吡啶并[2,3-d]嘧啶以及它们作为激酶抑制剂的用途的制作方法

专利名称：：吡啶并[2,3-d]嘧啶以及它们作为激酶抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
：本发明提供了吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同的衍生物。这些化合物是激酶抑制剂，包括显示了针对细胞(包括针对肿瘤细胞)的抗增殖活性的化合物，且用于治疗包括癌症在内的疾病。
背景技术：
：激酶是重要的细胞酶，其起到诸如调节细胞分裂和细胞增殖的基本的细胞功能，且似乎在许多疾病状态中起到决定性的作用，这些疾病状态诸如以不受控制的细胞增殖和细胞分化为特征的疾病状态。这些疾病状态包括多种细胞类型以及诸如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄的疾病。细胞周期蛋白依赖性激酶的增大的活性或暂时异常的活化已经显示出造成人体肿瘤的发展(SherrC.J.,Science1996;274:1672-1677)。的确，人体肿瘤发展通常与Cdk蛋白质本身或它们的调节子的变化有关(Cordon-CardoC.,Am丄Pathol.l995;147:545-560;KarpJ.E.和BroderS.,Nat.Med.1995;1:309-320;HallM等人，Adv.CancerRes.1996;68:67-108)。诸如p16和p27的Cdk的天然存在的蛋白质抑制剂已经显示出使肺癌细胞系的体外生长受到抑制(KambA.,Curr.Top.Microbiol.Immunol.1988.227:139-148)。酪氨酸激酶对导致细胞周期进展、细胞增殖、细胞分化和细胞迁移的生长因子信号转导的传播来说是重要的。酪氨酸激酶包括细胞表面生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)，诸如FGFr和PDGFr以及非受体酪氨酸激酶，包括c-Src和Lck。已经证明对这些酶的抑制产生了抗肿瘤活性和抗血管生成活性(Hamby等人，Pharmacol.Ther,1999;82(2-3):]69-193)。调节细胞增殖和细胞存活的分子机理和信号传导途径作为抗癌药物开发的潜在靶正在受到相当多的关注。近来，已经显著加大了旨在靶向MARK途径的努力，该MARK途径整合了由宽阵列的RTK和G蛋白偶联受体激发的增殖信号。MAPK信号级联包括已知为Ras的G蛋白质，其在由三个激酶Raf、MEKl/2和ERKl/2组成的核心模块(coremodule)的上游起作用。在此信号级联中，Raf(丝氨酸/苏氨酸激酶)磷g吏化且因而使MEKl/2活化，这最终又导致ERKl/2的活化。对Raf在Ras信号传导中的作用的理解因下述事实而变得复杂哺乳动物体内的Raf被由三个基因(A-raf、B-raf和C-raf(raf-1))组成的基因家族编码，其编码了高度保守的68到74kD蛋白质(Daum等人，TrendsBiochem.Sd.1994,19:474-480)，所述蛋白质共享高度保守的氨基末端的调节区和羧基末端的催化结构域。Raf蛋白质通常是胞质的，但是被小的G-蛋白Ras收集到质膜，且这成为由生长因子、细胞因子和荷尔蒙活化Raf的必要步骤。在膜处的Raf活化经高度复杂的过程而发生，所述过程包括构象变化、结合到其他蛋白质、结合到脂质以及一些残基的磷酸化和去磷酸化。Raf激酶、尤其是B-Raf,因其作为癌症相关的信号转导的潜在测试点的重要性，所以一直被认为是药物开发和治疗介入的有吸引力的靶(Tuveson等人，CancerCell,2003,4:95-98;Stmmberg和Seeber,Onkologie,2005,28:101-107;Beeram等人，J,Clin.O腦l.2005,23:6771-6790)。在发现人体肿瘤内大量的B-Raf的活化突变之后，MAPK信号级联对肿瘤细胞的增殖和存活的重要性近来已经增大。活化Raf突变已经在黑素瘤、曱状腺癌、结肠癌以及其他癌症中得到确认(Davies等人，Nature,2002,417:949-954;Cohen等人,J.Natl.CancerInst"2003,95:625-627;Mercer和Pritchard,BiochimBiophysActa,2003,1653:25-40;Oliveira等人，Oncogene,2003,22:9192-9196;Pollock等人，Nat.Genet.2003,33:19-20;Domingo等人,GenesChromosomesCancer2004,39:138-142;Shih禾口Kurman,Am丄Pathol.,2004,164:1511-1518)。因此，除了在控制具有Ras突变或活化的生长因子受体的肿瘤中的作用之外，Raf激酶的抑制剂对携带B-Raf致癌基因的肿瘤具有治疗潜能(Sharma等人，CancerRes.2005,65:2412-2421)。27已经发现许多试剂千扰Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些抑制剂防止Raf蛋白质表达，阻断Ras/Raf相互作用或阻碍其激酶活性。siRNA对B-raf活性下调导致了1205Lu细胞的致瘤可能性降低(Shanna等人，CancerResearch,2005,65:2412-2421)，并且激酶抑制剂BAY43-9006(索拉非尼，Sorafenib)B-raf活性下调使黑素瘤细胞的增长得以抑制(Panka等人，CancerResearch.,2006,66:1611-9)。目前正在进行临床评价的Raf抑制剂显示出具有非常耐受的安全特征的抗癌效果的有前景的迹象。临床上的最新进展是Raf抑制剂BAY43-9006(索拉非尼，Sorafemb),它已经进行用于治疗转移性肾细胞癌的II期临床试验(Ratain等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.(ASCO会议摘要)，2004,23:摘要4501)且最近进入了in期临床试验。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶家族是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其通过双重磷酸化作用活化它们的底物。该激酶通过多种信号活化，所述信号包括营养和渗透应激、uv光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，其包括不同的同种型(如，p38a、p39ss、p38或p388)。p38激酶起到磷酸化并活化转录因子以及其他激酶的作用，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖活化。更重要的是，p38磷酸化的产物已经显示出介导炎性细胞因子(包括TNF、IL-l和环氧化酶-2)的产生。这些细胞因子与许多疾病状态和病况有牵连。例如，TNF-a是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。其过度的且不受调节的产生被认为是在类风湿性关节炎的病因中起成因性作用。更近期，抑制TNF的产生已经显示出在治疗炎症、炎性肠病、多发性硬化症和哮喘方面具有广泛的应用。TNF也与病毒感染、伪狂犬病和鼻气管炎(rhinotracheitis)及其他疾病有牵连，所述病毒诸如HIV、流感病毒以及疱渗病毒，疱渗病毒包括单纯疱渗病毒l型(HSV-1)、单纯疱渗病毒2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱渗病毒(VZV)、EB(EpsteinBarr)病毒、人疱渗病毒6型(HHV-6)、人疱渗病毒7型(HHV-7)、人疱渗病毒8型(HHV-8)。活化的单核细胞和巨噬细胞产生，且在包括类风湿性关节炎、发烧和骨吸收减少的许多病理生理学响应方面起作用。另外，p38与中风、阿尔茨海默病、骨关节炎、肺损伤、败血性休克、血管生成、皮炎、银屑病和异位性皮炎有牵连，参见，如J.Exp.Opin.Ther.Patents.(2000)10(1)。通过抑制p38激酶来抑制上述细胞因子可以有利于控制、减轻和/或緩解这些疾病状态中的一种或多种。尽管已经取得了进展，但是对用于治疗多种疾病的低分子量的激酶抑制剂化合物的研究还在继续，这些疾病包括癌症、肿瘤和其他增殖性病症或疾病，包括再狭窄、血管生成、糖尿病视网膜病变、银屑病、手术粘连、黄斑变性和动脉粥样硬化，或上述其他病症或疾病。因而，非常需要提供具有激酶抑制性的组合物、药物和/或药剂，激酶抑制性包括针对诸如肿瘤细胞的细胞的抗增殖活性。这种组合物、药物和/或药剂不仅可以具有这样的活性，而且还可以表现出可耐受的、可接受的或与其他抗增殖剂相比降低的副作用。而且，对用这种组合物、药物和/或药剂进行治疗有响应的肿瘤或其他疾病的范围可以是广的。这种组合物、药物和/或药剂的活性成分可以作为单一制剂，和/或在联合疗法中适合于所提到的适应症，所述活性成分在联合疗法中与其他治疗剂、放射，手术/外科手术过程、热治疗或所提到的适应症中已知的任何其他治疗结合。已知以特定方式取代的特定类型的吡啶并[2,3-d]嘧啶具有药学上有用的特性。尤其是，已知吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同的特定衍生物具有抗增殖活性。然而，这些化合物在结构上并不类似于本发明的化合物。WO96/34867公开了2-取代的和2,8-二取代的6-芳基-吡啶并[2,3-d]嘧啶_7-酮和其7-亚氨基衍生物，它们显示出抑制酪氨酸激酶且在肿瘤模型中具有某些活性(还参见US5,620,981和US5,733,914)。WO01/55147公开了具有类似活性的5,6-二取代的2,7-二氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶。WO01/70741公开了取代的2-氨基-5-(烷基，芳基)-吡咬并[2,3-01]嘧啶-7-酮，其显示出具有Cdk抑制剂活性。WO02/18380公开了8-未取代的和8-取代的2-氨基-6-芳基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其显示出抑制蛋白激酶，包括p38。WO02/18380和WO03/088972公开了2,4,8-三取代的吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮，其显示出抑制激酶且因而能够抑制各种细胞因子的产生。WO02/064594公开了8-未取代的和8-取代的2-氨基-6-(氨基，氧)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮和其7-亚氨基衍生物，它们显示出抑制蛋白激酶，包括p38。WO03/062236公开了2-(吡啶-2-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(在5、6和/或8位被任选地取代)，其显示出是Cdk4的有效抑制剂。WO03/066630公开了6-(单环基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮(在2、4和/或5位被任选地取代)，其显示出是Cdk的抑制剂以及在缺血性中风模型中显示出活性。WO2004/063195公开2-氨基-8-甲基-6-苯基-口比咬并[2,3-d]嘧。定-7-酮的衍生物，其显示出抑制Bcr-Abl激酶。特别地，PCT公布WO03/062236公开了作为Cdk4(以及Cdk6)的有效且选择性的抑制剂的2-(吡咬-2-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧夂-7-酮和2-(吡啶-2-基)氨基-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(在5、6和/或8位被任选地取代)，且将某些这种化合物与WO98/33798和WO01/70741中公开的它们的C2-苯基氨基类似物进行了比较。WO03/062236中公开并要求保护的一类马库什结构包括，所建议的8位氮的取代基以及其他取代基，从属类上描述的取代基是"d到Cs烷氧基"。美国专利申请2005/0182078涉及2-(吡啶-3-基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，但并未提供在吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮核的8位上的烷氧基取代基。发明概述我们发明了一类8取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其包括表现出令人惊奇的特性的化合物，这些特性包括作为诸如C-Raf和B-Raf、或p38的许多蛋白激酶的抑制剂的活性，和针对诸如肿瘤细胞等细胞的抗增殖活性。吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的这类衍生物提供了研制与激酶失调或细胞增殖有关的疾病(诸如癌症或炎性病症)的新而有效的疗法的机会。本发明的化合物是吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的特定的衍生物，这将在下面更详细讨论。与前面描述的某些吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类似，本发明的化合物适于针对治疗包括癌症、增殖性、变性、炎性以及其他病症和疾病在内的多种病症和疾病的进一步的临床前或临床的研究和开发。本发明提供了尤其用于削弱诸如癌症和包括本文列出的疾病和病症在内的其他疾病和病症的疾病的有效的疗法和治疗剂。本发明的一个方面涉及具有由下面提供的式(I)所代表的结构的8-氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮或其互变异构形式或立体异构形式，它们用作激酶抑制剂，因而用于治疗增殖性病症或疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化、再狭窄以及其他病症或疾病。在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体以及诸如治疗有效量的量的这些激酶抑制剂，其例如改善诸如上面提到的那些病症或疾病的增殖性病症或疾病的影响。本发明的另一个方面涉及包括这种药物组合物和说明书的药物包装，说明书表明所述药物组合物可以用于治疗罹患诸如癌症的增殖性病症或疾病的患者。在另一个方面，本发明涉及包括将治疗有效量的本文公开的药物组合物施用至或接触受治疗者、细胞、组织、器官或有机体的方法。这些方法包括，但不限于，预防和/或治疗增殖性病症或疾病，诸如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄，或者预防和/或治疗炎性病症或疾病。在另一个方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗诸如癌症的增殖性病症或疾病的药物中的用途。或疾病的药物中的用途。本发明的另一个方面涉及合成本发明化合物的方法，并涉及这些化合物的中间体。因此，本发明提供了具有由通式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，或其任何药学上可接受的盐或N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(i)其中r1选自氢、-Cw烷基、-(^2-6-烯基，-<:2_6-炔基、-c^-环烷基和-c3_6-环烯基；V选自键、-O陽、画N(R")-、-C(=X)-、-S(0)n-、-C(=X)-0-、-C(=X)-N(R'')-、-C(=X)-S-、-C(=X)-N(R")-N(R11)、國N(R]1)-C(=X)-、-N(R")-C(=X)-N(R11)-以及-N(R1])-S(0)n-，且n=1或2;尺2选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；或R1和R2连同它们所连接的V和N原子一起形成杂环；r3选自氢、-Cw烷基、-C2-6-烯基、-(^2-6-炔基、-C3-6-环烷基、-(33-6-环烯基以及卣素；W选自键、-C(=0)-、-O^a-N^11)-;R"选自氢、卤素、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；rs选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-(C-连接-杂环烷基)、-(C-连接-杂环烯基)、-芳基和-杂芳基；X独立地选自=0、=S、=NR12、=N-OR13、-N-NCR11)^-N-N^11)(R力和=N-N(R12)2;R")独立地选自-Cw烷基、《2.6-烯基、-(:2-6-炔基、《3-6-环烷基和《3—6-环烯基；ru独立地选自氢和rw;R^独立地选自-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；R's独立地选自氢和R^;其中R2、R4、R5,RK)和R'2可以任选地被取代。在某些实施方案中，W选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基。在其他的实施方案中，W是卤素。在某些实施方案中，RS选自-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-(C-连接-杂环烷基)、-(C-连接-杂环烯基)、-芳基和-杂芳基。在其他的实施方案中，W是氢。在其他某些实施方案中，当-V-W为一体时，其不包括吡啶-2-基，如W不是取代的或未取代的吡啶-2-基。在某些其他实施方案中，-￥-112不包括p比咬基，如R2不是取代的或未取代的吡啶基。在另外的某些实施方案中，当-0-RS为一体时，其不是C广8-烷氧基或共含有2到8个碳原子的0连接的聚醚。在某些这种实施方案中，W不是烷基或烷氧基取代的烷基。在更具体的这种实施方案中，当-V-l^为一体时，其不包括吡啶-2-基，如W不是取代的或未取代的吡啶-2-基，且当-0-RS为一体时，其不是Crs-烷氧基或共含有2到8个碳原子的O连接的聚醚，或者R5不是烷基或烷氧基取代的烷基。在可选择的这种实施方案中，当-V-W为一体时，其并不包括吡啶基，如112不是取代的或未取代的吡啶基，且当-O-RS为一体时，其不是C,-8-烷氧基或共含有2到8个碳原子的O连接的聚醚，或者R5不是烷基或烷氧基取代的烷基。在某些实施方案中，f是取代的或未取代的苯环。在其他实施方案中，R"是取代的或未取代的5元杂芳环，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、p塞唑基、咪唑基等。在其他实施方案中，112是取代的或未取代的杂环，如哌啶、哌。秦或吗啉。在其他实施方案中，W是取代的或未取代的碳环，如环丙基、环戊基或环己基。在其他实施方案中，112是取代的或未取代的烷基，如芳垸基、杂芳烷基、羟烷基、烷氧基烷基等。在其他实施方案中，W是酰基，如烷基C二(O)、烯基C^O)或环烷基C=(0)。在某些实施方案中，W是取代的或未取代的3-吡咬基、4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪(pyridazyl)。在某些实施方案中，排除WO03/062236(在此以引用方式并入)中公开的化合物，如以个别化合物公开的或由通式(VI)代表的化合物'o(VI)其中X"、X"和X^在每种情况下独立地选自氢、面素、C广C6烷基、C广C6卣代烷基、C广Q烷氧基、C广Cs烷氧基烷基、CN、N02、OR5a、NR5aR6a、C02R5a、COR5a、S(0)aR5a、CONR5aR6a、NR5aCOR6a、NR5aS02R6a、S02NR5aR6a和P(0)(OR5a)(OR6a);条件是X"、xh和X化中的至少一个必须为氢；na=0-2;Rh在每种情况下独立地是氬、卣素、d-Qs烷基、d-Cs卣代烷基、d-C6轻烷基或CrC7环烷基；R^和R^独立地选自氬、卣素、C广Cs烷基、CVC7环烷基、C广Cs烷氧基、d-C8烷氧基烷基、C广C8卣代烷基、d-8羟烷基、CrCs烯基、C2-C8炔基、腈、硝基、OR5a、SR5a、NR5aR6a、N(0)R5aR6a、P(0)(OR5a)(OR6a)、(CR5aR6a)maNR7aR8a、COR5a、(CR4aR5a)maC(0)R7a、C02R5a、CONR5aR6a、C(0)NR5aS02R6a、NR5aS02R6a、C(0)NR5aOR6a、S(0)liaR55a、S02NR5aR6a、P(0)(OR5a)(OR6a)、(CR5aR6a)maP(0)(OR7a)(ORSa)、(CR5aR6a)ma-芳基、34(CR5aR6a)ma-杂芳基、-Ta(CH2)maQaR5a、-C(0)Ta(CH2)maQaR5a、NR5aC(0)Ta(CH2)maQaR5a和陽CR5^CR6aC(0)R7a;或R"和R"可以形成含有3-7个环成员、优选5-6个环成员的碳环基团，其中至多4个环成员可以任选地用独立地选自氧、硫和氮的杂原子取代，且其中碳环基团是未取代的或被一个、两个或三个基团取代，该基团独立地选自卣素、羟基、羟烷基、腈、低级d-Cs烷基、低级d-Cs烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟曱基烷基、氨基和单烷基氨基或二烷基氨基、(CH2),C(0)NRSaR^和0(CH2)maC(0)OR5a，然而，条件是在碳环上存在至少一个碳原子，且如果存在两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻；丁a是0、S、NR气N(0)R气NR7aR8aWa或CR7aR，Qa是O、S、NR7a、N(0)R7a、NR7aR8aWa、C02、0(012)1113-杂芳基、0(CH2)maS(0)naR8a、(CH2)-杂芳基或含有3-7个环成员的碳环基团，其中至多4个环成员任选地是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，然而，条件是在碳环上存在至少一个碳原子，且如果存在两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中碳环基团是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，该基团独立地选自卣素、羟基、羟烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、三氟甲基、N-羟基乙酰胺、三氟曱基烷基、氨基以及单烷基氨基或二烷基氨基；Wa是选自由氯化物、溴化物、三氟乙酸盐和三乙铵组成的組的阴离子；ma=0画6;R紐与Xla、Xh和X^中的一个可以形成含有至多三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的芳香环，且任选地被至多4个基团取代，该基团独立地选自卣素、羟基、羟烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟曱基烷基氨基烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、腈、NR7aS02R8a、C(0)NR7aR8a、NR7aC(0)R8a、C(0)OR7a、C(0)NR7aS02R8a、(CH2)maS(0)naR7a、(012)咖-杂芳基、0(CH2)ma-杂芳基、(CH2)maC(0)NR7aR8a、0(CH2)maC(0)OR7a、(CH2)maS02NR7aR8>C(0)NR7a;R3a是d-Q烷氧基；R&和R&独立地是氢、d-C8烷基、C2-Cs烯基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或当R5a和R6a连接到同一个氮原子时，R5a和R6a与它们所连接的氮一起形成了含有3-8个环成员的杂环，其中至多4个环成员可以任选地被独立地选自氧、硫、S(O)、S(0)2和氮的杂原子取代，然而，条件是在杂环上存在至少一个碳原子，且如果存在两个或更多个环氧原子，则环氧原子彼此不相邻，其中杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，该基团独立地选自卣素、羟基、羟烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟曱基烷基、三氟甲基烷基氨基烷基、氨基、腈、单烷基氨基或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基、NR^S02RSa、C(0)NR、R气NR7aC(0)R8a、C(0)OR7a、C(0)NR7aS02R8a、(CH2US(0)uaR7a、,2)脳-杂芳基、0(CH2)ma-杂芳基、(CH2)maC(0)NR7aR8a、0(CH2)maC(0)OR7a和(CH2)S02NR7aR8a;R7a和R8a独立地是氢、d-Q烷基、02《8蜂基、C2-C8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基；或当R7a和R8a连接到同一个氮原子时,R7a和R8a连同它们所连接的氮一起可形成含有3-8个环成员的杂环，其中至多4个环成员可以任选地是独立地选自氧、硫、S(O)、S(0)2和氮的杂原子，然而，条件是在杂环上存在至少一个碳原子，且如果存在两个或更多个环氧原子，环氧原子彼此不相邻，其中杂环基团是未取代的或被一个、两个或三个基团取代的，该基团独立地选自卣素、羟基、羟烷基、低级烷基、低级烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氨基、氨基烷基、氨基烷基羰基、三氟甲基、三氟甲基烷基、三氟曱基烷基氨基烷基、氨基、腈、单烷基氨基或二烷基氨基、N-羟基乙酰氨基、芳基、杂芳基、羧基烷基；在式VI的某些实施方案中，C广Cs烷氧基(如，在R化中)指具有1-8个碳原子且通过氧连接的直链或支链烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、4又丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。在某些实施方案中，C广C8烷氧基(如，在R化中)包括聚醚，如携带具有一次或多次被氧原子断开的1-8个碳原子的烷基链的烷氧基，诸如甲氧基曱氧基、甲氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、曱氧基乙氧基乙氧基以及类似基团。通过下面的详细描述以及权利要求，本发明的其他特点和优势将是明显的。发明详述定义术语"烷基"指具有1到约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1到约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语"低级烷基"指具有1到6个碳原子、且在某些实施方案中具有1到4个碳原子的烷基。烷基的示例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和己基。术语"烯基"指具有2到约20个碳原子的基团，其中至少一个碳-碳键是双键，而其他键可以是单键或另外的双键。术语"炔基"在本文指具有2到约20个碳原子的基团，其中至少一个碳-碳键是三键，而其他键可以是单键、双键或另外的三键。烯基的示例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基小丙烯基、2-曱基-2-丙烯基以及类似基团。炔基的示例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基等等。正如本文使用的，术语"环烷基"意在指成为任何稳定的单环或多环系统的一部分的环，其中所述环具有3到约12个碳原子，但是不含杂原子，且所述环是完全饱和的，并且术语"环烯基"意在指成为任何稳定的单环或多环系统的一部分的环，其中所述环具有3到约12个碳原子，但是不含杂原子，且所述环是至少部分不饱和的(但是将任何芳环排除在外)。环烷基的示例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、二环烷基或螺环化合物，所述二环烷基包括二环辛烷(诸如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷)、二环壬烷(诸如[4.3.0]二环壬烷)和二环癸烷(诸如[4.4.0]二环癸烷(萘烷))。环烯基的示例包括，但不限于，环戊烯基或环己烯基。为了清楚，如果取代基是如上所述的其中一个环是至少部分不饱和的多环系统，那么如果经由至少部分不饱和的环发生取代，这种取代基将会被称为"环烯基"，而如果经由完全饱和的环发生取代，则称为"环烷基"。当术语"Cx-y-"与本文定义的基团结合使用时，其意在表明存在于相应基团中的碳原子的范围，不包括取代基。例如，术语"C,—6-烷基"指具有一个碳原子(即，甲基)和6个碳原子(例如，正己基)之间的烷基；术语"C3-6-环烷基"包括氰基环己烷，其是取代的Qr环烷基，而不是Cr环烷基，因为取代基本质上并不是环烷基。正如本文使用的，术语"杂环烷基"和"杂环烯基"意在指成为任何稳定的单环或多环系统的一部分的环，其中所述环具有3到约12个原子，且所述环由碳原子和至少一个杂原子，尤其是至少一个独立地选自由N、0和S组成的组的杂原子组成，且杂环烷基指完全饱和的这样的环，以及杂环烯基指至少部分饱和的环(但将任何芳环或杂芳环排除在外)。为了清楚，如果取代基是如上所述的其中一个环含有至少一个杂原子的多环系统，那么如果经由含有杂原子的环发生取代，所述取代基将会被称为"杂环烷基/杂环烯基"。杂环烷基和杂环烯基可以经由碳环原子(分别是"C-连接-杂环烷基"和"C-连接-杂环烯基")，或经由氮环原子(分別是"N-连接-杂环烷基"和"N-连接杂环烯基，，)连接到其他基团。诸如氮和硫的杂原子可以任选地分别被氧化以形成N-氧化物或亚砜和砜。在某些实施方案中，杂环上的氮可以被季铵化。在某些实施方案中，当杂环上的S和O原子的总数目超过1时，那么这些杂原子彼此并不相邻。在具体的实施方案中，杂环上的S原子的总数目不大于1。未取代的杂环烷基的示例包括，但不限于，吡咯烷基、四氬吹喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌。秦基、哌啶基、十氢喹啉基(当经由哌咬基部分连接时)或咪唑烷基。杂环烯基的示例包括，但不限于，吡咯啉基、2//,6//-1,5,2-二漆漆基、二氬呋喃并(furo)[2,3-b]四氢呋喃基、咪唑啉基、。引哚烯基(indolenyl)(当经由5元环连接时)、二氢吲哚基(当经由5元环连接时)、八氢异喹啉基(当经由哌吱基部分连接时)、四氢异喹啉基(当经由哌啶基部分连4妄时)或四氢唾啉基(当经由《艮啶基部分连4妻时)。在当经由含有杂原子的环连接的每种情况下，还包括含有例如任何一种上述杂环的稠环化合物和螺旋化合物。还包括取代的杂环烷基和杂环烯基，其中本文描述的取代基的一个或多个可以在杂环的任何杂原子或碳原子处发生取代，其中这种取代产生稳定的结构。取代杂环烷基的示例包括，但不限于，2-吡咯烷酮基、4-哌啶酮基或4-烷基-哌溱基。取代杂环烯基的示例包括，但不限于，马来酰亚氨基(maleinimido)或1,4-二氢吡啶基。术语"芳基"意在指成为任何稳定的单环或多环系统的一部分的环或环系统，其中所述环或环系统具有3到约20个碳原子，但不含杂原子，所述环或环系统由通过"2n+2兀电子规则"定义的芳香部分组成。为了清楚，如果取代基是如上所述的其中一个环或环系统由本文定义的芳香部分组成的多环系统，那么如果经由芳香部分发生取代，则所述取代基将会被称为"芳基"。这包括稠合到例如酮或芳基的苯基和苯环，例如稠合到其他苯环以形成例如蒽、菲或萘环系统，或者稠合到一个或多个环烷基部分以形成例如茚满基、萄基或四氬萘基(萘满)，或稠合到杂环烷基环(在每种情况中的条件是这种稠合系统作为取代基经由芳香部分被连接)。正如本文使用的，术语"杂芳基"指成为任何稳定的单环或多环系统的一部分的环或环系统，其中所述环或环系统具有3到约20个碳原子，所述环或环系统由通过"2n+2兀电子规则"定义的芳香部分组成且含有碳原子和一个或多个氮、硫和/或氧杂原子。为了清楚，如果取代基是如上所述的其中一个环或环系统由本文定义的含有杂原子的芳香部分组成的多环系统，那么如果经由含有杂原子的芳香部分发生取代，则所述取代基将会被称为"杂芳基"。在某些实施方案中，杂芳基上的N、S和O原子的总数目在1和约4个之间。在某些实施方案中，芳香杂芳基上的S和O原子的总数目不超过l。在某些实施方案中，杂环上的氮可以被季铵化或氧化成N-氧化物。杂芳基部分的每一个环可以含有3到约12个成员。杂芳基的示例包括，但不限于，1H-吲唑基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、6H-l,2,5-噻二溱基、吖咬基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并p塞吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并异漆唾基、苯并咪唑基(benzimidazalonyl)、。f唑基、4aH-。卡唑基、P-。卡啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2H,6H二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲嗪基、巧l咪基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基(isoindolinyl)、异吲哚基、异全啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘咬基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基M啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phe丽athihiyl)、吩噁口秦基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基(pteridinyl)、蝶啶基、噪呤基、吡喃基、p比漆基、"比哇烷基、吡唑啉基、p比哇基、(pyridazyl)、口达唤基、p比咬并噁峻、p比咬并咪唑、口比咬并遂唑、外匕咬基(pyridinyl)、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、p比略基、喹唑啉基、喹啉基、4H-唤嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、。卡啉基、6H-l,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、],3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三哇基、1,3,4-三唑基、四唑基、卩占吨基。优选的杂环包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲咮基、苯并噁唑啉基或吲咮满二酮基(isatinoyl)以及其取代的形式。术语杂芳基还包括稠合杂芳基，其含有例如稠合到环烷基或杂环烷基的以上的杂芳基(条件是在每种情况中这种稠合系统作为取代基经由含有至少一个杂原子的芳香部分被连接)、或芳基或其他杂芳基。烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基以及在子结构中包含至少一个氢的任何其他子结构可以任选地被一个或多个取代基取代。"取代的"意在表明在使用"取代的"表达中所标明40的原子或基团上的一个或多个氢被从标明的基团中选择的基团取代，条件是所标明的原子是正常的化合价，或者被取代的基团的合适的原子的化合价未被超过，并且取代产生了稳定的化合物。如本文定义的，术语"任选地取代"意在指给定的化合物或化合物的子结构是未取代的或用一个或多个本文定义的取代基按以上定义取代。当取代基是酮基或氧代基团(即，=0)、硫代或亚氨基或类似基团时，那么该原子上的两个氢被取代。酮基/氧代取代基并不是芳香部分的直接取代基。示例性取代基包括，如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、羧基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、卣素、(硫代)酯、氰基、磷酰基、氨基、亚氨基、(硫代)酰氨基、巯基、烷基硫、酰基硫、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、叠氮基、卣代烷基(包括全氟烷基(诸如三氟甲基))、卣代烷氧基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、烷基羧基、烷基羧基酰胺、氧代、羟基、巯基、氨基(任选地，如被烷基、芳基或杂芳基单取代或二取代)、亚氨基、羧酰胺、氨基甲酰(任选地，如被烷基、芳基或杂芳基单取代或二取代)、脒基、氨基磺酰基、酰氨基、芳酰基氨基、(硫代)脲基、芳基(硫代)脲基、烷基(硫代)脲基、环烷基(硫代)脲基、芳氧基、芳烷氧基或-0(CH2)n-OH、-0(CH2),，-NH2、-0(CH2)nCOOH、-(CH2)nCOOH、-C(0)0(CH2)nR、-(CH2)nN(H)C(0)OR或-N(R)S(0)2R，其中n是1-4且R独立地选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-(C-连接-杂环烷基)、-(C-连接-杂环烯基)、-芳基和-杂芳基，且允许多种取代度。本领域的技术人员将会理解，诸如杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基等的取代基，或诸如-OH、-NHR等的官能团本身可以在适当时被取代。本领域的技术人员还将会理解，取代的部分本身也可以在适当时被取代。取代的芳基的示例包括对曱苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-曱基-l-曱氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-曱基-l-乙酰氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基-l-氨基苯基、2-氨基-l-曱基苯基、2,4-二曱基-1-氨基苯基、4-羟苯基、3-甲基-l-羟苯基、l-萘基、2-萘基、3-氨基-]-萘基、2-甲基氨基萘基、6-氨基萘基、4，6-二甲氧基萘基以及类似基团。诸如胺或含氮杂环的含氮子结构通过形成季胺或N-氧化物也可以^皮取代。在烷基链两端被取代的二价烷基也可以被称为"亚烷基"基团，如亚曱基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2-)。术语"亚烯基"和"亚炔基"分别指相应具有至少一个双鍵和三键的二价基团，正如上面对亚烷基所描述的。这些基团可以带或可以不带支链。亚烯基的示例包括亚乙烯基、l-亚丙烯基、2-亚丙烯基、l-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、2-曱基-l-亚丙烯基、2-曱基-2-亚丙烯基以及类似基团。亚炔基的示例包括亚乙炔基、l-亚丙炔基、2-亚丙炔基等等。此外，该术语意在包括未取代的和取代的亚烯基和亚炔基。取代的亚烯基和亚炔基指被如上所述的取代基取代的具有一个或多个氮取代基的亚烯基和亚炔基部分。如果亚烷基、亚烯基、亚炔基或类似基团的两端连接到相同部分，那么将会产生环结构，其中所述部分的两个氩被亚烷基、亚烯基、亚炔基或类似基团的两端取代，因而产生环结构，如在萘满、大环或螺旋化合物中。由烷氧基/芳氧基取代的烷基/芳基可以被称为"醚"，如二甲醚或苯甲醚。术语"酰基"指由通式《(=0)-(环)烷基表示的基团。术语"芳酰基"指由通式-QHD)-芳基表示的基团。术语"酰胺"和"酰氨基"在本领域公认为氨基取代的羰基且包括可以由通式-C—0)NR2表示的部分。酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的酰亚胺。术语"烷氧基"/"芳氧基"指具有连接到其上的氧的烷基/芳基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基以及类似基团，且代表性的芳氧基是苯氧基。术语"低级烷氧基"指连接到氧原子的低级烷基。术语"聚醚"指通过氧原子连接且被氧原子分开的两个或更多个烷基。代表性的聚醚是-0-(CH2)2-0-CH3。术语"卣素"或"卣代"指氟、氯、溴和碘取代基。正如本文使用的，术语"立体异构体"和"互变异构体"包括本发明化合物的所有可能的立体异构形式和互变异构形式。当本发明的化合物包含一个或多个手性中心时，所有可能的对映异构体和非对映异构体形式都被包括在内。本发明意在包括本化合物上出现的原子的所有同位素。同位素是具有相同的原子序数、但具有不同质量数的原子。通过一般的示例且没有限制，氢的同位素是氚和氘。碳的同位素包括^c和"c。正如本文使用的，术语"代谢产物"指通过新陈代谢或通过代谢过程产生的任何物质。正如本文^f吏用的，新陈代谢指细胞、组织、系统、身体、化学/生物化学/药理学反应。正如本文使用的，术语"ICso"指可测量的活性、表型或响应，如细胞(诸如肿瘤细胞)的生长或增殖被抑制50%时的浓度。ICsQ值可以通过合适的剂量_响应曲线估计，如通过眼睛或通过使用合适的曲线拟合或统计软件来估计。更准确地说，可以使用非线性回归分析来确定lCs()值。正如本文使用的，"个体"意指多细胞生物体，如动物，诸如哺乳动物，包含灵长类。除了诸如人类的灵长类之外，可以根据利用了本发明的一种或多种化合物的方法治疗各种其他动物。例如，哺乳动物包括，但不限于，母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或可以使用其他牛、羊、马、犬、猫、啮齿类或小鼠物种。正如本文^f吏用的，"增殖性病症"或"增殖性疾病"包括影响细胞生长、分化或增殖过程的病症或疾病。正如本文使用的，"细胞生长、分化或增殖过程"是一种过程，通过该过程细胞的数量、大小或含量增大，通过该过程细胞发展成不同于其他细胞的特定的一组特征，或通过该过程细胞更靠近或更远离特定的位置或刺激。细胞生长、分化或增殖过程包括氨基酸输送和降解以及细胞的其他代谢过程。细胞增殖性病症可以表征为异常调节的细胞生长、增殖、分化或迁移。细胞增殖性病症包括致瘤性疾病或病症。正如本文使用的，"致瘤性疾病或病症，，包括表征为异常调节的细胞生长、增殖、分化、粘连或迁移的疾病或病症，这可能导致产生肿瘤或产生肿瘤的倾向。正如本文使用的，"肿瘤"包括良性或恶性组织块。细胞生长或增殖性病症的示例包括，但不限于，肿瘤、癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性病症和心血管疾病。正如本文使用的，术语"抗癌剂"或"抗增殖剂"分别指具有抗癌特性和抗增殖特性的化合物。这些化合物包括，但不限于，六甲蜜胺、白消安、瘤可宁、环磷酰胺、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、美法仑、硫替派、克拉屈滨、氟脲嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、硫鸟噪呤、喷司他丁、曱氨蝶呤、6-颈基嘌呤、阿糖胞苷、卡氯芥、洛莫司汀、链脲霉素、卡铂、顺铂、奥沙利铂、吡铂、LA-12、异丙铂、四铂、洛铂、JM216、JM335、赛特铂、氟达拉滨、氨鲁米特、氟他胺、戈舍瑞林、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、他莫昔芬、阿那曲唑、比卡鲁胺、地塞米松、己烯雌酚、强的松、博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星(doximbicin)、伊达比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、丝裂霉素-c、普卡霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、拓朴替康、伊立替康、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecan)、9-硝基喜树碱、GS-211、JM118、依托泊甙、替尼泊甙、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、甲苄肼、天门冬酰胺酶、培门冬酶、奥曲肽、雌莫司汀和羟基脲。所述术语还包括，但不限于，非小分子治疗剂，诸如抗体，如WO01/87337和WO01/97338中描述的1D09C3和其他抗-HLA-DR抗体，正如描述在美国专利5,736,137、5,776,456、5,843,437中的利妥昔单抗(Rituxan)、4D5、Mab225、C225、达利珠单抗(赛尼派)、Antegren,CDP870、CMB-401、MDX-33、MDX-220、MDX-477、CEA画CIDE、A醒、Vitaxin、3622W94、Therex、5GU、IDEC-131、HU-901、麦罗塔(Mylotarg)、Zamyl(SMARTM195)、MDX-210、Humicade、LymphoCIDE、ABX隱EGF、17画1A、曲妥珠单抗(Herceptin⑧，rhuMAb)、依帕珠单抗、西妥昔单抗(Erbitux)、帕妥珠单抗(Omnitarg⑧，2C4)、R3、CDP860、贝伐单抗(Avastin)、托西莫单抗(Bexxar)、伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan)(Zevalin)、Ml95、Id0、HulD10(Remitogen⑧,阿泊珠单抗)、Danton/DN1924、"HD"抗体(诸如H:D4或HD8)、CAMPATH-1和CAMPATH-1H或它们的其他变体、片段、共轭物、衍生物和修饰，或具有改进或优化特性的其他等同的组合物，以及蛋白质或肽，如TrendsinBiotechnology(生物技术的趋势)(2003),21(12),第556-562页中描述的那些。正如本文使用的，"炎性病症"或"炎性疾病"包括由发炎过程造成或伴有发炎过程的疾病或病症。这包括，但不限于如下疾病或病症诸如关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、未分化脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年期关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎以及其他关节炎疾患；肺部病症或肺发炎，包括成人呼吸窘迫综合征、肺结节病、哞喘、硅肺病和慢性肺部炎性疾病；病毒和细菌感染，包括败血症、败血性休克、革兰氏阴性败血症、疟疾、脑膜炎、感染或恶性肿瘤的继发性恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的继发性恶病质、AIDS、ARC(与AIDS有关的综合症)、肺炎和疱渗病毒；骨吸收疾病，诸如骨质疏松症，内毒素休克、毒素休克综合征、再灌注损伤、自身免疫性疾病包括移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥，心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓症、充血性心力衰竭、以及心脏再灌注损伤、肾再灌注损伤、肝脏疾病和肾炎、以及因感染导致的肌痛；阿尔茨海默氏疾病、流感、多发性硬化症、癌症、糖尿病、系统性红斑狼疮(SLE)、与皮肤有关的疾患，诸如银屑病、湿疹、灼伤、皮炎、瘢痕疙瘩形成以及疤痕组织形成；胃肠疾患，诸如炎性肠病、克罗恩疾病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；眼部疾病，诸如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎、眼睛畏光以及对眼组织的急性损伤；血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾患；诸如角膜移植排斥、眼部新血管形成、视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成，糖尿病视网膜病变、晶状体后纤维增生症和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，诸如胃溃疡；病态的但非恶性的疾患，诸如血管瘤，包括婴幼儿血管瘤、鼻咽纤维血管瘤和缺血性骨坏死；糖尿病性肾病和糖尿病性心肌病；以及诸如子宫内膜异位的女性生殖系统病症。正如本文使用的，"药学上可接受的盐"指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过形成其酸式盐或碱式盐而被改性。药学上可接受的盐的示例包括，但不限于，诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐；以及类似盐。药学上可接受的盐包括如，由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性的盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒性的盐包括由无机酸衍生的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及类似的酸；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、朴酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯曱酸、富马酸、曱苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸以及类似的酸。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法，由含有碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这种盐可以通过使游离酸或游离碱形式的该类化合物在水或有机溶剂或两者的混合物中与化学计算量的合适的碱或酸反应来制备；一般而言，优选不含水的介质，像醚、EtOAc、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录见于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，第18版，MackPublishingCompany,Easton,PA,1990,第1445页，其公开内容在此通过引用方式并入。保留了本文所包含的化合物的期望的生物活性以及呈现了极少或没有不希望的或毒理作用的任何盐都预期包括在本丈。药学上可接受的盐包括从药学上可接受的有机酸或无机酸和碱衍生得到的盐。非药学上可接受的酸和碱也用于本文，例如，用于合成和/或纯化所关注的化合物。因而，所有的"盐"也被包括在本发明的范围内。合适的盐的非限制性的示例包括从无机酸衍生得到的盐，所述无机酸诸如，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、二碳酸、碳酸；以及与有机酸形成的盐诸如，如甲酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、抗坏血酸、柠檬酸、苯曱酸、丹宁酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸，萘磺酸、萘二磺酸、a-酮戊二酸、|3-甘油磷酸和聚半乳糖醛酸。合适的盐包括从诸如锂、钾和钠的碱金属，从诸如钙和镁的碱土金属，以及从药学领域的技术人员公知的其他酸衍生得到的盐。其他合适的盐包括从诸如锌、铋、钡或铝的金属阳离子，或用从胺形成的阳离子衍生得到的盐，所述胺诸如氨水、N,N-二苄基乙-二胺、D-葡萄糖胺、四乙铵或乙二胺。而且，合适的盐包括从酸和碱的组合衍生得到的盐，诸如，如丹宁酸锌盐。在本文采用的短语"药学上可接受的"指在合理的医学判断范围内，适于与人体和动物的组织接触使用，而无过度的毒性、刺激、过#文反应，或其他问题或并发症，并伴有合理的收益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。正如本文使用的，术语"前药"指在体内转化成药学活性的母体药物(诸如本文定义的化合物)的物质。术语"前药"包括任何共价键合的载体，该栽体在所述前药施用至动物时释放本发明的活性母体药物。因为已知前药增强了药物的许多所需的特性(如溶解度、生物利用度、制造、输送、药代动力学等)，所以本发明的化合物可以以前药的形式输送。例如，前药例如可以是通过口服施用而可生物利用的，即使母体药物不可以。因而，本发明意在覆盖目前要求保护的化合物的前药，输送该前药的方法以及包含该前药的组合物。通过如下方式修饰存在于化合物上的官能团制备本发明的前药所述修饰以常规操作或者在体内被裂解为母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基被键合到任何基团上的本发明的化合物，当本发明的前药一皮施用至哺乳动物受治疗者时，其裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的蔬基。前药的示例包括，但不限于，本发明化合物上的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。一般来说，前药是药物本身的衍生物，其在施用药物之后转化或新陈代谢成生理活性的物质。此转化可以是自发的(诸如生理环境中的水解)或可以是酶催化的。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、酯化、烷基化、脱烷基、酰化、脱酰基、磷酸化和/或脱去磷酸以生成活性化合物的化合物。前述示例引自通常专注于前药的许多科学文献，例如Gangwar等人,"Prodrug,molecularstructureandpercutaneousdelivery(前药、分子结构禾口纟至皮$餘送)"，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs,[Symp.]会i义日冉]1976,409-21.(1977);Nathwani禾口Wood,"Penicillins:acurrentreviewoftheirclinicalpharmacologyandtherapeuticuse(青霉素其临床药理学和治疗应用现状的综述)",Drugs45(6):866隱94(1993);Sinhababu和Thakker，"Prodrugsofanticanceragents(^t癌齐'J的前药)"，Adv.DrugDeliveryRev.19(2):241-273(1996);Stella等人，"Prodrugs.Dotheyhaveadvantagesinclinicalpractice(前药。它们在临床实践中有优势吗？)",Drugs29(5):455-73(1985);Tan等人"Developmentandoptimizationofanti-HIVnucleosideanalogsandprodrugs:Areviewoftheircellularpharmacology,structure-activityrelationshipsandpharmacokinetics(4元HIV才亥苦类4以4勿禾口前药的发展和优化它们的细胞药理学、构效关系和药代动力学的综述)"，Adv.DrugDeliveryRev.39(1-3):117-151(1999);DesignofProdrugs(前药设计)(BundgaardH.等人编辑)1985ElsevierSciencePublishersB.V.(生物医学组)，第1章；DesignofProdrugs:Bioreversiblederivativesforvariousfunctionalgroupsandchemicalentities(前药的i殳计用于不同官能团和4匕学实体的生物可逆的衍生物)(HansBundgaard);"w"t/gawY/爭乂Int.J.ofPharmaceutics22(1984)45-56(Elsevier);Z,t/g""ni爭入Int.丄ofPharmaceutics"(1986)19-28(Elsevier);Bimt/gaa/^爭人J.Med.Chem.32"9卵」2503-2507Chem.Abstracts93,137935y(6Mm4wwY/爭入)；Chem.Abstracts95，138493f(^/"dgaara爭乂)；Chem.Abstracts95，138592n(BwwdgfiwniChem.Abstracts110,57664p(v4/w/:"ger爭乂)；Chem.Abstracts115,64029s爭人)；Chem.Abstracts115,189582y(T/omew爭乂)；Chem.Abstracts117,14347q(麵t/g婦'J爭乂)；Chem.Abstracts117,55790x(Jem'e"爭乂)；以及Chem.Abstracts123,17593b(T7w肌vew爭乂)。术语"施用(administrated)"、"施用(administration)"或"施用(administrating)"化合物应理解成意指通过使需要治疗的个体与本发明的任何化合物接触，或以其他方式使所述个体暴露于所述化合物而向所述个体提供所述化合物，所述个体包括动物。术语"体外的"指在人工条件下，在身体外部的生物实体、生物过程或生物反应。例如，体外的细胞生长应理解成在身体外部的环境中，如在试管、培养板或微量滴定板中生长的细胞。术语"治疗有效量"意指将引起正在由研究者、科学家、药理学家、药剂师、兽医、内科医生或其他临床医生所探求的细胞、组织、系统、身体、动物、个体、患者或人类的生物、生理、药理、治疗或医学响应的主题化合物的量，所述响应如，减轻了诸如增殖性病症或疾病(例如癌症或肿瘤)的病症或疾病的影响/症状，或者杀死增殖细胞(诸如肿瘤细胞)或抑制其生长。治疗有效量可以通过标准过程，包括在下面"剂量"部分中描述的那些过程来确定。术语"进一步被治疗"、"进一步施用(furtheradminister)，，或"进一步施用(furtheradministered)，，意指不同的治疗剂或化合物可以被一起施用，交替地施用或间歇地施用。这种进一步施用可以是时间上或空间上分隔的，如在不同的时刻，在不同天或经由不同的施用方式或途径。本发明的化合物变异构体或立体异构体形式，其中R2、R4、R5、RW和RU的任何一个中的一个或多个氢原子用取代基R"独立地取代，W独立地选自列表Y-R"和R15;且R"独立地选自-R13、-OR13、-SR13、-N(R13)2、-N(R13)N(R13)2、-N=C(R")2以及-N二NR";且R"独立地选自-F、-Cl、-Br、-1、-CN、-NO"。=Z;且Y独立地选自键、-C(=Z)-、-O-、-0-C(=Z)-、-N(R")-、-N(R")-C(=Z)-、-N(R13)-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-S(0)n-、-S-以及-S(O)n-,且11=1或2;条件是如果Y是键，那么R"不是氢；且Z独立地选自二O、=S、=NR12、=N-OR13以及二N-N(R11)2。在另一个方面，本发明涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中R2、R4、R5、R"'和R"的任何一个中的一个或多个氢原子用取代基R、虫立地取代，且R、虫立地选自R6,其中R6的一个或多个氢原子^f皮独立地选自列表Y-RM和R15的取代基取代。本发明的一个方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中Ri是氢，并且其中R2、R3、R4、R5、V、W和X是如上文所定义。本发明的另一方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中V是键。在某些实施方案中，W选自-芳基和-杂芳基，且用0、1、2、3、4或5个取代基rS取代，其中rs独立地选自W和r7，且其中r1、r3、r4、R5、W和X是如上文所定义。在某些实施方案中，f是用一个取代基118在3或4位(即间位或对位)取代的-苯基。在某些实施方案中，RS独立地选自-0-d-r烷基、-S-d—3-烷基、-C卜r烷基-OH、-S02-NH2以及-N-连接-杂环烷基。在某些可选的实施方案中，RS选自-杂芳基、-CN和卤素，如氯或氟。在某些实施方案中，R8独立地选自-(CH2)n-N-连接-杂环烷基以及-(CH2)n-杂芳基，且n选自0、1、2、3、4或5，包括N-连接-杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷，以及-杂芳基选自吡咯、吡唑和三唑的实施方案。在具体的这种实施方案中，烷基、N-连接-杂环烷基或-杂芳基被1或2个取代基取代。在更具体的实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，f是用W在4位(即对位)取代的-苯基，包括其中R^被一个RS取代的实施方案。在具体的这种实施方案中，RS独立地选自-0-d—3-烷基、-S-d.r烷基、-Q.3-烷基-OH、-S02-NH2、-CN、卤素(如氯或氟)、-(CH2)n-N-连接-杂环烷基以及-(CH2)n-杂芳基，且n选自0、1、2、3、4或5，包括N-连接-杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷，以及-杂芳基选自吡咯、吡唑和三唑的实施方案。在具体的这种实施方案中，烷基、N-连接-杂环烷基或-杂芳基被1或2个取代基取代。在更具体的实施方案中，n是0或l，包括其中RS是选自吗啉基和哌溱基且任选被1或2个取代基取代的-(CH2)n-N-连接-杂环烷基的实施方案。在某些实施方案中，R"被两个取代基RS取代，包括f是-苯基的实施方案。在某些这样的实施方案中，f是两个取代基W在3和4位(即间位和对位)取代的-苯基。在某些这样的实施方案中，4位(即对位)上的Rs是选自吗啉基和哌溱基的且任选被1或2个取代基取代的-(CH2)n-N-连接-杂环烷基，其中n是0或]。在特定的这种实施方案中，3位(即间位)上的RS选自-CN、卣素(如，氯或氟)、-O-C,-r烷基和-Cw-烷基-OH。在某些实施方案中，f是被0、1、2或3个取代基RS取代的五元杂芳基，其中RS独立地选自R"和R7(两者都如上文所定义)，且其中R1、R3、R4、R5、W和X是如上文所定义。在某些这样的实施方案中，112是吡咯基，如吡咯-3-基。在特定的实施方案中，R"是N-烷基-吡咯-3-基。在进一步的实施方案中，W是由选自以下列表的取代基在5位(即邻近吡咯环氮)取代的N-烷基-吡咯-3-基-C(-Z)-OR13、-C(=Z)-N(R13)2和-C—Z)-N(R")N(R13)2(且Z和R'3都是如上文所定义)。在特定的这种实施方案中，R2是由选自以下列表的取代基在5位(即邻近吡咯环氮)取代的N-烷基-吡咯-3-基-C(O)-OR13和-C(=0)-N(R13)2。在某些实施方案中，W是被0、1、2或3个取代基RS取代的-p比啶基，其中RS独立地选自W和R7(两者都是如上文所定义)，且其中R1、R3、R4、R5、W和X是如上文所定义。在某些实施方案中，W是用一个取代基118在4位上取代的-吡啶-2-基，R8独立地选自-0-d—r烷基、-S-Ci-3-烷基、-Cw-烷基-OH、-S02-NH^。-N-连接-杂环烷基，包括RS是具有0、1、2或3个独立地选自R「'和f的取代基的哌漆基。互变异构体或立体异构体形式，其中W是氢，且其中R1、R2、R4、R5、V、W和X是如上文所定义。本发明的另一个方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中W是4泉。在某些实施方案中，R"选自-芳基和-杂芳基，且用0、1、2、3、4或5个取代基W取代，其中R"虫立地选自W和R7，且其中R1、R2、R3、R5、V和X是如上文所定义。在某些实施方案中，R"是用0、1、2、3、4或5个取代基R9取代的-苯基。在某些实施方案中，R"是用一个取代基W在2或3位(即邻位或间位)取代的-苯基，包括其中R8选自-曱基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和面素的实施方案。在某些其他的实施方案中，R"是用两个取代基R"在2,5位或2,6位取代的-苯基，包括其中所述两个取代基R"是独立地选自-曱基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C—X)-R"和卤素的实施方案，如其中R"是用两个-C1取代基在2,6位取代的-苯基(即其中W是2,6-二氯苯基)。本发明的另一个方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中W选自H和d-r烷基，诸如甲基，且W-R4选自H、d.r烷基和-C(二0)-d-3-烷基，且其中R1、R2、R5、V和X是如上文所定义。在某些实施方案中，W-W选自-H、-曱基和(3(=0)(:^。在特定的实施方案中，R^和W-W都是氢。在可选择的实施方案中，RS选自支链C4-Qr烷基或C5-C7-环烷基。在特定的这种实施方案中，115选自叔丁基、环戊基和环己基，包括其中W和W-W都是氢的实施方案。在本发明的一个可选择的方面，W-R"是卤素，包括溴，且其中R1、R2、R3、R5、V和X如上文所定义。互变异构体或立体异构体形式，其中当-W-R"为一体时选自-H、-F、-Cl、-Br、-1、-曱基、-CF3、-乙基、-丙基、誦丁基、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、O-环丙基、O國环丁基、-CH=CH2、-C三CH、-CH2OH、-CH2OCH3、-环丙基、-环丁基、-吖氮丙咬基、-氮杂环丁烷基(azetindinyl)、-CN、-C(=0)H、-C(=0)CH3、-C02H、-C(=0)NH2、-C(=0)C(=0)H、-N02、-CH=NOH、-S(=0)CH3、-S(=0)2CH3、-S(=0)NH2、-S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH2CH3)以及-S^O)2NH(CH2CH2CH3),其中所述基团的1或2个氢任选地被独立地选自下列列表中的取代基取代-F、-Cl、誦Br、-1、-曱基、-CF3、-乙基、-环丙基、-环丁基、-NH2、-N画e、-NHEt、-NMe2、-N(Me)Et、-NH(CH2CH3)、-NH(CH2CH2CH3)、画CN、-N02、隱OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3、-C(=0)CH3、-C02H、C02Me、C02Et、-C(=0)NH2、-C(=0)NMe2、-C(=0)NMeEt、-C(=0)NHMe、-C(=0)NHEt、-C(=0)NH(CH2CH3)、-C(=0)NH(CH2CH2CH3)、-S(=0)CH3、-S(=0)2CH3,其中X是O，且其中r1、r2、r5和V如上文所定义；然而，条件是当所述-W-R"为一体时，其中的碳原子总数不超过4个碳原子。在这方面的某些实施方案中，W选自H和d.3-烷基，诸如甲基，且W-R"选自H，任选地取代的-曱基、-乙基、-丙基和任选地取代的-C(=0)CH3,且其中R1、R2、R5、V和X如上文所定义。在某些实施方案中，W-R4选自-H、-甲基和-(3(=0)0^。在特定的实施方案中，R3和W-R4都是氢。在可选择的实施方案中，RS选自支链C4-C6-烷基或QrC7-环烷基。在特定的这种实施方案中，RS选自叔丁基、环戊基和环己基，包括其中W和W-R"都是氢的实施方案。本发明的另一个方面涉及具有由式(1)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，该化合物不是前述段落(或在其中列出的实施方案)中定义的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、V、W和X是如本文定义的其他方式。的确，根据本发明，本领域内的普通技术人员将熟知，本发明的化合物对特定的激酶类或激酶的特异性可以通过修饰连接到吡啶并嘧啶酮骨架上的取代基而改变(参见，如在"发明背景"中引用的专利申请或Mclnnes等人合勺"StrategiesfortheDesignofPotentandSelectiveKinaseInhibitors(用于设计有效的和选4奪性的激酶抑制剂的策略)"CurrentPharmaceuticalDesign,第11巻，第14期，2005年5月，第1845-1863页(19))。例如，正如在上文的某些实施方案中描述的，通过使W和W-R"具有小基团或氢，可以增强对CDK的特异性。本发明的另一个方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中X是二O，且其中R1、R2、R3、R4、R5、V和W是如上文所定义。本发明的另一个方面涉及具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其中RS选自在每种情况下用0、I、2或3个取代基R"取代的R"和苯基，其中R"独立地选自W和R7,且其中R1、R2、R3、R4、V、W和X是如上文所定义。在某些实施方案中，RS是用0、1或2个取代基R"取代的-Cw-烷基或-Q—4-烷基，包括其中RS是-甲基、-丁基或-叔丁基的实施方案。在某些其他的实施方案中，W是用0、1或2个取代基R"取代的-d-5-环烷基，包括其中RS是-环戊基的实施方案。本领域的技术人员将会认识到，本文公开的化合物的可变区的各个可能残基的所有具体的组合，即R1、R2、R3、W和V、W以及X，都在本发明的范围内。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物具有190到1000之间，特别地在270到800之间，更特别地在370到600之间，且更加特别地在400到550之间的分子量。在某些实施方案中，本发明的化合物具有以下特征的一个或多个(i)不超过5个氢键供体，(li)不超过10个氢键受体，以及(iii)不超过10个可旋转的键(排除到端原子的键)。在某些实施方案中，式(I)的化合物符合Lipinski的"五规则，，(Lipinski,Adv.DrugDel.Rev.1997;23:3)，具有小于500的分子量，不超过5个氢键供体，不超过10个氢键受体以及-2到5之间的cLogP值。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是B-Raf活性的抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物抑制B-Raf活性，且其ICso值小于lpM，这种IC5。值是根据下面显示的实施例中描述的B-Raf抑制测定来确定。在某些实施方案中，IC5o值小于0.5pM，小于0.2pM，小于O.UiM或小于O.OlpM。在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物是p38活性的抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物抑制p38活性，且其IC5o值小于lpM。在某些实施方案中，IC5。值小于0.5pM，小于0.2^iM,小于O.lpM或小于在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物具有大于90%、大于95%、大于98%或大于99%的纯度。这种化合物可以一种或多种晶体形式存在，所述晶体包括两种或更多种多晶形式，并且可以干燥固体或以包含确定量溶剂的溶剂化物存在，溶剂化物，所述溶剂化物包括包含确定量水的水合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物是计划内的且有意而为之的合成化学方案的产物，即通过在反应容器内进行的特定且有计划的化学过程产生，而不是通过降解、新陈代谢或发酵，也不是作为其他化合物合成中的杂质或副产物而产生。例如，在某些实施方案中，本发明的化合物被纯化或分离以具有至少80%、优选至少90%、更优选至少95%，诸如至少97%、至少98%或甚至至少99%的纯度。正如本文使用的，纯度可以指绝对纯度或相对纯度。绝对纯度指在一个或多个纯化步骤之前或之后，作为合成化学方案的产物获得的本发明的化合物的量。相对纯度指本发明的化合物相对于如可以存在于合成化学方案的产物中的一种或多种杂质的量，杂质诸如副产物、降解产物(如，代谢产物、氧化或水解的产物等)和/或降解以形成本发明的化合物的化合物(如，前体或前药)。因而，绝对纯度指化合物相对于所有其他化合物的量，而相对纯度通常不受添加不相关化合物的影响，所述不相关化合物诸如赋形剂、稳定剂或用于联合施用的其他药剂。纯度可以基于一种化合物相对于其他化合物的重量、体积或摩尔比来评估。纯度可以通过多种分析技术来测量，分析技术包括元素丰度、UV-可见光光谱法、HPLC、GC-MS、NMR、质谱和薄层色谱法，优选通过HPLC、GC-MS或NMR来测量。本发明的又一个方面涉及上述化合物的前药。具体实施例方式在具体的方面，本发明涉及由式(Ia)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中l和m独立i也选自0、1、2、3、4和5;以及115是用0、1、2或3个取代基RW取代的d-6-烷基，其中118和119是如上文所定义。在某些实施方案中，1是1或2，且在特定的实施方案中，l是l,在两种情况下都包括其中RS独立地选自任选取代的-0-d-3-烷基、任选取代的-S-Cur烷基、任选取代的-Ci-r烷基-OH、-S02-NH2和任选取代的-N-连接-杂环烷基的实施方案，包括其中1是1且RS在苯环的3-位或4-位的实施方案。这样的实施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中RS是在苯环3-位上的-OMe、-0-012-(:112-画62或-(3^-0仏或其中R8是在苯环4-位上的4-甲基-哌溱。在其他某些实施方案中，1是1或2，且RS独立地选自-0-d.3-烷基、-S-Cw-烷基、-d-r烷基-OH、-S02-NH2、CN、卣素(如，氯或氟)、-(CH2)n-N-连接-杂环烷基和-(CH2)n-杂芳基，且n选自0、1、2、3、4或5，包括当N-连接-杂环烷基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷，且-杂芳基选自吡咯、吡唑和三唑的实施方案。在具体的这种实施方案中，烷基、N-连接-杂环烷基或-杂芳基被1或2个取代基取代。在更特别的实施方案中，n是0或1，包括其中R8是选自吗啉基和哌。秦基且任选地被1或2个取代基取代的-(CH2)n-N-连接-杂环烷基的实施方案。在特别的其他实施方案中，1是2且R8在3和4位(即，在间位和对位)上。在某些这种实施方案中，4位(即，在对位)上的RS是选自吗啉基和哌。秦基且任选地被1或2个取代基取代的-(CH2)n-N-连接-杂环烷基，其中n是0或l。在特别的这种实施方案中，3位(即，在间位)上的R8选自-CN、卣素(如，氯或氟)、-O-d-:r烷基和-Cw-烷基-OH。在某些实施方案中，m是l或2，包括其中119是独立地选自任选取代的-d—6-烷基、任选取代的-<:2.6-烯基、任选取代的-C2—6-炔基、任选取代的-O-d-6-烷基、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13、^02和卤素的实施方案，包括其中m是2，且119在苯环的2,5-或2,6-位的实施方案。这种实施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中两个W都独立地选自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和卣素，如其中两个R9是苯环的2,6-位上的-Cl取代基。进一步的这种实施方案包括，但不限于，由式(la)代表的化合物，其中两个R9都独立地选自在苯环的2和6-位上取代的-Cl或-F,或其中2位上的W是氯而5位上的rS是-NH-C—X)-R^(且X和R"是如上文所定义)。在某些其他实施方案中，m是l且RS在苯环的2-或3-位(即，邻位或间位)。这种实施方案包括，但不限于，由式(Ia)代表的化合物，其中R9选自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13和囟素，如其中W是苯环的2-位上的-Cl或-F，或其中R"是3位上的-NH-C(=X)-R13(且X和R13是如上文所定义)。在某些实施方案中，RS是用0或1个取代基RW取代的-d—4-烷基，包括其中RS是甲基的实施方案。在式I的某些实施方案中，化合物选自6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基噻吩基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-羟甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基>苯基氨基)-吡啶并[2，3-d〗嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(2-羟乙基磺酰)苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酉同、6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-甲基磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧吱-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-((4-甲氧基羰基-3-曱基吡咯-3-基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-羟甲基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-苯基氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-羟乙基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(3，4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-(吡咯烷-l-基)甲基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-口比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5々比啶-4-基羰基氨基)苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟-5-(羟曱基)苯基氨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]口密^定-7-酮、6-(3-苯甲酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-(p比啶-3-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-(二甲基乙酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧。定-7-酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(2-曱氧基乙基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-5-((3-三氟曱基)苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嗜^定-7-酮、6-(2-氯-5-(3-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]口密^定-7-酮、6-(2-氯-5-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7画酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-甲氧基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯笨基)-2-(3-氨磺酰笨基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基氨基)-"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-二曱基甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-甲氧基-6-苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-((2-曱基-5-羟甲基笨基)-氨基)-8-曱氧基"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(4-曱基哌啶基-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-甲氧基乙基氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-环丙基曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-6-(2-曱氧基苯基)-苯基氨基)-8-甲氧基-外匕啶并[2,3-dl嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟笨基)-8-乙氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、以及2-(5-羧基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(5-氨基戊基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7画酮、8-(3-乙酰氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]口密"定-7隱酮、6-(2-氯-5-乙酰氨基苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2，3-司嘧啶-7-酮、6-(2,5-二曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-曱氧基-2-苯基氨基-6-苯基氨基羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(3-乙酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-(1，1-二甲基)乙氧基-2-苯基氨基"比啶并[2,3-司嘧啶-7-酮、2-(3-氨基磺酰苯基)-氨基-6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬画7画酮、6-(2-氯苯基)-8-(l-曱基乙基)氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(4-氨基丁基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二曱基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6画(2,6-二甲基笨基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、8-(2-氨基乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-曱氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7-酮、8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2，6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟乙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(3-曱氧基笨基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-败啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-外匕啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二曱基苯基)-8-曱氧基-2-(5-(甲氧基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-环丙基羰基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-羟乙基)氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二甲基苯基)-2-(5-(2-羟乙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基笨基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-l-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(异噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮、2-(4-氰基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡唑-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-羟乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(l-噻-3,4-二唑-2-基)-氨基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-p比咯烷基乙基)氧基苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(3-(8)-羟基吡咯烷基)乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2,3-二羟丙基)氧基苯基)氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-败咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-丁-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2画(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7誦酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基_1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吗啉代曱基苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-羟乙基氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(l,2,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-外匕啶并[2，3-d]。密-定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-吡咯烷基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧咬画7画酮、6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-曱基哌噪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-6-(5-(3-三氟甲基苯甲酰)氨基-2-氯-苯基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(R)-2，3-二羟丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-((2-(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代吡咯烷基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-(2-(2-(8)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)氨基羰基-1-甲基-他咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮、2-环丙基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-3-基氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基氨基羰基甲基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(尺)-2,3-二羟乙基氨基)羰基-卜曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(8)-2,3-二羟乙基氨基)羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-甲基磺酰氨基曱基苯基)-氨基-他啶并65[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-吗啉基苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-二乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-(p比唑-l-基曱基)笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(曱基氨基磺酰甲基)苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(2-羟乙基)氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-吗啉代磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧^定-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(环丙基曱基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-口比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(3-四唑-5-基笨基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基氨基羰基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(。比啶-3-基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(l,2,4-三唑-l-基甲基)苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(嘧啶-4-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶隱7画酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-吗啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4-N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基-三唑-2-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(5-N-(2-(苯曱酰氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-吗啉代苯基)-8-(四氢p比喃-4-基甲基)氧基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-羟甲基苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶陽7陽酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-苯基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-3-基甲基氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-4-基甲基氨基-吡啶并[2,3-《嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(3)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(11)-吡咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-"比啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基苯基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧咬-7画酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-1^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S户比咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-((2-羟乙基氨基)磺酰甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羟丙基)噻吩基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羟丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基亚氨基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氣基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-8-(他啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7画酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(l-甲基乙基)哌嗪基甲基笨基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-二乙基氨基甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(4-羟基-l-氮杂-环丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(S)-羟曱基-p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-N-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-乙氧基-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丁基甲基氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环戊基曱基氧基-2-(4-吗啉基苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-;酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(l,3,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶69并[2,3-d]n密。定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-环丙基曱基氧基-2-(5^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-&(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-I-甲基』比咯-3-基)-氨基-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-羟乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-dp密"定-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-(4-(3-(R)-羟基他咯烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羟基他咯烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(S)-羟基吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(R)-羟基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3,3-二氟p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-他咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(四氢p比喃-4-基曱基)氧基-他啶并[2,3-d]嘧。定陽7-酉同、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-(2-甲氧基)乙基)哌嗪基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-^嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(4-乙基哌嗪基)苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)氨基-8-曱氣基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-溴苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-乙酰笨基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-外匕咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-"比啶并P,3-d]。密p定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3,3-二氟p比咯烷基曱基)苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-吗啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶誦7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氯-4-哌。秦基苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]。密^定-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基磺酰)哌嗪基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]口密n定-7-酮、2-(4-(l-氮杂环丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氢败喃-4-基曱基)氧基-2-(4-哌溱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-2-(4-(4-(1-曱基乙基)哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(4-丙基哌溱基)笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-晚咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、2-(4-(曱氧基亚氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(羟基亚氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氟-4-哌嗪基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)小曱基-吡咯烷-3-基)曱氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-氰基-4-哌嗪基笨基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧吱-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱氧基-4-哌溱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-2-(3-曱氧基-4-哌漆基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌唤基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(3-羟曱基-4-哌。秦基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-2-(3-羟苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基-l,4-二氮杂环庚基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟笨基)-8-甲氧基-2-(4-(哌啶-4-基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基磺酰哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(哌嗪基羰基)-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-环戊基氧基-2-(4-吗啉代苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟甲基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7隱酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同、2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、8-(1,1-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-甲基哌。秦基)苯基)氨基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-环戊基氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)氨基)-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、8-环戊基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)笨基)氨基"比啶并[2,3-d]嘧^定-7-酮、8-环己基氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-他啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮、8-环己基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮、8-环戊基氧基-2-(4-哌。秦基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-溴-8-(l,l-二甲基乙氧基)-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮、6-(2-氯苯基)-8-羟基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，以及6-(2-氯-6-氟苯基)-8-羟基-2-(4-(4-甲基哌口秦基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其中所述化合物具有如下面的表l所公开的结构。在上面给出的化学名称和表l中所示的相应结构之间不一致的情形下，认为结构是正确的，且相应地修改名称。制剂、剂量和应用本发明进一步提供了包含上述化合物或其前药和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物，包括含有治疗有效量的所述化合物或前药的药物组合物。制剂可以配制并施用本发明的组合物以治疗有需要的个体，这是通过使活性成分在个体身体内与活性成分作用位点(诸如细胞)产生接触的任何方法。可以通过可用于与药物结合使用的任何常规的方法，以单独的治疗活性成分或治疗活性成分的组合来施用该本发明组合物。它们可以单独施用，但通常与根据所选的施用途径和标准药物实践选择的药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体一起施用。也可以使用包含小于治疗有效量的上述的任何化合物或其前药的药物组合物，诸如当与诸如抗癌剂的另一种药物组合物组合使用，使得该组合是治疗上有效的，或可以用于预防性治疗时。根据本发明使用的药物组合物可以以常规的方式，使用一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或栽体来配制。可以配制本发明的药物组合物用于多种施用途径，包括全身性施用和局部施用或局域施用。技术和制剂通常可以见于Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明顿药学)，MeadePublishingCo.,Easton,PA。正如下面所详细描述，本发明的药物组合物可以被专门配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于下述方式的施用(1)口服施用，如灌服剂(drench)(水或非水溶液或悬浮液)、片剂、胶嚢、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施用至舌的糊剂；(2)肠胃外施用，作为例如无菌溶液或悬浮液通过皮下肌内注射或静脉内注射；(3)局部施用，作为例如施用至皮肤的乳剂、软膏或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂、乳剂或泡沫剂。在某些实施方案中，药物制剂可以是无热原的，即基本上不会升高患者的体温。润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、辨，;故剂、包衣剂、^"p木剂、调p未剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。药学上可接受的抗氣化剂的示例包括(l)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氬钠、偏亚硫酸氩钠、亚硫酸钠以及类似物；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生育酚以及类似物；以及(3)金属鳌合剂，诸如杵檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸以及类似物。本发明的制剂包括适合于口服施用、鼻施用、局部施用(包括口腔和舌下)、直肠施用、阴道施用和/或肠胃外施用的那些制剂。制剂可方便地以单位剂量形式提供且可以通过药学领域中所公知的任何方法来制备。可以与载体材料结合以制备单剂量形式的活性成分的量将会根据待治疗的宿主以及具体施用模式来改变。可以与载体材料结合以制备单剂量形式的活性成分的量通常将是产生疗效的抑制剂的量。通常而言，以百分比计，该活性成份的量的范围将会是约1%到约99%,优选约5%到约70%，最优选约10%到约30%。一种或多种附加成分结合的步骤。一般而言，通过使本发明的化合物与液体载体、或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合、然后必要时使产物成形来制备制剂。对全身性施用来说，优选注射，包括肌内、静脉内、腹膜内和皮下(分别是i.m.、i.v.、i.p.和s.c.)。正如本文使用的，短语"全身性施用(systemicadministration)"、"全身性施用(administeredsystemically)"、"外周施用(peripheraladministration)"和"夕卜周施用(administeredperipherally)"意4旨直接施用于中枢神经系统以外的化合物、药物或其他材料的施用，其使得化合物、药物或其他材料进入患者全身且因而经受代谢和其他类似的过程，所述施用如皮下施用。对注射来说，本发明的药物组合物可以在液体溶液中，优选在诸如Hank溶液或Ringer溶液的生理上相容的緩冲液中配制。此外，药物组合物可以配制成固体形式，并且在即将使用前再溶解或悬浮。还包括冻干形式。可以配制成适于口服施用的本发明的药物组合物可以是胶囊、扁胶囊剂、香囊(sachet)、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或是于水或非水液体中的溶液或悬浮液，或是水包油或油包水的液体乳液，或是酏剂或糖浆，或是软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或是漱口剂以及类似制剂，每一种都包含预先确定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。在制备用于口服(P.O.)施用的固体剂型(胶嚢、片剂、丸剂、糖衣药丸、粉剂、颗粒剂以及类似剂型)的本发明的药物组合物时，作为活性成分的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的栽体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下面中的任何一种混合(1)填充剂或补充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，如羧曱基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(solutionretardingagents),诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶嚢、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包括緩冲剂。还可以采用类似类型的固体组合物作为软填充明胶胶嚢和硬填充明胶胶嚢中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖(milksugar)、高分子量的聚乙二醇以及类似物的赋形剂。明胶胶嚢包含作为活性成分的本发明的化合物和粉状载体，载体诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸以及类似物。类似的载体可以用于制备压制片剂。片剂和胶嚢都可以被制造成緩释产品以提供药物在数小时的时期内持续释放。压制片剂可以^皮糖包衣或薄膜包衣以遮掩任何令人不愉快的气味并保护片剂免受环境的影响，或被肠溶包衣以在胃肠胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂；在这方面，优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。在软明胶胶嚢中，优选的制剂是油中的溶液或悬浮液，油如橄榄油、Miglyol或Capmul。可以酌情添加抗氧化剂以防止长期降解。可以任选地用一种或多种附加成分，通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制的片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状抑制剂的混合物来制备模制的片剂。本发明的片剂和的其他固体剂型的药物组合物(诸如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂)可以任选地被标记(scored)或制备成带有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和制药领域内公知的其他包衣。它们还可以是制剂，以便提供其内的活性成分的緩释或控释，使用如变化比例的羟丙基甲基纤维素(以提供期望的释放曲线)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以通过例如细菌截留滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以在即将使用前溶解在无菌水或一些其他可注射的无菌介质中。这些组合物还可以任选地包含遮光剂且可以是这样一种组合物它们任选地以延迟方式在某一部分胃肠道内仅仅或优先释^:活性成分。可使用的嵌入式组合物的示例包括聚合物质和蜡。活性成分还可以是微包封形式，必要时，具有一种或多种上述赋形剂。用于口服施用本发明药物组合物的液体剂型包括药学上可接受的乳状液，微乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖^^油和芝/尿油)、甘油、四氬吹喃曱醇(tetrahydrofurylalcohol)、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂，用于口服施用的药物组合物还可以包括佐剂，诸如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、加香剂以及防腐剂。除了本发明的药物组合物外，悬浮液可以包含悬浮剂，如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。对于口腔施用来说，药物组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于通过吸入的施用来说，本发明的药物组合物使用合适的推进剂，以由加压包或喷雾器提供的气溶胶喷雾的形式来方便地输送，所述推进剂如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。就加压的气溶胶而言，剂量单位可以通过提供阀门以输送计量的量来进行确定。例如，可以配制包含治疗剂和诸如乳糖或淀粉的合适粉状基质的粉状混合物的用于吸入器或吹入器的明胶的胶嚢和药筒。药物组合物可以;故配制用于通过注射的肠胃外施用，如通过快速浓射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂量形式提供在具有添加的防腐剂的例如安瓿或多剂量容器中。药物组合物可以采用诸如油性或水性^^介物中的悬浮液、溶液或乳状液的形式，且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制剂(formulatoryagent)。可选择地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物，如无热原的无菌水重构。正如本文使用的，短语"肠胃外施用(parenteraladministration)"和"肠胃外施用(administratedparenterally)"意指除肠内施用和局部施用以外的施用方式，通常经由注射，且包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、嚢内、目艮窝内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管的、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于肠胃外施用的本发明的药物组合物包括本发明的一种或多种抑制剂与一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液、或可以刚好在使用前重新构建成可注射的无菌溶液或分散体的无菌粉末，其可以包含抗氧化剂、緩沖剂、抑菌剂、溶质、悬浮剂或增稠剂，所述溶质提供与预期的接受者的血液等渗的制剂。本发明的药物组合物中可以采用的合适的水和非水载体的示例包括水、乙醇、多元醇(诸如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇以及类似的醇)以及其合适的混合物，植物油(诸如橄榄油)以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。可以通过，如使用诸如卵磷脂的包衣材料，通过维持分散剂情况时所要求的粒径，以及通过^f吏用表面活性剂来维持合适的流动性。这些药物组合物还可以包含佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂可以确保防止微生物起作用，抗菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸以及类似物。还可以期望药物组合物包括诸如糖、氯化钠以及类似物的等渗剂。此外，通过加入延迟吸收的物质(诸如一元硬脂酸铝和/或明胶)，可以使可注射的药物形式的吸收延长。除了前述制剂外，药物组合物还可以;故配制成储存制剂(depotpreparation)。这种长效制剂可以通过才直入(如，皮下或月几内植入)或通过肌内注射来施用。因而，例如，可以用合适的聚合物材料或疏水性材料(如，作为可接受的油中的乳状液)或离子交换树脂来配制药物组合物，或将其配制为微溶的衍生物，如微溶的盐。全身性施用也可以是通过跨黏膜或透皮的方式。对跨黏膜或透皮施用来说，在制剂中使用了适合于要透过的屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的，且包括，如用于跨黏膜施用的胆盐和夫西地酸衍生物。此外，去污剂可以用于促进渗透。跨祐膜施用可以是通过鼻喷雾剂或使用栓剂。对局部施用来说，将本发明的药物组合物配制成如本领域通常已知的软膏、药膏、凝胶或乳剂。洗液可以局部用于治疗损伤或炎症以加快愈合。在一些情况下，为了延长抑制剂的疗效，需要减緩从皮下或肌内注射吸收抑制剂。这可以通过使用水溶性差的晶体材料或无定形材料的液体悬浮液来实现。那么，抑制剂的吸收速率取决于其溶出速率，而溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。可选择地，延迟吸收肠胃外施用的抑制剂形式是通过将抑制剂溶解或悬浮于油媒介物中来实现。本发明的药物组合物可以被配制成栓剂用于直肠施用或阴道施用，此栓剂可以通过使本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，赋形剂或载体包括，如可可油、聚乙二醇、栓蜡剂或水杨酸酯，此栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性抑制剂。适于阴道施用的本发明的药物组合物的制剂还包括含有在本领域中已知是合适的载体的阴道栓剂、棉塞、乳剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳剂、洗液、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在无菌条件下，可以使所述化合物与药学上可接受的载体混合，并且与可能需要的任何防腐剂、緩冲剂或推进剂混合。除了本发明的化合物之外，软膏、糊剂、乳剂和凝胶可以包含赋形剂，诸如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物，聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。除了本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可以包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氬氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含常规推进剂，诸如氯氟烃和未取代的挥发性烃，诸如丁烷和丙烷。透皮贴片具有提供了将本发明的化合物受控地输送至身体的额外的优势。这种剂型可以通过将本发明的抑制剂溶解或分散在合适的介质中而形成。也可以使用吸收促进剂以增大药物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或使本发明的化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。眼制剂，眼用软膏、粉剂、溶液以及类似制剂也被涵盖在本发明的范围内。必要时，药物组合物可以被提供在包装或分配器设备中，包装或分配器设备可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂量形式。包装可以例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装(blisterpack)。包装或分配器设备可以附有施用说明书。在其他实施方案中，包装或分配器可以被进一步封装在外盒中。本发明的药物组合物还可以被配制成緩释和/或定时释放的制剂。这种输送设备来制备，緩释装置或输送设备诸如美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第4,710,384号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；以及第5,733,566号中描述的那些，每一个专利的公开内容在此以引用方式并入。本发明的药物组合物可以用于提供一种或多种活性成分的緩慢释放或緩释，其使用，如羟丙曱基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或类似物或其组合以提供所需的呈变化比例的释放曲线。可以容易地选择用于本发明的药物组合物的包括本文描述的那些在内的本领域的普通技术人员已知的合适的缓释制剂。因而，本发明涵盖适于持续释放的且适于口服施用的单一单位剂量形式，诸如但不限于，片剂、胶囊、凝胶胶嚢(gelcap)、囊片(caplet)、粉剂以及类似剂型。通过在诸如聚交酯-聚乙交酯的可生物降解的聚合物中形成主题抑制剂的微包封基质制备了可注射的储存形式。根据药物与聚合物的比，以及所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可以通过将药物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备可注射的储存形式。当本发明的化合物作为药物被施用至诸如人和动物的个体时，它们可以自身或作为含有如0.1%到99.5%(在某些实施方案中，是0.5%到90%)的活性成分与药学上可接受的载体的药物组合物被提供。本发明提供了通过施用诸如治疗有效量的量的至少一种本文公开的化合物或其前药、互变异构体、药学上可接受的盐、N-氧化物或立体异构体形式来治疗包括癌症在内的增殖性、退行性以及其他病症或疾病的新方法。本发明还提供了通过施用至少一种这些化合物与另一种抗癌剂或抗增殖剂的治疗有效组合来治疗包括癌症在内的增殖性、退行性或其他病症或疾病的方法。本发明的化合物可以作为盐或前药,皮施用，当施用至个体时，盐或前药能够直接或间接提供母体化合物，诸如本文定义的化合物，或者盐或前药本身呈现出活性。非限制性的示例包括药学上可接受的盐，可选择地被称为"生理学上可接受的盐"。此外，对化合物进行的修饰可以影响其生物活性，在某些情况下使之超过母体化合物的活性。该活性的评估可以通过制备化合物的盐或前药形式，并使用本文描述的方法或本领域的技术人员已知的其他方法来测试其活性。正如对本领域的技术人员来说是明显的，通过使用给定主题化合物的前药，用这种前药施用或治疗的诸如动物的个体将暴露于主题化合物，且因此#皮间^妄施用主题化合物。这一过程可以使与诸如增殖性疾病或病症(包括癌症)的疾病有关的那些细胞暴露于主题化合物。本发明的化合物可以包含不对称取代的碳原子，且可以以旋光或外消旋形式来分离。在本领域中，如何制备旋光形式是公知的，诸如通过拆分外消旋形式或通过从旋光的起始材料合成。除非明确指出具体的立体化学或异构体形式，否则结构的所有手性、非对称异构体、外消旋形式和所有的几何异构体形式都是预期的。用于制备本发明的化合物和其中所制备的中间体的所有方法都一皮认为是本发明的一部分。剂量所施用的剂量将会是足够或由诸如医生、药剂师或护士的保健专业人士合理预期引起如癌症或肺瘤的症状改善的化合物的治疗有效量，当然，该剂量会根据已知因素来变化，因素诸如特定活性成分的药代动力学特征以及其施用方式和途径；接受者的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类、治疗频率和所期望的效果等。主题化合物还可以预防性治疗施用。如果在不期望的疾患(如，宿主动物的疾病或其他不期望的状态)的临床表现之前施用该化合物，那么此治疗就是预防性的(即，其保护个体避免引起、发展或进一步发展不期望的疾患)。主题化合物还可以-波施用以预防诸如癌症的疾患、病症或疾病，或诸如心力衰竭或任何其他医学疾患的综合征(syndromecomplex)。这包括施用目的是相对于未接受化合物的个体减少个体的医学疾患的症状的频率或延迟该症状发作的化合物。因而，癌症的预防包括，如相对于未受治疗的对照群体减少了接受预防性治疗的患者群体中可检测的癌生长、肿瘤或恶性肺瘤的数目，相对未受治疗的对照群体使受治疗的群体中可检测的癌生长延迟出现，和/或延迟了疾病进展和/或使患者生活的质量提升了如统计学上和/或临床上显著的量。本发明药物组合物的毒性和疗效可以通过细胞培养物或实验性动物方面的标准药物规程来进行确定，如确定LDso(使50%的群体致死的剂量)和ED5()(在50%的群体中治疗有效剂量)。毒效与疗效之间的剂量比是治疗指数且其可以,皮表示为LDWED5o比。呈现大的治疗指数的治疗剂用于许多情况中。在某些情况中，甚至似乎呈现出虚弱或毒性副作用的治疗组合物都可以祐:使用，包括其中小心地设计将所述治疗剂靶向至受影响组织的部位的输送系统以便将对未患病细胞的潜在损伤降至最少且由此降低或限制副作用的情况。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制供人使用的剂量范围。剂量优选地在循环浓度的范围内，该循环浓度包括具有很少的毒性或无毒的ED50。剂量可以根据所釆用的剂型和所使用的施用途径在此范围内变化。对本发明的方法中使用的任何物质来说，治疗有效剂量可以最初由细胞培养测定来估计。可以在动物i^莫型中配制剂量以实现由在细胞培养中确定的包括lCs。(即，实现了半最大的症状抑制或生物活性抑制的试验治疗剂的浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可以用于更准确地确定对人的有用剂量。血浆水平可以通过，如高效液相色谱法来测量。应理解治疗剂的合适剂量取决于本领域的普通技术人员(如医生)所知的许多因素。主题化合物的剂量将变化，例如根据被治疗的受治疗者或样品的身份、尺寸和情况，进一步根据组合物被施用的途径(如适用)以及执业医师所期望的治疗剂对借以调节病因、症状或效应的耙(例如细胞、核酸或多肽的耙)具有的效果。示例性的剂量包括毫克或微克量的本发明的化合物/千克受治疗者或样品重量，如约1微克/千克到约500毫克/千克，约100微克/千克到约50毫克/千克或约1毫克/千克到约5毫克/千克。本领域的技术人员将理解还可以基于身体表面来计算剂量。70千克的人具有约1.8平方米的体表面积，且剂量可以表示为毫克或微克量的化合物/受治疗者或样品的体表面积，如约50微克/平方米到约15克/平方米，约5毫克/平方米到约1.5克/平方米或约50毫克/平方米到约150毫克/平方米。应用本发明进一步提供了用于治疗的如上所述的化合物。在其他方面，本发明提供了用于预防性用途的本发明的化合物。在某些实施方案中，所述治疗或预防性用途是治疗或预防诸如肿瘤或癌症的增殖性病症或疾病。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。在某些其他实施方案中，所述治疗或预防性用途是治疗或预防炎性病症或疾病。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或病。因而，本发明另外提供了用于治疗具有选自由增殖性病症或疾病、或炎性病症或疾病组成的组的疾病状态的诸如哺乳动物的个体的方法，包括将如上所述的治疗有效量的本发明的化合物、前药或药物组合物施用至所述个体。在某些实施方案中，所述个体是人。在某些实施方案中，所述增殖性病症或疾病是癌症。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制p38或其同种型的活性来治疗的炎性病症或疾病。本发明还提供了用于预防性治疗个体的方法，个体诸如动物，包括哺乳动物，尤其是人，其目的是相对于未接受组合物的受治疗者，减少受治疗者的诸如癌症的医学疾患的症状的频率或延迟该症状的发作。在进一步的方面，本发明提供了治疗或预防罹患疾病的诸如哺乳动物的个体的方法，哺乳动物包括家养的哺乳动物、猫、狗、马、绵羊、牛、啮齿类和人，该方法包括使所述个体暴露于一定量(包括治疗有效量)的主题化合物的步骤。在某些实施方案中，疾病是增殖性病症或疾病，诸如癌症或肿瘤。在另一个实施方案中，与所述增殖性病症或疾病有关的细胞，包括包含在癌症中的肿瘤细胞，被暴露于主题化合物。在某些实施方案中，所述化合物或其前药被施用至所述个体。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。在某些实施方案中，疾病是炎性病症或疾病。在另一个实施方案中，与所述炎性病症或疾病有关的细胞被暴露于主题化合物。在某些实施方案中，所述化合物或其前药^fe施用至所述个体。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制p38或其同种型的活性来治疗的炎性病症或疾病。在进一步的方面，本发明提供了杀死细胞或抑制细胞增殖或生长的方法，包括使细胞与本发明的化合物接触。在一个实施方案中，细胞是被体外培养的，而在可选^l奪的实施方案中，细胞存在于个体内。在特定实施方案中，细胞是癌症细胞，如来自肿瘤细胞系的细胞或包括在肿瘤内的细胞，包括来自可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的肿瘤的癌症细胞。本发明的另一方面涉及如上所述的化合物或其前药在制备治疗或预防增殖性病症或疾病的药物中的用途，增殖性病症或疾病包括癌症，包括可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。另外，本发明涉及一种用于治疗增殖性病症或疾病的药物组合物，该药物组合物包括如上所述的化合物或其前药以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，增殖性病症或疾病包括癌症，包括可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。本发明的另一方面涉及如上所述的化合物或其前药在制备治疗或预防炎性病症或疾病的药物中的用途，炎性病症或疾病包括可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制p38或其同种型的活性来治疗的炎性病症或疾病。另外，本发明涉及一种用于治疗炎性病症或疾病的药物组合物，该药物组合物包括如上所述的化合物或其前药以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，炎性病症或疾病包括可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制p38或其同种型的活性来治疗的癌症。主题化合物用于治疗各种病症或疾病，包括增殖性病症或疾病以及炎性病症或疾病。术语"增殖性病症或疾病"也是本领域公认的且包括以表现为诸如动物的个体的细胞子集异常地增殖或以其他方式不期望地增殖的方式来影响个体的病症或疾病。癌症和肿瘤是增殖性病症或疾病。包括或衍生自肿瘤的细胞通常将被理解成增殖细胞，通常是过度增殖细胞，且在其他情况中，胂瘤细胞可以是发育异常的或可能已经增殖的。在某些实施方案中，所述治疗是治疗可以通过抑制蛋白激酶或其突变体的活性，诸如抑制B-Raf或其突变体的活性来治疗的癌症。当阅读本发明的公开内容后，以下对本领域的技术人员是明显的，包括主题化合物的方法、药物组合物和包装药物将会用于治疗其他增殖性病症或疾病，或者用于杀死或抑制增殖的细胞，包括肿瘤细胞。本发明的化合物可以用在治疗疾病的过程中，这些疾病过程的特征为异常细胞的增殖，诸如过度增殖性疾病，包括癌症，良性前列腺增生症、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、真菌感染、内毒素性休克、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、与动脉粥样硬化有关的血管平滑肌细胞增殖、银屑病、肺纤维化、关节炎、肾小球性肾炎、血管修复术或血管手术之后的再狭窄，以及其他术后狭窄和再狭窄。参见，如美国专利第6,114,365号和第6,107,305号。本文公开的化合物期望用于治疗增殖性或过度增殖性病症或疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管疾病。在某些实施方案中，肿瘤可以是实体肺瘤，其是除了血液、骨髓或淋巴系统癌症之外的身体组织的癌症。在其他实施方案中，肿瘤可以是血液胂瘤，诸如白血病和淋巴瘤。白血病是以恶性变化的白细胞增殖为特征的恶性疾病的总称。起因于淋巴组织的疾病被称为淋巴瘤。实体肿瘤可以选自肝癌、胃癌(stomachcancer)、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、肾癌、骨癌、曱状腺癌、皮肤癌，包括鳞状细胞癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胆嚢癌、子宫颈癌、卯巢癌、肺癌、支气管癌、小和非小细胞肺癌、胃癌(gastriccancer)以及头颈癌。血液胂瘤可以是白血病，诸如急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性淋巴细胞白血病、急性白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病(CGL)、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性髓单核细胞白血病、普通型急性成淋巴细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、红白血病、结外淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、单核细胞白血病、前淋巴细胞白血病。血液肿瘤也可以是淋巴瘤，诸如B细胞'淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(BurkittLymphoma),皮肤T细胞淋巴瘤、高恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、低恶性淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、黏膜相关的淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性血小板增多症、毛细胞淋巴瘤、髓外骨髓瘤、粒细胞肉瘤。血液肿瘤也可以是骨髓系的肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓发育异常综合征和急性早幼粒细胞白血病。肿瘤也可以是间充质源的(mesenchymalorigin),诸如纤维肉瘤和横紋肌肉瘤。而且，肺瘤可以是中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤，诸如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；且肿瘤可以是其他肿瘤，诸如黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性千皮病(xenoderomapigmentosum)、keratoctanthoma、曱状腺滤泡状癌和卡波西肉瘤。以受益于用本发明的方法和药物组合物的治疗。本文公开的化合物还可以用于癌症的化学预防。化学预防被定义为通过阻断引发诱变的事件或通过阻断已经遭受损伤的恶化前细胞的进程(诸如通过阻断肺瘤的生长)或抑制肿瘤复发来抑制侵入性癌症的发展。本文公开的化合物还可以用于抑制肿瘤血管生成和转移。本发明的化合物还可以与已知的诸如放射疗法的抗癌治疗或与抗癌剂、抗增殖剂、细胞抑制剂或细胞毒剂组合使用(一起被施用或按顺序施用)。可以与本发明的化合物组合使用的其他抗癌剂和抗增殖剂包括本文描述的那些抗癌剂和抗增殖剂。在组合治疗中，可以进一步施用本发明的化合物与本文公开的任何其他抗癌剂和抗增殖剂。如果配制成固定剂量，这种组合产品采用了在本文描述的剂量范围内88的本发明的化合物和在其允许的剂量范围内的其他药学活性剂或治疗。例如，已经发现cdc2抑制剂olomucine与已知的细胞毒剂在诱导细胞凋亡方面起协同作用(J.CellSci,108,2897(1995))。当组合制剂不合适时，还可以按顺序施用本文描述的化合物和已知的抗癌剂或抗增殖剂。本发明并不限制施用顺序；本文描述的化合物可以在施用已知的抗癌剂或抗增殖剂之前或之后施用。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂夫拉平度(flavopiridol)的细胞毒活性受到抗癌制剂的施用顺序的影响(CancerResearch,57,3375(1997))。本发明进一步的方面本发明的另一个方面提供了药物包装，其中所述包装包括本发明的任何式的化合物。在某些实施方案中，所述包装包括说明书，说明书表明所述组合物可以用于治疗需要其的个体，包括人。在某些其他的实施方案中，药物包装包括与诸如抗癌剂或抗增殖剂的另一种药物成分配制在一起的一种或多种本发明的化合物。在此情况下，本发明的化合物和其他药物成分可以-波分别地且以单独的剂量量配制。可以与本发明的化合物一起或分别配制的其他药物成分包括，但不限于，诸如上述的其他抗癌剂和抗增殖剂。在某些进一步的实施方案中，药物包装包括治疗需要这种治疗的患者的说明书。在又一个方面，本发明提供了用于治疗罹患诸如肿瘤或癌症的增殖性病症或疾病的个体的药物包装，其中所述包装包括本发明的至少一种化合物。在某些进一步的实施方案中，药物包装包括治疗病症的说明书。正如本文使用的，术语"药物包装"或"药物包"指用于存储并分配药物的单个剂量的任何包装系统。优选地，药物包装包含适于治疗周期的或有利于患者依从此方案的量的足够的每日剂量单位。在某些实施方案中，药物包包括一种或多种储器，储器包括活性成分，如本发明的化合物。这种储器可以是诸如瓶子、小瓶、注射器或胶囊的容器，或可以是诸如丸剂的单位剂量形式。活性成分可以药学上可接受的形式被提供在储器中，或可以提供为例如冻千粉末。在进一步的实施方案中，药物包装可以进一步包括溶剂以制备用于施用的活性成分。在某些实施方案中，活性成分可以已经被提供在诸如注射器的输送设备中，或合适的输送设备可以被包括在包中。药物包装可以包括丸剂、液体、凝胶、片剂、糖锭或任何其他合适形式的药物制剂。封装可以包含任何数目的每日药物剂量单位。封装可以是任何形状，且单位剂量形式可以被设置成任何式样，诸如圓形、三角形、梯形、六边形或其他式样。例如，可以标明一种或多种剂量或亚单位，诸如通过采用色码、标签、印刷、压紋、刻痕或图案来确认这样的剂量或亚单位，来帮助医生、药剂师或患者。药物包装还可以包括针对患者、医生、药剂师或任何其他相关人员的说明书。某些实施方案包括施用多于一种的活性成分，活性成分包括本文公开的化合物。这种施用可以同时进行或按顺序进行。活性成分可以-波一起配制，使得一次施用输送两种组分。可选择地，活性成分可以被分别配制。药物包装可以包括单一制剂中的本发明的化合物和其他药物成分，即它们被一起配制，或单独的制剂中的本发明的化合物和其他药物成分，即它们被分别配制。每一种制剂可以包括单个剂量量(近似相同或不同的量)的本发明的化合物和其他药物成分。施用本发明的化合物和其他药物成分产生了造成治疗有效量的组合的浓度。正如本文使用的，术语"说明书"意指产品标签和/或文件或其他信息，它们描述相关物质或关于试剂盒或封装的药物的组合、制备或使用的方法。这些材料可以包括下面的任何组合背景信息、遵循的步骤或过程、组分列表、建议的剂量、有关可能的副作用的警告、施用药物的用法说明、技术支持以及任何其他相关文件。说明书可以印刷形式被供给，诸如封装标签或封装内附物。封装的药物或药物组合物的说明书可以被放入到输送纸盒或最终的封装中，如作为封装内附物，且这样的文件已经被诸如美国食品和药品管理局(FDA)的主管当局批准。可选择地或补充地，说明书还可以电子形式被存储，如在可计算机读取的存储介质上，诸如可计算机读取的存储设备、中心数据库，磁性介质，诸如硬盘、软盘和磁带；光学介质，诸如光盘、CD-ROM和全息设备；磁光介质，诸如光磁盘；以及专门用于存储并执行程序码的硬件设备，诸如专用集成电路(ASIC)、可编程的逻辑设备(PLD)和ROM(只读存储器)和RAM(随机存储器)设备。说明书可以包括因特网网站的网址，可以从该网站下载更详细的说明书，或记载的说明。说明书可以包含一种或多种文件或未来的更新。本发明还涉及合成根据本发明的化合物的方法，包括使具有由式(II)代表的结构的化合物与具有由式(III)代表的结构的化合物反应的步骤，其中R"独立地选自-d-6-烷基、-CH2-芳基或-芳基，且R如上文所定义。本发明还涉及合成根据本发明的化合物的方法，包括使由如上所述的具有式(II)代表的结构的化合物与具有由式(IV)代表的结构的化合物反应的步骤，且I^和RS如上文所定义。在某些实施方案中，当-O-RS为一体时，其不是d-8-烷氧基或共含有2到8个碳原子的O-连接聚醚。在某些这种实施方案中，RS不是烷基或烷氧基-取代的烷基。而且，本发明涉及具有由式(V)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，R5—o.人R4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>其中R7选自-S(0)m-R17以及-N(R1)-V-R2,其中m=0、1或2;R"选自列表-W-R4、-COOH、-COOR17—-Br;R"独立地选自-d—6-烷基、《112-芳基或-芳基；且R1、R2、R3、R4、R5、W和X如上文所定义，条件是如果R17是-N(R"-V-R2，那么R"不是-W-R4。在另外的某些实施方案中，当-0-RS为一体时，其不是d-8-烷氧基或共含有2到8个碳原子的O-连接聚醚。在某些这种实施方案中，R5不是烷基或烷氧基-取代的烷基。实施例所选择的在本发明范围内的化合物列在表l中。表l中的化合物是根据下面的实施例1到IO合成的，且表2和3中分别显示了这些化合物在生物化学测定中令人惊奇的抑制活性和细胞测定中的抗增殖活性，正如根据实施例11到13确定的。A:合成本发明的化合物可以通过方案1或2显示的合成顺序来制备。例如，实施例1-7详细显示了方案1的合成步骤。正如方案1所描述的，1,8-氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮可以由丙二酸酯衍生物和6-氯-5-甲酰-2-甲基硫代嘧啶一步形成。实施例8-10的化合物详细显示了方案2的合成步骤。正如方案2所描述的，2,8-氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶酮可以由苯乙酸幾基酰胺衍生物和6-氯-5-曱酰-2-甲基硫代嘧啶一步形成。本领域的技术人员将会理解其他合成途径也可以被采用。尤其是，其他合成途径买际上可以应用于本发明的某些方面。本领域的技术人员参考一般的教科书，诸如March的AdvancedOrganicChemistry(高等有才几化学)(MichaelB.Smith&JerryMarch,Wiley-Interscience,2000)、ThePracticeofMedicinalChemistry(药物化学实践)(CamileG.Weraiuth,AcademiaPress,2003)和ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(TheosoraW.Greene&PeterG.M.Wuts;JohnWiley&SonsInc,1999)。A:8-羟基-吡啶并[2，3-d嘧啶-7-酮衍生物的合成(实施例l-8)方案1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>实施例11.K2C()3,函F0°-RT2.a.lMNaOH水溶液THF，Me.()Hb.2MHC1水溶液34%、,将酯1(5.83g,28.6mmol)和醛2(4.50g，23.9mmol)混合在300mL的无水DMF中并冷却至0°C。添加碳酸钾(9.90g,71.7mmol)并使反应在0。C下搅拌1小时，然后升至室温，持续1.5小时。减压除去一半的DMF且用500mL的乙酸乙酯稀释剩余部分，然后倾倒入分液漏斗中。用500mL的水冲洗有机层2次。然后用250mL的乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用500mL的盐水沖洗。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空过滤并浓缩以得到9.29g粗产物。通过硅胶过滤此物质，用5%的甲醇/二氯甲烷洗脱以得到6.77g略微不纯的产物。然后将此物质溶解在200mL的1:1THF:MeOH中，然后添加30mL的1MNaOH水溶液(30.0mmol)。搅拌反应10分钟，用30mL的1MHC1水溶液淬灭，然后真空浓缩。用50mL的无水乙醇研磨粗浆料，并过滤。用冷的无水EtOH和Et20冲洗固体以得到2.53g的纯净产物3(35%的总收率)。在室温下，将酸3(2.53g,8.17mmo1)置于150mL的无水吡啶中，然后加入溴(0.42mL，8.17mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟，然后加热至80。C持续30分钟。将溶液迅速加热回流，然后允许溶液冷却至室温。真空除去吡啶。用1:1的乙酸乙S旨/二乙醚的混合物研磨固体并过滤。实施例294浓缩母液以得到2.05g产物4。用乙酸乙酯溶解此固体，并用1MHC1水溶液冲洗以在萃取之后产生另外的0.81g的产物。实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>在50mL的水醋酸中，将溴化物4(2.04g，5.92mmol)调成浆，然后添加Na2W04(195mg，0.59mmol)和30%的H202(2.30mL，20.72mmol)。在室温下搅拌浆料过夜。然后将溶液浓缩至约25mL的乙酸并用75mL的水稀释。过滤固体并用水沖洗。滤饼被允许空气干燥以得到1.53g产物5(69%的收率)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将溴化物5(1.53g,4.06mmol)置于20mL的苯胺中并加热至80°C持续2小时。冷却反应，并用20mL的冰醋酸和100mL的2MHC1水溶液稀释反应。过滤固体并用水冲洗。滤饼被允许空气干燥以得到1.36g产物6(86%的收率)。Na2W04，AcOH30%H2()2，69%实施例4实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>将溴化物6(1.29g，3.31mmol)、2-氯苯基硼酸(570mg,3.65mmol)、K3P04(1.55g,7.28mmol)以及[l,l，-双(二苯基膦)二茂铁]二氯4巴(II)与二氯曱烷的络合物(270mg，0.33mmol)混合成固体并置于氩中。接着，氩对1:1的无水DMF(25mL)和DME(25mL)的混合物鼓泡15分钟。然后，将溶剂添加到固体混合物中并将溶液加热至90。C过夜。冷却溶液，用250mL的乙酸乙酯稀释，且用250mL的饱和NaHC03水溶液和250mL的盐水沖洗。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，真空过滤并浓缩以得到2.08g粗产物。通过用5%的甲醇/二氯甲烷洗脱的胶柱色谱来纯化此物质以得到1.54g(100%)产物。实施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>将化合物7(1.54g,3.65mmol)溶解在40mL的1:1的二氯曱烷和三氟乙酸的混合物中。在室温下搅拌溶液24小时，然后真空浓缩。接着，添加50mL的无水曱苯，并再次真空浓缩此溶液以得到1.94g产物，该产物无需进一步纯化而被直接使用。实施例7将化合物8(205mg，0.56mmol)置于含有2-溴丙烷(0.07mL,0.70mmol)的DMF中，然后添加K2C03(232mg,1.68mmol)。将此反应加热至80。C持续2小时。溶液纟皮冷却，过滤以除去固体碳酸盐，并通过反相制备色谱法纯化(纯化后，分离出63.8mg)。方案2:向化合物I(2.97g,12.7mmol)和化合物II(2.0g,10.6mmol)的水冷的DMF溶液(200mL)中添加碳酸钾(2.2g,15.9mmol)。在搅拌2小时后，将反应倾倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，通过碳酸钠干燥，并减压去除溶剂。用乙醚研磨白色固体并通过真空过滤5:—o义IN-H收集，从而得到m(2.0g，55%)。实施例9在8(TC下，用UV辐射化合物III(300mg,0.81mmol)和(+)-(8,8画二氯樟脑磺酰基)-氧氮杂环丙烷(oxaziridine)(730mg,2.44mmol)的二氯曱烷溶液(9mL)90分钟。除去溶剂，并在二氧化硅(2%的曱醇/二氯甲烷)上对固体进行快速色谱法，从而回收IV(300mg,95%)。实施例10在150。C下，用UV辐射化合物IV(175mg，0.46mmol)和化合物V(829mg,4.6mmo1)的二噁烷溶液(0.9mL)IO分钟。减压除去溶剂，并将粗VI溶解在DMSO(4mL)中。在制备HPLC上纯化DMSO溶液，从而以TFA盐的形式回收VI(140mg)。B:生物活性测定(实施例11-13)通过包括下面更详细描述的那些在内的一种或多种测定来验证本发明化合物的生物活性和实用性。实施例11:抑制激酶活性的ICso值的确定我们通过确定本发明化合物的IC5。值来表征它们针对蛋白激酶的体外抑制活性(参见表2)。的,a)C隱Raf(MAPH测定)激酶C-RafRaf-1(截短的)，活性(Upstate;目录号14-352)40pi60分钟室温96孔U型底板(Greiner，65016])96孔MAPH过滤板(Millipore,MAPHNOB50)0.75%的H3P04Supermix液体闪烁器(PerkinElmer,1200-439)反应体积反应时间反应温度测定板MultiScreen-PH板过滤洗液闪烁液体对照lOOmMEDTA,无抑制剂无抑制剂阴性对照(C-):阳性对照(C+):反应緩沖液(最终浓度)20mMTris,pH7.52mMMnCl21mMDTT0.01%吐温20最终测定浓度激酶使用产生10。/。ATP周转的激酶浓度，正如在滴定试验中确定ATP:5.78岸腺香5'-[y-33p]三磷酸酯12.5jiCi/ml(AmershamBiosciences,BF1000)底物髓鞘碱性蛋白57.8(Invitrogen,13228-010)移液顺序991)向测定板的每一个孔内添加10夂ll在3倍浓缩的反应緩沖液中的4倍浓缩的底物+4倍浓缩的ATP2)向除了C-和C+孔的每一个孔内添加10pl在含4%DMSO的水中的4倍浓缩的抑制剂(开始点最终抑制剂浓度10pM;基于稀释系列确定IC50)3)向C-和C+孔内添加含4%DMSO的10pl水中4)向C-孔内添加10pl水中的500mM的EDTA5)向每一个孔内添加10pl水中的50pCi/ml腺苷5，-[y-"P]三磷酸酯6)向每一个孔内添加10pl反应缓沖液中的4倍浓缩的激酶7)在室温下孵育1小时8)向除了C-孔的每一个孔内添加10pl水中的50mM的EDTA9)通过向每一个孔内添加200|il0.75%的H3P04来制备MAPH板10)使用Millipore真空台排出0.75%的H3P0411)向MAPH过滤板的每一个孔内添加600.75%的H3P0412)从测定板的每一个孔中转移30pi样品至MAPH过滤板的相应孔13)在室温下孵育30分钟14)使用Millipore真空台，用200pi0.75%的H3P04来沖洗MAPH过滤板的每一个孔3次15)向MAPH过滤板的每一个孔内添加20(xl闪烁液体16)密封MAPH过滤板17)将MAPH过滤板存储在黑暗中30分钟18)使用闪烁计数器(MicroBeta，Perkin-Elmer)量化放射性b)C-Raf(IMAP测定)激酶C-RafRaf-1(截短的)，活性(Upstate;目录号14-352)IMAP测定反应体积反应时间反应温度IMAP孵育时间测定寺反化合物板8.010860分钟*、、曰至/皿60分钟384孔U型底，PP、黑、小体积(Corning，3676)384孔U型底，PS(Falcon，3995)IMAP结合緩沖液A:MolecularDevices,R7282IMAP结合纟爰冲液B:MolecularDevices,R7283TMAP结合i式剂MolecularDevices,R7207对照阴性对照(C-):阳性对照(C+):反应緩冲液无激酶，无抑制剂无抑制剂20mMHepes，pH7.1mMDTT10mMMnCl20.01%Brij35最终测定浓度激酶产生50底物周转的激酶浓度，正如在滴定试验中确定的C誦Raf(Upstatel4-352)ATP:4.87岸底物5F1-SGQLIDSMANSFV-NH2400nM(jptP印tideTechnologiesGmbH,德、国柏4木)IMAP结合;容液75%IMAP结合緩冲液A25%IMAP结合緩沖液BIMAP结合试剂1:800移液顺序1)向测定板的每一个孔内添加6pl在l倍浓缩的反应缓冲液中的1.33倍浓缩的底物+1.33倍浓缩的ATP2)使用针头工具(pintool)(CyBio,Jena,德国)向除了C-和C+孔的每一个孔内添加10.8nl在100。/。DMSO中的740倍浓缩的抑制剂(开始点最终抑制剂浓度10夂iM;基于稀释系列的ICso确定)3)4吏用针头工具向C-和C+孔内添加10.8nl100%DMSO4)向C-孔内添力o2^反应缓沖液5)向除C-孔的每一个孔内添加2夂il反应緩沖液中的4倍浓缩的激酶6)在室温下，才艮据反应时间进行孵育7)向每一个孔内添加15^IMAP结合溶液8)在室温下，根据IMAP孵育时间进行孵育9)测量焚光偏^展(AnalystGT,MolecularDevices)C)B-Raf激酶B-Raf51-415(如，Upstate目录号14-530)反应体积40(xl反应时间60分钟反应温度室温测定板96孔U型底板(Greiner，650161)MultiScreen-PH板96孔MAPH过滤板(Millipore,MAPHNOB50)过滤洗液0.75%的H3P04闪烁液体Supermix液体闪烁器(PerkinElmer,1200-439)对照阴性对照(C-):lOOmMEDTA,无卞卩制剂阳性对照(C+):无抑制剂反应緩冲液:20mMMops,pH7.010mMMgCl20.4mMMnCl2訓mMNaCl1mMDTT0.01%NP40最终测定浓度激酶产生50%底物周转的激酶浓度，正如在滴定试验中确定的。腺苷5'-[y-33p]三磷酸酯12.5pCi/ml(AmershamBiosciences,BF濯0)移液顺序1)向测定^1的每一个孔内添加10pl在3倍浓缩的反应緩冲液中的4倍浓缩的底物2)向除了C-和C+孔的每一个孔内添加含4%DMSO的10^水中的4倍浓缩的抑制剂(开始点最终抑制剂浓度l(UiM;基于稀释系列的ICso确定)3)向C-和C+孔内添加10pl水中的4%DMSO4)向C-孔内添加10pl水中的500mM的EDTA5)向每一个孔内添加10pl水中的50pCi/ml腺苷5，七-"P]三磷酸酯+4倍冷的ATP6)向每一个孔内添加10^1反应緩沖液中的4倍浓缩的激酶27.15拜底物MEK1无活性2jxM(Upstate14-420)7)在室温下孵育1小时8)向除过C-孔的每一个孔内添加10(xl水中的50mM的EDTA9)通过向每一个孔内添加200pi0.75%的H3P04来制备MAPH板10)使用Millipore真空台排出0.75%的H3P0411)向MAPH过滤板的每一个孔内添加60^tl0.75%的H3P0412)从测定板的每一个孔中移出30^样品至MAPH过滤板的相应孔13)在室温下孵育30分钟14)使用Millipore真空台，用200pi0.75%的H3P04来沖洗MAPH过滤板的每一个孔3次15)向MAPH过滤+反的每一个孔内添加20闪烁液体16)密封MAPH过滤板17)将MAPH过滤板存储在黑暗中30分钟18)使用闪烁计数器(MicroBeta,Perkin-Elmer)量化放射性d)其他激酶也通过使用标准的激酶抑制测定显示了本发明的化合物是包括p38和KDR在内的其他激酶的抑制剂。使用本领域已知的测定，诸如WO06/002119中描述的那些，测试了本发明的化合物针对包括酪氨酸激酶和丝-苏氨酸激酶在内的其他激酶的抑制活性。通过比较从这种测定中获得的TC5o值研究了特定的化合物或化合物类在各种激酶酶或激酶家族之间的选择性。实施例12:本发明的化合物针对癌细胞系增殖的体外抗增殖活性我们观察到了令人惊奇的结果本发明的化合物在抑制HT-29肿瘤细胞的增殖方面是有用的(参见表3)。将3000-15000个细胞/孔暴露于适合于确定ICso的不同的浓度的测试化合物达72小时，且使用根据Shekan等人(JNatlCancerInst(1990)82,1107-112)的SRB测定来测量细胞增殖以便估计表3中显示的IC5。。简要地说，在添加化合物之前24小时，将细胞铺于96孔盘上。添加冷的TCA至10%的最终浓度来终止测定，且在4。C下孵育板1小时。然后，用水冲洗寿反5次并向每一个孔中添加100jxl的磺酰罗丹明B溶液(4%)。然后在室温下孵育板10分钟，之后通过用1%的乙酸冲洗来去除未结合的染料。用10mM的Trizma碱溶解结合的染料且在OD570上来读取吸光度。以与用溶剂(DMSO)处理的细胞对比的细胞增殖的抑制％来计算化合物的抑制活性。表3表示了本发明的某些化合物抑制细胞增殖的1C5()值，这显示出化合物证实了对HT-29细胞的清楚且明确的抗增殖活性。实施例13:在异种移植肿瘤模型中的化合物的活性就此测定而言，我们验证了本发明的化合物在体外异种移植模型中针对胂瘤细胞的活性方法化合物制备为了腹膜内施用，将化合物4和24(参见表1)制备在可生物相容的媒介物中(化合物4:在10%的DMA/50%的PEG300/水中；化合物24:在5%的聚氧乙烯蓖麻油/5%乙醇/90%生理盐水中)。所有的制剂都是新制备的且注射体积依体重调整(产生了40mg/kg到80mg/kg小鼠之间的化合物剂量)。从CharlesRiver实验室(CRL)获得小鼠，并将其圈养在静态微隔离器中，且被随意提供水和照射标准啮齿类食品(PurinaPico-Lab啮齿动物食品20)标凌才黄对无胸腺的小鼠进行的试验允许来自CRL的无胸腺的nu/nu雌性小鼠(6-8周大)适应至少4。在供给有10%FCS和1%Pen/Strep的McCoy培养基(ATCC)中培养人HT-29细胞(ATCC)结肠癌细胞系。在此研究中使用具有约80%汇合的第二代细胞。简要地说，在第0天，用0.1ml(总共5xl(f个细胞)HT-29细胞悬浮液(在McCoy培养基中50xl(^个细胞/ml，未1:1补充混合基质胶(Matrigel))接种小鼠，这是在浅麻醉下通过皮下注射入右下部肋腹来进行的。当平均肿瘤重量达到超过100mg(第7天)时，选择具有合适肿瘤尺寸(平均约182mg)的70只动物并随机分成7组(每组10只动物)。监测肿瘤生长和体重且每周记录两次。通过用数显卡尺确定肿瘤的长度和宽度来测量肿瘤。使用下式估计肿瘤重量肿瘤重量(mg)=(w2xl)/2，其中w=肿瘤宽度(mm)且1=肿瘤长度(mm)。肿瘤生长抑制(TGI)%按下面计算％TGI=100(1-T/C)，其中T是在给定天的化合物治疗组的平均肿瘤尺寸，且C是同一天媒介物对照组的平均肿瘤尺寸。毒性死亡被定义为由化合物治疗造成的，而不是由晚期的疾病状态造成的死亡。如果动物在最终的化合物治疗之后在1周内死亡并且肿瘤尺寸还没有达到1000mg，死亡被认为是毒性的，在此点之后，，与非肿瘤有关的死亡纟皮i己录，^旦不i人为是毒4生死亡。组1只用媒介物治疗(10%DMA/50%PEG300/40%dd水，po),组2到4用化合物4治疗(用于服药5天的40mg/kg，60mg/kg和80mg/kg剂量)，组5到7用化合物24治疗(用于服药10天的40mg/kg，60mg/kg和80mg/kg剂量)。当小鼠的胂瘤达到1000mmS终点体积时，处死小鼠。治疗效果被确定为细胞对数杀灭(LCK)。LCK是计算值，其确定了在开始治疗后，推测被杀灭的肿瘤细胞的百分数，且该值可以用作效果的量化量度LCK-(T-C)/(3.32)(TD)，其中T-治疗组小鼠的尺寸达到1000mg时所需要的平均时间，C-对照组肺瘤的尺寸达到1000mg时的平均时间，Td=在指数生长过程中，从对照组肿瘤的半对数生长曲线的线性回归分析所估计的肿瘤加倍时间，3.32=种群增大1-loglO单位所要求的加倍lt值。每一个LCK单位表示1-loglO单位的细胞杀灭(如，1LCK=90%杀灭，2LCK^99。/。杀灭等)。趁果对化合物4和24来说，未观察到毒性死亡。在全部试验剂量内，两种化合物都显示出LCK值高于0.4。按照上面进行进一步的异种移植实验，以研究本发明的化合物，包括化合物91、98、104、111、121、136和143。除化合物91外，以30mg/kg、60mg/kg和90mg/kg服用各化合物，以量20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg服用化合物91。作为阳性对照，以60mg/kg服用Raf抑制剂索拉非尼(sorafmib)(NEXAVAR)。在这些试验中，以qdx10的方案施用各化合物。所有的化合物显示出LCK在最低剂量时是0.2到0.9之间，在最高剂量时是0.3到1.3之间。当与阳性对照比较时，各化合物显示出LCK是阳性对照的~^到与阳性对照大约相同的LCK值。在这些模型实验中，通过考虑TGI(与媒介物对照中的肿瘤生长比较)进一步验证了这些化合物的活性，且各化合物通常显示出在较高浓度时高于50%的TGI，以及在一些情况中具有80%到95%之间的TGI。在这些非优化的制剂和剂量条件下，许多化合物显示出个别小鼠的毒性死亡，通常在较高剂量的化合物时。C:备选药物的选择和研制实施例14为了选择进入进一步实验的最合适的化合物并评价其在用于治疗诸如癌症的病症和疾病的治疗组合物中的适用性，采集了额外的数据。这样的数据可以包括诸如激酶的靶分子的体外抑制(通过IC5()测量)或一系列肿瘤细胞系的增殖抑制，以及从体内动物模型中得到的肿瘤生长抑制或减少数据和存活数据来度量。而且，这种试验还可以包括阐明和/或确定主题化合物作用机理，主题化合物的靶或靶特征，以及主题化合物的其他特征，诸如化合物对靶的结合亲和力或化合物对靶的结合位点和药代动力学特性。这样的试验还可以包括药物_靶相互作用的分子模拟以及施用之后所形成的代谢产物的鉴定。可以选择进入进一步实验的化合物显示出靶抑制IC50、细胞增殖抑制、107各种肺瘤细胞系的谱、肿瘤生长抑制或肺瘤减少数据和/或动物存活数据和/或其他特征(包括ADME、药代动力学和药效学特性)的最合适结果。这样的试验可以包括，如动物的治疗概况分析和毒理学，人体的I期临床试验和其他临床试-险。承承氺本领域的技术人员易于理解本发明完全适于实现目的并获得所提到的结果和优势，以及其中固有的那些结果和优势。本文描述的方法和试剂代表优选实施方案，是示例性的，且不预期作为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会想到在其中的修改和其他应用。这些修改被包括在本发明的精神内且由权利要求的范围界定。仅使用常规的实验，本领域的技术人员将会理解或能够确认本文描述的本发明的具体实施方案的许多等同实施方案。这样的等同实施方案预期被包括在下面的权利要求中。本领域的技术人员还理解本文描述的实施方案、方面组合或权利要求特征的所有组合在本发明的范围内。表l:本发明的示例性化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>34A、"i^、。1HNNN、0r人，、\NH28-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮35c'丫-、j。h■z、、ZkiJ、Z、、，zCF3N\丫<'yN丫、丫〕1LH1」HN,、、!s^、hT'、:0、、y,。、、6-(2-氯-5-((3-三氟甲基)笨甲酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮36N、、入乂N人丫广丫C1AJ、J、HLJHN.化、'0v人6、u6-(2-氯-5-(3-氯笨甲酰氨基)笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮37〈pz工/卢〉《,z-o、化工、iy6-(2-氯-5-(4-氯苯甲酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮38「M，、6-(2，6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮115<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>49fy工IjT^、hf、丫、。〔6-(2-氯苯基)-8-环丙基甲氧基-2-笨基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮50、nD、广、丁Si、2隱(4-(2-二甲基氨基乙氯基)-6-(2隱甲氧基苯基)-笨基氨基)-8-甲氧基-。比啶并[2，3-dj嘧咬-7-酮51——,》---《p6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并2，3-d]嘧啶-7-酮52C'、^^"Xz、、殳丄T6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基甲氧基-2-(4-(4-曱基哌"秦基)-笨基氨基)-吡啶并[2.3-"嘧啶-7-酮53二Vl6、[、丫6-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-笨基氨基)-'比啶并l2,3-dj嘧。定-7-S同118<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>76r。—5工6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并L2,3-dJ嘧啶-7-酮77A义叉IHN,、z、,、06-(2，6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮78g|A^^^、6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二曱基氨基丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮79义丄CHiHN,、,、N,、Cif^。、CH;0、6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(曱氧基羰基-l-甲基-他咯-3-基)-氨基-吡啶并2,3-dJ嘧啶-7-酉同124<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>848586876-(2,6-二曱基苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-。比啶并L2,3-dJ嘧咬-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(异噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮2-(4-氰基笨基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2.3-"嘧啶-7-酮6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-他咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-p比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2.3-d]嘧啶-7-酮126<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>95义义丄Jhn^、nz、n^、0人、力(HHb。J7^^/^6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2國吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并12,3-4嘧啶-7-甜司96^^乂A人CHsHsO"^5^、,、,、,、H1o、2-丁基-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基笨基)-8-甲氧基"比啶并[2,3-dJ嘧啶-7-s同97》Jl丄丄&A、H3、2-(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧-定-7-酮98^^^^n"^^^^^^^^^h16-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮99义^L人c|丄。^~^\^H3。6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-。比咯-3-基)-氨基-'比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮129<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>1081091106-(2,6-二氯笨基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-S同2-((2-(8)-2-氨基-3-曱基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代吡咯烷基)笨基)-氨基-'比啶并P，3-dl嘧啶-7-酮Cl、132<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲基磺酰氨基苯基)-氨基-他啶并12,3-dJ嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-甲基磺酰氨基曱基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氣基乙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡咬并2.3-(11嘧咬陽7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同135<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>1371271281296-(2,6-二氯苯基)-2-(3-吗啉代磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-。比啶并[2.3-d]嘧咬-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(环丙基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table>138A、s\n、ch36-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(4^-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基拨基-三唑-2-基)-氨基-'比啶并l2,3-dJ嘧。定-7-酮139丫1人、0〃V^^oh6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-N-(2-鞋乙基)-N-曱基-氨基羰基-噻吩-3-基)--氮基-吡啶并[2,3-d]嗜。定-7-酮140人A丄工hn、、n、0丄。、f、CHi。k、06-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-'比啶并[2,3-[1|嘧啶-7-酮141AA丄JhnnM、丄o、〉4严2陽(5-N-(2-(苯甲酰氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-曱基"比咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮140<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>说明书第120/154页1581591601616-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羟丙基)漆吩基>氨基-8-甲氣基-吡啶并[2，3-d〗嗜"定-7-酮6-(2，6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氣基)乙基-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-他咯-3-基)-氨基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯笨基)-2-(4-(3-鞋丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并2,3-dln密p定-7陽酮6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(3-曱基亚氨基磺酰苯基)-氨基-吡啶并[2，3-dJ嘧啶-7-西同1451621631641656-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(4-甲基哌唤基)羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-处啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-dl。密^定-7-酉同6-(2，6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(吡啶-3-基甲基)氧基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮146<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>1721731746-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丁基曱基氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并12,3-dJ嗜啶-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环戊基甲基氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-笨基氨基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮149<table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>HNT、N、hjz、。2-(4-(2-轻乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基--比咬并2，3-dJ嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(R)-羟基吡咯垸基甲基)笨基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羟基'比略烷基曱基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-(3-(S)-羟基吡略烷基甲基)笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮180181151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-吗啉代羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并L2,3-dJ嘧啶-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)陽8-甲氧基-2墨(4-"底嗪基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2-氯-6-氟笨基)-2-(3-氯-4-哌嗪基笨基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧咬-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>6-(2-氯-6.氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-丙基哌唤基)苯基)-氨基-'比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>6-(2,6-二氯苯基)-8陽曱氧基-2-(4-(4-甲基—l,4-二氮杂环庚基)苯基)-氨基-4匕1定并12,3-^密11定-7-酮6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(哌啶-4-基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-dJc密口定-7-暨同6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基磺酰哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮<table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>2322-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮8-(l,l-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮234。8-环戊基氣基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮H166<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>表2/表3:示例性化合物的IC5。值(第2列和第3列)；以及肿瘤细胞生长的抑制(第4列)<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>178237n.d.n.d.n.d.238n.d.n.d.n.d.239n.d.>10>10240n.d.>J<10241>J<0.5<1等同替代仅使用常规的实验，本领域的技术人员将会理解或能够确认本文描述的本发明的具体实施方案的许多等同替代。这样的等同替代意在由下面的权利要求涵盖。所有上述引用的文献和出版物都在此以引用方式并入。权利要求1.一种具有由式(I)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，或其任何药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R1选自氢、-C1-6烷基、-C2-6-烯基，-C2-6-炔基、-C3-6-环烷基和-C3-6-环烯基；V选自键、-O-、-N(R11)-、-C(＝X)-、-S(O)n-、-C(＝X)-O-、-C(＝X)-N(R11)-、-C(＝X)-S-、-C(＝X)-N(R11)-N(R11)、-N(R11)-C(＝X)-、-N(R11)-C(＝X)-N(R11)-以及-N(R11)-S(O)n-，且n＝1或2。R2选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；或R1和R2连同它们所连接的V和N原子一起形成杂环；R3选自氢、-C1-6烷基、-C2-6-烯基、-C2-6-炔基、-C3-6-环烷基、-C3-6-环烯基以及卤素；W选自键、-C(＝O)-、-O-和-N(R11)-；R4选自氢、-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；R5选自-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-(C-连接-杂环烷基)、-(C-连接-杂环烯基)、-芳基和-杂芳基；X独立地选自＝O、＝S、＝NR12、＝N-OR13、＝N-N(R11)2、＝N-N(R11)(R12)和＝N-N(R12)2；R10独立地选自-C1-6烷基、-C2-6-烯基、-C2-6-炔基、-C3-6-环烷基和-C3-6-环烯基；R11独立地选自氢和R10；R12独立地选自-烷基、-烯基、-炔基、-环烷基、-环烯基、-杂环烷基、-杂环烯基、-芳基和-杂芳基；R13独立地选自氢和R12；其中R2、R4、R5、R10和R12可以任选地被取代。2.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5、R"'和R"的任何一个中的一个或多个氢原子独立地被取代基W取代，且W独立地选自列表Y-R"和R";R"独立地选自-R13、-OR13、-SR13、-N(RLV-N(R13)N(R13)2、-N=C(R，2以及-N二NR";R"独立地选自-F、-Cl、-Br、國I、-CN、-NC=Z;Y独立地选自键、-C(=Z)-、-O-、-0-C(=Z)-、-N(R13)-、-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-N(R13)-C(=Z)-、-N(R13)-S(0)n-、-S-、以及画S(O)n-,且n-l或2;条件是如果Y是键，那么R"不是氢；并且Z独立地选自二O、=S、=NR12、二N-OR"以及-N-N(R11)2。3.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R4、R5、RW和R"的任何一个中的一个或多个氢原子独立地^皮取代基R〒取代，且R、虫立地选自R6，其中116的一个或多个氢被独立地选自列表Y-R"和R"的取代基取代。4.如权利要求1到3任一项所述的化合物，其中W是氢。5.如权利要求1到4任一项所述的化合物，其中V是键。6.如权利要求5所述的化合物，其中W选自-芳基和-杂芳基，且用0、1、2、3、4或5个取代基r8取代，其中R8独立地选自R6和r7。7.如权利要求6所述的化合物，其中W是用一个取代基W在3或4位取代的-苯基。8.如权利要求6或7所述的化合物，其中任何RS独立地选自-0-d-r烷基、-S-d-3-烷基、-Cw-烷基-OH、-802->^2和-^连接-杂环烷基。9.如权利要求1到8任一项所述的化合物，其中W是氢。10.如权利要求1到9任一项所述的化合物，其中W是键。11.如权利要求io所述的化合物，其中r"选自-芳基和-杂芳基，且用0、1、2、3、4或5个取代基r9取代，其中R9独立地选自R6和r7。12.如权利要求11所述的化合物，其中114是用0、1、2、3、4或5个取代基W取代的-苯基。13.如权利要求12所述的化合物，其中114是用一个取代基119在3或4位取代的-苯基。14.如权利要求13所述的化合物，其中W选自-甲基、-O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C—X)-RB和卣素。15.如权利要求11所述的化合物，其中R"是用两个取代基尺9在2和5位或2和6位取代的-苯基。16.如权利要求15所述的化合物，其中所述两个取代基W独立地选自-甲基、誦O-Me、-CF3、N(R13)2、-NH-C(二X)-RB和卤素。17.如权利要求16所述的化合物，其中W是用两个-Cl取代基在2和6位取代的-苯基。18.如权利要求1到17任一项所述的化合物，其中乂是=0。19.如权利要求l到18任一项所述的化合物，其中RS选自R"和苯基，在R^和苯基的每种情况下被0、1、2或3个取代基R"取代，其中R"独立地选自R6和R7。20.如权利要求19所述的化合物，其中W是用0或1个取代基R16取代的-d(烷基。21.如权利要求20所述的化合物，其中RS是-甲基。22.如权利要求1所述的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，其具有由式(la)代表的结构，(la)其中l和m独立地选自O、1、2、3、4和5;以及R5是用0、1、2或3个取代基R"取代的6-烷基。23.如权利要求22所述的化合物，其中1是1或2，且118独立地选自-O-d—3-烷基、-S-Cw-烷基、-d-3-烷基-OH、-S02-NH2和-N-连接-杂环烷基。24.如权利要求22或23所述的化合物，其中m是l或2，且其中R9是独立地选自-d—6-烷基、-(32-6-烯基、-C2—6-炔基、-O-d—6-烷基、-CF3、-N(R13)2、-NH-C(=X)-R13、-N02和卤素。25.如权利要求24所述的化合物，其中m是2，且其中两个取代基R9是在2,5或2,6位，且独立地选自甲基、-O-Me、-CF3、-N(R13)2、-NH-C—X)-R"和面素。26.如权利要求25所述的化合物，其中两个取代基W是在2,6位上的-C1取代基。27.如权利要求22到26任一项所述的化合物，其中W是用0或1个取代基R"取代的d,烷基。28.如权利要求27所述的化合物，其中RS是曱基。29.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基噻吩基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-羟甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(2-羟乙基磺酰)苯基氨基)-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰苯基氨基)-外匕啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-((4-甲氧基羰基-3-甲基他咯-3-基)氨基)-吡。定并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡啶-4-基氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-羟甲基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,4-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-羟乙基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧^定-7-酮；6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,4-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]n密卩定-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-笨基氨基)-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-(吡咯烷-l-基)曱基苯基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-氨基-2-氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)-笨基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-(他啶-4-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟-5-(羟甲基)苯基氨基)-8-甲氣基-吡啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮；6-(3-苯甲酰氨基笨基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯曱酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-。比啶-3-基羰基氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-(二甲基乙酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-曱氧基-2-(2-曱氧基乙基)氨基)-吡啶并[2,3-d]口密p定-7-酮；8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-((3-三氟甲基)苯甲酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基)-吡啶并[2，3隱d]嘧口定画7-酮；6-(2-氯-5-(3-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基)-。比啶并[2，3-d]嘧"定-7-酮；6-(2-氯-5-(4-氯苯曱酰氨基)苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基户比啶并[2,3-d]6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-曱氧基苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]。密p定-7-酮;8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-氨磺酰苯基氨基)-"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氨基丁氧基)-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-曱氧基苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-二曱基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-甲氧基-6-苯基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-羟甲基苯基氨基)-8-曱氧基-他啶并[2,3-d]口密。定-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-2-((2-甲基-5-羟曱基苯基)-氨基)-8-曱氧基-p比啶并[2,3-dp密。定-7-酮；2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-曱基哌啶基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-曱氧基乙基氨基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-环丙基甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)-6-(2-甲氧基苯基)-苯基氨基)-8-曱氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丙基甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氟-6-三氟曱基-笨基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；以及2-(5-羧基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(5-氨基戊基)氧基-6-(2,6-二氯笨基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-乙酰氨基丙基)氣基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基"比啶并[2,3-d]嘧"定-7-酮；8-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-5-乙酰氨基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮；6-(2,5-二曱氧基苯基)-8-甲氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-甲氧基-2-笨基氨基-6-笨基氨基羰基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(3-乙酰氨基苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d嘧啶-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(1,1-二甲基)乙氧基-2-苯基氨基-败啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮；2-(3-氨基磺酰苯基)-氨基-6-(3,4-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2-氯苯基)-8-(1-曱基乙基)氧基-2-笨基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(4-氨基丁基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；8-(2-氨基乙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(3-氨基丙基)氧基-6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-甲氧基苯基)氨基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(3-氨磺酰苯基氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-羟乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并P,3-d]嘧。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(5)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(3-曱氧基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基乙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-二甲基氨基丙基)氧基-2-(3-甲氧基苯基)氨基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(甲氧基羰基-1-曱基-。比咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-环丙基羰基氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-吡啶并[2，3-^嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-羟乙基)氨基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-2-(5-(2-羟乙基)氨基羰基-l-曱基-p比咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二曱基苯基)-2-(5-(2-二乙基氨基乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(异噁唑-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮；2陽(4誦氰基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-外匕啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二曱基苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-败咯烷基乙基)氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(吡唑-3-基)-氨基-他啶并[2,3-^嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-羟乙基)氧基苯基)氨基-8-甲氧基-他啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(l-噻-3,4-二唑-2-基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧，定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基)氧基苯基)氨基-外匕啶并P,3-d]。密"定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(3-(8)-羟基。比咯烷基)乙基)氧基笨基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2,3-二羟丙基)氧基苯基)氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-卜甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(2-吡咯烷基丙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-丁基-2-烯酰氨基-6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-氰基曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-(4-吗啉代笨基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶隱7陽酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5-(2-。比咯烷基乙基)氨基羰基小甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-吗啉代曱基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧c定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-(2-(S)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(l,2,4-三唑-l-基)甲基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]。密"定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-吡咯烷基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧-定-7-酮；6-(5-苯甲酰氨基-2-氯-苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)-6-(5-(3-三氟曱基苯甲酰)氨基-2-氯-苯基)-苯基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(5-(2-吡咯烷基乙基)氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-((2-(S)-2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-氧代p比咯烷基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]。密。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(5-(2-(2-(8>2-氨基-3-甲基丁酰氧基)乙基)氨基羰基-1-曱基-他咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；2-环丙基氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二甲基苯基)-8-曱氧基-2-吡啶-3-基氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(2-吡咯烷基乙基氨基羰基甲基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基)羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3<1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(11)-2,3-二羟乙基氨基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-(2-(8)-2,3-二羟乙基氨基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基磺酰氨基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-曱基磺酰氨基甲基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2，3-d]口密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-二乙基氨基磺酰苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(他唑-l-基曱基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(甲基氨基磺酰曱基)苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(2-羟乙基)氨基磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-"比啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-吗啉代磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2，3-d]嘧口定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-乙氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(环丙基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基"比啶并P,3-d]n密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-四唑-5-基苯基)-氨基-。比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-曱基氨基羰基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]。密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(3-(1,2,4-三唑-1-基甲基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(嘧啶-4-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2，3-d〗嘧啶陽7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-吗啉代羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d〗嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基-三唑-2-基)-氨基-吡啶并[2,3^]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(2,2-二甲基丙酰)氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(5-N-(2-(苯甲酰氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-p比咯-3-基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-2-(5-(4-甲基哌。秦基)羰基-噻吩-3-基)-氨基-吡咬并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(4-吗啉代苯基)-8-(四氢他喃-4-基甲基)氧基-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-羟甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯笨基)-8-曱氧基-2-吡啶-3-基曱基氨基-吡啶并[2,34]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-吡啶-4-基甲基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(8)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(及)-吡咯烷-3-基甲基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-(11嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(5-甲基-l,2,4-三唑-3-基)甲基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-(R)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代笨基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(吡啶-3-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5->^-(2-曱氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)-吡咯烷-3-基曱基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-((2-羟乙基氨基)磺酰甲基)苯基>氨基-8-甲氧基-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲基磺酰苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧咬-7誦酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羟丙基)噻吩基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2，3-d]。密。定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-N-(2-(吡啶-3-基羰基氧基)乙基-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-羟丙基)磺酰苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-曱基亚氨基磺酰苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-甲氧基羰基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(5-(4-甲基哌嗪基)羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-苯基氨基-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(p比啶-3-基甲基)氧基-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-曱基乙基)哌嗪基曱基苯基)-氨基陽p比咬并[2,3-d]嘧咬-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-二乙基氨基甲基苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2_(4-(4-羟基-1-氮杂-环丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-(S)-羟曱基-吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(5->^-(2-甲氧基乙基)-N-曱基-氨基羰基-l-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-乙氧基-2-(5-^(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-环丁基甲基氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟笨基)-8-环戊基曱基氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基)-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-苯基氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(l,3,4-三唑-l-基)曱基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]。密^定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-环丙基甲基氧基-2-(5-]^-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(5-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-甲基-外匕咯-3-基)-氨基-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-羟乙基氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯笨基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(R)-羟基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3-(S)-羟基p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-吡咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(8)-羟基他咯烷基曱基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3-(R)-羟基吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-曱氧基-p比咬并[2,3-d]嘧咬-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-(3,3-二氟p比咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-6同；6-(2,6-二氯苯基)-2-苯基氨基-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(l-甲基乙基)哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基>8-甲氧基-2-(5-(4-(2-甲氧基)乙基)哌嗪基羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(4-乙基哌嗪基)苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(2-氟苯基)氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-溴苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-乙酰苯基)氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-羟乙基)-N-曱基-氨基羰基小甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-N-(2-曱氧基乙基)-N-甲基-氨基羰基-l-曱基-口比咯-3-基)-氨基-8-曱氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(3,3-二氟吡咯烷基甲基)苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-曱氧基-2-(5-吗啉代羰基-1-曱基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氯-4-哌口秦基苯基)-氨基-8-曱氧基-p比啶并[2,3-d]嘧口定-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基磺酰)哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧。定-7-酮；2-(4-(l-氮杂环丁基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氢吡喃-4-基曱基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酉同；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-(4-(1-甲基乙基)哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-2-(4-(4-(l-曱基乙基)哌口秦基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基-6-(2，6-二氯苯基)-8-(2-甲氧基乙基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(5-哌嗪基羰基-1-曱基-败咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(曱氧基亚氨基)甲基笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-p比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；2-(4-(羟基亚氨基)甲基苯基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(3-氟代-4-哌嗪基苯基)-氨基-8-甲氧基-。比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(3-(S)-l-曱基-吡咯烷-3-基)甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-氰基-4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]n密"定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]口密^定-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-(2-曱氧基乙基)氧基-2-(4-哌嗪基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-丙基哌嗪基)苯基)-氨基"比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(3-羟甲基-4-哌唤基苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2，6-二氯苯基)-2-(3-羟苯基)-氨基-8-甲氧基-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基J-ON-0(吡啶-^基羰基氧基)乙基-N-曱基-氨基羰基-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-曱基-1,4-二氮杂环庚基)笨基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)-氨基-p比啶并[2,3-d]6-(2-氯-6-氟苯基)-8-甲氧基-2-(4-(4-甲基磺酰哌。秦基)苯基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2-氯-6-氟苯基)-2-(5-(哌嗪基羰基)-l-甲基-吡咯-3-基)-氨基-8-(四氢吡喃-4-基甲基)氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-环戊基氧基-2-苯基氨基-p比啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；8-环戊基氧基-2-(4-吗啉代苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-曱氧基-2-(3-甲氧基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-他啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-(4-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基笨基)-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟甲基-4-哌嗪基-苯基)-氨基-8-甲氧基-他啶并[2,3-d密。定-7-酮；6誦(2,6-二氯苯基)-8-(2-(S)-2,3-二羟丙基)氧基-2-(4-吗啉代苯基)氨基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；6-(2,6-二氯苯基)-8-甲氧基-2-(5-(4-曱基哌嗪基)羰基-1-甲基-吡咯-3-基)-氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-6-(2,6-二氯苯基)-8-(吡啶-3-基)甲氧基-吡啶并[2,3-01]嘧啶-7-酮；8-(],-二甲基乙氧基)-2-(4-(4-甲基哌嗪基)笨基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；8-环戊基氧基-2-(4-(4-曱基哌嗪基)苯基)氨基)-"比啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；8-环戊基氧基-2-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基)氨基)-。比啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；8-环己基氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7-酮；8-环己基氧基-2-(4-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基)氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬-7-酮；以及8-环戊基氧基-2-(4-哌。秦基苯基)氨基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮。30.如权利要求1到29任一项所述的化合物的前药。31.—种药物组合物，其包括权利要求1到29任一项所述的化合物，或权利要求30所述的前药，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。32.如权利要求31所述的药物组合物，其包括治疗有效量的所述化合物或前药。33.如权利要求31或32所述的药物组合物，其用于治疗需要治疗的个体。34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述个体是人。35.—种药物包装，其包括权利要求31到34任一项所述的药物组合物以及说明书，所述说明书表明所述药物组合物可以用于治疗需要治疗的个体。36.如权利要求35所述的药物包装，其中所述说明书表明所述药物组合物可以用于治疗人。37.如权利要求35所述的药物包装，其中所述说明书表明所述药物组合物可以用于治疗罹患癌症的个体。38.如权利要求37所迷的药物包装，其中所述说明书表明所述药物组合物可以用于治疗罹患癌症的人。39.—种用于治疗个体癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1到29任一项所述的化合物、权利要求30所述的前药或权利要求31到34任一项所述的药物组合物。40.如权利要求39所述的方法，其中所述个体是哺乳动物，所述哺乳动物选自家养的哺乳动物、猫、狗、马、绵羊(sheet)、牛、啮齿类和人。41.如权利要求40所述的方法，其中所述哺乳动物是人。42.—种用于治疗个体的癌症的方法，其包括使所述癌症所含的肺瘤细胞暴露于权利要求1到29任一项所述的化合物。43.如权利要求42所迷的方法，其中所述化合物或其前药被施用至所述个体。44.如权利要求42或43所述的方法，其中所述个体是哺乳动物，所述哺乳动物选自家养的哺乳动物、猫、狗、马、绵羊、牛、啮齿类和人。45.如权利要求44所述的方法，其中所述哺乳动物是人。46.—种用于抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞与权利要求1到29任一项所述的化合物接触。47.权利要求1到29任一项所述的化合物或权利要求30所述的前药在制备用于治疗癌症的药物中的用途。48.—种药物组合物，其包括权利要求1到29任一项所述的化合物或权利要求30所述的前药以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，所述药物组合物用于治疗癌症。49.一种合成权利要求1到29任一项所述的化合物的方法，其包括使具有由式(II)代表的结构的化合物与具有由式(III)代表的结构的化合物反应的步骤，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R口独立地选自-d-6-烷基、-CH2-芳基或-芳基，且RS如权利要求1中所定义。50.—种合成权利要求1到29任一项所述的化合物的方法，其包括使具有由式(II)代表的结构的化合物与具有由式(IV)代表的结构的化合物反应的步骤，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>且W和RS如权利要求1中所定义。51.—种具有由式(V)代表的结构的化合物或其任何互变异构体或立体异构体形式，(V)其中R7选自-S(0)m-R17和-N(R1)-V-R2，其中m=0、1或2;R化选自列表-W-R4、-COOH、隱COOR"和-Br;并且R"独立地选自-Q—6-烷基、-012-芳基或-芳基；且R1、R2、R3、R4、R5、W和X如所述权利要求1中所定义,条件是如果&7是-><尺1)々-R2，那么R18不是-W-R4。52.如权利要求51所述的化合物，其中X是二O。全文摘要本发明提供了式(I)的吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的衍生物。这些化合物是激酶抑制剂，包括显示了包括针对肿瘤细胞的抗增殖活性的化合物，且用于治疗包括癌症在内的疾病。文档编号C07D471/04GK101616917SQ200780046448公开日2009年12月30日申请日期2007年10月16日优先权日2006年10月16日发明者乔金·沃格特,亚瑟·F·克鲁格,克利须那·穆尔辛,罗贝卡·卡索本,蔡斯·史密斯申请人:Gpc生物科技公司;Gpc生物科技股份公司