专利名称：4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2’-二嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体涉及一种药物波生坦的中间 体4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶的合成方法。
背景技术：
治疗肺动脉高压的一线药物波生坦，其合成路线如下
HOCH2CH20H
4,6-二氯-5-(2-甲氧基 苯氧基)-2,2'-二嘧啶
波生坦
作为合成该药物的中间体，4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶具 有巨大的市场价值。
4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶，外观为浅棕色固体，英文名 4，6-dichloro-5-(;2-inethoxy-pheiioxy)-2-2'-bipyrimidine, CAS号150728-13-5。 目前该化合物的合成方法主要包括以下5个步骤
1) 丙二酸二乙酯经氯代反应制得2-氯代丙二酸二乙酯，收率64%，该反 应方法已在美国专利US5292740中公开；
2) 2-氯代丙二酸二乙酯和邻甲氧基苯酚反应制得2- (2-甲氧基苯氧基) 丙二酸二乙酯，收率70%,参见Caton， Michael P. L.; Hurst， Derek T.; McOmie, John F. W.; Hunt, Roy R.， Journal of the Chemical Society [Sectionl C: Organic (1967), (13)， 1204-9;
3) 2-氰基嘧啶与苯磺酸铵在230-250X:的髙温下反应得到2-嘧啶甲脒苯磺 酸盐，收率42%,参见Jong Chan Lee， Yong Hun Bae, and Suk國Kyu Chang,Bulletin of the Korean chemical society, (1967)， 24(4)，407-408;
4) 2-嘧啶甲脒苯磺酸盐与2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应得到 5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶-4, 6 (1H, 5H) -二酮，收率57°/。，参 见Hironori Harada，a，* Jun-ichi Kazami，a Susumu Watanuki， Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(11)， 2955-2968; 2001;
5) 将步骤4得到的产物经氯代得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-二嘧啶,收率 75%, 参见 Hironori Harada，a，* Jun-ichi Kazami，a Susumu Watanuki, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(11)， 2955-2968; 2001。
上述方案中，在制备2-嘧啶甲脒苯磺酸盐时，需要在230-250r的条件下 反应，而且反应在无溶剂条件下进行，反应冷却后就结成一整块固体，难以操 作，很难放大生产，故而不适合工业化生产；另外，该路线五步反应的总收率 低下，仅有8%。
因此有必要寻找一种适合工业化生产而且收率高的制备工艺。
发明内容
本发明目的是提供一种合成4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶的 方法，该方法简化了中间步骤，减少了操作成本，降低生产周期和成本，提髙 了生产效率，适合应用到工业化大规模生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是 一种合成4，6-二氯-5-(2-甲 氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶的方法，以丙二酸二乙酯为原料，经过卤代、醚化、 环合和氯代四步反应制得，具体包括以下步骤
(1) 卤代丙二酸二乙酯经过卤代反应后得到化合物a—一2-卤代丙二酸二 乙酯；
(2) 醚化将步骤(1)所得卤代丙二酸二乙酯与邻甲氧基苯酚反应生成化合物 b——2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯；
(3) 环合用步骤(2)所得醚化产物2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯制备 化合物c——5- (2-甲氧基苯氧基)[2，2，-双嘧啶]-4， 6 (1H， 5H) -二酮，其 方法是，按照2-氰基嘧啶、醇钠醇溶液、铵盐、2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸 二乙酯、碱性催化剂、醇的质量比为1: 0 20: 0.4 2: 0.5 2:0.2 1.2: 5 20,在25 110C下经环合反应生成2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应 得到5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶]-4， 6 (1H, 5H) -二酮；；
(4)将步骤(3)所得化合物经过氯代反应合成化合物d——4，6-二氯-5-(2-甲 氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶。
上述技术方案中，所述醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、甲醇钠乙醇溶液、 乙醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液中的一种，醇钠在醇中的浓度(质量百分含
量)为0.2 2.0%;所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、醋酸铵、对甲苯磺酸铵或苯 磺酸铵中的一种；所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲醇钠、乙 醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶或4-二甲氨基吡啶中的一种； 所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
优选的技术方案，所述步骤(3)的反应温度为60 90"。
上述技术方案中，醇钠在醇中的浓度优选1%;所述铵盐优选苯磺酸铵； 所述碱性催化剂优选氢氧化钠；所述醇优选乙醇。步骤(3)的收率可达85%。
上文中，所述步骤(l)具体过程为按照丙二酸二乙酯、溶剂、催化剂、卤 代试剂的质量比为l: 0 25: 0 4: 0.5 1.5,在25 100"的温度下经卤代 反应制得2-卤代丙二酸二乙酯，优选反应温度为70 80C所述溶剂选自三 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙腈或丙腈中的一种，优选l，2-二氯乙烷； 所述催化剂选自甲基磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、对甲基苯磺酸或三氟甲基 磺酸中的一种，优选对氨基苯磺酸或苯磺酸。步骤(l)的收率可达93%。
所述步骤(2)具体过程为按照2-卤代丙二酸二乙酯、溶剂、碱性催化剂、 邻甲氧基苯酚的质量比为1: 5 15:0.2 0.8:0.5 1,在30 120*C的温度下经 醚化而制得2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯，反应温度优选50 70X:; 所述溶剂选自1, 2-二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、乙腈、丙腈、丙酮、2-丁酮、 甲醇或乙醇中的一种，优选乙腈；所述碱性催化剂指碳酸钠、碳酸钾、钠氢、 甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，优选碳酸。步骤(2)的收率可 达90%。
所述步骤(4)具体过程为按照5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶-4, 6 (1H, 5H) -二酮、三氯氧磷、有机碱的质量比为1: 1.5 10: 0 1.2,在0 120T下反应而制得4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶，优选反应温度为80 90X:，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二甲基苯胺 或4-二甲氨基吡啶中的一种，优选N， N-二甲基苯胺。步骤4的收率可达92%。
上述技术方案可以用下式表示:
<formula>formula see original document page 7</formula>
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
1. 本发明利用环合反应直接制备5- (2-甲氧基苯氧基)[2，2'-双嘧啶卜4， 6 (1H， 5H) -二酮，不仅是将两个步骤合为一步，且反应在溶剂下进行，反 应物不会固结，方便操作，减少了中间操作步骤和操作成本，缩短了生产周期， 降低了成本的同时提高了收率，本发明的总收率可达63.6%;
2. 由于反应工艺简化成四步，而且不涉及髙温髙压反应，更适合工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述
实施例一
(1)2-卤代丙二酸二乙酯(a)的制备于100L反应釜中，加入1， 2-二氯乙烷64L，丙二酸二乙酯6.4KG，苯 磺酸11 KG，最后加入NCS 5.4KG。升温至60-80"反应5-8小时。减压蒸出 1， 2-二氯乙垸，而后加入30L水中，搅拌分液，水层用1， 2-二氯乙垸提取20LX 3，有机层合并，用10L水洗，有机层加入6KG无水硫酸钠干燥,3小时后过滤、减 压蒸干，得产品7.24KG淡黄色液体，收率93%。
(2) 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制备
于50L反应釜中，加入25L乙腈、3.5KG碳酸钠，滴加愈创木酚2.73KG, 加完后再滴加4.27KG2-卤代丙二酸二乙酯的5L乙腈溶液，滴毕，控温60-80 C反应过夜。反应液冷却，离心，浓縮至干，倒入10L水中，搅拌，静置， 分层，水层再用1， 2-二氯乙烷10L提取1次，合并有机层，用5升水洗1次， 合并有机层干燥，减压浓縮至干，剩余物减压蒸馏得产品5.59KG，收率90%。
(3) 5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶卜4， 6 (1H, 5H) -二酮(c)的制
备
于50L反应釜中，加入35升乙醇、400G乙醇钠、1.5KG 2-氰基嘧啶,升 温至50-60'C反应过夜。加入苯磺酸铵2.55KG，加热回流反应5-8小时。分批 加入氢氧化钠1.73KG，搅拌30-50分钟，滴加3.41KG 2- (2-甲氧基苯氧基)丙 二酸二乙酯(b)的5L乙醇溶液，滴毕,回流反应5-7小时。加入水中，溶解固 体，滴加盐酸，调节PH至3-4，析出固体，离心,所得固体用水洗涤3次，滤饼烘干， 得产品3.83KG,收率85%(以2-氰基嘧啶计)。
(4) 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'陽二嘧腔(d)的制备 于20L反应釜中，加入15L三氯氧磷、3KG 5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，
國双嘧啶]-4， 6 (1H, 5H) -二酮(c)、 2KGN, N-二甲基苯胺，升温至80-100 C反应6-8小时。减压蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物加到大量碎冰中，加入甲 苯提取、水洗、浓縮干得粗品，甲醇重结晶得浅棕色固体产品3KG,纯度99% Min (HPLC)，收率89.4%。
(5) 对所得产品进行仪器分析
'H匪R(CDCl3) S8.95(d, 2H， 4' H, 6' H), 7.49"， 1H, 5' H)， 6.94-7.10、 7.58-7.60(m，4H，苯环上的氢)，3.99 (s，3H，-OCH3) ppm MS (ESI) m/e:349(M+H)+实施例二
(1) 2-卤代丙二酸二乙酯(a)的制备
于100L反应釜中，加入乙腈64L,丙二酸二乙酯6.4KG,对甲苯磺酸13 KG，最后加入NBS 7.2KG。升温至50-70"反应4-6小时。减压蒸出乙腈，而 后加入30L水中，搅拌分液，水层用1, 2-二氯乙垸提取20LX3，有机层合并，用 10L水洗，有机层加入6KG无水硫酸钠干燥，3小时后过滤、减压蒸干，得产品 7.75KG淡黄色液体，收率81%。
(2) 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制备
于50L反应釜中，加入25L丙酮、3.5KG甲醇钠，滴加愈创木酚2.73KG， 加完后再滴加4.27KG2-卤代丙二酸二乙酯的5L丙酮溶液，滴毕，控温40-60 'C反应过夜。反应液稍冷却，离心，离心液浓縮至干，倒入10L水中，搅拌， 静置，分层，水层再用l， 2-二氯乙烷IOL提取1次，合并有机层，用5升水 洗l次，合并有机层干燥，减压浓缩至干，剩余物减压蒸馏得产品5.16KG， 收率83%。
(3) 5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶卜4, 6 ( 1H, 5H) -二酮(c)的制
备
于50L反应釜中，加入30升异丙醇、500G甲醇钠、1.5KG 2-氰基嘧啶, 升温至50-60X:反应过夜。加入氯化铵1KG，加热70-90'C反应5-8小时。分批 加入甲醇钠2KG，搅拌30分钟，滴加3.41KG 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二 乙酯(b)的5L异丙醇溶液，滴毕，加热70-90'C反应5-7小时。加入水中， 溶解固体，滴加盐酸，调节PH至4-5，析出固体，离心,所得固体用水洗涤3次， 滤饼烘干,得产品3.78KG，收率75%(以2-氰基嘧啶计)。
(4) 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶(d)的制备 于20L反应釜中，加入15L三氯氧磷、3KG5- (2-甲氧基苯氧基)|2，2，
-双嘧啶卜4, 6 (1H, 5H) -二酮(c)、 1.8KG三乙胺，升温至80-100'C反应6墨8 小时。减压蒸出剩余的三氯氧磷，减压蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物加到大量 碎冰中，加入甲苯提取、水洗、浓缩干得粗品，甲醇重结晶得浅棕色固体产品 2,38KG，纯度98.5% Min (HPLC)，收率71%。(5)对所得产品进行仪器分析
'H醒R(CDCl3) 6 8.95(d， 2H, 4' H， 6' H), 7.49", 1H, 5' H)， 6.94-7.10、 7.58隱7.60(m，4H，苯环上的氢)，3.99 (s，3H，-OCH3) ppm MS (ESI) m/e:349(M+H)+
实施例三
(1) 2-卤代丙二酸二乙酯(a)的制备
于100L反应釜中，加入四氯化碳50L,丙二酸二乙酯6.4KG,甲基磺酸8 KG,最后加入NCS 4.8KG。升温至70-80T反应5-7小时。减压蒸出四氯化 碳，而后加入30L水中，搅拌分液，水层用二氯甲烷提取20LX3，有机层合并，用 10L水洗，有机层加入6KG无水硫酸钠干燥，3小时后过滤、减压蒸干，得产品 5.06KG淡黄色液体，收率65%。
(2) 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制备 于50L反应釜中，加入40L乙醇、2KG甲醇钠，滴加愈创木酚2.7KG，
加完后再滴加4.27KG 2-卤代丙二酸二乙酯的5L乙醇溶液，滴毕，回流反应 过夜。反应液冷却，离心，浓縮至干，倒入10L水中，搅拌，静置，分层， 水层再用l， 2-二氯乙烷IOL提取1次，合并有机层，用5升水洗1次，合并 有机层干燥，减压浓縮至干，剩余物减压蒸馏得产品4.84KG，收率78%。
(3) 5- (2-甲氧基苯氧基)[2，2'-双嘧啶卜4， 6 (1H, 5H) -二酮(c)的制
备
于50L反应釜中，加入38升甲醇、450G甲醇钠、1.5KG 2-氰基嘧啶，升 温至50-60匸反应过夜。加入2.3KG醋酸铵，加热回流反应5-8小时。分批加入 叔丁醇钾4.5KG，搅拌30-50分钟，滴加3.41KG 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸 二乙酯(b)的5L甲醇溶液，滴毕，回流反应5-7小时。加入水中，溶解固体， 滴加盐酸，调节PH至3-4，析出固体，离心，所得固体用水洗涤3次，滤饼烘干， 得产品3.31KG,收率73.5%(以2-氰基嘧啶计)。
(4) 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶(d)的制备 于20L反应釜中，加入10L三氯氧磷、3KG5- (2-甲氧基苯氧基)|2，2，
-双嘧啶卜4, 6 (1H， 5H) -二酮(c)、 2KG 4-二甲胺基吡啶，升温至80-100匸反应6-8小时。减压蒸出剩余的三氯氧磷，减压蒸出剩余的三氯氧磷，剩余物 加到大量碎冰中，加入甲苯提取、水洗、浓縮干得粗品，甲醇重结晶得浅棕色 固体产品2.62KG,纯度98.7% Min (HPLC),收率78%。 (5)对所得产品进行仪器分析
'H醒R(CDCb) 8 8.95(d, 2H, 4' H， 6' H)， 7.49"， 1H， 5' H)， 6.94-7.10、 7.58-7.60(m，4H，苯环上的氢),3.99 (s，3H，-OCH3) ppm MS (ESI) m/e:349(M+H)+
实施例四
(1) 2-卤代丙二酸二乙酯(a)的制备
于100L反应釜中，加入乙腈50L，丙二酸二乙酯6.4KG，苯磺酸8 KG, 最后加入NCS 5.5KG。升温至50-70X:反应5-7小时。减压蒸出乙腈，而后加入 30L水中，搅拌分液，水层用二氯甲烷提取20LX3，有机层合并，用IOL水洗，有机 层加入6KG无水硫酸钠干燥，3小时后过滤、减压蒸干，得产品5.22KG淡黄色 液体，收率67%。
(2) 2- (2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯(b)的制备
于50L反应釜中，加入35L 2-丁酮、2KG乙醇钠，滴加愈创木酚2.7KG, 加完后再滴加4.27KG 2-卤代丙二酸二乙酯的5L 2-丁酮溶液，滴毕，升温至 70-80'C反应过夜。反应液冷却，离心，浓縮至干，倒入10L水中，搅拌，静 置，分层，水层再用l， 2-二氯乙垸IOL提取1次，合并有机层，用5升水洗 1次，合并有机层干燥，减压浓縮至干，剩余物减压蒸馏得产品4.72KG,收 率76%。
(3) 5- (2-甲氧基苯氧基)[2,2，-双嘧啶卜4， 6 (1H， 5H) -二酮(c)的制
备
于50L反应釜中，加入35升异丙醇、500G乙醇钠、1.5KG 2-氰基嘧啶， 升温至60-70'C反应过夜。加入253KG硫酸铵，升温至70-80"C反应5-6小时。 分批加入氢氧化钾3.2KG，搅拌30-50分钟，滴加3.41KG 2- (2-甲氧基苯氧基) 丙二酸二乙酯(b)的5L甲醇溶液，滴毕,回流反应5-7小时。加入水中，溶解 固体，滴加盐酸，调节PH至3-4,析出固体，离心，所得固体用水洗涤3次,滤饼烘干，得产品2.84KG，收率63%(以2-氰基嘧啶计)。
(4) 4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶(d)的制备: 于20L反应釜中，加入13L三氯氧磷、3KG5- (2-甲氧基苯氧基)2,2'
-双嘧啶-4， 6 (1H, 5H) -二酮(c)、 1.9KG 二异丙基乙基胺，升温至100-120 'C反应6-8小时。减压蒸出剩余的三氯氧磷，减压蒸出剩余的三氯氧磷，剩余 物加到大量碎冰中，加入甲苯提取、水洗、浓缩干得粗品，甲醇重结晶得浅棕 色固体产品2.4KG，纯度99.3% Min (HPLC),收率71.5%。
(5) 对所得产品进行仪器分析
'H画R(CDCl3) 8 8.95(d, 2H， 4' H, 6' H)， 7.49"， 1H, 5' H), 6.94-7.10、 7.58-7.60(m,4H，苯环上的氧)，3.99 (s，3H,-OCH3) ppm MS (ESI) m/e:349(M+H)+。
权利要求
1.一种合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的方法，以丙二酸二乙酯为原料，包括以下步骤(1)卤代丙二酸二乙酯经过卤代反应后得到2-卤代丙二酸二乙酯；(2)醚化将步骤(1)所得2-卤代丙二酸二乙酯与邻甲氧基苯酚反应生成2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯；(3)用步骤(2)所得醚化产物2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应得到5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮；(4)将步骤(3)所得化合物经过氯代反应合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶；其特征在于所述步骤(3)为环合反应，其方法为，按照2-氰基嘧啶、醇钠醇溶液、铵盐、2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯、碱性催化剂、醇的质量比为1∶0～20∶0.4～2∶0.5～2∶0.2～1.2∶5～20，在25～110℃下经环合反应生成2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯反应得到5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-双嘧啶]-4，6(1H，5H)-二酮。
2. 根据权利要求1所述的合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧 腔的方法，其特征在于所述醇钠醇溶液选自甲醇钠甲醇溶液、甲醇钠乙醇溶 液、乙醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液中的一种，醇钠在醇中的浓度(质量百 分含量)为0.2~2.0%。
3. 根据权利要求1所述的合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧 據的方法，其特征在于所述铵盐选自氯化铵、硫酸铵、醋酸铵、对甲苯磺酸 铵或苯磺酸铵中的一种。
4. 根据权利要求1所述的合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧 啶的方法，其特征在于所述碱性催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、甲 醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶或4-二甲氨基吡啶中 的一种。
5. 根据权利要求1所述的合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧 疲的方法，其特征在于所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
6. 根据权利要求1所述合成4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2' -二嘧啶 的方法，其特征在于所述步骤(3)的反应温度为60 90C;醇钠在醇中的浓度为1%;所述铵盐为苯磺酸铵；所述碱性催化剂为氢氧化钠；所述醇为乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种制备4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶的方法，其作为治疗肺动脉高压的一线药物波生坦的关键中间体，具有巨大的市场价值。该方法采用合理的工艺路线，以丙二酸二乙酯为起始原料，经卤代、醚化、环合、氯代四步反应制得产物4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶。本发明步骤少、合成工艺简单、总收率高、生产成本低、污染小，适合工业化大生产。
文档编号C07D239/34GK101279948SQ20081001994
公开日2008年10月8日 申请日期2008年3月14日 优先权日2008年3月14日
发明者新 魏 申请人:苏州博鸿化工技术有限公司