专利名称：：可用作A<sub>2B</sub>腺苷受体拮抗剂的5-苯基-6-吡啶-4-基-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的A2B腺苷受体拮抗剂。这些化合物可用于治疗、预防或抑制已知易于通过A2B腺苷受体的拮抗得到改善的疾病和紊乱如哮喘、过萄丈性疾病、炎症、动脉粥样硬化、高血压、胃肠道紊乱、细胞增殖紊乱、糖尿病和自身免疫性疾病。这些化合物也可用于治疗、预防或抑制同样已知易于通过A2B腺香受体的拮抗得到改善的疾病和紊乱如肝病和创伤。
背景技术：
：腺苷通过特定的细胞膜受体调控若干生理功能，这些受体为G-蛋白偶联受体家族的成员。四种截然不同的腺香受体已被鉴定和分类Ai、A2A、A犯和A3。八2b腺苷受体亚型(参见Feoktistov，I.,Biaggioni,I.P/wmiaco/.Zev.1997，49，381-402)已在多种人和鼠科动物组织中鉴定出并涉及对血管紧张、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖生产、肠运动、小肠分泌和肥大细胞脱颗粒的调控。鉴于腺苷受体激活介导的生理效应，最近已公开了若干A2B受体拮抗剂，用于治疗或预防哮喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌流伤害、心肌缺血、；现网膜病、炎症、胃肠道紊乱、细胞增殖病和/或糖尿病。参见例如WO03/063800、WO03/042214、WO03/035639、WO02/42298、EP1283056、WO01/16134、WO01/02400、WO01/60350、WO(KV73307或WO2005/100353。现已发现某些咪唑吡啶酮衍生物是A2B腺苷受体的新型有效的拮抗剂且也对A!、Am和A3腺苷受体亚型有非常高的选择性，因此可用于这些疾病的治疗4或预防。需要对A!受体的选择性，以避免任何因该受体的阻滞而产生的副作用，如中枢神经系统刺激、胃液分泌、多尿和心律失常(尸OZani/iC&附CCOW/z少C.CW7TOp/"/"vasfZ)n/gs2002,3(7/.69-77/J5a尸"es爿/J7e5p/rO"C"re2003,就哮喘而言，确保对A2A腺苷受体的选择性是重要的，因为由该受体介导的^t炎戋丈果已见才艮道(^丄a/7/osCM5W//va"(f^丄/"cfe"/Ex/eW7m;esag/>"^.2005，"(7六797-朋6*祭^)，而对A3受体的选择性避免干扰其潜在的心脏保护和肿瘤预防作用(^/aco&sowWc&Z/z朋-GwoGAtowe2006，5,
发明内容本发明的其他目的是提供一种制备所述化合物的方法、包含有效量的所述化合物的药物组合物、该化合物在用于治疗易于通过A2B腺苷受体的拮抗得到改善的病理状况或疾病的药剂的制备中的用途、以及包括将本发明的化合物给予需要治疗的患者的、治疗易于通过A2B腺苷受体的拮抗得到改善的病理状况或疾病的方法。因此，本发明涉及式(I)的新型咪唑吡啶酮衍生物及其药学可接受的盐或N-氧化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中G1选自由氟和氯原子组成的组，。2选自由氢、氟和氯原子组成的组，G:选自由氟和氯原子组成的组。本文中用到的术语"药学可接受的盐"涵盖带有药学可接受的酸的盐。药学可接受的酸包括无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氬溴酸、氬缺酸和硝酸)和有机酸(例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、曱磺酸、乙石黄酸、苯磺酸或对曱苯-黄酸)。本文中用到的N-氧化物采用方便的氧化剂由分子中存在的碱性叔胺或叔亚胺形成。在本发明的一个实施例中，GS为氟原子。在本发明的另一个实施例中，G"为氟原子。在本发明的又一个更优选的实施例中，^为氟原子。本发明的特定个别化合物包括5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-l,3-二氢-277-咪唑[4，5-Z)]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l，3-二氢-2乐咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氢-2/7-咪唑[4,5-Z)]吡啶-2-酮盐酸JUL6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-S同(甲苯磺酸盐)具体实施例方式通式(I)的化合物可按图1中所示的合成方案制备图1通式(VIII)的化合物分若干步制备，从采用试剂如溴或N-卣代琥珀酰亚胺在极性非质子溶剂如DMF中及0。C到100。C的温度下卣化6-卣代吡咬衍生物(m)以生成5,6-二卤代-2-氨基吡啶(未示出)开始。这些产物再以两步法被硝化以产生式(II)的化合物，所述两步法包括氨基在硫酸与硝酸的混合物中于-l(TC到O'C的温度范围下硝化以及随后硝基在硫酸促进下重排。(n)与硼酸或硼酸盐衍生物采用钯催化剂如四(三苯基膦)钇(o)或[u，-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯曱烷络合物(1:1)在溶剂如曱苯或二氧六环中在有碱如碳酸钠或碳酸铯的水溶液参与的情况下于25。C到ll(TC的温度下的区域选择性Suzuki-型偶联得到通式(VI)的化合物。备。采用与(n)的制备中所使用的条件相似的条件进行溴化得到通式(vi)的化合物。采用式(VI)的化合物与相应的硼酸或硼酸盐衍生物按上述Pd催化反应的标7准程序进行的又一Suzuki-型偶联得到式(VII)的2-氨基-3-硝基吡啶。作为替代方案，式(VI)的溴代吡啶与相应的有机锡衍生物在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(O)参与的情况下在溶剂如二曱苯或二曱基曱酰胺中于25。C到200°C的温度下的Stille-型交叉偶联也得到通式(VII)的化合物。在其中^和GS为氟原子的特定情况下，通式(VII)的化合物可通过溴代吡咬(VI)采用3,5-二氟吡啶的有机锌衍生物在钇催化剂如四(三苯基膦)钇(0)参与的情况下在溶剂如四氢呋喃中于25。C到180。C的温度下的Negishi-型交叉偶联制备。在有氢参与的情况下采用标准氢化条件并采用钯碳作为催化剂进行硝基还原得到通式(vm)的二氨基衍生物。用羰基化剂如羰基二咪唑在极性非质子溶剂如二曱基曱酰胺中处理通式(vin)的衍生物并在5(rc到2ocrc的温度下加热得到通式(i)的咪唑吡啶酮化合物。通式(I)的化合物也可按图2中所示的合成方案制备。使式(IX)的醛与式(X)的卣曱基衍生物经由氰醇中间体或以两步法反应生成式(xin)的酮，其中，所述两步法包括添加(x)的有机金属衍生物(优选是镁或锌衍生物)以及随后对所得醇用氧化剂如氧化锰(iv)氧化。作为替代方案，式(xin)的酮可通过式(xi)的乙基酯与式(xn)的化合物的缩合获得。该反应可在有机碱如双(三曱基甲硅烷基)酰胺锂参与的情况下于-io。c到约50°C的温度下在有机非质子溶剂(优选是四氢呋喃或二乙醚)中方便地进行。式(xm)的酮可与纯的n,n-二曱基曱酰胺二烷基乙缩醛如二曱基乙缩醛在室温到150。C的温度下反应生成式(XIV)的二曱基氨基a,p不饱和酮，该不饱和酮可通过在氰基乙酰胺参与的情况下用醇盐如曱醇钠在极性非质子溶剂如二甲基曱酰胺中于5(TC到150。C的温度下进行的环化转化为式(XV)的2-氧代-l,2-二氢吡咬-3-腈。这些化合物可通过用氯化剂如POCl3、PC15或PhPOCl2或通过用这类试剂的组合处理所得的吡啶酮(XV)而转化为式(XVI)的2-氯-3-氰基吡啶。式(XVI)的2-氯-3-氰基吡啶可与饱和氨水溶液在有机溶剂(优选是乙醇)中于25。C到15(TC的温度下反应生成式(XVII)的化合物。化合物(XVII)可用碱如氢氧化钾在水或有机溶剂如乙二醇中于50。C到200。C的温度下水解生成式(XVIII)的羧酸。作为替代方案，该转化可通过在酸性水介质如6M硫酸水溶液中加热(xvn)实现。化合物(xvm)可通过采用试剂如叠氮磷酸二苯酯(或叠氮化钠与活性酸)在与这些反应条件相容的有机溶剂(如二氧六环)中形成酰基叠氮化物，然后在50。C到20(TC的温度下加热反应混合物经历Curtius重排，该重排原位形成目标咪唑吡，定酮环而生成式(I)的化合物。图3中示出了可替代的通用合成方法。氰基吡啶(XVI)与便利地保护的胺如4-甲氧基节胺或2,4-二甲氧基千胺在有碱如三乙胺参与的情况下在适宜的溶剂如乙醇中在或不在孩i波照射的影响下于60-200。C的温度下反应生成(XIX)型取代的衍生物。化合物(XIX)可用碱如氢氧化钾在水或有机溶剂如乙二醇中于5(TC到200°C的温度下水解生成式(XX)的羧酸。这些化合物可通过采用试剂如叠氮磷酸二苯酯(或叠氮化钠与活性酸)在与这些10反应条件相容的有机溶剂(如二氧六环)中形成酰基叠氮化物，然后在50。C到20(TC的温度下加热反应混合物经历Curtius重排，该重排原位形成目标咪唑吡啶酮环而生成式(XXI)的化合物。(XXI)型化合物用适宜的碱如氢化钠或碳酸钾在极性非质子溶剂如二曱基甲酰胺或二曱基亚砜中处理、随后加入烷基化剂如烷基溴或烷基碘并随后通过采用例如酸如三氟乙酸在阳离子清除剂如茴香硫醚参与的情况下于0-100°C的温度下除去胺保护基得到(I)型分子。式(I)的。米唑吡p定酮可通过纟夺n米哇吡p定酮游离石威的二氧六环溶液与对应于阴离子的酸混合并将混合物搅拌0.5-4小时的时间而转化为具有不同的药学可接受的阴离子的盐。然后混合物用二乙醚稀释并过滤。固体物用固体CaS04于真空下干燥8-24h。放射配基结合分析对于A,受体，用2nM3H-DPCPX、100mM未标记的R-PIA、来自转染了人A！受体(EuroscreenES-010-C)并在室温下于Hepes20mMpH7.4、NaCl100mM、MgCl210mM和2U/ml腺苷脱氨酶中孵育90分钟的CHO细胞的膜进行滤过结合分析。对于A2a受体，结合法为SPA(Amhersham),用3.3nM3H-ZM241385、50mM未标记的NECA、来自转染了人A2A受体并与lmgYSi-WGA珠粒一起在室温下于TrisHCl50mMpH7.4、EDTAlmM、MgCl210mM、2U/ml腺苦脱氨酶中將育1小时的HeLa细胞的膜。对于八2b,在滤过结合分析中进行竟争分析，在含2^L1%的DMSO溶液、试验化合物或非特异性结合用lOO(iM5'NECA(SIGMAE-2387)、100|ig由稳定地表达人A2B受体(EuroscreenES-013-C)的HEK293细胞制得的A犯-膜及35nM[3H]-DPCPX(TRK1064,128Ci/mmol,Amersham)、总体积200jil的緩冲剂A+2UI/ml腺苷脱氨酶的聚丙烯96孔板(n。267245,NUNC)中于室温下聘育60分钟。对于八3受体，在滤过结合分析中，使用30nM3H-NECAlOOmM未标记的R-PIA、lOOmg来自转染了人A3受体并在室温下于TrisHCl50mMpH7.4、EDTAlmM、MgCl25mM、2U/ml腺香脱氨酶中孵育3小时的HeLa细胞的膜。式(I)的化合物已按上述分析进行了试验并已表明是特别有效的A2B腺苷受体亚型的抑制剂，其控制用于抑制A2B的功能Ki值(按以上定义测定)低于2.0nM。这些化合物还表现出对其他腺苷受体亚型如A,腺苷受体、A2A腺苷受体和A3腺苷受体高度的选择性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>'Ki值以至少两个独立测定值的平均值给出。本发明的咪唑吡啶酮衍生物可用于已知易于通过用A2B腺苷受体的拮抗治疗得到改善的疾病的治疗或预防。这类疾病有例如嗜喘、支气管狭窄、过^:性疾病、炎症、再灌流伤害、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎症、胃肠道紊乱和/或自身免疫性疾病。可用本发明的化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的实例有爱迪生氏病、自身免疫性溶血性贫血、克罗恩氏病、古德帕斯丘综合征、格雷夫氏症、桥本曱状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、链球菌感染后肾小球肾炎、牛皮癣、风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合症、自发性不育和全身性红斑狼疮。因此，本发明的咪唑吡咬酮衍生物及其药学可接受的盐以及包含这类化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人或动物体的紊乱的方法中，所述方法包括给予需要这类治疗的患者有效量的本发明的咪唑吡啶酮衍生物或其药学可接受的盐。本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的至少式(I)的咪唑吡啶酮衍生物或其药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂如载体或稀释剂。活性成分可占组合物的0.001%-99%重量、优选为0.01%-90%重量，具体取决于配方的性质及施用前是否要进行进一步稀释。优选所述组合物制成为适合口服、局部给予、经鼻给予、直肠给予、经皮注射给予或吸入的形式。与活性化合物或这类化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学可接受的赋形剂本身是众所周知的，实际所用的赋形剂尤其:f又决于给予所述组合物的预期方法。本发明的组合物优选适宜注射和口服。在这种情况下，用于口服的组合物可呈片剂、緩释片剂、舌下片剂、胶嚢剂、吸入气雾剂、吸入溶液、干粉吸入剂或液体制剂如混合物、酏剂、糖浆或混悬剂的形式，所有均含本发明的化合物；这样的制剂可通过本领域内熟知的方法制备。稀释剂以及着色或调味剂(如果需要的话)。片剂或胶嚢剂可方便地含2-500mg活性成分或相当数量的其盐。适宜口服的液体组合物可呈溶液或混悬剂的形式。溶液可为活性化合物的可溶盐或其他衍生物的水溶液，其与例如蔗糖组合形成糖浆。混悬剂可包含不可溶的本发明的活性化合物或其药学可接受的盐以及水、悬浮剂或调味剂。用于肠道外注射的组合物可自可溶盐制备，所述可溶盐可经冻干或可不经有效剂量通常为2-2000mg活性成分每天。每日剂量可一次或分成多次给予，优选每天1-4次。备实施例l)示出，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。)H核^兹共振谱在VarianGemini300光谱仪上记录。色谱分离用装配了SymmetryC18(2.1x100mm，3.5mm)柱的Waters2795系统获得。作为斥企测器，使用采用ES离子化的MicromassZMD质谱仪和Waters996二极管阵列;险测器。流动相为曱酸(0.46ml)、氨(0.115ml)和水(1000ml)(A)及甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B):起初20分钟用从0%到95%的B,接下来的4分钟用95。/。的B。两次进样间的再平衡时间为5min。流速为0.4ml/min。进样量为5pl。二极管阵列色谱图在210nm下检测。制备实施例中间体15-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺歩骤l:6-f2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺向烘干了的可再密封的Schlenk管中装入6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(5.00g，28.81mmo1)、(2-氟苯基)硼酸(6.05g,43.22mmo1)、二氧六环(288mL)和2M的碳酸铯水溶液(43.22mL,86.43mmo1)。使Schlenk管经历三次抽空-氩气回填循环，并加入1，r-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钇(II)二氯甲烷络合物(1.41g,1.73mmo1)。经过三次新的抽空-氩气回填循环后，给Schlenk管盖上盖并置于90。C的油浴中。16h后冷却混合物并蒸发除去溶剂。粗残留物用硅胶快速色谱(3:l己烷/乙酸乙酉旨)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(5.59g,83%)。5'H-画R(CDC13):8.48(d，1H),7.99(dt,1H),7.52-7.49(m,1H),732-7.12(m,3H),1.60(s，2H)。ESI/MSm/e:234([M+H]+，(^服即2)。步骤2:5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺分次向0。C冷却的搅拌下的6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.50g,2.15mmol)/DMF(11mL)溶液中加入iV-溴代琥珀酰亚胺(0.42g，2.35mmo1)。室温搅拌16h后将溶液倒入水水中。滤出所形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.58g,86%)。S^-NMR(CDC13):8.70(s,1H),7.55-7.16(m,4H),1.60(s,2H)。ES画Sm/e:312([M+H]+,CuH7BrFN302)。实施例实施例15-G國氟苯基)-6-f3-氟吡咬画4画基)-l,3画二氢画2及曙咪唑4,5-W吡咬-2-酮步骤A:3，-氟画2-(2画氟苯基)-5-硝基-3,4，画双吡咬誦6画胺将5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体1)(lg,3.20mmo1)、3-氟-4-(三丁基曱锡烷基)吡啶(1.36g，3.52mmo1)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.23g,0.32mmol)和碘化铜(1)(0.12g,0.64mmol)在二氧六环(llmL)中的混合物在BiotageInitiator微波合成器中于180°C加热1小时。混合物通过Celite⑧过滤，滤饼用二氧六环洗涤。蒸发除去溶剂，粗残留物用硅胶快速色谱(2:1己烷/乙酸乙酯)纯化得到呈黄色固体的标题化合物(1.62g，38%)。S'H-應R(CDC13):8,55(s，1H)，8.40(d,1H),8.31(d，1H),7.49-7.32(m,2H),7.20(dt，1H),7.04(dd，1H),6.91(ddd,1H),1.60(s,2H)。ESI/MSm/e:329([M+H]+,C16H10F2N4O2)。歩骤B:3，-氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-双吡啶-5,6-二胺在氢气氛下搅拌3，-氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-双吡啶-6-胺(1.62g,4.93mmol)和20。/o的钯碳(0.32g)在乙醇(55mL)中的悬浮液。3h后通过Celite⑧过15滤混合物，滤饼用乙醇洗涤。合并滤液和洗液被蒸发除去，以得到呈固体的标题化合物(1.41g,96%)。5'H-雨R(CD3OD):8.27(d,1H)，8.15(dd,1H),7.35-7.22(m，2H)，7.11(s,1H),7,16-7.08(m，1H),6.99(d,1H)，6,95-6.86(m，1H)。ES薩Sm/e:299([M+H]+，C16H12F2N4)。歩骤C:5-(2-氟苯基V6-(3-氟吡啶-4-基)-l,3-二氩-2ff-咪唑4，5-W吡咬-2-酮向3'-氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-双吡咬-5,6-二胺(46mg,0.15mmol)/THF(lmL)溶液中依次加入Et3N(42pL,0.30mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmo1)。反应混合物在80。C下加热。18h后减压除去溶剂，粗残留物用硅胶快速色谱(95:5CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈固体的标题化合物(35mg,71%)。S^-NMR(CD3OD):8.35(d，1H)，8.23(dd，1H),7.70(bs,1H),7.42(s,1H),7.37(m,3H),7.20(m，1H),7.09(dd,1H)，6.92(ddd,1H)。ESI/MSm/e:325([M+H]+,C17H10F2N4O)。实施例26-(3-氯吡啶-4-基)-5-f2-氟苯基M,3-二氢-2好-咪唑『4,5-W吡啶-2-酮步骤A:3，-氯-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-双吡咬-6-胺向烘干了的可再密封的Schlenk管中装入5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体1)(200mg,0.64mmo1)、3-氯-4-(4，4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶(460mg,1.92mmo1)、二氧六环(6.4mL)和2M的碳酸铯水溶液(0.96mL,1.92mmo1)。使Schlenk管经历三次抽空-氩气回填循环，并加入l,l，-双(二笨基膦)二茂铁-二氯化钇(n)二氯曱烷络合物(PdCl2dppf.DCM)(0.052g,0.06mmo1)。经过三次新的抽空-氩气回填循环后，密封ScWenk管，搅拌混合物并在油浴中加16热至95。C。20h后冷却混合物，通过Celite⑧过滤，滤饼用二氧六环洗涤。减压除去溶剂，粗残留物用乙酸乙酯溶解并用水洗涤。用食盐水洗涤有机层并蒸发。残留物用硅胶快速色i普(3:2己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈固体的标题化合物(120mg，54%)。S^-NMR(CDC13):8.57(s,1H)8.51(s，1H),8.37(d，1H),7.44-7.28(m,2H),7.16(t，1H)，7.01(dd,1H),6.90(t,1H),1.26(s，1H)。ES固Sm/e:345([M+H]+，C16H10ClFN4O2)。步骤B:3，-氯-2-(2-氟苯基)-3,4，-双吡咬-5，6-二胺将3'-氯-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-双吡啶-6-胺(119mg,0.35mmol)溶解在EtOH(3.5mL)和浓盐酸(220]iL)中。向悬浮液中加入金属铁(98mg，1.75mmo1)，混合物加热至90。C保持2h。然后通过Celite⑧过滤悬浮液并真空除去溶剂。向残留物中加入NaHC03(20rnL4%w/w水溶液)，水相用AcOEt(3x20mL)萃取。用食盐水洗涤有机层并蒸发。残留物用硅胶快速色谱(乙酸乙酯/TEA1%)纯化以得到呈固体的标题化合物(44mg，40%)。5!H國雨R(CD3OD):8.44(s，1H),8.22(d，1H)，7.31-7.21(m,2H),7.12-7.03(m,2H)，6.92(S,1H)，6.94-6.85(m,1H)。ES固Sm/e:315([M+H]+,C16H12C1FN4)。步骤C:6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氢-2好-咪唑『4,5-W吡啶-2-酮向3'-氯-2-(2-氟苯基)-3，4，-双吡啶-5,6-二胺(44mg,0.14mmol)/THF(lmL)溶液中依次加入Et3N(39fiL,0.28mmol)和羰基二咪唑(45mg,0.28mmo1)。反应混合物在8(TC下加热。18h后减压除去溶剂，粗残留物用硅胶快速色谱(95:5CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈固体的标题化合物0Omg,83%)。S'H曙醒R(CD3OD):8.50(s,1H)，8.29(dd，1H),7.69(bs，1H),7.35(s,1H)，7.40-7.25(m,2H)，7.21(d,1H),7.15-7.07(m，1H),7.06(dd,1H)，6.97-6.87(m,1H)。ESI/MSm/e:341([M+H]+,C17H10ClFN4O)。实施例36-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氬-2及-咪唑4,5-W吡咬-2-酮步骤A:3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-双吡咬-6-胺将5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体1)(0.90g,2.88mmo1)、3,5-二氟-4-三丁基甲锡烷基吡啶(1.16&2.88mmo1)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(0.20g,0.29mmol)和碘化铜(1)(O.llg,0.58mmol)在二氧六环(15mL)中的混合物在BiotageInitiator微波合成器中于150。C加热6小时。混合物通过Celite⑧过滤，滤饼用二氧六环洗涤。蒸发除去溶剂，粗残留物用硅胶快速色谱(8:2己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈黄色的标题化合物(0.53g，53%)。5'H隱固R(CDC13):8.54(s,1H),8.30(s,2H),7.49-7.44(m,1H)，7.41-7.34(m，1H),7.23-7.18(m，1H)，6.91(t,1H)，1.66(s，2H)。ES固Sm/e:347([M+H]+,C16H9F3N402)。步骤B:3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-双吡咬-5,6-二胺将3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-双吡啶-6-胺(0.55g，1.59mmol)溶解在EtOH(10mL)和浓盐酸(2mL)中。向悬浮液中加入氯化锡(II)二水合物(1.25g,5.55mmo1)，混合物加热至80。C保持3h。用6N固体氢氧化钠调节pH至10并真空除去EtOH。向粗产物中加入1120,水相用CH2Cl2萃取。有机层被干燥、过滤并浓缩至干，以得到标题化合物(0.45g,90。/。)，其不经进一步纯化即使用。5!H画NMR(CD3OD):8.21(s,2H),7.34-7.23(m,2H),7.10(t,1H),6.94(s,1H),6.89(t，1H)。ESI/MSm/e:317([M+H]+,C16HnF3N4)。步骤C:6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2乐咪唑『4,5-61吡啶-2-里向3，，5，-二氟-2-(2-氟苯基)-3，4，-双吡啶-5,6-二胺(100mg，0.32mmol)/THF(1.6mL)溶液中依次加入Et3N(88pL，0.63mmo1)和羰基二咪唑(103mg,0.64mmo1)。反应混合物在80。C下加热。18h后减压除去溶剂，粗残留物用硅胶快速色谱(95:5CH2Cl2/MeOH)纯化，以得到呈固体的标题化合物(83mg,77%)。S^-画R(DMSO):11.73(bs,1H),11.29(bs，1H)，8.50(s,2H),7.50(s,1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.22(t，1H)，7.09(t，1H)。ES薩Sm/e:343([M+H]+，C17H9F3N40)。实施例46-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-f2-氟苯基)-l,3-二氲-2H-咪唑『4,5-W吡咬-2-酮盐酸盐向6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氩-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮(实施例3)(75mg,0.22mmol)/二氧六环(2mL)的溶液中加入4NHC1(0.15mL,0.6mmo1)。混合物搅拌2小时。用二乙醚(5mL)稀释混合物并过滤。固体物用固体CaS04于真空下干燥12h以得到标题盐(72mg,87%)。S'H-画R(DMSO):11.74(bs,1H),11.27(s,1H)，8.46(bs,2H)，7.46(s,1H),7.34-7.02(m,5H)。实施例56-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氢-2好-咪唑4,5-W"比咬-2-酮(甲苯磺酸盐)向6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡咬-2-酮(实施例3)(80mg，0.23mmol)/二氧六环(2mL)的溶液中加入对曱苯磺酸一水合物(45mg,0.24mmo1)。混合物搅拌2小时。用二乙醚(5mL)稀释混合物并过滤。固体物用固体CaS04于真空下干燥12h以得到标题盐(88mg，71°/。)。S'H-NMR(DMSO):11.73(s,1H),11.22(s，1H),8.46(s,2H),7.49-7.01(m,8H),6.92(s,1H)，2.29(s，3H)。组合物实施例1按如下配方制备50,000粒胶嚢，各胶嚢含100mg6-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氢-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-S同(活性成分)活性成分5Kg乳糖一水合物10Kg胶体二氧化硅O.lKg玉米淀粉1Kg硬脂酸镁OIg程序将上述成分用60目筛过筛，装到适宜的混合器中，并填到50,000粒胶嚢中。组合物实施例2自如下配方制备50,000粒片剂，各片剂含50mg6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氢-2H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮(活性成分)20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>使所有粉末通过孔径0.6mm的筛，然后在适宜的混合器中混合20分钟并用9mm盘和扁平斜刃冲头压缩成300mg的片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。权利要求1、式(I)的化合物及其药学可接受的盐或N-氧化物，其中G1选自由氟和氯原子组成的组；G2选自由氢、氟和氯原子组成的组；以及G3选自由氟和氯原子组成的组。2、根据权利要求l的化合物，其中，^为氟原子。3、根据权利要求2的化合物，其中，Gz为氟原子。4、根据权利要求3的化合物，其中，61为氟原子。5、根据权利要求l的化合物，所述化合物为如下化合物中的一种5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1，3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酉同6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-27/-咪唑[4，5-6]吡啶-2-酉同6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2//-咪唑[4,5-6〗吡咬-2-酮盐酸6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮(曱苯磺酸盐)。6、一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5中任一项中所限定的化合物及药学可接受的稀释剂或载体。7、根据权利要求1-5中任一项的化合物用于治疗易于通过八2]3腺苷受体的拮抗得到改善的病理状况或疾病的用途。8、根据权利要求7的用途，其中，所述病理状况或疾病为译喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌流伤害、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道紊乱、细胞增殖紊乱、糖尿病和/或自身免疫性疾病。9、一种治疗患易于通过A2B腺香受体的拮抗得到改善的病理状态或疾病的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的如权利要求1-5中任一项中所限定的化合物。10、根据权利要求9的方法，其中，所述病理状况或疾病为哞喘、支气管狭窄、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌流伤害、心肌缺血、视网膜病、炎症、胃肠道紊乱、细胞增殖紊乱、糖尿病和/或自身免疫性疾病。11、根据权利要求9的方法，其中，所述病理状况或疾病为肝病和创伤。全文摘要式(I)的化合物及其药学可接受的盐或N-氧化物，其中G<sup>1</sup>选自由氟和氯原子组成的组，G<sup>2</sup>选自由氢、氟和氯原子组成的组，G<sup>3</sup>选自由氟和氯原子组成的组。文档编号C07D471/04GK101675048SQ200780048186公开日2010年3月17日申请日期2007年11月23日优先权日2006年12月29日发明者伯奈特·米多琼,艾尼斯·卡润可莫鲁诺,荷西·艾瓜德博世申请人:奥米罗实验室有限公司