缩。将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)与醋酸乙酯(20毫升)之间作分液处理，并分离两层。使有机相干燥(MgSO4)，及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[1∶3至1∶2]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(220毫克)。
将产物直接使用于下一步骤中。
制备100 1-(3-氰基-5-{[(环丙基甲氧基)羰基](甲基)氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 将制备11的化合物(300毫克，0.5毫摩尔)、碳酸铯(300毫克，0.9毫摩尔)及碘化甲烷(40毫升，0.7毫摩尔)在乙腈(5毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩，得到标题化合物(250毫克)，其无需进一步纯化即可使用。
测量值MH+589.1；预期值589.1 制备101 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 在制备94的化合物(240毫克，0.5毫摩尔)与氟化钠(1毫克)在甲苯(10毫升)中，在回流下加热的混合物内，通过注射器逐滴添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)醋酸三甲基硅烷酯(0.4毫升，2.0毫摩尔)。将反应混合物在回流下加热4小时，接着在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，并将残留物在盐酸(2M)与醋酸乙酯之间作分液处理。分离两层，并将有机相以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于乙腈(0.5毫升)中，并由自动化制备液相色谱法纯化(Gilson系统，150毫米x 21.2毫米LUNA C18(2)5毫米柱，20毫升/分钟)，使用乙腈∶水梯度洗脱液[55∶45(至多达15分钟)至95∶5(历经0.5分钟)，然后为95∶5(历经3分钟)]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(30毫克)。
测量值MH+567.1；预期值567.0 制备102 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(吡啶-4-基甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸 将制备103的化合物(100毫克，0.1毫摩尔)在三氟醋酸(1毫升)中的溶液在室温下搅拌5小时。在该溶液中添加水(2毫升)，并以醋酸乙酯(2x 2毫升)萃取混合物。使合并的萃取液干燥(MgSO4)，以及在氮气下浓缩，得到标题化合物(50毫克)。
测量值MH+597.9；预期值598.0 制备103 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(吡啶-4-基-甲氧基)羰基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯 在制备104的化合物(890毫克，1.6毫摩尔)、吡啶(1.3毫升，15.8毫摩尔)及分子筛在二氯甲烷(10毫升)中的混合物内，在0℃及氮气下，添加光气(20％，在甲苯中，4.2毫升，7.9毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加二氯甲烷中的吡啶-4-基甲醇(1.7克，15.8毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，历经30分钟，并添加水(100毫升)。分离两层，并以乙醚(2 x 100毫升)萃取水相。使合并的萃取液干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用BiotageTM自动化急骤式色谱法纯化(硅胶25M柱)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[10∶90至100∶0]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(510毫克)。
测量值MH+698.0；预期值698.1 制备104 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯 在2-(三甲基硅烷基)乙醇(3.0毫升，21.0毫摩尔)在四氢呋喃(0.5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氢化钠(17毫克，0.4毫摩尔)。在搅拌5分钟后，添加四氢呋喃(50毫升)中的制备130化合物(1.0克，2.1毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，历经1小时。通过添加盐酸(1N，20毫升)使混合物淬灭，并以醋酸乙酯(3x 20毫升)萃取混合物。将合并的萃取液以饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)与盐水(20毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。使残留物与甲苯一起共沸(x 2)，得到标题化合物(750毫克)。
1H-NMR(CDCl3)0.88-0.92(2H)，1.20-1.23(2H)，1.61-1.63(2H)，4.10-4.14(2H)，7.82-7.84(2H) 制备105 1-(羟甲基)环丙烷甲腈 在制备106的化合物(2.4克，18.9毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液内，在室温下，添加硼氢化钠(788毫克，20.8毫摩尔)，接着添加甲醇(2.3毫升)，在2分钟内小心添加。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热15分钟。在真空中浓缩混合物，并在残留物中添加水(20毫升)与盐酸(2N，20毫升)。以醋酸乙酯(2 x 40毫升)萃取混合物，并将合并的萃取液以饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(1.1克)。
1H-NMR(CDCl3)0.99-1.01(2H)，1.20-1.22(2H)，3.58-3.60(2H) 制备106 1-氰基环丙烷甲酸甲酯 在氰基醋酸甲酯(21.6毫升，244.0毫摩尔)与碳酸钾(52.9克，383.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)中的混合物内，添加1，2-二溴乙烷(15.0毫升，174.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤。使滤液在乙醚与盐水之间作分液处理，并分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(15.1克)。
1H-NMR(CDCl3)1.57-1.60(2H)，1.60-1.63(2H)，3.80-3.82(3H) 制备107 N-[3-(羟甲基)苯基]甲烷磺酰胺 在制备108的化合物(2.4克，10.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氢化锂铝(1M，在四氢呋喃中，12毫升，12.0毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。在混合物中添加醋酸乙酯(5毫升)与水(20毫升)，并将混合物在醋酸乙酯与盐酸(2M)之间作分液处理。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(1.9克)。
1H-NMR(d6-DMSO)2.95-2.97(3H)，4.40-4.43(2H)，5.17-5.22(1H)，7.00-7.04(2H)，7.17-7.19(1H)，7.21-7.23(1H)，9.61-9.65(1H) 制备108 3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯 在3-氨基苯甲酸乙酯(2.0克，12.1毫摩尔)与碳酸氢钠(1.2克，14.5毫摩尔)在1，4-二氧六环(24毫升)中的溶液内，添加甲烷磺酰氯(2.3毫升，30.3毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后添加水(10毫升)，并将反应混合物再搅拌5天。将混合物在醋酸乙酯与盐酸(2M)之间作分液处理，并分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。使残留物通过硅胶填充柱，以醋酸乙酯/环己烷[1∶3]洗脱，并且在真空中浓缩滤液，得到标题化合物(2.4克)。
1H-NMR(d6-DMSO)1.25-1.28(3H)，2.97-2.99(3H)，4.23-4.26(2H)，7.41-7.44(2H)，7.62-7.64(1H)，7.80-7.82(1H)，9.97-9.99(1H) 制备109 2-氟-4-(羟甲基)苯甲腈 在2-氟-5-甲酰基苯甲腈(350毫克，2.4毫摩尔)在甲醇(11毫升)中的溶液内，在0℃下，添加硼氢化钠(107毫克，2.8毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，历经1小时，然后添加盐酸(1M，30毫升)。以醋酸乙酯萃取混合物，并将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(354毫克)。
1H-NMR(CDCl3)4.73-4.75(2H)，7.19-7.23(1H)，7.50-7.59(2H) 制备110 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[({[4-(甲磺酰基)苄基]氧基}-羰基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酸甲酯 在制备35的化合物(414毫克，0.6毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液内，添加3-氯过氧苯甲酸(353毫克，1.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌5天，并添加二氯甲烷(5毫升)。以饱和碳酸氢钠水溶液与盐水洗涤混合物，并分离有机相，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用急骤式柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[40∶60至60∶40]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(316毫克)，将其直接使用于下一步骤中。
制备111 2，2-二甲基-3-酮基丙烷腈 在草酰氯(0.8毫升，9.8毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液内，在-78℃下，逐滴添加二氯甲烷(10毫升)中的无水二甲基亚砜(1.4毫升，19.6毫摩尔)。在搅拌10分钟后，逐滴添加二氯甲烷(10毫升)中的制备112化合物(808毫克，8.2毫摩尔)，并再持续搅拌15分钟。在混合物中添加三乙胺(5.7毫升，40.8毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，历经1.5小时。将混合物在0℃下倒入盐酸(2N，30毫升)中，并分离两层。使水层以氯化钠饱和，然后以二氯甲烷(20毫升)萃取。将合并的有机层以饱和碳酸氢钠水溶液(30毫升)与盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(1.8克)，将其直接使用于下一步骤中。
制备112 3-羟基-2，2-二甲基丙烷腈 在制备113的化合物(1.8克，16.0毫摩尔)与无水三乙胺(2.9毫升，20.7毫摩尔)在四氢呋喃(25毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氯甲酸甲酯(1.5毫升，19.1毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，接着冷却至0℃，并过滤，以四氢呋喃通过洗涤。使滤液冷却至0℃，然后添加水(12毫升)与硼氢化钠(1.8克，47.9毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，接着通过添加盐酸(2N，10毫升)使反应淬灭。在真空中浓缩混合物，并将残留物在醋酸乙酯(50毫升)与盐水(50毫升)之间作分液处理。分离有机层，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[1∶3至1∶1]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(1.6克)。
1H-NMR(CDCl3)1.38-1.40(6H)，3.35-3.38(2H) 制备113 2-氰基-2-甲基丙酸 在氢氧化钠水溶液(50％，44毫升)中，添加氰基醋酸乙酯(2.4毫升，22.0毫摩尔)、苄基三乙基氯化铵(5.0克，22.1毫摩尔)及碘化甲烷(5.5毫升，88.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并添加水(100毫升)。以乙醚(2x 50毫升)洗涤水层，并以浓盐酸使合并的有机相酸化。以乙醚(3 x 50毫升)萃取溶液，并将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，获得标题化合物(1.6克)，将其直接使用于下一步骤中。
制备114 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-2，2-二氟-环丙烷甲酸甲酯 将制备115的化合物(3.0克，5.3毫摩尔)在对-甲苯磺酸(10％，在甲醇中，80毫升)中的溶液在回流下加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残留物在饱和碳酸氢钠水溶液与醋酸乙酯之间作分液处理。分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用冷乙醇研磨，得到标题化合物(500毫克)。
测量值MH+513.0；预期值513.0 制备115 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷-甲酸甲酯 在制备116的化合物(2.2克，4.3毫摩尔)与氟化钠(3毫克)在甲苯(5.4毫升)中的混合物内，在回流下，通过注射器添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)醋酸三甲基硅烷酯(3.4毫升，17.3毫摩尔)。在回流下加热4小时后，使反应混合物冷却至室温，并再搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，并且将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶己烷[10∶90至35∶65]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(2.0克)。
测量值MH+568.1；预期值568.0 制备116 2-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯 在制备117的化合物(3.5克，6.5毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液内，添加三乙胺(5.3毫升，37.9毫摩尔)，接着添加甲烷磺酰氯(1.8毫升，23.5毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在混合物中添加盐酸(2M)与冰，并以二氯甲烷萃取混合物。使合并的萃取液干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶100克)，以二氯甲烷洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(1.5克)。
测量值MH+518.0；预期值518.0 制备117 2-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)-2-羟基丙酸甲酯 在制备118的化合物(3.2克，5.6毫摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加异丙基氯化镁(2M，3.1毫升，6.2毫摩尔)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，接着在-30℃下添加至丙酮酸甲酯(0.8毫升，8.4毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后以盐酸(2M)酸化。以醋酸乙酯(200毫升)萃取混合物，并使合并的萃取液干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(3.5克)。
测量值MH+536.0；预期值536.0 制备118 N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基酰亚氨基甲酰胺 将制备119的化合物(52.0克，103.0毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(300毫升)中的溶液在回流下加热5小时，冷却至室温，并搅拌过夜。使反应混合物用柱色谱法纯化(硅胶，1公斤)，使用梯度洗脱，己烷∶醋酸乙酯[6∶1至4∶1]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(45克)。
1H-NMR(CDCl3)2.77-2.81(3H)，3.02-3.05(3H)，7.78-7.81(2H)，8.21-8.24(1H) 制备119 5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈 在制备120的化合物(40.0克，106毫摩尔)在乙腈(400毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(26.4克，117毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。以醋酸乙酯(1升)稀释反应混合物，并以硫代硫酸钠水溶液(10％，3 x 500毫升)与盐水(500毫升)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(53克)。
1H-NMR(CDCl3)3.87-3.94(2H)，7.88-7.90(2H) 制备120 5-氨基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-3-甲腈 参考文献WO 9306089 A1、EP 605469 A1 制备121 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-2，2-二氟环丙烷甲酸甲酯 将制备132的化合物(7.2克，13.7毫摩尔)与盐酸(4N，20毫升)在甲醇(50毫升)中的混合物在回流下加热18小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物(6.50克)。
测量值MH+470.9；预期值471.0 制备122 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-2，2-二氯环丙烷甲酸乙酯 在制备123的化合物(1.0克，3.5毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加四氟硼酸(48％，在水中，1.0毫升，7.35毫摩尔)，接着添加亚硝酸异戊酯(0.32毫升，3.9毫摩尔)。接着，将反应混合物搅拌40分钟。由过滤收集产物，并干燥，获得2，6-二氯-4-五氟硫代苯重氮四氟硼酸盐。将制备125的化合物(100毫克，0.3毫摩尔)与吡啶(75毫升)在甲醇(2毫升)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，然后添加2，6-二氯-4-五氟硫代苯重氮四氟硼酸盐(121毫克，0.3毫摩尔)。接着，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中添加乙醚(20毫升)，并以水及盐水洗涤溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(220毫克)。
测量值MH+558.8；预期值558.9 制备123 2，6-二氯-4-五氟硫苯胺 参考文献WO 9306089 A1 制备124 5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-3-甲腈 参考文献WO 9804530 A1；WO 9707102 A1 制备125 2，2-二氯-1-(1，2-二氰基-3-甲氧基-3-酮基丙基)环丙烷-甲酸乙酯 在制备126的化合物(1.0克，3.4毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，添加氰化钾(267毫克，4.1毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时。添加冰醋酸(390毫升)与硅胶(1.0克)，并在真空中浓缩混合物。
将产物/硅胶混合物用柱色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，乙醚∶环己烷[3∶7至1∶1]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(440毫克)。
1H-NMR(CDCl3)1.39-1.41(3H)，1.65-2.00(1H)，2.42-2.70(1H)，3.32-3.41(1H)，3.89-3.99(3H)，4.21-4.27(1H)，4.35-4.42(2H) 制备126 2，2-二氯-1-[2-氰基-3-甲氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]-环丙烷甲酸乙酯 将制备127的化合物(8.6克，40毫摩尔)、氰基醋酸甲酯(3.5毫升，40毫摩尔)及六氢吡啶(1.2毫升，12毫摩尔)在醋酸(30毫升)中的混合物在回流及氮气下加热60小时。将反应混合物倒入水(500毫升)中，并以二氯甲烷(2 x 150毫升)萃取。将合并的萃取液以饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。
将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，以乙醚/环己烷[2∶8]洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(6.0克)。
1H-NMR(CDCl3)1.19-1.28(3H)，2.25-2.30(1H)，2.81-2.85(1H)，3.91-3.94(3H)，4.29-4.41(2H)，7.89-7.92(1H) 制备127 2，2-二氯-1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯 使制备128的化合物(5.0克，19.7毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液以氮充气，并冷却至-78℃。在该溶液中逐滴添加氢化二异丁基铝(1M，在二氯甲烷中，39.4毫升，39.4毫摩尔)，确保温度不会上升高于-65℃。在该温度下搅拌2小时后，添加饱和氯化铵水溶液，接着添加盐酸(2N，5毫升)，并使混合物温热至室温。过滤反应混合物，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，以乙醚/环己烷[2∶8]洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(900毫克)。
1H-NMR(CDCl3)1.35-1.38(3H)，2.40-2.50(2H)，4.31-4.39(2H)，9.96-9.99(1H) 制备128 2，2-二氯环丙烷-1，1-二甲酸二乙酯 参考文献合成通信(Synthetic Communications)(1989)，19(1-2)，141-6. 制备129 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氯环丙烷甲酸乙酯 在2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.0克，8.1毫摩尔)在乙醇(2毫升)中的溶液内，在-5℃及氮气下，逐滴添加四氟硼酸(48％，在水中，3.1克，17.1毫摩尔)。在混合物中逐滴添加亚硝酸异戊酯(1.2毫升，8.9毫摩尔)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。由过滤收集所形成的沉淀物，以乙醇与乙醚洗涤，并在真空中干燥，获得重氮盐(2.5克)。
在制备125的化合物(500毫克，1.6毫摩尔)与吡啶(0.4毫升，4.7摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，添加重氮盐(540毫克，1.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残留物用自动化急骤式色谱法纯化(BiotageTM，25M柱)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[6∶94至30∶70]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(310毫克)。
测量值MH+516.9；预期值517.0 制备130 1-{5-氨基-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酸甲酯 在1，4-二氧六环(12.5毫升)与甲醇(3.5毫升)中的制备131的化合物(1.0克，1.9毫摩尔)内，添加盐酸(1M，3.5毫升)。接着，将反应混合物在回流下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物，并以醋酸乙酯萃取残留物。将合并的萃取液以水洗涤，干燥，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(600毫克)。
测量值MH+477.0；预期值477.0 制备131 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(二甲氨基)-亚甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酸甲酯 在碘化三甲基硫氧鎓(892毫克，4.05毫摩尔)与氢化钠(60％，在油中，150毫克，3.8毫摩尔)中，添加二甲基亚砜(20毫升)。在搅拌1小时后，将混合物在0℃下添加至制备116的化合物(1.5克，2.9毫摩尔)在二甲基亚砜(20毫升)中的溶液内。使反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。
在反应混合物中添加盐酸(1M)，并以醋酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相以水洗涤，干燥(Na2SO4)，以及在真空中浓缩。
将残留物在Biotage柱上纯化(硅胶，100克)，以二氯甲烷洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(1.0克)。
测量值MH+532.0；预期值532.0 制备132 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)-2，2-二氟环丙烷甲酸甲酯 在制备133的化合物(7.5克，15.8毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的悬浮液内，通过注射器添加氟化钾(20毫克)与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)醋酸三甲基硅烷酯(Dolbier试剂，10毫升)，历经6小时。
将反应混合物装填至柱(硅胶)上，并以甲苯洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(7.2克)。
测量值MH+526.0；预期值526.0 制备133 2-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)丙烯酸甲酯 在制备134的化合物(24.5克，49.6毫摩尔)在乙腈(100毫升)中的溶液内，逐滴添加亚硫酰氯(30毫升)。在50℃下搅拌2天后，在真空中浓缩反应混合物。
将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，以二氯甲烷洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(19.1克)。
测量值MH+476.0；预期值476.1 制备134 2-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{[(二甲氨基)亚甲基]-氨基}-1H-吡唑-4-基)-2-羟基丙酸甲酯 在制备135的化合物(41.0克，79.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(250毫升)中的溶液内，在-30℃及氮气下，逐滴添加异丙基氯化镁(2M，在四氢呋喃中，4.5毫升，90毫摩尔)。在-30℃下搅拌1小时后，添加丙酮酸甲酯(90％，15.5毫升，135毫摩尔)，并将反应混合物搅拌1小时，接着，使其温热至室温。
使反应混合物在冰/盐酸(2N)上淬灭，并以醋酸乙酯(3x 200毫升)萃取。使合并的萃取液干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(硅胶)，以二氯甲烷，接着以醋酸乙酯洗脱。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(24.50克)。
测量值MH+494.0；预期值494.1 制备135 N′-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基}-N，N-二甲基-酰亚氨基甲酰胺 在制备124的化合物(6.8克，15毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液内，添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.9克，16毫摩尔)。接着，将反应混合物在室温下搅拌过夜。
在真空中浓缩反应混合物，并且将残留物用急骤式色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，甲苯∶二氯甲烷[1∶0至1∶1]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(6.2克)。
1H-NMR(CDCl3)2.76-2.79(3H)，3.01-3.04(3H)，7.27-7.30(2H)，8.17-8.20(1H) 制备136 3，5-二氟-4-(羟甲基)苯甲腈 在制备137的化合物(500毫克，3.0毫摩尔)在甲醇(9毫升)中的溶液内，在0℃下，添加硼氢化钠(136毫克，3.6毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。在混合物中添加稀盐酸(30毫升)，并且以醋酸乙酯萃取混合物。将合并的萃取液以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩，得到标题化合物(390毫克)。
1H-NMR(CDCl3)4.80-4.82(2H)，7.20-7.23(2H) 制备137 3，5-二氟-4-甲酰基苯甲腈 在二异丙基胺(2.3毫升，16.1毫摩尔)在四氢呋喃(28.8毫升)中的溶液内，在0℃及氮气下，逐滴添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，5.8毫升)。在搅拌10分钟后，使混合物冷却至-78℃，并逐滴添加四氢呋喃(11.5毫升)中的3，5-二氟苯甲腈(2.0克，14.4毫摩尔)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后，添加N，N-二甲基甲酰胺(1.6毫升，20.1毫摩尔)。接着，将反应混合物搅拌45分钟，并通过添加醋酸(2.9毫升)与水(75毫升)使反应淬灭。以乙醚萃取混合物，并将合并的萃取液以盐酸(0.2M)、水及饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，以及在真空中浓缩。将残留物用急骤式色谱法纯化(硅胶)，使用梯度洗脱，醋酸乙酯∶环己烷[5∶95至20∶80]。合并适当馏分，以及浓缩，得到标题化合物(1.0克)。
1H-NMR(CDCl3)7.36-7.41(2H)，10.37-10.39(1H) 优选实施方案 1.一种化合物，其选自 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-(3-氰基-5-{[(2，2-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或前体药物。
2.一种式(LX)化合物
其中 R1选自CF3、OCF3及SF5； R3与R4均为H、均为F或均为Cl；且 R9A为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)、-CN、-CONH2、-NHSO2(C1-C4烷基)及-SO2(C1-C4烷基)，或 R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基， 或其药学上可接受的盐或前体药物。
3.根据优选实施方案2的化合物，其中 R9A为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自氟、氯、甲基、三氟甲基、-OCH3、-CN、-CONH2、-NHSO2CH3及-SO2CH3，或 R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基。
4.根据优选实施方案3的化合物，其中R1为SF5。
5.一种药物组合物，其包含根据优选实施方案1至4中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体。
6.根据优选实施方案1至4中任一项的化合物，其是作为药剂使用。
7.一种治疗寄生虫感染的方法，其包括以有效量的根据优选实施方案1至4中任一项的化合物治疗动物。
8.一种药物组合物，其包含 a)选自以下的化合物 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸]-苯基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或前体药物；与 b)第二种杀寄生虫药。
9.优选实施方案8的药物组合物，其中第二种杀寄生虫药为抗蠕虫药。
10.优选实施方案9的药物组合物，其中抗蠕虫药为大环内酯。
11.优选实施方案10的药物组合物，其中大环内酯为米尔倍霉素或其衍生物。
12.优选实施方案11的药物组合物，其中米尔倍霉素或其衍生物为米尔倍霉素肟。
13.一种药物组合物，其包含 a)根据式(LX)化合物，其是根据优选实施方案2至4的任一项，与 b)第二种杀寄生虫药。
14.优选实施方案13的药物组合物，其中第二种杀寄生虫药为抗蠕虫药。
15.优选实施方案14的药物组合物，其中抗蠕虫药为大环内酯。
16.优选实施方案15的药物组合物，其中大环内酯为米尔倍霉素或其衍生物。
17.优选实施方案16的药物组合物，其中米尔倍霉素或其衍生物为米尔倍霉素肟。
18.一种在宿主动物中治疗寄生虫感染的方法，其包括同时、依次或分别地对该宿主动物给予 a)治疗上有效量的一种化合物，其选自 {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； 1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-(3-氰基-5-{[(22-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； 2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯； {4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及 1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺； 或其药学上可接受的盐或前体药物；与 b)治疗上有效量的第二种杀寄生虫药。
19.根据优选实施方案18的方法，其中第二种杀寄生虫药为抗蠕虫药。
20.根据优选实施方案19的方法，其中抗蠕虫药为大环内酯。
21.根据优选实施方案20的方法，其中大环内酯为米尔倍霉素或其衍生物。
22.根据优选实施方案21的方法，其中米尔倍霉素或其衍生物为米尔倍霉素肟。
23.根据优选实施方案18的方法，其中宿主动物为哺乳动物。
24.根据优选实施方案23的方法，其中宿主动物为人类。
25.根据优选实施方案23的方法，其中宿主动物为非人类哺乳动物。
26.根据优选实施方案25的方法，其中非人类哺乳动物选自狗、猫、马、牛、绵羊及猪。
27.根据优选实施方案18的方法，其中宿主动物为鸟或鱼。
权利要求
1.一种化合物，其选自
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-2-基甲酯；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(13-噻唑-2-基甲基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸吡啶-4-基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，5-二氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯；
1-(3-氰基-5-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺；
{4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氟环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯；
{4-[1-(氨基羰基)-2，2-二氯环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸环丙基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸嘧啶-5-基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氰基苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氯环丙基)甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯；
1-{3-氰基-5-[(3-氰基苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
4-[({4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]苯甲酰胺；
1-{3-氰基-5-[(4-氰基-3-氟苄基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-环丙烷甲酰胺；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3-氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-[(甲磺酰基)氨基]苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸烯丙酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-(4-氰基苯基)乙酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3，4，5-三氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲氧基苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-甲基苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(三氟甲基)苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，5-二氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，3-二氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，6-二氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2，4-二氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸3-氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氯苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-苯基乙酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1，3-噻唑-5-基甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-氰基-3-氟苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸4-(甲磺酰基)苄酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(2，6-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
1-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
1-(3-氰基-5-{[(22-二氯环丙基)甲基]氨基}-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺；
1-{5-(苄氨基)-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
1-{3-氰基-5-[(2-氰基-2-甲基丙基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
2，2-二氯-1-{3-氰基-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}环丙烷甲酰胺；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸乙酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}甲基氨基甲酸环丙基甲酯；以及
1-(3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-5-{[(2，2-二氟环丙基)甲基]氨基}-1H-吡唑-4-基)环丙烷甲酰胺；
或其药学上可接受的盐或前体药物。
2.根据权利要求1的化合物，其选自
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(2，2-二氟环丙基)甲酯；
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸(1-氰基环丙基)甲酯；以及
{4-[1-(氨基羰基)环丙基]-3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟硫苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸1-环丙基乙酯；
或其药学上可接受的盐或前体药物。
3.一种式(LX)化合物
其中
R1选自CF3、OCF3及SF5；
R3与R4均为H、均为F或均为Cl；且
R9A为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O(C1-C4烷基)、-CN、-CONH2、-NHSO2(C1-C4烷基)及-SO2(C1-C4烷基)，或
R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基，
或其药学上可接受的盐或前体药物。
4.根据权利要求3的化合物，其中
R9A为苯基，其任选被至多3个基团取代，所述基团独立选自氟、氯、甲基、三氟甲基、-OCH3、-CN、-CONH2、-NHSO2CH3及-SO2CH3，或
R9A为杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基和噻唑基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为SF5。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项的化合物，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其是作为药剂使用。
8.一种治疗寄生虫感染的方法，其包括使用有效量的根据权利要求1至5中任一项的化合物治疗动物。
9.根据权利要求1至5中任一项的化合物在药剂制备中的用途，该药剂在动物中治疗寄生虫感染。
10.一种药物组合物，其包含
a)根据权利要求1至5中任一项的化合物；与
b)第二种杀寄生虫药。
11.一种在宿主动物中治疗寄生虫感染的方法，其包括将
a)根据权利要求1至5中任一项的化合物；与
b)第二种杀寄生虫药，同时、依次或分别给予所述宿主动物。
12.一种以下物质在药剂制备中的用途
a)根据权利要求1至5中任一项的化合物；与
b)第二种杀寄生虫药；
该药剂在动物中治疗寄生虫感染。
13.根据权利要求10、11或12的药物组合物、方法或用途，其中第二种杀寄生虫药为抗蠕虫药。
14.根据权利要求13的药物组合物、方法或用途，其中抗蠕虫药为大环内酯。
15.根据权利要求14的药物组合物、方法或用途，其中大环内酯为米尔倍霉素或其衍生物。
16.根据权利要求15的药物组合物、方法或用途，其中米尔倍霉素或其衍生物为米尔倍霉素肟。
全文摘要
本发明涉及一定范围的1-芳基-4-环丙基吡唑类，其中环丙基环在角位处被取代，以及其药学上可接受的盐与溶剂合物，也涉及包含这种化合物的组合物、其合成方法以及其作为杀寄生虫药的用途。
文档编号C07D401/12GK101600696SQ200780045910
公开日2009年12月9日 申请日期2007年12月3日 优先权日2006年12月14日
发明者D·比伦, J·博伊尔, D·J·克瑞彻, D·M·格辛, K·T·霍尔, G·M·凯尼 申请人:辉瑞有限公司