合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯及其衍生物的方法

专利名称：合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯及其衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及合成不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的合成方法学。二、 背景技术2-氧代-3-吡啶甲酸酯结构存在于许多具有药物分子之中。表现出不同的生物活性诸如抗HIV 活性(结构式I)和胞质抑制活性(结构11)。选择性地对特定取代2-氧代-3-吡啶甲酸酯母核的 2-位进行垸基化修饰得到的分子可以用作Cannabinoid受体拮抗剂(结构式III)和农药除草剂(结 构式IV)。结构式<formula>formula see original document page 4</formula>o oIM CI iv2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式V)可以被看作2-氧代-3-吡啶甲酸酯的衍生物。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的Hofmann重排产物2-氧代-3-吡啶胺具有有效的药学活性如专一性HIV-1逆专录 酶抑制剂(结构式VI)和凝血酶抑制剂(结构式VII)。 结构式<formula>formula see original document page 4</formula>VII文献报道合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯方法主要包括方法一，从(3-烯胺酮(结构式VIII)碱性条件下与氰乙酸乙酯成环反应(A. Alberola etal. ■/ He/eracyc//c C/ze/w. 1987， 2《709.; F. Bondavalli etal. 1999, 1169.)。方法二，从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)酸性条件水解成羧酸然后酯化反应成酯(L. C. Meuer etal. Afoi CTzew. 2005, 75， 645)。方法三，从烯-内酰胺(结构式X)碱性条件下选择性去酰胺芳构化作用合成2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(G. Yu etal. 2004， 1021.; S. Wang etal. Og. 5/o附o/. CAem. 2004, 2, 1573.)。而2-氧代-3-吡啶甲酰胺的 合成方法相对单一，通常是从相应从2-氧代-3-吡啶甲腈(结构式IX)部分水解合成(L. Sircar etal. J. Mo/. C7^附.1987, 1023.)。 结构式<formula>formula see original document page 5</formula>从文献已有的合成方法可以看出合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺存在方法 学的局限性。所使用的起始原料如p-烯胺酮和烯-内酰胺性质不稳定或者要经过多步合成；而从2-氧代-3-吡啶甲腈经过氰基衍生化转换成酯和酰胺的方法明显合成效率不高。因此，提出从简单原 料起始、符合原子经济性的合成路线很有必要。 三、发明内容本发明的目的是克服上述方法的局限性，提供一种合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡 啶甲酰胺的合成方法学。新的合成方法学采用催化量或摩尔量三价铁盐为反应催化剂，实现从a、 (5-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺'一锅煮'合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。本发明的目的是这样实现的合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法是从a、 P-不饱和酮和3-胺基 -3-氧代丙酸酯在酸性溶剂中三价铁盐催化下'一锅煮'合成(反应式l)。这种'一锅煮'合成法 包括a、 p-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺 的脱氢芳构化等串联反应。在同样反应条件下(酸性溶剂和三价铁盐催化剂)，从a、 (3-不饱和酮和丙二酰胺合成2-氧代 -3-吡啶甲酰胺。 反应式l<formula>formula see original document page 5</formula>'一锅煮'法合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的过程中原料a、 p-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯或丙二酰胺的摩尔比例为1: l至l: 5,其中底物3-胺基-3-氧代丙酸酯 可以是3-胺基-3-氧代丙酸甲酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯和3-胺基-3-氧代丙酸苄酯。使用催化剂 为三价铁盐，可以是三氯化铁、三溴化铁、硝酸铁、磷酸铁、硫酸铁和氧化铁等；催化剂用量为 0.1当量至5当量。反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C,-C4;可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸 和丁酸。反应时间为10分钟至24小时。反应温度为室温(25 °C)至溶剂回流温度。反应后需要 用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液可以是0.1 M至12 M盐酸溶液，或者0.1 M至6 M硫酸 溶液。然后有机溶剂进行提取，溶剂包括二氯甲垸、三氯甲烷和1，2-二氯乙垸等卤代烃溶剂或者 是上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10: l至l: 1。提取液浓縮后，浓縮 液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品。粗产品使用混合溶剂重结晶。混合溶剂为酸和醇。其中酸可以是乙酸、丙酸；使用的醇碳链 为d-Ct及其异构体，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。酸和醇的混 合比例为1:10至1: 1。本发明的特点是与传统的碱性条件下构造2-氧代-3-吡啶环的方法明显不同，本发明使用酸性溶剂和铁盐催化剂，实现从原料a、 P-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸乙酯或丙二酰胺分别合成 不同取代的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。条件温和、简便可行，特别适合于合 成分子中含有碱性敏感基团的2-氧代-3-吡啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺。粗产品2-氧代-3-吡 啶甲酸酯和2-氧代-3-吡啶甲酰胺通过酸/醇混合溶剂重结晶提纯。 四具体实施方式
实施例1: 1, 2-二氢-4， 6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII a)的合成 a、 P-不饱和酮的大致种类l-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XI b)、 1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIc)、 l-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XId)、 l-苯基-3-(4陽 氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XI e)、 l-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XI f)、 1-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIg)、 l-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIh)、 1-苯基_3-(4-甲基苯基)-2-丙烯小酮(结构式XI i)、 l-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式 XI j)、 l-苯基-3-(2,5-二氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIk)、 1-苯基-3-(2,4-二甲基苯基)-2-丙烯-1-酮(结构式XIl)、 l-(3,4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIII)等。将2.08g(10mmol)的1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、 (12 mmol) 3-胺基-3-氧代丙酸乙 酯和3.25 g (20 mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压 蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(l.OM)，然后用二氯甲烷提取 (30mLX3)。 二氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓縮， 浓縮物用乙酸/乙醇(1:1)混合溶剂重结晶后得到2.0g晶体。mp 202-204 °C. IR (KBr): 1724, 1629 cm-1. 、H NMR (300 MHz, CDC13): 5 13.13 (1H， s)， 7.91-7.87 (2H, m)， 7.52-7.44 (8H， m), 6.55 (1H， s), 4.17 (2H， q， J = 7.1 Hz)， 1.06 (3H， t， J = 7.1 Hz). 13C NMR (75 MHz， CDC13): S 166.9, 163.1, 153.6， 148.4， 138.6， 133.2， 130.9， 129.5, 128.9， 127.9， 127.5, 121.6， 107.2, 61.6, 14.2. MS:附/z 320 (M+l， 20), 319 (M+, 88)， 245 (100). Anal. Calcd for C20H17NO3: C， 75.22; H, 5.37; N， 4.39. Found: C, 75.42; H, 5.27; N，4.34.实施例2:1,2-二氢-4,6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIa)的合成 将2.08g(10mmol)的1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XIa)、 (15 mmol) 3-胺基-3-氧代丙酸乙 酯和4.88g(30mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应1.0小时后(TLC跟踪)，减压 蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(l.OM)，然后用二氯甲烷提取 (30mLX3)。 二氯甲垸有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓縮， 浓縮物用乙酸/乙醇(1: 1)混合溶剂重结晶后得到1.6g晶体。实施例3:1,2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIa)的合成 将2.08 g (10 mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、 (10 mmol) 3-胺基-3-氧代丙酸乙 酯和1.62g(10mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应2.0小时后(TLC跟踪)，减压 蒸馏出丙酸10mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL硫酸(1.0M),然后用三氯甲烷提取 (30mLX3)。三氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓縮， 浓縮物用乙酸/乙醇(1: 1)混合溶剂重结晶后得到1.28晶体。实施例4: 1, 2-二氢-4， 6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV a)的合成 将2.08 g (10 mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(12 mmol)丙二酰胺和3.25 g (20 mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10 mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(l.OM)，然后用三氯甲烷提取(30mLX3)。 三氯甲烷有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓縮，浓縮物用乙酸/ 乙醇(1: 1)混合溶剂重结晶后得到1.9g结晶。mp 228-230 。C.IR(KBr): 1662， 1629 cm'1. 'H丽R (300 MHz， DMSO-c^): 5 12.04 (1H, s)， 7.86-7.83 (2H, m)， 7,73 (1H， s)， 7.60-7.57 (2H, m)， 7.50-7.42 (6H， m), 7.29 (1H, s)， 6.63 (1H, s). MS: m/z 2卯(M+，1), 289 (M-l, 8)， 272 (100). Anal. Calcd for C18H14N202: C, 74.47; H, 4.86; N, 9.65. Found: C， 74.49; H, 4.83; N， 9.68.实施例5: 1， 2-二氢-4， 6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV a)的合成 将2.08 g (10 mmol)的1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(结构式XI a)、(10 mmol)丙二酰胺和1.62 g (10 mmol)无水三氯化铁在丙酸(20 mL)溶液中回流反应0.5小时后(TLC跟踪)，减压蒸馏出丙酸10 mL。然后冷却至室温，往体系中加入30mL盐酸(l.OM)，然后用二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶 剂提取(30mLX3)。有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤、水洗和无水硫酸镁干燥。减压浓縮，浓 縮物用乙酸/乙醇(1: 1)混合溶剂重结晶后得到1.4g结晶。本发明原料和催化剂的摩尔比例范 围不敏感，甚至在更宽的范围也均可以实现本发明，温度条件亦然，室温条件或略加温均可。 实施例6:结构式XII b-l化合物的合成在与实施例1中合成结构式XII a类^Jl的条件下，从相应的1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮(结构式 XIb-l)得到化合物XIIb-l: 1,2-二氢-4-(4-甲基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII b); 1,2-二氢-4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIc); 1， 2-二氢-4-苯基-6-(4-苯基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII d); 1， 2-二氢-4-苯基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶 甲酸乙酯(结构式XIIe); 1,2-二氢-4-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII f); 1， 2-二氢-4-(3-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII g); 1, 2-二氢-4-(2-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII h); 1, 2-二氢-4-苯基-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIi); 1，2-二氢-4-苯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XIIj); 1, 2-二氢-4-苯基-6-(2，5-二氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII k); 1， 2-二氢-4-苯基-6-(2,4-二甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(结构式XII1)。 实施例7:结构式XIVb-f化合物的合成在与实施例4中合成结构式XIVa类似的条件下，从相应的1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮(结构式 XIb-e和Xin)得到化合物XIVb-f: 1,2-二氢-4，6-二苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIVb); 1, 2-二氢-4-(4-甲基苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIVc); 1, 2-二氢-4-(4-氯苯基)-6-苯基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV c); 1， 2-二氢-4-苯基-6-(4-苯基苯萄-2-氧代-3-吡啶甲酰 胺(结构式XIV d); 1, 2-二氢-4-苯基-6-(4-氯苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV e); 1， 2-二氢-4-(3，4-二氯苯基)-6-(4-甲基苯基)-2-氧代-3-吡啶甲酰胺(结构式XIV f)。 结构式OH2NCOCH2C02Et, FeCI3 Et02C、OA八 结构式XI Ar2Propionic acid, refluxAr1 结构式XIIXIIAr1Ar2XII的fPhPh65b4-CH3C6H4Ph66c4-ClC6H4Ph75dPh4-PhC6H469cPh4-ClC6H460f4-CH3OC6H4Ph71g3-ClC6H4Ph70h2-CIC6H4Ph60iPh4-CH3C6H465jPh4-CH3OC6H468kPh2,5-Cl2C6H3701Ph2,4-(CH3)2C6H3 62oAr1'Ar2H2NCOCH2CONH2, FeCI3 Propionic acid, reflux ^结构式XI、 XIII结构式XIVXI、 XIII、 XIVAr1Ar2xiv的;PhPh70b4-CH3C6H4Ph68c4-ClC6H4Ph75dPh4-PhC6H465cPh4-ClC6H460XIII3，4-Cl2C6H34-CH3C6H470
权利要求
1、合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法，其特征是从α、β-不饱和酮与3-胺基-3-氧代丙酸酯为原料，α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯的摩尔比例为1∶1至1∶5；在酸性溶剂中三价铁盐催化下‘一锅煮’以下述反应式合成；这种‘一锅煮’合成法包括α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为0.1当量至5当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C1-C4；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取。提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯的粗产品。
2、合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺的方法，其特征是从a、 P-不饱和酮与丙二酰胺为原料，ot、 (3-不饱和酮和丙二酰胺的摩尔比例为1: 1至1: 5;在酸性溶剂中三价铁盐催化下'一锅煮，以下反应式合成；'一锅煮'合成法包括a、 (3-不饱和酮和丙二酰胺分子间Michael加成、分子内酮-酰 胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为O.l当量至5当量；反应溶剂是质子酸 溶剂，碳链为Q-Q;反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后 用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是0.1M至12M盐酸溶液，或者O.l M至6M硫酸溶液； 然后有机溶剂进行提取。有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙垸等卤代烃溶剂或者是 上述溶剂与甲醇的混合溶剂，卤代烃和甲醇的混合比例为10: l至l: 1。提取液浓縮后，浓縮液 为和2-氧代-3-吡啶甲酰胺的粗产品。
3、根据权利要求1或2所述的合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺或甲酸酯的方法，其特征是提取时 有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷卤代烃溶剂或者是上述溶剂与甲醇的混合溶剂, 卤代烃和甲醇的混合比例为10: 1至h 1。
4、 根据权利要求1或2所述的合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺或甲酸酯的方法，其特征是粗产品 使用混合溶剂重结晶混合溶剂为酸和醇；其中酸是乙酸、丙酸；使用的醇碳链为CrC4及其异 构体，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；酸和醇的混合比例为1: 10 至1: 1。
5、 根据权利要求l或2所述的合成2-氧代-3-吡啶甲酰胺或甲酸酯的方法，a、 f3-不饱和酮的 种类是l-(4-甲基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIb)、 l-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结 构式XIc)、 l-苯基-3-(4-苯基苯基)-2-丙烯小酮(结构式XId)、 l-苯基-3-(4-氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIe)、 l-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIf)、 l-(3-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯 -l-酮(结构式XIg)、 l-(2-氯苯基)-3-苯基-2-丙烯-l-酮(结构式XIh)、 1-苯基-3-(4-甲基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XI i)、 l-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIj)、 l-苯基-3-(2,5-二 氯苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIk)、 l-苯基-3-(2，4-二甲基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIl)、 1-(3,4-二氯苯基)-4-(甲基苯基)-2-丙烯-l-酮(结构式XIII); 3-胺基-3-氧代丙酸酯是3-胺基-3-氧代丙酸甲 酯、3-胺基-3-氧代丙酸乙酯或3-胺基-3-氧代丙酸苄酯。
全文摘要
合成2-氧代-3-吡啶甲酸酯的方法，从α、β-不饱和酮与3-胺基-3-氧代丙酸酯为原料，α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯的摩尔比例为1∶1至1∶5；在酸性溶剂中三价铁盐催化下“一锅煮”以下述反应式合成；合成法包括α、β-不饱和酮和3-胺基-3-氧代丙酸酯分子间Michael加成、分子内酮-酰胺成环和烯-内酰胺的脱氢芳构化串联反应；催化剂用量为0.1当量至5当量；反应溶剂是质子酸溶剂，碳链为C₁-C₄；反应时间为10分钟至24小时；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应后用稀酸溶液淬灭反应；使用的酸性溶液是0.1M至12M盐酸溶液，或者0.1M至6M硫酸溶液；然后有机溶剂进行提取。提取液浓缩后，浓缩液为2-氧代-3-吡啶甲酸酯的粗产品。
文档编号C07D213/803GK101215261SQ200810019328
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月3日 优先权日2008年1月3日
发明者李舒衡, 王少仲 申请人:南京大学