用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗或预防hcv和相关病毒感染的4,5-环化吲哚衍生物的制作方法
专利说明用于治疗或预防HCV和相关病毒感染的4，5-环化吲哚衍生物 发明领域 本发明涉及4，5-环化吲哚衍生物、包含至少一种4，5-环化吲哚衍生物的组合物以及使用所述4，5-环化吲哚衍生物治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症的方法。

背景技术：
HCV为(+)-正义单链RNA病毒，其已被暗示为非甲型、非乙型肝炎(NANBH)中的主要病原体。NANBH不同于其他类型的病毒-诱发的肝病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)，以及其他形式的肝病如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。
丙型肝炎病毒为黄病毒科肝炎病毒属的成员。其为非甲型、非乙型病毒肝炎的主要病原体，且为输血相关性肝炎的主要起因，占全世界肝炎病例的显著比例。虽然急性HCV感染通常无症状，但近80％的病例退变成慢性肝炎。约60％的患者发展成具有从无症状携带者状态到慢性活动性肝炎和肝硬化(发生在约20％的患者中)的各种临床结果的肝病，其与发展成肝细胞癌(发生在约1-5％的患者中)极为有关。世界卫生组织估计有一亿七千万人口感染慢性HCV，且估计四百万居住在美国。
HCV与肝硬化和诱发肝细胞癌有关。由于HCV感染比起其他形式的肝炎更难以治疗，因此对患有HCV感染的患者的预后仍很差。目前的数据表明患有肝硬化的患者的四年存活率低于50％，诊断为局部可切除肝细胞癌的患者的五年存活率低于30％。诊断为不可局部切除肝细胞癌的患者甚至更低，五年存活率低于1％。
HCV为包含长度为约9.5kb的单链正义RNA基因组的包膜RNA病毒。RNA基因组包含341个核苷酸的5′-非翻译区(5′NTR)、编码3,010-3,040个氨基酸的单一多肽的大可读框(ORF)、以及约230个核苷酸的可变长度的3′-非翻译区(3′-NTR)。HCV的氨基酸序列和基因组组构与黄病毒属和瘟病毒属类似，因此将HCV分类为黄病毒科的第三属。
该5′NTR为该病毒基因组中最保守区域中的一个，包含内部核糖体进入位点(IRES)，该位点在病毒多蛋白翻译的起始中起到关键的作用。单个长的可读框编码多蛋白，其通过细胞或病毒蛋白酶而共翻译加工或翻译后加工成结构病毒蛋白(核心，E1、E2和p7)和非结构病毒蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。3′NTR由三个不同的区域组成接在多蛋白的终止密码子之后的约38个核苷酸的可变域、具有散布的胞苷取代的可变长度聚尿苷束、以及在各种HCV分离物中是高度保守的非常接近3′端的98个核苷酸(nt)。与其他正链RNA病毒类似，认为3′-NTR在病毒RNA合成中起到重要作用。该基因组内的基因顺序为NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
该结构蛋白核心(C)、包膜蛋白1和(E1，E2)以及p7区域的加工由宿主信号肽酶介导。与此相反，非结构(NS)区域的成熟通过两种病毒酶完成。HCV多蛋白首先被宿主信号肽酶切割，产生结构蛋白C/E1、E1/E2、E2/p7和p7/NS2。为金属蛋白酶的NS2-3蛋白酶随后在NS2/NS3连接处进行切割。NS3/4A蛋白酶复合体(NS3为丝氨酸蛋白酶，NS4A用作NS3蛋白酶的辅因子)随后负责加工所有剩余的切割连接处。已确定NS3蛋白有RNA解旋酶和NTP酶活性。三分之一的NS3蛋白用作蛋白酶，剩余的三分之二的该分子用作解旋酶/ATP酶，解旋酶/ATP酶据认为涉及HCV复制。NS5A可被磷酸化，且用作NS5B的推定辅因子。第四种病毒酶NS5B为膜相关RNA性RNA聚合酶(RdRp)，且为负责复制病毒RNA基因组的主要成分。NS5B包含“GDD”序列模体，其在目前表征的所有RdRps中为高度保守的。
据认为HCV的复制发生在膜相关复制复合体中。在这些复制复合体中，基因组正链RNA转录为负链RNA，负链RNA可进一步用作子代基因组正链合成的模板。似乎至少两种病毒酶涉及该反应NS3解旋酶/NTP酶和NS5BRNA依赖性RNA聚合酶。虽然NS3在RNA复制中的用作不太明确，但是NS5B为负责子代RNA链合成的关键酶。使用重组杆状病毒在昆虫细胞中表达NS5B并使用合成非病毒RNA作为底物，已鉴定两种酶活性与之相关引物依赖性RdRp活性和末端转移酶(TNT酶)活性。随后通过使用HCV RNA基因组作为底物来证实并进一步表征。其他研究表明，在大肠杆菌中表达的具有C-末端21个氨基酸平截的NS5B也具有体外RNA合成活性。在某些RNA模板上，NS5B已显示通过从头起始机理催化RNA合成，该机理被假定为病毒在体内复制的模式。已发现具有单链3’末端的模板(特别是包含3’-末端胞苷酸盐部分的那些)有效引导从头合成。还有证据表明NS5B利用二-核苷酸或三-核苷酸作为短引物启动复制。
已充分确定HCV的持续感染与慢性肝炎相关，因此抑制HCV复制是预防肝细胞癌的可行策略。当前用于HCV感染的治疗方法的问题在于效率低且有不利的副作用，目前人们努力致力于寻找可用于治疗和预防HCV相关病症的HCV复制抑制剂。目前研究中的新方法包括开发预防和治疗性疫苗、确定具有改进的药效学特征的干扰素、以及寻找设计用于抑制三种主要病毒蛋白(蛋白酶、解旋酶和聚合酶)作用的药物。此外，HCV RNA基因组本身(特别是IRES元件)被积极开发作为使用反义分子和催化性核酶的抗病毒靶。
HCV感染的具体疗法包括α-干扰素单一疗法和包括α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的联合疗法。这些疗法已显示对患有慢性HCV感染的一些患者有效。已提出使用反义寡核苷酸来治疗HCV感染，如使用游离胆汁酸，如熊脱氧胆酸和鹅脱氧胆酸，以及结合胆汁酸如牛磺熊脱氧胆酸。已提出磷酰甲酸酯潜在用于治疗各种病毒感染(包括HCV)。但是，疫苗开发受制于高度的病毒株异质性和免疫规避(immune evasion)以及缺乏对再感染(即使用相同接种物)的保护。
靶向特定病毒靶的小分子抑制剂的开发已成为抗-HCV研究的主要焦点。NS3蛋白酶、NS3RNA解旋酶和NS5B聚合酶(无论是否连同结合配体)的晶体结构的确定提供了可用于合理设计特定抑制剂的重要结构根据。
NS5B(RNA依赖性RNA聚合酶)为小分子抑制剂的重要和引人注意的靶标。对瘟病毒属的研究表明，小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基氨基)乙基)硫基]-5H-1，2，4-三嗪并[5，6-b]吲哚)为瘟病毒复制的有效抑制剂，且很可能抑制NS5B酶，因为耐药株在该基因中变异。还发现(-)β-L-2′，3′-二脱氧-3′-硫杂胞苷(thiacytidine)5′-三磷酸酯(3TC；三磷酸拉米夫定(lamivudine))和膦酰乙酸对RdRp活性的抑制。
尽管努力致力于治疗和预防HCV和相关的病毒感染，本领域仍需要具有可用于抑制病毒和治疗病毒感染和病毒相关病症的所需或改进的物理化学性能的非肽、小分子化合物。
发明概述 一方面，本发明提供了4，5-环化吲哚衍生物(本文中称为“式(I)化合物”)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药和酯
， 其中 式(I)的环Z为环己基、环己烯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基、6-元芳基或6-元杂芳基，其中环Z可(i)在一个或多个环碳原子上被多个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和/或(ii)在环氮原子上被多个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、羟烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]r-OR9、-[C(R12)2]r-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； R1为化学键、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-； R2为-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)OCH2OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C＝N(R9)2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2、烷基、
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2； R3为-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环烯基、
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； R6和R7各自独立为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2； R8每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤代烷基或羟烷基； R9每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤代烷基或羟烷基； R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1为化学键时，R10不是H； R11每次出现时独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤代烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2芳基、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2； R12每次出现时独立为H、卤素、-N(R9)2、-OR9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-O-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-NHSO2烷基、-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或者两个R12基团与它们相连的碳原子结合形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团； R20每次出现时独立为烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或者两个R20基团与它们相连的碳原子结合形成环烷基、杂环烷基(cycloheteroalkyl)、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基(cycloheteroalkyl)、芳基或杂芳基可被至多4个基团取代，所述基团各自独立选自烷基、链烯基、炔基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2； R30每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或者两个相邻的R30基团与它们相连的碳原子结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的3-元至7-元环； p每次出现时独立为0、1或2； q每次出现时独立为0-4的整数；和 r每次出现时独立为1-4的整数。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯可用于治疗或预防患者病毒感染。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯可用于治疗或预防患者与病毒相关的病症。
本发明还提供了治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物以及药学上可接受的载体。所述组合物可用于治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症。
本发明的详细内容描述于以下附带的发明详述。
虽然与本文所述类似的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试，但是现在描述示例性方法和材料。本发明的其他特性、目标和优点通过阅读说明书和权利要求书将是显而易见的。本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用结合到本文中来。
发明详述 本发明提供了式(I)化合物、包含至少一种式(I)化合物的药物组合物以及使用所述式(I)化合物治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症的方法。
定义和缩写 本文使用的术语具有其通常的含义，且该术语的含义在每次出现时是独立的。尽管且除非另外说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通称和化学结构可互换使用来描述相同的结构。如果同时使用化学结构和化学名称来提及一种化合物，且在结构和名称之间存在歧义时，以结构为准。除非另外说明，否则无论该术语自身单独使用或与其他术语组合使用，均适用这些定义。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除非另外说明，否则本文使用的且在整个本发明公开中的以下术语应理解为具有以下含义 “患者”为人或非人类哺乳动物。在一个实施方案中，患者为人。在另一实施方案中，患者为非人类哺乳动物，包括但不限于猴、狗、狒狒、恒河猴、小鼠、大鼠、马、猫或兔。在另一实施方案中，患者为成对(companion)动物，包括但不限于狗、猫、兔、马或雪貂。在一个实施方案中，患者为狗。在另一实施方案中，患者为猫。
本文使用的术语“烷基”是指脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子中的一个被一个单键置换。烷基可为直链或支链的，且可包含约1-约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基包含约1-约12个碳原子。在另一实施方案中，烷基包含约1-约6个碳原子。烷基的非限制性的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可未被取代或被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、链烯基、炔基、-O-芳基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，烷基未被取代。在另一实施方案中，烷基为直链烷基。在另一实施方案中，烷基为支链烷基。
本文使用的术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子中的一个被一个单键置换。链烯基可为直链或支链的，且可包含约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，链烯基包含约2-约10个碳原子。在另一实施方案中，链烯基包含约2-约6个碳原子。示例性链烯基的非限制性的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。链烯基可未被取代或被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、炔基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，链烯基未被取代。在另一实施方案中，链烯基为直链链烯基。在另一实施方案中，链烯基为支链链烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其中脂族烃基的氢原子中的一个被一个单键置换。炔基可为直链或支链的，且可包含约2-约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基包含约2-约10个碳原子。在另一实施方案中，炔基包含约2-约6个碳原子。示例性炔基的非限制性的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可未被取代或被一个或多个取代基任选取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自卤素、烷基、链烯基、-O-芳基、芳基、环烷基、环烯基、氰基、羟基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-卤代烷基、-烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NHC(O)-烷基、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2-烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NH(环烷基)、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。在一个实施方案中，炔基未被取代。在另一实施方案中，炔基为直链炔基。在另一实施方案中，炔基为支链炔基。
本文使用的术语“亚烷基”是指其中烷基的氢原子中的一个被化学键置换的如上定义的烷基。亚烷基的示例性实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-和-CH2CH2CH(CH3)-。在一个实施方案中，亚烷基为直链亚烷基。在另一实施方案中，亚烷基为支链亚烷基。
“芳基”是指具有约6-约14个环碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基具有约6-约10个环碳原子。芳基可被一个或多个“环系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。示例性芳基的非限制性的实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基未被取代。在另一实施方案中，芳基为苯基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有约3-约10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烷基具有约5-约10个环碳原子。在另一实施方案中，环烷基具有约5-约7个环碳原子。示例性单环环烷基的非限制性的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。示例性多环环烷基的非限制性的实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基可被一个或多个“环系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。在一个实施方案中，环烷基未被取代。
本文使用的术语“环烯基”是指包含约3-约10个环碳原子且包含至少一个环内双键的非芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，环烯基包含约5-约10个环碳原子。在另一实施方案中，环烯基包含5或6个环碳原子。示例性单环环烯基的非限制性的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。环烯基可被一个或多个“环系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。在一个实施方案中，环烯基未被取代。
本文使用的术语“6-元环烯基”是指具有6个环碳原子的如上定义的环烯基。
本文使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一个实施方案中，卤素是指-Cl或-F。
本文使用的术语“卤代烷基”是指其中烷基的氢原子中的一个或多个被卤素置换的如上定义的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基具有1-6个碳原子。在另一实施方案中，卤代烷基被1-3个F原子取代。示例性卤代烷基的非限制性的实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl和-CCl3。
本文使用的术语“羟烷基”是指其中烷基的氢原子中的一个或多个被-OH置换的如上定义的烷基。在一个实施方案中，羟烷基具有1-6个碳原子。示例性羟烷基的非限制性的实例包括羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基和-CH(OH)CH2CH3。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含约5-约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1-4个环原子独立为O、N或S，且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子。在另一实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子。在另一实施方案中，杂芳基为单环且具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基可被一个或多个“环系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子结合，且杂芳基的任何氮原子可被任选氧化为相应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。示例性杂芳基的非限制性的实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基为6-元杂芳基。在另一实施方案中，杂芳基为5-元杂芳基。
本文使用的术语“6-元杂芳基”是指具有6个环原子的如上定义的杂芳基。
本文使用的术语“杂环烷基”是指包含3-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中1-4个环原子独立为O、S或N，且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂环烷基具有约5-约10个环原子。在另一实施方案中，杂环烷基具有5或6个环原子。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-NH基团可以被保护的形式存在，例如以-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等形式存在；这种被保护的杂环烷基看作是本发明的一部分。杂环烷基可被一个或多个“环系取代基”任选取代，所述取代基可相同或不同，且如下文所定义。杂环基的氮或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性单环杂环烷基环的非限制性的实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。杂环烷基的环碳原子可被官能化为羰基。这种杂环烷基的一个示例性的实例为吡咯烷酮基
在一个实施方案中，杂环烷基为6-元杂环烷基。在另一实施方案中，杂环烷基为5-元杂环烷基。
本文使用的术语“6-元杂环烷基”是指具有6个环原子的如上定义的杂环烷基。
本文使用的术语“杂环烯基”是指其中杂环烷基包含3-10个环原子和至少一个环内碳-碳或碳-氮双键的如上定义的杂环烷基。在一个实施方案中，杂环烯基具有5-10个环原子。在另一实施方案中，杂环烯基为单环且具有5或6个环原子。杂环烯基可被一个或多个环系取代基任选取代，其中“环系取代基”如上定义。杂环烯基的氮或硫原子可被任选氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。示例性杂环烯基的非限制性的实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。杂环烯基的环碳原子可被官能化为羰基。这种杂环烯基的一个示例性的实例为
在一个实施方案中，杂环烯基为6-元杂环烯基。在另一实施方案中，杂环烯基为5-元杂环烯基。
本文使用的术语“6-元杂环烯基”是指具有6个环原子的如上定义的杂环烯基。
本文使用的术语“环系取代基”是指与芳族或非芳族环系相连的取代基，例如置换环系上的可利用的氢。环系取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、-O-烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、芳烷氧基、酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-亚烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”还可指在环系上的两个相邻的碳原子上同时置换两个可利用的氢(一个碳上置换一个H)的单个部分(single moiety)。该部分的实例有形成例如以下各种部分的亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等
本文使用的术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的所述基团置换，条件是在现有情况下不超出指定原子的正常化合价，且该取代产生稳定的化合物。取代基的组合和/或变体是允许的，只要该组合能产生稳定的化合物即可。“稳定的化合物’或“稳定的结构”是指足够稳定以能够经受住从反应混合物中分离成可用程度纯度并配制成有效治疗药物的化合物。
本文使用的术语“任选取代”是指被指定的基团(groups)、基团(radicals)或部分任选取代。
对于化合物，本文使用的术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离和纯化的形式”是指在从合成过程(例如，由反应混合物)或天然来源或其组合中分离后，所述化合物的物理状态。因此，对于化合物，术语“纯化的”、“纯化的形式”或“分离和纯化的形式”是指由纯化过程或本文所述或专业技术人员众所周知的过程(例如，色谱法、重结晶等)制得后，所述化合物的物理状态，其具有足够的纯度，能够用本文所述或专业技术人员众所周知的标准分析技术来表征。
还应注意到，在本文中的正文、流程、实施例和表格中具有未满足化合价的任何碳原子以及杂原子假定具有足够数目的氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团称为“被保护的”时，是指该基团为被修饰的形式，使得当化合物进行反应时，在被保护的部位预防不合乎需要的副反应。本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(1991)，Wiley，New York可认识到合适的保护基团。
除非另外说明，否则当任何变量(例如，芳基、杂环、R11、等)在任何组成或在式(I)或(II)中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本文中。前药的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)(1987)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press。本文使用的术语“前药”是指可体内转化得到式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如，药物前体)。可通过各种机理(例如，通过代谢过程或化学过程)进行转化，例如通过在血液中水解。前药用途的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新型递送系统的前药)”，第14卷，the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能团，则前药可包括通过用以下基团置换酸基的氢原子而形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子(C2-C3)烷基、吡咯烷子(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物包含醇官能团，则可通过用以下基团置换醇基的氢原子而形成前药，所述基团例如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基得到的基团)等。
如果式(I)化合物结合胺官能团，则可通过用以下基团置换氨基的氢原子而形成前药，所述基团例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基、-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明的一种或多种化合物可以未溶剂化以及使用药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，且预期本发明包括溶剂化和未溶剂化两种形式。“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在晶体固体的晶格中时，溶剂合物能分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物二者。示例性溶剂合物的非限制性的实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
本发明的一种或多种化合物可任选转化为溶剂合物。溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如M.Caira等在J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)中描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌氟康唑(fluconazole)的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似的制备见述于E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTech.，5(1)，文章12(2004)；和A.L.Bingham等人，CHem.Commun.，603-604(2001)。典型的非限制性的方法包括在高于环境温度下，将本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并在足以形成晶体的速率下将溶液冷却，随后通过标准方法分离。各种分析技术(例如红外光谱)表明在溶剂合物(或水合物)形式的晶体中存在溶剂(或水)。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗或预防病毒感染或与病毒相关的病症的本发明化合物或组合物的量。
预期可进行可逆转化为式(I)化合物的代谢缀合物(例如葡糖苷酸和硫酸盐)包括在本发明内。
式(I)化合物可形成盐，且预期所有这些盐在本发明的范围内。除非另外说明，否则本文中提及式(I)化合物时应理解为包括提及其盐。本文使用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱加成盐。此外，当式(I)化合物同时包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)，其包括在本文使用的术语“盐”的范围内。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学上可接受的)盐，但是其他盐也是可用的。可如下形成式I化合物的盐，例如在介质(例如可使盐在其中沉淀的介质)或含水介质中，将式(I)化合物与一定量(例如等量)的酸或碱反应，随后冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，通常被认为适用于由碱性药物化合物形成药学上可用的盐的酸例如讨论于P.Stahl等人，Camille G.(编辑)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(药物盐手册。性质、选择及应用)(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，AcademicPress，纽约；和The Orange Book(食品和药品管理局，华盛顿，在其网站上)。这些公开的内容通过引用结合到本文中来。
示例性碱加成盐包括铵盐、碱金属盐(如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，如二环己基胺、叔丁基胺)形成的盐以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可被各种试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基和苯乙基溴化物)，及其他。
预期所有这些酸加成盐和碱加成盐为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有酸加成盐和碱加成盐等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下种类(1)通过羟基的酯化得到的羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如被以下基团任选取代的苯基，例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可被例如C1-20醇或其反应性衍生物或被2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式(I)化合物可包含不对称或手性中心，因此，以不同的立体异构形式存在。预期式(I)化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。
通过本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱法和/或分级结晶，基于其物理化学的差异，可将非对映异构混合物分离成其各自的非对映异构体。对映异构体可这样分离，通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构混合物转化为非对映异构混合物，将非对映异构体分离，并将各自的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些式(I)化合物可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)，其被看作是本发明的一部分。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱来分离。
作为化学键的直线——通常表示可能的异构体的混合物或其中的任一种，非限制性实例包括含(R)-和(S)-的立体化学。例如，

表示同时包含
虚线(-----)表示任选的化学键。
画入环系中的线，例如
是指所指线(化学键)可与任一可取代的环原子连接，所述可取代的环原子的非限制性实例包括碳原子、氮原子和硫环原子。
如本领域众所周知的，除非另外说明，否则其中在化学键末端未描述任何部分的从特定原子画出的化学键是指甲基通过该化学键与该原子连接。例如

代表
本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)预期在本发明的范围内，例如可由于各种取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式(其甚至在不存在不对称碳的情况下可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也同样。例如，如果式(I)化合物包含双键或稠合环，则顺式-和反式-形式以及混合物均包括在本发明的范围内。
本发明化合物的各自的立体异构体可例如基本上不含其他异构体，或者可例如混合成外消旋物形式或与所有其他或其他所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等的应用往往同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素-标记的本发明化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。这种化合物可用作治疗、诊断或研究试剂。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素-标记的式(I)化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。由于容易制备和检测，特别优选氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。此外，被较重同位素如氘(即，2H)取代可提供由代谢稳定性更大而引起的某些治疗优点(例如，体内半衰期提高或剂量需求降低)，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物通常可通过以下方式制备遵循与在下文的流程和/或实施例中所公开类似的方法，用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
预期式(I)化合物的多晶型以及式(I)化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型均包括在本发明内。
以下缩写于下文使用且具有以下含义 BINAP为外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；CSA为樟脑磺酸；DBPD为2-(二-叔丁基膦基)联苯；DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DBN为1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DCC为二环己基碳二亚胺；DCM为二氯甲烷；Dibal-H为氢化二异丁基铝；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU为N-(二乙基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷鎓六氟磷酸酯N-氧化物；HOBT为1-羟基苯并三唑；LAH为氢化铝锂；LDA为二异丙基酰胺锂；m-CPBA为间氯过苯甲酸；NaBH(OAc)3为三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH4为硼氢化钠；NaBH3CN为氰基硼氢化钠；NaHMDS为六甲基二甲硅烷基叠氮化钠；p-TsOH为对甲苯磺酸；p-TsCl为对甲苯磺酰氯；PPTS为对甲苯磺酸吡啶鎓；TMAD为N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺；HRMS为高分辨率质谱法；HPLC为高效液相色谱法；LRMS为低分辨率质谱法；Tr为三苯基甲基；Tris为三(羟基甲基)氨基甲烷；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；Ci/mmol为居里/毫摩尔(比活性量)；和Ki代表底物/受体复合物的解离常数。
式(I)化合物 本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药和酯
式(I)中R1、R2、R3、R6、R7、R10和Z如以上对式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为化学键。
在另一实施方案中，R1为-CH2-。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-。
再一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-NR9-[C(R12)2]q-。
又一实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C＝C-[C(R12)2]q-。
其他实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-。
在一个实施方案中，R10为-H。
在另一实施方案中，R10为芳基。
再一实施方案中，R10为环烷基。
又一实施方案中，R10为环烯基。
其他实施方案中，R10为杂环烷基。
在另一实施方案中，R10为杂环烯基。
在另一实施方案中，R10为杂芳基。
在另一实施方案中，R10为双环杂芳基。
在一个实施方案中，R10为芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、蝶啶、蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R10为喹啉、喹啉酮、蝶啶或蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
再一实施方案中，R10为蝶啶或蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在一个实施方案中，R10为喹啉或喹啉酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R10为苯基，其可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R10为吡啶基。
在另一实施方案中，R10为喹啉。
再一实施方案中，R10为
在另一实施方案中，R10为
各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R10为
各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内的字母“N表示该环具有1或2个环氮原子。
在一个实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为-H。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为烷基。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为芳基。
再一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为环烷基。
又一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为环烯基。
其他实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为杂环烷基。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为杂环烯基。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-，R12每次出现时为H，且R10为杂芳基。
在另一实施方案中，-R1-R10为甲基。
在另一实施方案中，-R1-R10为苄基。
再一实施方案中，R1为具有1-6个碳原子的亚烷基，且R10为
又一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
再一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；其中环内的字母“N表示该环具有1或2个环氮原子。
在一个实施方案中，R2为-C(O)OR9。
在另一实施方案中，R2为-C(O)N(R9)2。
在一个实施方案中，R2为-C(O)NH2。
在另一实施方案中，R2为-C(O)N(R9)SO2R11。
再一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2R11，且R11为烷基或环烷基。
又一实施方案中，R2为烷基。
其他实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-芳基。
在另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烷基。
在另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-环烯基。
在另一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烷基。
再一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂芳基-。
又一实施方案中，R2为-[C(R12)2]q-杂环烯基。
其他实施方案中，R2为-芳基噻嗪-基。
在另一实施方案中，R2为芳基噻二唑-基-。
在一个实施方案中，R2为-C(O)OH。
在另一实施方案中，R2为-C(O)OCH3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)OCH2CH3。
再一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH3。
又一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2CH2CH3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-异丙基。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-(叔丁基)。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHSO2-环丙基。
其他实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
又一实施方案中，R2为
在一个实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为-C(O)OH、-CO2CH3、-C(O)NHSO2CH3、-C(O)NHSO2CH2CH3、-C(O)NHSO2-(叔丁基)、
在一个实施方案中，R2为
在另一实施方案中，R2为
再一实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中杂芳基、芳基噻嗪-基-或芳基噻二唑-基-可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在一个实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
在另一实施方案中，R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHSO2-环丙基。
在一个实施方案中，R3为-H。
在另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-烷基。
在另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-芳基。
再一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-环烷基。
又一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-环烯基。
其他实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂环烷基。
在另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂环烯基。
在另一实施方案中，R3为-[C(R12)2]q-杂芳基。
在一个实施方案中，R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11。
在另一实施方案中，R3为吡啶基或苯基，其未被取代或任选独立被1-3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8。
在另一实施方案中，R3为
在另一实施方案中，R3为
再一实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R3为
其中两个R30基团与它们相连的碳原子结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的3-元至7-元环。
在另一实施方案中，R3为芳基。
在另一实施方案中，R3为苯基。
再一实施方案中，R3为苄基。
又一实施方案中，R3为
在另一实施方案中，R3为
在一个实施方案中，R6为-H。
在另一实施方案中，R6为烷基。
在另一实施方案中，R6为卤代烷基。
在另一实施方案中，R6为羟烷基。
再一实施方案中，R6为芳基。
又一实施方案中，R6为卤素。
其他实施方案中，R6为-OH。
在另一实施方案中，R6为-O-卤代烷基。
在一个实施方案中，R6为-烷氧基。
在另一实施方案中，R6为-CN。
在另一实施方案中，R6为-[C(R12)2]q-OR9。
在另一实施方案中，R6为-[C(R12)2]q-N(R9)2。
再一实施方案中，R6为-C(O)R8。
在另一实施方案中，R6为-C(O)OR9。
又一实施方案中，R6为-C(O)N(R9)2。
其他实施方案中，R6为-NHC(O)R8。
在另一实施方案中，R6为-NHSO2R11。
在另一实施方案中，R6为-S(O)pR11。
在另一实施方案中，R6为-SO2N(R9)2。
在一个实施方案中，R7为-H。
在另一实施方案中，R7为烷基。
在另一实施方案中，R7为卤代烷基。
在另一实施方案中，R7为羟烷基。
再一实施方案中，R7为芳基。
又一实施方案中，R7为卤素。
其他实施方案中，R7为-OH。
在另一实施方案中，R7为-O-卤代烷基。
在一个实施方案中，R7为-烷氧基。
在另一实施方案中，R7为-CN。
在另一实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-OR9。
在另一实施方案中，R7为-[C(R12)2]q-N(R9)2。
再一实施方案中，R7为-C(O)R8。
在另一实施方案中，R7为-C(O)OR9。
又一实施方案中，R7为-C(O)N(R9)2。
其他实施方案中，R7为-NHC(O)R8。
在另一实施方案中，R7为-NHSO2R11。
在另一实施方案中，R7为-S(O)pR11 在另一实施方案中，R7为-SO2N(R9)2。
在一个实施方案中，R6和R7各自为-H。
在另一实施方案中，R6和R7中的一个，但不同时为-H。
在另一实施方案中，R6和R7各不是-H。
其他实施方案中，R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
在一个实施方案中，环Z为环己基。
另一实施方案中，环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环己基。
另一实施方案中，环Z为6-元杂环烷基。
再一实施方案中，环Z为6-元杂环烯基。
又一实施方案中，环Z为6-元杂芳基。
再一实施方案中，环Z为环戊基。
在一个实施方案中，环Z为

其中上述Z基团可未被取代或被至多3个基团任选取代，所述基团相同或不同，且如以上对式(I)化合物所定义。
另一实施方案中，环Z为
其中上述Z基团可未被取代或被至多3个基团任选取代，所述基团相同或不同，且如以上对式(I)化合物所定义。
在一个实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在一个实施方案中，R1为-CH2-，R10为


和 R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；和R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；和R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
又一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基。
其他实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基。
在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
和R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基。
在另一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和R3为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和R3为
再一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

和R3为
再一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；和R3为
再一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；和R3为
又一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基，R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和环Z为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和环Z为

其他实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

和环Z为

在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；和 环Z为

在另一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

其可如以上对式(I)化合物所述被取代。
再一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

又一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

其他实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为

在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为

和 环Z为

在另一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基，R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和环Z为

在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和环Z为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
和环Z为
再一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；和 环Z为

又一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，其未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

其他实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为

在另一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为

在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为

在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为
R3为

和 环Z为

在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和环Z为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

和环Z为
再一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；和 环Z为
又一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，其未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为
其他实施方案中，R1为-CH2-，且R10为

R3为芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、CN、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-OH、-NH2、-C(O)NH烷基、-O-卤代烷基、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2烷基或-SO2NH烷基；和 环Z为
在另一实施方案中，R1为单键或具有1-6个碳原子的亚烷基；R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为
在一个实施方案中，R1为-CH2-，且R10为苯基或6-元杂芳基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自-CN、烷基、芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(烷基)2、-OH、-O-苄基、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；R3为

和 环Z为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
R3为

和 环Z为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为
各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；R3为

和 环Z为
其他实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；R3为

和 环Z为
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-；且R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-亚烷基-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中杂芳基可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； 再一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R2为-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
又一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11。
其他实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R3为吡啶基或苯基，其未被取代或任选独立被1-3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为

其中所述环可如以上对式(I)化合物所述被任选取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为

和 环Z为
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为

和 环Z为
其他实施方案中，R1为-CH2-，R10为

各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为

和 环Z为
再一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基； R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
又一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基； R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
其中所述芳基噻嗪-基-或芳基噻二唑-基-可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
其他实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基； R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11； R3为苯基、吡啶基或
各自可被1-3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、-CF3、-CN、-C(O)烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH烷基、F、Cl、-OH、-OCF3、-NH2、-NH烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2烷基、-S(O)2-烷基或-SO2NH烷基； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为

其中所述环可如以上对式(I)化合物所述被任选取代； R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为

其中环Z可被至多3个任选的环碳取代基取代(ring carbonsubstituent)，所述取代基相同或不同，且选自H、烷基、-OH、F、Cl、-O-烷基、-CF3、-OCF3和环烷基； R2为-C(O)OH、杂芳基或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为

其中所述环可如以上对式(I)化合物所述被任选取代； R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
其中所述芳基噻嗪-基-或芳基噻二唑-基-可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
再一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中环Z为
其中环Z可如以上对式(I)化合物所述被任选取代； R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
其中所述杂芳基、芳基噻嗪-基-或芳基噻二唑-基-可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-CH2且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、蝶啶、蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2且R10为喹啉或喹啉酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
再一实施方案中，R1为-CH2且R10为蝶啶或蝶啶酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、蝶啶、蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为喹啉或喹啉酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
再一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；且R10为蝶啶或蝶啶酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为；和 R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、蝶啶、蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
在另一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为

和 R10为喹啉或喹啉酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
再一实施方案中，R1为-CH2；R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基或-C(O)NHSO2-环烷基；R3为

和 R10为蝶啶或蝶啶酮，任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基； 在一个实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11； R3为
R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11； R3为
R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和 环Z为

其中所述环可如权利要求1所述被任选取代。
在另一实施方案中，R1为-[C(R12)2]r-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11； R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11； R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和 R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和 环Z为
在一个实施方案中，R1为-CH2-，R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为

R10为双环杂芳基；和 环Z为

其中所述环可如权利要求1所述被任选取代。
在另一实施方案中，R1为-CH2-，R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为

R10为双环杂芳基；和 环Z为
在一个实施方案中，对于式(I)化合物，R1、R2、R3、R6、R7、R10和Z从彼此之间独立选择。
在另一实施方案中，式(I)化合物为经纯化的形式。
式(I)化合物的示例性实例包括但不限于以下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药和酯。





制备式(I)化合物的方法 可用于制备式(I)化合物的方法描述于以下实施例，且概述于流程1-9。
流程1说明一种制备式A4化合物的方法，该化合物为制备式(I)化合物的有用的中间体。
流程1
其中R6、R7和Z如以上对式(I)化合物所定义，且R为R2所包括的任何羰基取代基，如以上对式(I)化合物所定义。
使用有机合成领域技术人员众所周知的各种吲哚合成方法，可将式A1的3，4-环稠合苯胺化合物转化为式A4的吲哚化合物，包括但不限于通过类型A2和A3的中间体的Fischer吲哚合成，该方法描述于Nazare等人的Angew.Chem.，1164626-4629(2004)。
流程2说明可用于制备化合物B4和B6的方法，这两种化合物为制备式(I)化合物的有用的中间体。
流程2
其中R6、R7和Z如以上对式(I)化合物所定义，且R为R2所包括的任何羰基取代基，如以上对式(I)化合物所定义。
可将式B1的双环苯衍生物(其中R7为H)二-溴化，得到化合物B2。选择性脱溴提供了相应的单溴代类似物B3，其在钯催化环化条件下得到所需中间体B4(其中R7为H)。或者，可将式B1化合物(其中R7不是H)单溴化，得到化合物B5。化合物B5可随后经受钯催化环化条件，得到所需中间体B6(其中R7不是H)。
流程3说明一种制备式C5化合物的可选的方法，该化合物与化合物B4和B6类似，也是制备式(I)化合物的有用的中间体。
流程3
其中R6、R7和Z如以上对式(I)化合物所定义，且W’、Y、A和B如下定义。
使用有机合成领域技术人员众所周知的成环反应，可将具有基团-B-Y-A-W’的式C1的2，6-二溴苯酚化合物(其中B、Y和A为环Z的原子，且W’为在正丁基锂存在下能与芳基溴化物基团进行成环反应的基团)关环，得到式C2化合物。然后双环溴化物C2可转化为式C3的芳族醛。在叠氮乙酸烷基酯存在下，芳族醛C3可进行缩合反应，得到式C4的叠氮化合物，使用合成有机化学领域技术人员众所周知的方法，可将式C4的叠氮化合物转化为式C5的三环吲哚。
流程4说明可用于制备式F化合物的方法，该化合物为制备式(I)化合物的有用的中间体。
流程4
其中R6、R7和Z如以上对式(I)化合物所定义；R为R2所包括的任何羰基取代基，如以上对式(I)化合物所定义；和W、W’、Y、A、B和B’如下定义。
具有基团-B-Y-A-W’的式D1化合物(其中B、Y和A为环Z的原子，且W’为能和与-B-Y-A-W’相连的苯环进行成环反应的基团)可进行有机合成领域技术人员众所周知的多种成环反应，形成式F的三环化合物。类似地，具有基团-W-A-Y-B’的式D2化合物(其中W、A和Y为环Z的原子，且B’为能和与-W-A-Y-B’相连的苯环进行成环反应的基团)可进行有机合成领域技术人员众所周知的多种成环反应，形成式F的三环化合物。成环方法的实例包括但不限于在以下文献中所公开的那些Comprehensive Heterocyclic Synthesis(杂环合成综述)(Pergamon Press)；John等人，J.Org.Chem，472196(1982)；Maria等人，Synthesis(合成)，1814(2000)；Martin等人，J.Med.Chem.，441561(2001)；Morsy等人，Pak.J.Sci.Ind.Res，43208(2000)；Koguro等人，Synthesis(合成)，911(1998)；Cowden等人，Tet.Lett.，8661(2000)；Norton等人，Synthesis(合成)，1406(1994)；Carl等人，Tet.Lett.，2935(1996)；Gunter等人，J.Org.Chem，462824(1981)。
流程5说明可被进一步衍生化式F中间体化合物，得到其中R2为-C(O)OH的式(I)化合物的方法。
流程5
其中R1、R3、R6、R7、R10和Z如以上对式(I)化合物所定义；PG为羧基保护基团；和X为卤素、-O-三氟甲磺酸基、-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属。
使用有机合成领域技术人员众所周知的方法，式F中间体化合物可转化为式G的3-取代的吲哚。使用有机金属交叉偶联方法，式G化合物(其中X为卤素或-O-三氟甲磺酸基)可随后与适当的式R3-M化合物(其中M为-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属)偶联。或者，使用有机金属交叉偶联方法，式G化合物(其中X为-B(OH)2、-Sn(烷基)3、-MgBr、-MgCl、-ZnBr、-ZnCl或可参与有机金属交叉偶联反应的任何金属)可随后与适当的式R3-M化合物(其中M为卤素或-O-三氟甲磺酸基)偶联。合适的交叉偶联方法包括但不限于Stille偶联(参见Choshi等人，J.Org.Chem.，622535-2543(1997)和Scott等人，J.Am.Chem.Soc.，1064630(1984))、Suzuki偶联(参见Miyaura等人，Chem.Rev.，952457(1995))、Negishi偶联(参见Zhou等人，J.Am.Chem.Soc.，12712537-12530(2003))和Kumada偶联(参见Kumada，Pure Appl.Chem.，52669(1980)和Fu等人，Angew.Chem.1144363(2002))，得到式H化合物。可随后将羧基保护基团PG从式H化合物除去，使用在以下流程6-8中所述的方法，可将所得到的羧酸衍生，以制备适当的R2基团和制备相应于式(I)化合物其中R2为-C(O)OH的式K化合物。或者，可使用上述方法，首先将式F化合物所连接的R2基团去保护，得到式J化合物。如上所述，式J化合物可随后与R3-X或R3-M化合物交叉偶联，以制备式K化合物。
流程6说明一种可用于制备其中R2为-C(O)N(R9)SO2R11的式(I)化合物的方法。
流程6
其中R1、R3、R6、R7、R9、R10、R11和Z如对式(I)化合物所定义。
在羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，式K的2-羧基吲哚化合物可与式R11SO2NH2化合物偶联，得到式L化合物，该化合物相应于其中R2为-C(O)NHSO2R11的式(I)化合物。
流程7说明一种可用于制备其中R2为-C(O)N(R9)2的式(I)化合物的方法。
流程7
其中R1、R3、R6、R7、R9、R10和Z如对式(I)化合物所定义。在羰基二咪唑(CDI)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，式K的2-羧基吲哚化合物可与式NH(R9)2的胺偶联，得到式M化合物，该化合物相应于其中R2为-C(O)N(R9)2的式(I)化合物。
流程8说明一种可用于制备式(I)化合物的方法，其中R2为
流程8
其中R1、R3、R6、R7、R10和Z如对式(I)化合物所定义，且R2为
使用在美国专利申请US2005/0075331所述的方法，式K的2-羧基吲哚化合物可转化为式N化合物，该化合物相应于式(I)化合物，其中R2为
流程9说明一种可用于制备式(I)化合物的方法，其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基。
流程9
其中R1、R2、R6、R7、R10和Z如对式(I)化合物所定义，且PG为羧基保护基团。
使用Suzuki偶联反应，式O的3-碘代吲哚化合物可与2-烷氧基吡啶-3-硼酸偶联，得到式P的R3-取代的吲哚化合物。使用上述方法式P化合物可进一步反应，得到式Q化合物。式Q化合物的2-烷氧基吡啶基部分随后可与盐酸反应，得到式R化合物，该化合物相应于式(I)化合物，其中R3为1H-吡啶-2-酮-3-基。
在流程1-9中所述的原料和试剂或者可得自工业供应商，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)和Acros Oraganics Co.(Fair Lawn，NJ)，或者可使用有机合成领域技术人员众所周知的方法来制备。
本领域技术人员将认识到，式(I)化合物的合成可需要保护某些官能团(即，就与特定反应条件的化学相容性的目的，使用衍生法)。式(I)化合物的各种官能团的合适的保护基团及其安装(installation)和除去的方法可参见Greene等人，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，Wiley-Interscience，New York，(1999)。
本领域技术人员还将认识到，根据所附取代基的选择，有一条路线是最佳的。此外，本领域技术人员将认识到，在某些情况下，反应步骤的顺序可与本文呈现的不同，以避免官能团不相容，因此可修改合成路线。
本领域技术人员将认识到，式1的某些化合物的合成需要构建酰胺键。可用于制备这种酰胺键的方法包括但不限于使用反应性羧基衍生物(例如在高温下使用酰卤或酯)或使用酸与偶联试剂(例如DECI、DCC)与胺反应。
如果需要，可使用常规技术分离和纯化所用原料和用流程1-9中所述方法制备的中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些物质可使用常规方式表征，包括物理常数和光谱数据。
实施例 通用方法 原样使用市售的溶剂、试剂和中间体。非市售的试剂和中间体采用下述方式制备。在Bruker Avance 500(500MHz)上得到1H NMR光谱，记录单位为距Me4Si场下面的ppm，括号中说明质子数目、多重性和偶合常数(单位赫兹)。当出现LC/MS数据时，使用AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析Altech platinum C18，3微米，内径33mm×7mm；梯度流动相0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，5-7分钟-95％CH3CN，7分钟-停止。给出保留时间和观察到的母离子。使用预填充正相二氧化硅(得自Biotage，Inc.)或大体积二氧化硅(得自Fisher Scientific)进行快速柱色谱法。除非另外说明，否则，使用从100％己烷至100％乙酸乙酯的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱进行柱色谱法。
实施例1 化合物2的制备
步骤A-化合物2B的合成 使用Goldsmith等人在J.Org.Chem.；18507-514(1953)中所述的方法，苯并吲哚甲酸(2B)可由氨基萘(2A，市购自Aldrich，St.Louis，MO)制备。
步骤B-化合物2C的合成 将化合物2B(1.0g，4.74mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并向所得到的溶液滴加亚硫酰氯(0.3ml，4.08mmol)。将反应混合物搅拌回流24小时，随后冷却至室温，真空浓缩。加入二氯甲烷(100ml)和水(20ml)，有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物2C(0.70g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.91 & 7.89(dd，J＝0.6Hz，7.9Hz，1H)，7.76 & 7.75(dd，J＝0.95Hz，2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.52 & 7.50(dd，J＝0.95Hz，8.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，3.98(s，3H). 步骤C-化合物2D的合成 于室温下，将化合物2C(0.2g，0.9mmol)溶解于THF(25ml)中，并向所得到的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.192g，1.08mmol)。将所得到的悬浮液于室温下搅拌14小时，随后用饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)猝灭。将反应物真空浓缩，所得到的残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机层用1N碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物2D(0.26g，95％)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值304.03(M+H)+。
步骤D-化合物2E的合成 将化合物2D(200mg，0.66mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中，并向所得到的溶液中加入PdCl2(dppf)2(10mol％)，并将反应物加热至90℃，并于该温度下搅拌30分钟。随后将2-氟苯基硼酸(1.98mmol)和碳酸钾(1.98mmol)加入到反应物中，接着加入水(0.3ml)。将所得到的反应混合物于90℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用快速色谱法纯化，得到化合物2E(0.13g，65％)。
M.S.实测值320.2(M+H)+； 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.31-7.25(m，3H)，3.77(s，3H). 步骤E-化合物2F的合成 于室温下，将化合物2E(0.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并向所得到的溶液中加入苄基溴(0.16mmol)和碳酸铯(0.24mmol)，并将所得到的悬浮液于室温下搅拌24小时。随后将乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)加入到反应混合物中，分离各层。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使用快速色谱法纯化制得的粗产物，得到化合物2F(94％)。M.S.实测值410.2(M+H)+。
步骤F-化合物2的合成 于室温下，将化合物2F(0.03g，0.073mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)、水(0.5ml)中，并向所得到的溶液中加入氢氧化锂(0.14mmol)。将反应物加热至70℃，并于该温度下搅拌18小时。随后将反应物冷却至室温，真空浓缩，得到锂盐形式的化合物2(100％)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值396.2(M+H)+。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55-7.45(m，3H)，7.37-7.31(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，7.25-7.19(m，2H)，7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，6.07(m，2H). 实施例2 化合物6的制备
步骤A-化合物6B的合成 于室温下，将化合物2C(1.0g，4.4mmol，如以上在实施例1中所述制备)溶解于氯仿(25ml)中，并向所得到的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.0g，4.4mmol)，将所得到的悬浮液于室温下搅拌24小时。通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10ml)猝灭反应，真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)以溶解粗产物，分离各层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并的有机层分别用1N碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。随后有机溶液经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物6B(1.0g，64％)。M.S.实测值351.96(M+H)+。
步骤B-化合物6C的合成 向化合物6B(200mg，0.57mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液中加入PdCl2(dPpf)2(10mol％)，并将混合物于90℃下加热，于该温度下搅拌30分钟。随后将2-甲氧基-3-吡啶硼酸(1.71mmol)和碳酸钾(1.71mmol)加入到反应物中，接着加入水(0.5ml)。将所得到的反应混合物于90℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释。将所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物6C(70mg，37％)。
1H MR(500MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，8.38 & 8.37(dd，J＝1.89Hz+5.04Hz，1H)，7.86(d，J＝7.57Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.60(d，J＝8.20Hz，1H)，7.48(d，J＝9.14Hz，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.07(q，J＝5.04Hz+1.89Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H). M.S.实测值333.14(M+H)+。
步骤C-化合物6D的合成 于室温下，将化合物6C(0.21mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，并向所得到的溶液中加入(4-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.25mmol)和碳酸铯(0.32mmol)，将反应物于室温下搅拌24小时。将乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)加入到反应混合物中，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)进一步洗涤，随后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法进一步纯化，得到化合物6D(80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.35 & 8.34(dd，J＝1.9Hz，5.04Hz，1H)，8.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.07(q，J＝5.0Hz，2.2Hz.1H)，6.34(d，J＝5.0Hz，1H)，6.04(d，J＝17.3Hz，1H)，5.90(d，J＝17.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.57(s，3H)，1.52(s，9H). M.S.实测值539.17(M+H)+。
步骤D-化合物6E的合成 于室温下，将化合物6D(0.09g，0.16mmol)溶解于四氢呋喃(3ml)和水(0.5ml)中，并向所得到的溶液中加入氢氧化锂(0.34mmol)。将反应物加热至50℃，于该温度下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，得到锂盐形式的化合物6E(100％)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值525.19(M+H)+。
步骤E-化合物6F的合成 于室温下，将化合物6E(50mg，0.095mmol)溶解于四氢呋喃(5ml)中，并向所得到的溶液中加入羰基二咪唑(17mg，0.1mmol)，将所得到的悬浮液搅拌回流1小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲磺酰胺(29mg，0.1mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.1mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，所得到的残余物用乙酸乙酯(100ml)和1N HCl(10ml)稀释。该混合物随后用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，分离各层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物6F(35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.49&8.48(dd，J＝1.89Hz+5.04Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，J＝7.88Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝9.14Hz，1H)，7.45(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.18(q，J＝4.7Hz+2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝4.10Hz，1H)，5.87(s，2H)，4.02(s，3H)，3.13(s，3H)，1.50(s，9H). M.S.实测值602.3(M+H)+。
步骤F-化合物6的合成 在耐压管中，将化合物6F(20mg，0.033mmol)溶解于甲醇(3ml)中，向所得到的溶液中加入HCl(4N，在1，4二氧杂环己烷中，1ml)，在密封管中将反应混合物于90℃下加热，并于该温度下保持20小时。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物6(10mg，62％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95-7.91(t，J＝9.5Hz，2H)，7.85-7.75(m，4H)，7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，6.79(q，J＝6.6Hz，6.3Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.87(q，J＝18.6Hz，7.25Hz，2H)，3.23(s，3H). M.S.实测值488.3(M+H)+。
实施例3 化合物16的制备
步骤A-化合物16B的合成 将化合物6C(100mg，0.3mmol，如以上在实施例2中所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并向所得到的溶液中加入2，4-二氟苄基溴(0.3mmol)和碳酸铯(0.3mmol)。将所得到的悬浮液于室温下搅拌24小时，随后加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)进一步洗涤。已分离的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物16B(120mg)。
步骤B-化合物16C的合成 于室温下，将化合物16B溶解于四氢呋喃(3ml)和水(0.5ml)中，并向所得到的溶液中加入氢氧化锂(0.9mmol)。将反应物加热至70℃，于该温度下搅拌24小时。随后将反应混合物真空浓缩，所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)中，随后加入1N HCl(20ml)。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物16C(110mg，82％)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值445.01(M+H)+。
步骤C-化合物16D的合成 将化合物16C(110mg，0.25mmol)溶解于四氢呋喃(10ml)中，并向所得到的溶液中加入羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)。将所得到的悬浮液加热至回流，于该温度下搅拌1小时，随后冷却至室温。向反应混合物中加入3-甲磺酰基氨基-苯磺酰胺(62mg，0.25mmol)，接着加入1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.3mmol)，并将反应物搅拌过夜，随后真空浓缩。所得到的残余物用乙酸乙酯(100ml)和水(10ml)稀释，随后分离各层，有机层用盐水(10ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×20ml)反萃取，合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用快速色谱法纯化，得到化合物16D(15mg)。
步骤D-化合物16的合成 在耐压管中，将化合物16D溶解于含4N HCl的二氧杂环己烷(3ml)，并所得到的反应混合物加热至90℃，于该温度下保持2小时。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物16(5mg，3％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝6.9Hz，2H)，7.78(d，J＝6.3Hz，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.47(d，J＝6.3Hz，2H)，7.38-7.30(m，2H)，6.88-6.84(m，1H)，6.72-6.64(m，3H)，5.77(d，J＝16.4Hz，1H)，5.64(d，J＝17.0Hz，1H)，3.00(s，3H) M.S.实测值663.4(M+H)+。
实施例4 化合物19的制备
步骤A-化合物19B的制备 向吲哚19A(1.00g，4.42mmol)的DMF(40ml)溶液加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.19g，5.30mmol)，并将反应物于室温下搅拌12小时。随后将反应混合物真空浓缩，所得到的残余物用水稀释。水层用EtOAc(300ml)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物19B。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.89(s，1H)，8.97-8.95(m，1H)，8.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(q，J＝4.6Hz，3.7Hz，1H)，3.92(s，3H). 步骤B-化合物19C的制备 在氮气气氛下，向化合物19B(1.4g，3.98mmol)在DME(40ml)中加入2-甲氧基-3-吡啶硼酸(1.83g，11.93mmol)和PdCl2(dppf)2(10mol％，324mg)。将所得到的混合物于室温下搅拌15分钟，随后加入碳酸钾(3.3g，23.88mmol)的40ml水溶液。将反应混合物于90℃下再搅拌1小时，随后用EtOAc(300ml)稀释。将混合物真空浓缩，使用快速色谱法纯化所得到的残余物(EtOAc/己烷，0-70％EtOAc)，得到化合物19C。M.S.实测值C19H15N3O3334(M+H)+。
步骤C-化合物19D的制备 向化合物19C(300mg，0.90mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸铯(585mg，1.80mmol)和2，4-二氟苄基溴(372mg，1.80mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，随后用EtOAc(250ml)稀释，并用盐水(2×100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，随后用丙酮/CH2Cl2)，得到无色固体状的化合物19D。M.S.实测值C26H19F2N3O3460.3(M+H)+。
步骤D-化合物19的制备 向化合物19D在THF/水/甲醇(1∶1∶1，各4ml)的溶液中加入氢氧化锂(10mg)。将反应物搅拌回流4小时，用HCl水溶液(1N，5ml)稀释，真空浓缩，得到粗品残余物。将粗品残余物(70mg，0.14mmol)在含4M HCl的二氧杂环己烷(5ml)和甲醇(1ml)中的溶液加热至80℃，并于该温度下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩。将所得到的残余物溶解于1ml甲醇中，并用乙醚研制，得到晶体材料状的化合物19，用THF充分洗涤，以除去残余的LiCl。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.82& 8.80(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71 & 8.69(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08 & 8.05(d，J＝9.5Hz，1H)，7.98 & 7.96(d，J＝9.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.57 & 7.55(d，J＝6.6Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.43(t，J＝6.6Hz，2H)，6.06(s，2H)，5.5-4.8(bs，1H). M.S.实测值C24H15F2N3O3432.08(M+H)+。
实施例5 化合物20的制备
步骤A-化合物20B的合成 将新制备的甲醇钠的甲醇溶液(通过将175mg钠溶解于86ml无水甲醇中制备)滴加(经20分钟)到冷却的(-20℃，内温)2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲醛，20A(Fluka，6.13g，37.30mmol)和叠氮乙酸乙酯(12.04g，93.23mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。1小时后，缓慢加入另外的甲醇(50ml)，以避免内温升高至-10℃以上。将所得到的混合物于-10℃下搅拌1小时，随后经1小时温热至0℃。通过加入饱和氯化铵水溶液(50ml)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯(150ml)稀释。分离各层，有机层依次用水(50ml)和盐水(80ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物在硅胶上纯化(Biotage 75-S柱；梯度0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20B(6.20g，64％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.84(s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.27-4.23(m，2H)，3.85(s，3H). 步骤B-化合物20C的合成 将化合物20B(8.04g，30.78mmol)溶解于二甲苯(153ml，0.5M溶液)中，并将所得到的溶液加热至150℃，于该温度下搅拌20分钟。将反应混合物缓慢冷却至室温，过滤收集形成的晶体固体(化合物20C)。将滤液真空浓缩，使用柱色谱法在硅胶上纯化固体残余物(Biotage 40-M柱；梯度0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到额外量的化合物20C(合并产量＝2.5g，35％)。M.S.实测值C12H11NO4234.26(M+H)+。
步骤C-化合物20D的合成 向化合物20C(2.50g，10.72mmol)在107ml THF中的-78℃的溶液加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.65g，11.79mmol)。将反应物于-78℃下搅拌，直至TLC(20％乙酸乙酯/己烷)分析显示化合物20C消失。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)猝灭反应混合物，随后用乙酸乙酯(50ml)稀释。分离各层，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(40ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用柱色谱法在硅胶上纯化(Biotage 25-S柱；梯度0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20D(2.60g，68％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.13(s，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.24-4.23(m，2H)，3.86(s，3H). 步骤D-化合物20E的合成 于室温下，向化合物20D(2.54g，7.07mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(70ml)的溶液中加入Pd(dppf)2Cl2(10mol％，577mg)，并于室温下将混合物脱气(真空/氩气吹扫)15分钟。加入1M碳酸钾水溶液(5.86g，42.42mmol)，并将所得到的反应混合物于90℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，随后用乙酸乙酯(80ml)稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用柱色谱法在硅胶上纯化(Biotage 25-S柱；梯度5-50％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20E(725mg，30％)。M.S.实测值C18H16N2O5341.20(M+H)+。
步骤E-化合物20F的合成 搅拌下，向20E(350mg，1.03mmol)在DMF(11ml)中的0℃的溶液中加入2，5-二氟苄基溴(234mg，1.13mmol)和碳酸铯(1.00g，3.08mmol)。将冰浴移走，加入催化量的碘化四丁基铵(约20mg)。将反应物于室温下搅拌2小时，随后用乙酸乙酯(200ml)稀释。所得到的溶液依次用水(3×45ml)和盐水(80ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用柱色谱法在硅胶上纯化(Biotage25-S柱；梯度0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物20F(380mg，80％)。
步骤F-化合物20G的合成 向化合物20F(350mg，0.78mmol)在12ml四氢呋喃/水/甲醇(4∶1∶1)的混合物中的溶液中加入一水合氢氧化锂(163mg，3.92mmol)。将反应物于60℃下加热，并于该温度下搅拌7小时，随后用HCl水溶液(1N，50ml)稀释。分离各层，水层用二氯甲烷(3×40ml)萃取。将合并的有机层干燥(亚硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到白色固体状的化合物20G(335mg，95％)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值C24H18F2N2O5453.11(M+H)+。
步骤G-化合物20H的合成 向化合物20G(140mg，0.31mmol)在四氢呋喃(3.1ml)中的溶液中加入羰基二咪唑(56.8mg，0.35mmol)。将所得到的混合物搅拌回流2小时，随后冷却至室温。加入甲磺酰胺(38.3mg，0.40mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.057ml，0.40mmol)，并将所得到的反应混合物于70℃下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并将所得到的溶液用1N HCl水溶液(20ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用柱色谱法在硅胶上纯化(Biotage 25-S柱；梯度0-20％丙酮/二氯甲烷)，得到化合物20H(110mg，67％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)

11.61(s，1H)，8.13 & 8.11(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝6.6Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(t，J＝5.5Hz，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，1H)，6.61-6.56(m，1H)，5.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.18-4.13(m，4H)，3.74(s，3H)，3.05(s，3H). 步骤H-化合物20的合成 在耐压管中，将化合物20H(100mg，0.189mmol)溶解于HCl(4N，在1，4-二氧杂环己烷中，4.0ml)中。加入甲醇(3.0ml)，并将反应混合物加热至90℃，并在密封管中于该温度下保持3小时。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到粗产物，使用反相HPLC纯化，得到化合物20(67mg，69％)。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)

12.67(s，1H)，12.55(s，1H)，7.76 & 7.74(dd，J＝2.2Hz，6.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.04(d，J＝9.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61-6.57(m，1H)，6.52(t，J＝6.6Hz，1H)，5.64(s，2H)，4.18-4.13(m，4H)，3.23(s，3H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)δ162.66，160.91，158.98，157.07，156.63，154.70，145.48，136.95，136.40，135.16，133.69，128.51，126.82，123.03，116.99，115.89，114.97，113.75，106.67，103.16，64.12，63.52，41.59，41.04. 实施例6 化合物21的制备
步骤A-化合物21B的合成 将1，3-二溴丙烷(Aldrich，4.00g，19.85mmol)加入到氢氧化钠(873mg，21.83mmol)和2，6-二溴苯酚(21A，Alfa Aesar，5.00g，19.85mmol)在水(20ml)中的溶液中，并将混合物搅拌回流18小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机层用1NKOH水溶液(20ml)洗涤，接着用盐水(20ml)洗涤，随后经硫酸镁干燥，真空浓缩。使用Biotage 40-M柱纯化所得到的残余物(梯度0-5％乙醚/己烷)，得到无色油状化合物21B(4.80g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝7.32Hz，2H)，6.87(t，J＝8.1Hz，1H)，4.14(t，J＝5.49Hz，2H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44-2.38(m，2H). 步骤B-化合物21C的合成 在无水气氛下，于-78℃下，向化合物21B(10.9g，29.23mmol)在无水THF(240ml)和己烷(40ml)中的溶液中滴加正丁基锂(20ml，2.5M在甲苯中的溶液)。在加入过程中，溶液的内温保持低于5℃。将反应混合物于约5℃下搅拌4小时，随后缓慢加入另外的正丁基锂(5.8ml，2.5M在甲苯中的溶液，在20ml己烷中稀释)。所得到的混合物于5℃下搅拌0.5小时，接着加入二甲基甲酰胺(3.38ml，43.84mmol)在10mlTHF中的溶液。将反应混合物于5℃下搅拌10分钟，随后温热至室温，再搅拌0.5小时，用1N HCl水溶液(100ml)猝灭。分离各层，水层用乙醚(3×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使用Biotage 75-M硅胶柱，通过柱色谱法纯化所得到的残余物(梯度0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21C(4.20g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，7.64 & 7.63(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝5.13Hz，1H)，6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，4.30(t，J＝5.1Hz，2H)，2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.09-2.03(m，2H). 步骤C-化合物21D的合成 于0℃下，向化合物21C(25.89mmol)在10ml甲醇和10ml THF中的溶液中加入叠氮乙酸乙酯(10.0g，77.69mmol)在10ml甲醇中的溶液。将反应物冷却至-20℃，逐滴加入(内温保持低于5℃)新制备的甲醇钠在甲醇中的溶液(通过将1.78g钠溶解于80ml甲醇中制备)。将反应混合物于约5℃下搅拌0.5小时，随后于0℃下搅拌5小时。用饱和氯化铵水溶液(20ml)猝灭反应，随后加入乙酸乙酯(400ml)和水(80ml)，分离各层。有机层用盐水(80ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。在Biotage 75-M柱上纯化制得的粗产物(梯度0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21D(2.68g，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)

8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(t，J＝7.7Hz，1H)，4.25(t，J＝5.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.79(t，J＝6.2Hz，2H)，2.03-1.97(m，2H). 步骤D-化合物21E的合成 将化合物21D(2.0g，7.71mmol)溶解于40ml二甲苯中。将混合物于160℃下搅拌10分钟，随后冷却至室温，真空浓缩至其初始体积的一半。随后将浓缩后的溶液放置在冰浴中30分钟，出现白色沉淀物。随后将溶液真空浓缩，得到固体，收集，用己烷(2×10ml)洗涤，随后真空干燥，得到化合物21E(1.3g，73％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.81(s，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.91(q，J＝8.5Hz，3.2Hz，2H)，4.23(t，J＝4.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，1.99-1.95(m，2H). 步骤E-化合物21F的合成 于-78℃下，向化合物21E(1.82g，7.87mmol)在50ml THF中的溶液中缓慢加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.1当量，1.17g)在20ml THF中的溶液。加入完成(约10分钟)后，将反应物于-78℃下搅拌15分钟，随后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)猝灭。将混合物温热至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层随后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，在Biotage 40-M硅胶柱上纯化(梯度0-30％THF/己烷)，得到化合物21F(1.47g，53％)。M.S.实测值C13H12INO3357.83(M+H)+。
步骤F-化合物21G的合成 于室温下，将化合物21F(1.45g，4.06mmol)溶解于40ml 1，2-二甲氧基乙烷中。将混合物脱气(真空/氩气吹扫)，随后加入PdCl2(dPPf)2(10mol％，331mg)，并将所得到的混合物于室温下搅拌15分钟。随后加入碳酸钾溶液(24.3ml，1M水溶液)，并将所得到的褐色反应混合物于85℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释，分离各层。有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，使用Biotage 40-M柱纯化(梯度0-40％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21G(720mg，53％)。
1H NMR(400MHz ，d6-DMSO)

11.81(s，1H)，8.10 & 8.09(dd，J＝2.2Hz，5.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57 & 7.55(dd，J＝1.5Hz，7.3Hz，1H)，6.98-6.94(m，2H)，3.94-3.88(M，2H)，3.74(s，3H)，3.65(s，3H)，2.75-2.68(m，2H)，1.88-1.82(m，2H). 步骤G-化合物21H的合成 于0℃下，向化合物21G(500mg，1.48mmol)在10ml DMF中的溶液中加入2-氟苄基溴(335mg，1.77mmol)和碳酸铯(1.20g，3.69mmol)。随后将冰水浴移走，加入催化量的碘化四丁基铵(约20mg)。搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，随后依次用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，在40-S Biotage柱上纯化(梯度0-25％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物21H(410mg，66％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)

8.11 & 8.10(dd，J＝1.9Hz & 5.0Hz，1H)，7.62+7.61(dd，J＝2.2Hz，7.3Hz，1H)，7.29(q，J＝6.9Hz & 7.3Hz，1H)，7.21(t，J＝9.3Hz，1H)，7.07-6.97(m，4H)，6.63(t，J＝7.7Hz，1H)，5.85(d，J＝16.7Hz，1H)，5.75(d，J＝16.4Hz，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.75(s，3H)，3.47(s，3H)，2.72(t，J＝6.2Hz，2H)，1.88-1.84(m，2H). 步骤H-化合物21I的合成 向化合物21H(400mg，0.90mmol)在8ml THF/水/甲醇混合物(2∶1∶1)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(188mg，4.48mmol)。将反应物加热至65℃，并于该温度下搅拌3小时。随后将反应混合物冷却至室温，混合物用1N HCl水溶液(50ml)稀释。水层用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物21I(383mg，99％)，无需进一步纯化可直接使用。
步骤I-化合物21J的合成 于室温下，向化合物21I(150mg，0.35mmol)在3ml THF中的溶液中加入羰基二咪唑(67mg，0.42mmol)。将反应物加热至70℃，并于该温度下搅拌2小时，随后冷却至室温。随后加入甲磺酰胺(40mg，0.42mmol)和DBU(79mg，0.52mmol)，并将所得到的反应物于45℃下搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释，分别用1N HCl水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品残余物，在Biotage 25-S柱上纯化(梯度0-20％THF/二氯甲烷)，得到化合物21J(122mg，70％)。M.S.实测值C26H24FN3O5S510.13(M+H)+。
步骤J-化合物21的合成 在耐压管中，将化合物21J(110mg，0.22mmol)溶解于4N HCl在1，4二氧杂环己烷(3.0ml)中。加入甲醇(1.0ml)，并在密封管中将反应混合物于90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩。使用反相HPLC纯化制得的粗品残余物，得到化合物21(81mg，78％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.67(s，1H)，12.57(s，1H)，7.68 & 7.67(dd，J＝1.9Hz & 6.9Hz，1H)，7.60(d，J＝4.1Hz，1H)，7.31(q，J＝5.7Hz & 7.3Hz，1H)，7.21(t，J＝9.3Hz，1H)，7.09-6.98(m，3H)，6.80(t，J＝7.7Hz，1H)，6.52(t，J＝6.6Hz，1H)，5.7(s，2H)，3.98(t，J＝4.7Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.72(t，J＝6.2Hz，2H)，1.90-1.86(m，2H)；13C NMR(125MHz，d6-DMSO)

162.73，161.04，160.49，158.54，149.25，145.63，137.84，135.07，129.20，128.51，127.71，124.76，124.45，123.40，115.23，115.11，114.29，112.23，106.71，102.77，65.77，41.50，41.02，23.91，21.66 M.S.实测值C25H22FN3O5S496.15(M+H)+。
实施例7 化合物27的制备
步骤A-化合物27B的合成
于室温下，将化合物27A(市售可得，1.0g，4.11mmol)溶解于氯仿(75ml)中，并向所得到的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.93g，4.11mmol)。将所得到的悬浮液于室温下搅拌24小时，随后将反应混合物真空浓缩。制得的残余物用乙酸乙酯稀释，并将所得到的溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到化合物27B(1.5g)，无需进一步纯化可直接使用。
步骤B-化合物27C的合成
向化合物27B的1，2-二甲氧基乙烷(75ml)溶液加入PdCl2(dppf)2(10mol％，0.34g，0.411mmol)，并将混合物加热至95℃，于该温度下搅拌30分钟。随后将2-甲氧基-3-吡啶硼酸(12.33mmol)和碳酸钾(12.33mmol)、水(25ml)分3批、以10分钟间隔加入到反应物中。将所得到的反应物于90℃下搅拌1小时，随后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将所得到的溶液通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，得到粗产物，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。使用快速色谱法纯化制得的残余物，得到化合物27C(0.6g，40％)。M.S.实测值351.03(M+H)+。
步骤C-化合物27D的合成
向化合物27C(0.044g，0.3mmol)在THF(5ml)和三乙胺(0.2ml)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.01ml)在THF(2ml)中的溶液，并将反应物于室温下搅拌1小时。随后将反应混合物真空浓缩，制得的残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到化合物27D，无需进一步纯化可直接使用。
步骤D-化合物27F的合成
向化合物27E的DMF(5ml)溶液加入碳酸铯(0.099g，0.3mmol)和化合物27D(0.105g，0.3mmol)，并将所得到的反应物于室温下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到化合物27F(0.140g)，无需进一步纯化可直接使用。
步骤E-化合物27G的合成
向化合物27F在水/THF(共20ml)的1∶1混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.043g 1.8mmol)，并将所得到反应物加热至65℃，于该温度下搅拌约15小时。随后将反应混合物冷却至室温，用HCl水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到0.136g产物27G，无需进一步纯化可直接使用。
步骤F-化合物27的合成
在耐压管中，将化合物27G(0.01g，0.02mmol)溶解于1ml二氧杂环己烷(1ml)和4N HCl(1ml)中，并将所得到的反应混合物加热至90℃，并于该温度下保持1小时。将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩，得到残余物，使用快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到化合物27(3mg，30％)。M.S.实测值476.3(M+H)+； 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22(m，1H)，8.12(m，1H)，7.92(m，1H)，7.72(m，2H)，7.59(m，1H)，7.52-7.39(m，4H)，6.60(m，1H)，6.20(m，1H)，6.00(m，1H). 实施例8 化合物33的制备
步骤G-化合物33A的合成
将化合物27G(120mg，0.25mmol)用四氢呋喃(5ml)稀释，并向所得到的溶液中加入羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)，将所得到反应物加热至回流，并于该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入环丙烷磺酰胺(36mg，0.3mmol)和1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(0.3mmol)，并将所得到的反应物于室温下搅拌约15小时。随后将反应混合物真空浓缩，所得到的残余物用乙酸乙酯(100ml)和1NHCl(10ml)稀释。该混合物随后用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，分离各层，水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物33A(70mg，47％)，无需进一步纯化可直接使用。
步骤G-化合物33的合成
在耐压管中，将化合物33A(70mg，0.12mmol)溶解于二氧杂环己烷(3ml)和4N HCl(2ml)的混合物中，并将所得到反应物加热至90℃，于该温度下保持1小时。随后将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，得到粗品残余物，使用快速色谱法纯化，得到化合物33(14mg，21％)。M.S.实测值579.3(M+H)+； 1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.25(m，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.80-7.75(m，3H)，7.59(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，6.79(s，1H)，6.58(s，1H)，6.00(d，J＝17.0，1H)，5.92(d，J＝17.0，1H)，2.84(m，1H)，0.96-0.89(m，4H). 实施例9 中间体化合物AA7的制备
步骤A-化合物AA2的合成
将化合物AA1(6.00g，47.9mmol)和无水碳酸钾(6.70g，48.5mmol)在无水二氯甲烷(130ml)中的混合物在盐-冰浴中冷却至-15℃，随后滴加到溴(7.70g，48.2mmol)的无水二氯甲烷(80ml)溶液中。加入完成后，将反应物于-15℃下搅拌1小时。将冰水(100ml)加入到反应混合物中，水层用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到化合物AA2(11.0g，定量)，无需进一步纯化可直接使用。
步骤B-化合物AA3的合成
将化合物AA2溶解于DMF(150ml)中，并向该溶液加入氰化亚铜(I)(11.0g，123mmol)。将混合物加热至160℃，并于该温度下搅拌20小时。用水(200ml)冷却至室温后，将氯化铁(III)(42.0g，155mmol)和浓盐酸(20ml)加入到反应混合物中，并将所得到反应物搅拌45分钟。随后使用商品氢氧化铵溶液将反应混合物碱化至pH＞10。该碱性溶液随后用乙酸乙酯(4×400ml)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使用快速色谱法纯化制得的残余物，得到化合物AA3(5.82g，81％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)

7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝12.4Hz，1H)，6.10(s，2H)，2.08(s，3H). 步骤C-化合物AA4的合成
于室温下，向AA3(2.0g，13.3mmol)在无水甲醇(15ml)中的溶液中加入浓硫酸(4.0ml)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌4天。冷却至室温后，将其倒入冰水中。该混合物随后用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用商品氢氧化铵溶液制成碱性(pH＞10)。分离各层。水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物AA4(1.0g，41％)和一些回收的AA3。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)

7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，6.51(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H). 步骤D-化合物AA5的合成
将化合物AA4(500mg，2.73mmol)的甲酰胺(6.0ml)溶液在油浴中加热至150℃，并搅拌18小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，分离各层。有机溶液用水(2×60ml)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物AA5(0.50g，定量)，无需进一步纯化可直接使用。MS实测值C9H7FN2O179.0(M+H)+。
步骤E-化合物AA6的合成
于室温下，向AA5(得自步骤4)的无水THF(20ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(1.84g，8.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(350mg，2.86mmol)和三乙胺(0.40ml，2.87mmol)。将反应混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，分离各层。水层用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机溶液经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱法纯化，得到化合物AA6(285mg，36％)。MS实测值C14H15FN2O3179.0(M+H-100)+。
步骤F-化合物AA7的合成
将AA6(282mg，1.01mmol)、NBS(253mg，1.42mmol)和AIBN(58mg，0.353mmol)在无水四氯化碳(60ml)中的混合物在油浴中加热至90℃，并搅拌4小时。冷却至室温后，真空浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。分离各层。有机溶液用水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到粗产物AA7(453mg，定量)，无需进一步纯化可直接使用。
实施例10 中间体化合物BB3的制备
步骤A-化合物BB1的合成
将苯胺(65.04ml，713.8mmol)、碳酸钾(54.4g，394mmol)和水(300ml)的混合物加入到2000ml烧瓶中。使用室温水浴将所得到的反应物保持在室温下，并使用机械搅拌器搅拌。通过加料漏斗滴加3-氯-丙酰氯(75.18ml，787.6mmol)，并将所得到的悬浮液于室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，收集到的固体依次用水(300ml)、HCl水溶液(1M，2×300ml)和水(300ml)洗涤，随后干燥，得到化合物BB1，无需进一步纯化可直接使用(114.5g，87％)。
步骤B-化合物BB2的合成
将N，N-二甲基甲酰胺(53.7ml，694mmol)装入三颈烧瓶中，并冷却至0℃，并用磷酰氯(177.7ml，1906mmol)逐滴处理。将反应物于该温度下搅拌10分钟，并用3-氯-N-苯基丙酰胺BB1(50.00g，272.3mmol)处理，于室温下搅拌30分钟。将反应混合物于80℃下加热3小时，并缓慢倒入冰中。将分离出的固体过滤，用水(2×1000ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)充分洗涤，并溶解于EtOAc(1升)中，将溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并将制得的残余物用沸腾的己烷重结晶，得到化合物BB2(20g)。
步骤C-化合物BB3的合成
将化合物BB2(Fluka-Aldrich，1.5g，8.44mmol)、NBS(1.8g，10.11mmol)在四氯化碳(50ml)中的混合物加热至回流，随后加入过氧化苯甲酰(0.21g，0.866mmol)。将所得到的悬浮液搅拌回流19小时，随后冷却至室温，过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到混合物(1.7g)，其包含约50％的化合物BB3，且无需进一步纯化可直接使用。
实施例11 中间体化合物CC5的制备
步骤A-化合物CC1的合成
将2，4-二氟甲苯(4.72g，36.8mmol)的三氟乙酸(12.29ml，159.5mmol)溶液冷却至0℃，随后加入N-碘代琥珀酰亚胺(9.59g，42.6mmol)，并将所得到反应物于室温下搅拌约15小时。随后将反应混合物真空浓缩，并将制得的残余物溶解于己烷(100ml)中，用硫代硫酸钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，随后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。使用bulb-to-bulb蒸馏纯化所得到的残余物，得到无色油状化合物CC1(7.2g，77％)。
步骤B-化合物CC2的合成
将化合物CC1(7.11g，28.0mmol)、氰化锌(1.97g，16.8mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(3.23g，2.80mmol)在DMF(30ml)中的溶液加热至90℃，并于该温度下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，并将制得的残余物溶解于水(400ml)中，用乙醚(400ml)萃取。将有机萃取物用氢氧化铵水溶液(1N)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，使用快速柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，得到混合物，其包含产物和三苯基膦。通过于1mm/Hg和45℃下升华，进一步纯化该混合物，得到化合物CC2(1.8g；收率＝42％)。
步骤C-化合物CC3的合成
将化合物CC2(1.400g，9.154mmol)和肼(0.700ml，22.3mmol)的异丙醇(50.00ml，653.1mmol)溶液加热至回流，并于该温度下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，使用快速柱色谱法纯化制得的残余物(SiO2，丙酮/己烷0→50％)，得到化合物CC3(330mg，22％)。
步骤D-化合物CC4的合成
将化合物CC3(330.00mg，1.998mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.6163g，11.98mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48.817mg，0.39959mmol)在乙腈(15.00ml，287.2mmol)中的溶液加热至回流，并于该温度下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，使用快速柱色谱法纯化所得到的残余物(SiO2，EtOAc/己烷0-20％)，得到无色油状化合物CC4(640.00mg，68％)。
步骤E-化合物CC5的合成
将化合物CC4(630.00mg，1.3533mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(337.22mg，1.8947mmol)和过氧化苯甲酰(65.563mg，0.27067mmol)在四氯化碳(20.00ml)中的溶液加热至回流，并于该温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并将制得的残余物溶解于EtOAc(300ml)中。所得到的溶液用硫代硫酸钠水溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。使用快速柱色谱法纯化制得的残余物(SiO2，EtOAc/己烷)，得到无色油状化合物CC5。
实施例12 中间体化合物DD5和DD6的制备
步骤A-化合物DD2的合成
用2滴浓盐酸处理化合物DD1(3g，24.5mmol)的原甲酸三甲酯(15ml)溶液，并加热至80℃下历时2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，得到化合物DD2(3.65g)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值C8H8N2133.2(M+H)+。
步骤B-化合物DD3和DD4的合成
向化合物DD2(24.5mmol)的CH3CN(65ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.89g，27.0mmol)、三乙胺(3.76ml，27.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(300mg，2.45mmol)，并将所得到反应物加热至80℃，并于该温度下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并使用快速柱色谱法纯化制得的残余物(硅胶，EtOAc/己烷5-20％)，得到异构化合物DD3和DD4的混合物(5.38g，步骤A和B总收率94.3％)。
步骤C-化合物DD5和DD6的合成
向化合物DD3和DD4(2g，8.61mmol)的四氯化碳(40ml)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g，9.04mmol)和过氧化二苯甲酰(41.7mg，0.1722mmol)，并将所得到反应物加热至90℃，于该温度下搅拌12小时。将反应物冷却至室温，将固体滤除，滤液用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到化合物DD5和DD6(2.58g)，无需进一步纯化可直接使用。M.S.实测值C13H15BrN2O2334.7(M+Na)+。
实施例13 中间体化合物BB2的制备
步骤A-化合物BB1的合成
将苯胺(65.04ml，713.8mmol)、碳酸钾(54.4g，394mmol)和水(300ml)的混合物加入到2000ml烧瓶中。使用室温水浴将所得到的反应物保持在室温下，并使用机械搅拌器搅拌。通过加料漏斗滴加3-氯-丙酰氯(75.18ml，787.6mmol)，并将所得到的悬浮液于室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，收集到的固体依次用水(300ml)、HCl水溶液(1M，2×300ml)和水(300ml)洗涤，随后干燥，得到化合物BB1，无需进一步纯化可直接使用(114.5g，87％)。
步骤B-化合物BB2的合成
将N，N-二甲基甲酰胺(53.7ml，694mmol)装入三颈烧瓶中，并冷却至0℃，并用磷酰氯(177.7ml，1906mmol)逐滴处理。将反应物于该温度下搅拌10分钟，并用3-氯-N-苯基丙酰胺BB1(50.00g，272.3mmol)处理，于室温下搅拌30分钟。将反应混合物于80℃下加热3小时，并缓慢倒入冰中。将分离出的固体过滤，用水(2×1000ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)充分洗涤，并溶解于EtOAc(1升)中，将溶液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，并将制得的残余物用沸腾的己烷重结晶，得到化合物BB2(20g)。
实施例14 中间体化合物EE2的制备
将化合物EE1(Fluka-Aldrich，1.5g，8.44mmol)，NBS(1.8g，10.11mmol)在四氯化碳(50ml)中的混合物加热至回流，随后加入过氧化苯甲酰(0.21g，0.866mmol)。将所得到的悬浮液搅拌回流19小时，随后冷却至室温，过滤。滤液用饱和碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到混合物(1.7g)，其包含约50％的化合物EE2，且无需进一步纯化可直接使用。
所选式(I)化合物的LCMS数据提供于下表1，其中化合物编号相应于在以上说明书中所述的化合物编号。
表1 所选式(I)化合物的LCMS数据 实施例15 本发明所选化合物的另外的NMR数据 以下提供编号为3、7、9、10、11、14、22、23-26、28、29、31和32的本发明化合物的NMR数据。
化合物3 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.60-7.45(m，4H)，7.37-7.18(m，4H)，6.57(d，J＝6.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.02(m，2H)，4.77(s，2H). 化合物7 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.81(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)，7.44(m，1H)，7.30-7.12(m，6H)，6.12(d，J＝16.1Hz，1H)，5.98(d，J＝16.1Hz，1H). 化合物9 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89(m，2H)，7.80-7.60(m，6H)，7.38-7.28(m，4H)，7.68(t，J＝6.6Hz 1H)，6.35(d，J＝16.3Hz，1H)，5.78(d，J＝16.3Hz，1H)，2.98(s，3H)，2.89(s，3H) 化合物10 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.85(m，4H)，7.75(s，1H)，7.65(s，2H)，7.45-7.30(m，4H)，6.65(s，1H)，6.02(s，1H)，5.92(d，J＝16.4Hz，1H)，3.87(s，3H). 化合物11 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86(m，2H)，7.68(m，5H)，7.45(m，2H)，7.35(m，5H)，6.45(t，J＝6.3Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.02(s，1H)， 5.93(s，1H)，5.91(s，1H). 化合物14 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.9Hz，J＝6.9Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.63(d，J＝6.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.4(m，2H)，6.72(t，J＝6.6Hz，1H)，6.69(d，J＝6.6Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.85(m，2H)，3.32(m，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H). 化合物22 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ11.55(1H，broad s)，7.38(1H，dd，J＝2.19，7.32Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.19，6.59Hz)，7.26(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.05，9.52Hz)，7.04(1H，dd，J＝6.59，7.32Hz)，6.96(1H，d，J＝8.78Hz)，6.94(1H，d，J＝8.78Hz)，6.57(1H，t，J＝7.32Hz)，6.23(1H，t，J＝6.59Hz)，5.81(2H，s)，3.99(2H，t，J＝4.39Hz)，2.72(2H，t，J＝6.59Hz)，1.88(2H，dt，J＝4.39，10.25Hz). 化合物23 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ11.56(1H，broad s)，7.42(1H，dd，J＝2.19，7.32Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.19，6.59Hz)，7.27(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝8.05，9.52Hz)，7.05(1H，dd，J＝6.59，7.32Hz)，6.98(1H，d，J＝8.78Hz)，6.86(1H，d，J＝8.78Hz)，6.59(1H，t，J＝8.05Hz)，6.23(1H，t，J＝6.59Hz)，5.80(2H，s)，4.14(4H，m). 化合物24 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.60(s，1H)，7.46(m，2H)，7.35(d，J＝11.3Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.59(m，1H)6.09(m，2H). 化合物25 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ11.54(1H，broad s)，7.37(1H，d，J＝5.12Hz)，7.28(2H，m)，7.12(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.78Hz)，6.94(1H，d，J＝8.78Hz)，6.29(1H，m)，6.20(1H，dd，J＝5.85，6.59Hz)，5.77(2H，s)，3.98(2H，m)，2.71(2H，dd，J＝5.85，6.59Hz)，1.87(2H，m) 化合物26 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ11.56(1H，broad s)，7.43(1H，d，J＝7.32)，7.30(2H，m)，7.14(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.88(1H，d，J＝8.78Hz)，6.35(1H，ddd，J＝3.66，5.12，8.78Hz)，6.23(1H，t，J＝6.59Hz)，5.78(2H，s)，4.15(4H，dd，J＝3.66，13.91Hz). 化合物28 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ7.71(1H，d，J＝7.32Hz)，7.58(1H，m)，7.28(1H，t，J＝6.59Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.05，10.25Hz)，7.07(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8.78Hz)，6.89(1H，d，J＝8.78Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.32，8.05Hz)，6.50(1H，t，J＝6.59Hz)，5.64(2H，s)，4.15(2H，d，J＝3.66Hz)，4.10(2H，d，J＝3.66Hz)，3.18(3H，s). 化合物29 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ7.70(1H，dd，J＝2.19，7.32Hz)，7.61(1H，t，J＝5.12Hz)，7.30(1H，ddd，J＝4.39，9.52，9.52Hz)，7.16(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.78Hz)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.56(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝6.59，7.32Hz)，5.64(2H，s)，3.99(2H，dd，J＝4.39，5.12Hz)，3.22(3H，s)，2.74(2H，dd，J＝5.85，6.59Hz)，1.89(2H，m). 化合物31 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.9Hz，J＝7.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.30(m，1H)，7.23(d，J＝10.6Hz，1H)，7.14(t，J＝9.5Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.01(m，1H)，6.71(t，J＝6.9Hz，1H)，6.03(d，J＝16.5Hz，1H)，5.70(d，J＝16.5Hz，1H)，2.92(m，1H)，1.32(m，1H)，1.12(m，1H)，1.00(m，1H)，0.88(m，1H). 化合物32 1H-NMR(400MHz，in dmso-d6)δ7.70(1H，dd，J＝2.19，7.32Hz)，7.63(1H，broad s)，7.30(1H，ddd，J＝4.39，9.52，9.52Hz)，7.17(1H，ddd，J＝3.66，8.05Hz)，7.05(1H，d，J＝8.78Hz)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，6.56(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝6.59，6.59Hz)，5.66(2H，s)，3.98(2H，dd，J＝4.39，5.12Hz)，2.90(1H，m)，2.73(2H，dd，J＝5.85，6.59)，1.88(2H，m)，0.94(4H，m). 实施例16 HCV NS5B聚合酶抑制测定 称为D-RNA或DCoH的体外转录杂聚RNA已显示为HCV NS5B聚合酶的有效模板(S.-E.Behrens等人，EMBO J.1512-22(1996)；WO 96/37619)。如Ferrari等人在12th International Symposium on HCVand Related Viruses，第306页(2005)所述，使用化学合成的75-聚物(75-mer version)(称为DCoH75，其序列与D-RNA的3’-端配对)和DCoH75ddC(其中DCoH75的3’-末端胞苷被二脱氧胞苷置换)来测定NS5B酶活性。如Ferrari等人在J.Virol.731649-1654(1999)中所述，在大肠杆菌中将可溶性C-末端21-氨基酸平截的NS5B酶形式(NS5B□CT21)制成C-末端聚组氨酸-标记的融合蛋白并纯化。典型测定包含20mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/mlBSA、20单位/ml RNasin、7.5mM DTT、0.1μM ATP/GTP/UTP、0.026μMCTP、0.25mM GAU、0.03μM RNA模板、20μCi/ml[33P]-CTP、2％DMSO和30或150nM NS5B酶。将反应物于22℃下温育2小时，随后通过加入150mM EDTA停止反应，在0.5M磷酸氢二钠缓冲液(pH7.0)中，在DE81滤板中洗涤，并加入闪烁混合液后，使用PackardTopCount计数。通过结合放射性标记的CTP来监测聚核苷酸合成。通过向测定混合物中加入各种浓度(一般为10次连续两倍稀释液)的式(I)化合物来评价式(I)化合物对聚合酶活性的作用。吲哚衍生物的起始浓度范围从200μM到1μM。通过将cpm数据套入Hill方程式来确定抑制剂的IC50值(定义为提供了聚合酶活性的50％抑制作用的化合物浓度)Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*Hill斜率))，其中X为化合物浓度的对数，Y为％抑制。Ferrari等人在12th International Symposiumon HCV and Related Viruses，第306页(2005)中详述了该测定方法。应理解，所描述的测定用于举例说明，而不是要限制本发明的范围。本领域技术人员可理解可进行许多改变，包括但不限于RNA模板、引物、核苷酸、NS5B聚合酶形式、缓冲液组成，以开发可得到与本发明所述的化合物和组合物的功效有相同结果的类似测定。
所选式(I)化合物的NS5B聚合酶抑制数据提供于下表2，其中化合物编号相应于在以上说明书中所述的化合物编号。该数据表示如下“A”为IC50值小于25纳摩尔浓度(nM)，“B”为IC50值在25至100nM之间，“C”为IC50值大于100nM。
表2 所选式(I)化合物的NS5B聚合酶抑制测定数据 实施例17 基于细胞的HCV复制子测定 为了测量式(I)化合物的基于细胞的抗-HCV活性，在式(I)化合物存在下，将复制子细胞以5000个细胞/孔接种于96-孔胶原I-包被的Nunc板中。将各种浓度的式(I)化合物(一般为10次连续两倍稀释液)加入到测定混合物中，化合物的起始浓度范围从250μM到1μM。在测定培养基中，DMSO的最终浓度为0.5％，胎牛血清的最终浓度为5％。通过加入1x细胞裂解缓冲液(Ambion产品目录编号8721)，在第3天采集细胞。使用实时PCR(Taqman测定)测量复制子RNA水平。该扩增物(amplicon)位于5B。PCR引物为5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探针序列为FAM-标记的CACGCCATGCGCTGCGG。使用GAPDHRNA作为内源性对照物，且在与NS5B(多重PCR)的相同反应中使用制造商(PE Applied Biosystem)推荐的引物和VIC-标记的探针进行扩增。使用以下程序，在ABI PRISM 7900HT序列检测体系上进行实时RT-PCR反应48℃历时30分钟，95℃历时10分钟，40个循环的95℃历时15秒，60℃历时1分钟。将ΔCT值(CT5B-CTGAPDH)对试验化合物的浓度关系作图，且使用XLfit4(MDL)拟合S形剂量-响应模型。EC50定义为在投影基线上达到ΔCT＝1所需的抑制剂的浓度；EC90为在基线上达到ΔCT＝3.2所需的浓度。或者，为了定量复制子RNA的绝对量，通过在Taqman测定中包括系列稀释的复制子RNA的T7转录物在内来建立标准曲线。所有Taqman试剂得自PE AppliedBiosystems。该测定方法详述于例如Malcolm等人的AntimicrobialAgents and Chemotherapy 501013-1020(2006)。
所选式(I)化合物的HCV复制子测定数据提供于下表3，其中化合物编号相应于在以上说明书中所述的化合物编号。该数据表示如下“A”为EC50值小于1.0微摩尔浓度(μM)，“B”为EC50值在1.0至10.0μM之间，“C”为EC50值大于10.0μM。
表3 所选式(I)化合物的HCV复制子测定数据 式(I)化合物的应用 式(I)化合物可用于人类和兽医医药中治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症。依据本发明，可将式(I)化合物给予需要治疗或预防病毒感染或与病毒相关的病症的患者。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。在另一实施方案中，本发明提供了治疗患者与病毒相关的病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
病毒感染的治疗或预防 式(I)化合物可用于治疗或预防病毒感染。在一个实施方案中，式(I)化合物可为病毒复制的抑制剂。在一个具体的实施方案中，式(I)化合物可为HCV复制的抑制剂。因此，式(I)化合物可用于治疗与病毒活性(如HCV聚合酶)相关的病毒疾病和病症。
可使用本发明方法治疗或预防的病毒感染的实例包括但不限于甲型肝炎感染、乙型肝炎感染和丙型肝炎感染。
在一个实施方案中，所述病毒感染为丙型肝炎感染。
在一个实施方案中，所述丙型肝炎感染为急性丙型肝炎。在另一实施方案中，所述丙型肝炎感染为慢性丙型肝炎。
本发明的组合物及联合可用于治疗患有与任何HCV基因型相关的感染的患者。各HCV类型和亚型在其抗原性、病毒血症程度、产生疾病的严重性以及与干扰素疗法的响应方面可能不同，如Holland等人在Pathology，30(2)192-195(1998)中所述。充分使用Simmonds等人在J Gen Virol，74(Pt11)2391-2399(1993)中所述的命名法，且将分离物分成六种主要的基因型1-6，以及两种或更多种相关的亚型(如1a、1b)。已提出另外的基因型7-10和11，但是该分类所依据的种系发生基准已被质疑，因此将类型7、8、9和11分离物重新指定为类型6，将类型10分离物重新指定为类型3(参见Lamballerie等人，J Gen Virol，78(Pt1)45-51(1997))。主要的基因型定义为当对NS-5区域测序时具有55-72％之间(平均64.5％)的序列相似性，且该类型内的亚型定义为具有75％-86％的相似性(平均80％)(参见Simmonds等人，J Gen Virol，75(Pt 5)1053-1061(1994))。
与病毒相关的病症的治疗或预防 式(I)化合物可用于治疗或预防与病毒相关的病症。因此，式(I)化合物可用于治疗与病毒活性相关的病症，例如肝炎或肝硬化。与病毒相关的病症包括但不限于与RNA依赖性聚合酶相关的病症和与HCV感染相关的病症。
与RNA依赖性聚合酶相关的病症的治疗或预防 式(I)化合物可用于治疗或预防患者与RNA依赖性聚合酶(RdRp)相关的病症。该病症包括病毒感染，其中所述感染性病毒包含RdRp酶。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患者与RNA依赖性聚合酶相关的病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
与HCV感染相关的病症的治疗或预防 式(I)化合物还可用于治疗或预防与HCV感染相关的病症。该病症的实例包括但不限于硬化、门静脉高血压、腹水、骨骼疼痛、血管曲张、黄疸、肝性脑病、甲状腺炎、迟发性皮肤卟啉症、冷球蛋白血症、肾小球肾炎、干燥综合征、血小板减少症、扁平苔藓和糖尿病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者与HCV相关的病症的方法，其中所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
联合疗法 在另一实施方案中，治疗或预防病毒感染的本发明方法可进一步包括给予一种或多种非式(I)化合物的另外的治疗药物。
在一个实施方案中，所述另外的治疗药物为抗病毒药物。
在另一实施方案中，所述另外的治疗药物为免疫调节药物，例如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括给予患者(i)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和(ii)非式(I)化合物的至少一种其他抗病毒药物，其中给予的量为共同有效治疗或预防病毒感染的量。
当对患者给予本发明的联合疗法时，联用的治疗药物，或包含所述治疗药物的一种或多种药物组合物可以任何顺序给予，例如序贯、并行、一起、同时等。在该联合疗法中各种活性物质的量可不同(不同的剂量)或相同(相同的剂量)。因此，就非限制性说明的目的而言，式(I)化合物和另外的治疗药物可以固定的量(剂量)存在于单一剂型单位(例如，胶囊、片剂等)中。包含固定量的两种不同活性化合物的该单一剂型单位的商品实例为VYTORIN

(得自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
在一个实施方案中，所述至少一种式(I)化合物在当一种或多种另外的抗病毒药物发挥其预防或治疗作用期间给予，或反之亦然。
在另一实施方案中，所述至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物以当这些药物作为用于治疗病毒感染的单一疗法使用时常用的剂量给予。
在另一实施方案中，所述至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物以低于当这些药物作为用于治疗病毒感染的单一疗法使用时常用剂量的剂量给予。
再一实施方案中，所述至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物协同作用，因此以低于当该药物作为用于治疗病毒感染的单一疗法使用时常用剂量的剂量给予。
在一个实施方案中，所述至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适用于口服给药。在另一实施方案中，该组合物适用于静脉内给药。
可使用本发明的联合疗法来治疗或预防的病毒感染和与病毒相关的病症包括但不限于以上所列的那些。
在一个实施方案中，所述病毒感染为HCV感染。
所述至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物可加成或协同作用。协同联用可允许使用较低剂量的一种或多种药物和/或较低频率地给予联合疗法的一种或多种药物。较低剂量或较低频率地给予一种或多种药物可降低该疗法的毒性，而不会降低疗效。
在一个实施方案中，至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物的给予可抑制病毒感染对这些药物的耐受。
可用于本发明组合物和方法的其他治疗药物的非限制性的实例包括HCV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒复制抑制剂、反义剂(antisenseagent)、治疗用疫苗、病毒蛋白酶抑制剂、毒粒产生抑制剂、抗体疗法(单克隆或多克隆抗体)和可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的任何药物。
在一个实施方案中，所述其他抗病毒药物为病毒蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物为HCV蛋白酶抑制剂。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物为干扰素。
再一实施方案中，所述其他抗病毒药物为病毒复制抑制剂。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物为反义剂。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物为治疗用疫苗。
其他实施方案中，所述其他抗病毒药物为毒粒产生抑制剂。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物为抗体疗法。
在另一实施方案中，所述其他抗病毒药物包括蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂。
再一实施方案中，所述其他抗病毒药物包括蛋白酶抑制剂和免疫抑制剂。
又一实施方案中，所述其他抗病毒药物包括聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。
其他实施方案中，所述其他抗病毒药物包括蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和免疫抑制剂。
另一实施方案中，所述其他药物为利巴韦林。
可用于本发明方法和组合物的HCV聚合酶抑制剂包括但不限于VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTLBiopharmaceuticals)，以及Ni等人，Current Opinion in Drug Discoveryand Development，7(4)446(2004)；Tan等人，Nature Reviews，1867(2002)；和Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs，5838(2004)中所公开的那些。
可用于本发明方法和组合物的干扰素包括但不限于干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1和PEG-干扰素α缀合物。“PEG-干扰素α缀合物”为与PEG分子共价相连的干扰素α分子。示例性PEG-干扰素α缀合物包括聚乙二醇化的干扰素α-2a形式(例如，所售商品名为PegasysTM)的干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、聚乙二醇化的干扰素α-2b形式(例如，所售商品名为PEG-IntronTM)的干扰素α-2b(IntronTM，得自Schering-PloughCorporation)、干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)、干扰素α融合多肽或通过天然存在的干扰素α的共有序列的确定而定义的共有干扰素(InfergenTM，Amgen，ThousandOaks，California)。
可用于本发明方法和组合物的抗体疗法药物包括但不限于对IL-10具有特异性的抗体(例如在美国专利公开US2005/0101770中所公开的那些、人源化12G8、抗人IL-10的人源化单克隆抗体、包含编码人源化12G8轻链和重链核酸的质粒，保藏于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)保藏号分别为PTA-5923及P TA-5922等)。可用于本发明方法和组合物的病毒蛋白酶抑制剂包括但不限于NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(包括但不限于在美国专利7,012,066、6,914,122、6,911,428、6,846,802、6,838,475、6,800,434、5,017,380、4,933,443、4,812,561和4,634,697；和美国专利公开US20020160962、US20050176648和US20050249702中所公开的那些)、HCV蛋白酶抑制剂(例如，SCH503034(Schering-Plough)、VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-191(InterMune/Roche))、氨普奈韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、fosemprenavir、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)和TMC114。
可用于本发明方法和组合物的病毒复制抑制剂包括但不限于NS3解旋酶抑制剂、NS5A抑制剂、利巴韦林、viramidine、A-831(ArrowTherapeutics)；反义剂或治疗用疫苗。
在一个实施方案中，可用于本发明方法和组合物的病毒复制抑制剂包括但不限于NS3解旋酶抑制剂或NS5A抑制剂。
可用于本发明方法的蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂和NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。
可用于本发明方法的HCV蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于在以下文献中所公开的那些Landro等人，Biochemistry，36(31)9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry，37(25)8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett，8(13)1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry，37(33)11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol，71(10)7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng，10(5)607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat，27(1)42-48(1997)；Bio World Today，9(217)4(1998年11月10日)；和国际公开号WO 98/14181；WO 98/17679、WO 98/17679、WO98/22496和WO 99/07734。
可用于本发明方法的蛋白酶抑制剂的其他实例包括但不限于， 可用于本发明方法的其他治疗药物的另外的实例包括但不限于LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP50406TM(Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS14803TM(ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX-950TM(Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)、NKB-122(JenKen Bioscience Inc.，North Carolina)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)。
用于治疗或预防病毒感染的本发明的联合疗法中使用的其他药物的剂量和给药方案由主治医师考虑以下因素来确定包装说明书中批准的剂量和给药方案；患者的年龄、性别和大体健康状况；和病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重性。当联合给药时，用于治疗以上所列的疾病或病症的一种或多种式(I)化合物和一种或多种其他药物可同时基于(即，在同一组合物中或在分开的组合物中前后给予)或序贯给予。当组合中的各组分在不同的给药时间表给予时(例如，一种组分每日给药一次，而另一种组分每六小时给药一次)，或者当优选的药物组合物不同(例如一种为片剂，而另一种为胶囊)时，这点是特别有用的。因此，包含单独剂型的药盒是有利的。
通常，当以联合疗法的形式给药时，至少一种式(I)化合物和一种或多种另外的抗病毒药物的日总剂量范围可为约0.1-约2000mg/天，但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，可能有必要进行变化。在一个实施方案中，所述剂量为约10-约500mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约1-约200mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再一实施方案中，所述剂量为约1-约100mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又一实施方案中，所述剂量为约1-约50mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。其他实施方案中，所述剂量为约1-约20mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约500-约1500mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再一实施方案中，所述剂量为约500-约1000mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。又一实施方案中，所述剂量为约100-约500mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。
在一个实施方案中，当所述其他治疗药物为INTRON-A干扰素α2b(市售可得自Schering-Plough Corp.)时，第一次治疗时，该药物以3MIU(12mcg)/0.5ml/TIW皮下注射给予历时24周或48周。
在另一实施方案中，当所述其他治疗药物为聚乙二醇化的PEG-INTRON干扰素α2b(市售可得自Schering-Plough Corp.)时，该药物以1.5mcg/kg/周(在40-150mcg/周范围内)皮下注射给予历时至少24周。
在另一实施方案中，当所述其他治疗药物为ROFERON A干扰素α2a(市售可得自Hoffmann-La Roche)时，该药物皮下或肌内注射，以3MIU(11.1mcg/ml)/TIW给予历时至少48-52周，或者以6MIU/TIW给予历时12周，接着以3MIU/TIW给予历时36周。
再一实施方案中，当所述其他治疗药物为聚乙二醇化的PEGASUS干扰素α2a(市售可得自Hoffmann-La Roche)时，该药物以180mcg/1ml或180mcg/0.5ml皮下注射给予，一周一次，历时至少24周。
又一实施方案中，当所述其他治疗药物为INFERGEN干扰素αcon-1(市售可得自Amgen)时，第一次治疗时，该药物以9mcg/TIW皮下注射给予历时24周，对于没有反应或复发的治疗，至多以15mcg/TIW给予历时24周。
其他实施方案中，当所述其他治疗药物为利巴韦林(市售可得，REBETOL利巴韦林，得自Schering-Plough；或COPEGUS利巴韦林，得自Hoffmann-La Roche)时，该药物以约600-约1400mg/天的日剂量给予历时至少24周。
组合物和给药 由于其活性，式(I)化合物可用于兽医和人类用药。如上所述，式(I)化合物可用于治疗或预防有需要的患者病毒感染或与病毒相关的病症。
当对患者给药时，各种成分(ID)可以包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物中的组分给予。本发明提供了包含有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在本发明的药物组合物和方法中，各种活性成分通常以与合适的载体材料的混合物形式给予，所述载体材料根据预定的给药形式而适当地选择且与常规药物实践一致，所述给药形式即口服片剂、胶囊剂(固体填充的、半固体填充的或液体填充的胶囊剂)、配制用散剂(powder for constitution)、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒、糖浆、混悬剂等。例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，所述载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固态制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可由约5-约95％的本发明组合物组成。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适用于口服给药的固体剂型。
此外，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成的胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于这些剂型的可提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。适当的情况下，还可包括甜味剂和矫味剂及防腐剂。
液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂，且可包括水或水-丙二醇溶液用于肠胃外注射。
液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形式的溶液剂和固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合使用。
还包括在临用前可转化为液态制剂用于口服或肠胃外给药的固态制剂。这种液态制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液剂。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔融，通过搅拌将活性成分均匀分散其中。随后将已熔融的均匀混合物倒入大小合适的模具中，让其冷却，从而固化。
本发明的式(I)化合物还可透皮递送送。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液剂的形式，并可包含在基质或储器类型的透皮贴剂中，如就该目的而言技术上常规的那样。
此外，可将本发明组合物配制成持续释放形式，使得任何一种或多种组分或活性成分以受控速率释放，以使治疗作用(即消炎活性等)最优化。适于持续释放的剂型包括包含崩解速率不同的层的分层片剂，或浸有活性组分并成型为片剂形式的的受控释放的聚合物基质，或包含这种经浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊剂。
在一个实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物口服给药。
在另一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物静脉内给药。
在另一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物局部给药。
再一实施方案中，所述一种或多种式(I)化合物舌下给药。
在一个实施方案中，包含至少一种式(I)化合物的药物制剂为单位剂型。采用这种形式，将制剂再分为包含适量(例如，达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法来制备，且在一个实施方案中，本发明组合物可包含约0.1％-约99％重量或体积的一种或多种式(I)化合物。在各种实施方案中，在一个实施方案中，本发明组合物可包含约1％-约70％或约5％-约60％重量或体积的一种或多种式(I)化合物。
式(I)化合物在单位剂量的制剂中的量可不同，或在约0.1mg-约2000mg之间进行调整。在各种实施方案中，该量为约1mg-约2000mg、100mg-约200mg、500mg-约2000mg、100mg-约1000mg、和1mg-约500mg。
为了方便起见，可将日总剂量细分，且在一天内按需分次给药。在一个实施方案中，所述日剂量一次给药。在另一实施方案中，所述日总剂量在24小时内分两次给药。在另一实施方案中，所述日总剂量在24小时内分三次给药。再一实施方案中，所述日总剂量在24小时内分四次给药。
式(I)化合物的给药量和频率根据主治医师考虑以下因素的判断来调节诸如患者的年龄、病症和体型等，以及待治疗症状的严重性。一般来说，式(I)化合物的日总剂量范围从约0.1到约2000mg/天，但是根据治疗的靶标、患者及给药途径，有必要进行变化。在一个实施方案中，所述剂量为约1-约200mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约10-约2000mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。在另一实施方案中，所述剂量为约100-约2000mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。再一实施方案中，所述剂量为约500-约2000mg/天，单剂给药或分成2-4剂给药。
本发明组合物还可包含一种或多种另外的治疗药物，所述另外的治疗药物选自本文以上所列的那些。因此，在一个实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含(i)至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；(ii)非式(I)化合物的一种或多种另外的治疗药物；和(iii)药学上可接受的载体，其中所述组合物中的各种量为共同有效治疗病毒感染或与病毒相关的病症的量。
药盒 一方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
另一方面，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含一定量的至少一种式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药以及一定量的以上所列的至少一种另外的治疗药物，其中两种或更多种成分的量产生所需治疗作用。
本发明不局限于在实施例中所公开的具体实施方案，这些实施方案用于说明本发明的几个方面，且在功能上等同的任何实施方案包括在本发明的范围内。实际上，除了本文已说明和描述的那些以外，对本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的，且也落入所附权利要求的范围内。
本文引用了许多参考文献，这些参考文献所公开的全部内容通过引用结合到本文中来。
权利要求
1.一种具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯
其中
式(I)的环Z为环己基、环己烯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基、6-元芳基或6-元杂芳基，其中环Z可(i)在一个或多个环碳原子上被多个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、链烯基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；和/或(ii)在一个环氮原子上被多个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基、羟烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]r-OR9、-[C(R12)2]r-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；
R1为化学键、-[C(R12)2]r-、-[C(R12)2]r-O-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]r-N(R9)-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-CH＝CH-[C(R12)2]q-、-[C(R12)2]q-C≡C-[C(R12)2]q-或-[C(R12)2]q-SO2-[C(R12)2]q-；
R2为-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)OCH2OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)C＝N(R9)2、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SOR11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2R11、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)SO2N(R9)2、烷基、
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可被至多4个取代基任选取代，所述取代基各自独立选自烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R3为-H、-[C(R12)2]q-烷基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂芳基或-[C(R12)2]q-杂环烯基、
其中芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2；
R6和R7各自独立为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R8每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤代烷基或羟烷基；
R9每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、-[C(R12)2]q-芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、卤代烷基或羟烷基；
R10为H、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，使得当R1为化学键时，R10不是H；
R11每次出现时独立为烷基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、卤代烷基、羟基或羟烷基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自-H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2环烷基、-[C(R12)2]q-NHSO2芳基、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R12每次出现时独立为H、卤素、-N(R9)2、-OR9、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其中环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基可任选独立被至多4个取代基取代，所述取代基各自独立选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2、-O-烷基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NHC(O)烷基、-NHSO2烷基、-SO2烷基或-SO2NH-烷基，或者两个R12基团与它们相连的碳原子结合形成环烷基、杂环烷基或C＝O基团；
R20每次出现时独立为H、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，或者两个R20基团与它们相连的碳原子结合形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可被至多4个基团取代，所述基团各自独立选自烷基、链烯基、炔基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2和-SO2N(R9)C(O)N(R9)2；
R30每次出现时独立为H、烷基、链烯基、炔基、芳基、-[C(R12)2]q-环烷基、-[C(R12)2]q-环烯基、-[C(R12)2]q-杂环烷基、-[C(R12)2]q-杂环烯基、-[C(R12)2]q-杂芳基、-[C(R12)2]q-卤代烷基、-[C(R12)2]q-羟烷基、卤素、羟基、-OR9、-CN、-[C(R12)2]q-C(O)R8、-[C(R12)2]q-C(O)OR9、-[C(R12)2]q-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHC(O)R8、-[C(R12)2]q-NR8C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-NHSO2R11、-[C(R12)2]q-S(O)pR11、-[C(R12)2]q-SO2N(R9)2或-SO2N(R9)C(O)N(R9)2，或者两个相邻的R30基团与它们相连的碳原子结合形成选自芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的3-元至7-元环；
p每次出现时独立为0、1或2；
q每次出现时独立为0-4的整数；和
r每次出现时独立为1-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R1为化学键或-[C(R12)2]r-。
3.权利要求1的化合物，其中R1为化学键或-CH2-。
4.权利要求2的化合物，其中R10为双环杂芳基。
5.权利要求2的化合物，其中R10为苯基、吡啶基、苯并咪唑、苯并咪唑酮、喹啉、喹啉酮、喹喔啉、喹喔啉酮、喹唑啉、喹唑啉酮、萘啶、萘啶酮、蝶啶、蝶啶酮，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R10为苯基、吡啶基或嘧啶基。
7.权利要求4的化合物，其中R10为喹啉、喹啉酮、蝶啶或蝶啶酮，其任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-环烷基、-C(O)NHSO2R11、杂芳基、
其中杂芳基可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
9.权利要求8的化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2-烷基、-C(O)NHSO2-芳基、-C(O)NHSO2-环烷基或-C(O)NHSO2-亚烷基-环烷基。
10.权利要求8的化合物，其中R2为-C(O)OH、-C(O)NHSO2CH3或-C(O)NHSO2-环烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11。
12.权利要求11的化合物，其中R3为吡啶基或苯基，其未被取代或任选独立被1-3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)R8、-C(O)N(R9)2、-[C(R12)2]q-OR9、-[C(R12)2]q-N(R9)2或-NHC(O)R8。
13.权利要求1的化合物，其中R3为
14.权利要求1的化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环己基。
15.权利要求14的化合物，其中环Z为
其中所述环可如权利要求1所述被任选取代。
16.权利要求15的化合物，其中环Z为
17.权利要求1的化合物，其中R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基。
18.权利要求2的化合物，其中环Z为6-元杂环烷基、6-元杂芳基、6-元杂芳基或环戊基；
R2为-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)NHSO2R11、
R3为芳基、杂芳基或杂环烯基，各自未被取代或任选独立被至多3个取代基取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、羟基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)N(R9)2、-N(R9)2、-O-卤代烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHSO2R11、-S(O)2R11或-SO2NHR11；
R6和R7各自独立选自H、烷基、F、Cl、-CF3、-OH、-O-烷基、-OCF3、-NH2或-NHSO2-烷基；和
R10为苯基、吡啶基或嘧啶基，各自可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、羟烷基、-CN、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(O)N(R9)2、-(亚烷基)-OR9、-OR9、-N(R9)2、-NHC(O)R8、-NHSO2R11、-S(O)pR11或-SO2N(R9)2。
19.权利要求18的化合物，其中R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11。
20.权利要求19的化合物，其中R3为
21.权利要求20的化合物，其中环Z为
其中所述环可如权利要求1所述被任选取代。
22.权利要求21的化合物，其中环Z为
23.权利要求16的化合物，其中R1为-CH2-；R2为-C(O)OH或-C(O)NHSO2R11；R3为
和R10为双环杂芳基。
24.权利要求23的化合物，其中Z为
其中所述环可如权利要求1所述被任选取代，和
R10为喹啉、喹啉酮、蝶啶或蝶啶酮，其任一个可被至多3个取代基任选取代，所述取代基相同或不同，且选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤素、卤代烷基、-O-卤代烷基、-OH、-CN、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2或-NHSO2-烷基。
25.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯，所述化合物具有以下结构
26.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯以及至少一种药学上可接受的载体。
27.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯以及至少一种药学上可接受的载体。
28.权利要求26的药物组合物，所述组合物进一步包含至少一种另外的抗病毒药物，其中所述另外的药物不是权利要求1的化合物。
29.权利要求28的组合物，其中所述另外的抗病毒药物选自HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆抗体)；和可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的任何药物。
30.权利要求28的组合物，其中所述另外的抗病毒药物为可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的药物。
31.权利要求28的组合物，其中所述一种或多种另外的抗病毒药物为干扰素。
32.权利要求31的组合物，其中所述干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1或聚乙二醇化的干扰素。
33.权利要求28的组合物，其中所述另外的抗病毒药物为蛋白酶抑制剂。
34.权利要求33的组合物，其中所述蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。
35.权利要求28的组合物，其中所述另外的抗病毒药物为HCV聚合酶抑制剂。
36.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯。
37.一种治疗患者病毒感染的方法，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或酯。
38.权利要求36的方法，所述方法进一步包括给予患者至少一种另外的抗病毒药物，其中所述另外的药物不是权利要求1的化合物，且其中给予的量为共同有效治疗病毒感染的量。
39.权利要求37的方法，所述方法进一步包括给予患者至少一种另外的抗病毒药物，其中所述另外的药物不是权利要求1的化合物，且其中给予的量为共同有效治疗病毒感染的量。
40.权利要求38的方法，其中所述另外的抗病毒药物选自HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆抗体)；和可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的任何药物。
41.权利要求40的方法，其中所述另外的抗病毒药物为可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的药物。
42.权利要求40的方法，其中所述一种或多种另外的抗病毒药物为干扰素。
43.权利要求42的方法，其中所述干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1或聚乙二醇化的干扰素。
44.权利要求40的方法，其中所述一种或多种另外的抗病毒药物为蛋白酶抑制剂。
45.权利要求44的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。
46.权利要求40的方法，其中所述另外的抗病毒药物为HCV聚合酶抑制剂。
47.权利要求39的方法，其中所述另外的抗病毒药物选自HCV聚合酶抑制剂；干扰素；RNA复制抑制剂；反义剂；治疗用疫苗；蛋白酶抑制剂；抗体疗法(单克隆或多克隆抗体)；和可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的任何药物。
48.权利要求47的方法，其中所述另外的抗病毒药物为可用于治疗与RNA依赖性聚合酶相关的病症的药物。
49.权利要求47的方法，其中所述一种或多种另外的抗病毒药物为干扰素。
50.权利要求49的方法，其中所述干扰素为干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素alfacon-1或聚乙二醇化的干扰素。
51.权利要求47的方法，其中所述另外的抗病毒药物为蛋白酶抑制剂。
52.权利要求51的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为HCV蛋白酶抑制剂或NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂。
53.权利要求47的方法，其中所述另外的抗病毒药物为HCV聚合酶抑制剂。
54.权利要求36的方法，其中所述病毒感染为HCV感染。
55.权利要求37的方法，其中所述病毒感染为HCV感染。
全文摘要
本发明涉及式(I)的4，5-环化吲哚衍生物、包含至少一种4，5-环化吲哚衍生物的组合物以及使用所述4，5-环化吲哚衍生物治疗或预防患者病毒感染或与病毒相关的病症的方法，(I)其中式(I)的环Z为环己基、环己烯基、6-元杂环烷基、6-元杂环烯基、6-元芳基或6-元杂芳基，其中R1、R2、R3、R6、R7和R10如本文所述。
文档编号C07D471/04GK101611002SQ200780051701
公开日2009年12月23日 申请日期2007年12月17日 优先权日2006年12月22日
发明者G·N·亚倪尔库马, 简逸荷, S·B·罗珊伯伦, S·凡卡楚曼, F·维拉奎斯, 石南阳, F·G·杰洛治, J·A·寇兹罗斯基 申请人:先灵公司