专利名称：一种艾迪普啉的合成方法
技术领域：
本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合 成方法。
技术背景苄氨嘧啶类药物是一类合成抗菌药物，其以抗菌谱广、抗菌活性强、亲脂性 高、生物利用度大、组织分布广、不易产生耐药性、不良反应相对较少等特点而 被广泛应用于临床。其典型代表是三甲氧基苄胺嘧啶(Trimethoprim, TMP)。 兽医临床研究或应用的还有二甲氧基苄胺嘧啶(Diaveridine， DVD)、艾迪普啉 (Aditoprim， ADP)、奥美普林(Ormetoprim， OMP)、巴奎普林(Baquiloprim， BQP)等。艾迪普啉是一种新型苄氨嘧啶类药物，由瑞士Roch公司首先开始研究。通过在绵羊、山羊、奶牛、犊牛、猪、火鸡、马等动物的体内研究表明与其它苄 氨嘧啶类药物相比，艾迪普啉生物半衰期长、生物利用度高、表观分布容积大、 体内分布广泛、并且具有在多种动物应用的潜在前景。关于艾迪普啉的合成方法已有如下相关文献报道Ivan Kompis等报道以4-氨基-3， 5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料通过5步反应制备(Ivan Kompis等， US4568744, US4659818)，但该方法中的原料4-氨基-3， 5-二甲氧基苯甲酸甲 酯必须自主合成。Alfredo Gnerrato等报道以4-氨基苯甲酸为原料，通过溴化、 甲氧基化和酯化3步反应得到4-氨基-3, 5-二甲氧基苯甲酸甲酉旨(Alfredo Gnerrato 等，US4908470)，即以4-氨基苯甲酸为原料通过8步反应得到艾迪普啉。Siro Semfini等报道以4-二甲氨基苯腈为原料经过三步反应合成中间体3, 5-二甲氧基 -4-二甲氨基苯甲醛，但由3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛合成艾迪普啉的方法 没有报道(SiroSerafini等，US4900859)，同时4-二甲氨基苯腈必须自主合成。 李胜彬报道以4-氨基苯甲酸为原料通过7步反应得到艾迪普啉，所得产物的收率 为2.5%，纯度为95% (李胜彬，华中农业大学硕士学位论文，华中农业大学图 书馆，中国知网)。以上文献所述的方法存在的主要问题有1) 反应步骤多，所得到的产物收率较低；2) 原料不易得到，消耗的试剂较多，且多数毒性较强，如硫酸二甲酯，二 氯甲烷等；3) 每步反应的后处理麻烦，需要设备复杂，要求条件苛刻；4) 所得到的产物成本太高。 发明内容本发明的目的在于克服现有方法的缺陷，提供一种设备操作简单，反应步骤 较少，试剂价格低廉，无毒或低毒，收率较高，成本较低的一种艾迪普啉的合成 方法。本发明通过以下技术方案实现一种制备艾迪普啉的方法，其特征在于包括如下步骤1) 反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3 5分钟 后，加入甲苯。当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是lmol时，盐酸羟胺、吡啶和甲 苯的投料量分别是0.9~1.2mol、 2.0~2.4mol、 90(M100ml (优选地，当4-二甲 胺基苯甲醛的投料量是lmol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是 l.(M.lmol、 2.05~2.10mol、訓(M050ml)。反应混合液升温回流反应3~8h (优 选地，反应时间为4 6h)，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用水分两次洗，水和 甲苯的体积比为1:1 1:3 (优选地，体积比为1:2)，收集有机相进行减压蒸馏， 残余物用75~95%甲醇重结晶(优选地，用95%甲醇重结晶)，得到淡黄色固体 即4-二甲胺基苯腈(C9H10N2)。2) 在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化 氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为lg时，甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化氢的投 料量分别为6~9ml、 5-8g和2.5 4.0g (优选地，当4-二甲氨基苯腈投料量为lg 时，甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化氢的投料量分别为:7.0~8.5ml、 6.0~7.5g 和2.7~3.8g)。其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入。反应液40 60'C反应4~8h(优选地5(TC反应5 6h)后冷却至室温，抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得 到白色粉末状晶体3, 5-二溴-4-甲氨基苯腈(C8H6N2Br2)。3) 在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化 亚铜、N,N-二甲基甲酰胺和3,5-二溴-4-甲氨基苯腈。当3,5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别 是2.0~3.0g、 16~24ml、 0.65 1.30g和2.0~4.2ml，(优选地，当3， 5-二溴-4-甲 氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N,N-二甲基甲酰胺的投 料量分别是2. 2~2.8g、 18~22ml、 0.70~1.20g禾b 2.2~4.0ml)。反应混合物升温回 流4.5 7.0h (优选地，反应5.0 6.0h)后冷却至室温后加入水:甲苯=1:1混合溶液 8(M50ml (优选地，9(M20ml)，适量活性碳，混合物抽滤，滤液用水:乙酸二10:1 的混合液15~25ml (优选地，17~20ml)酸化，然后收集有机相减压整流，得到 白色固体即3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈(C1()H12N202)。4)反应器中依次加入3， 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸20-28g (优 选地，22~25g)、多聚甲醛0.8 1.6g (优选地，L0 1.4g)，混合液升温回流lh后 加入水12ml、镍铝催化剂3 10g (优选地，5~7g)，然后升温回流0.8~2.0h (优 选地，回流1.0 1.5h)。反应完毕后冷却至20 3(TC后抽滤(抽滤时使催化剂总被 液体包埋)，滤饼用甲酸适量冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水:甲苯 =1:1的混合溶液18 36ml (优选地，加入22 28ml)，混合液用30%的氢氧化钠 溶液调至5.5~6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏， 残余物即为3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛(CnH15N03)。5) 反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入e-苯胺基丙睛、3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜。当3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、e-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为0.8~1.2g、 18~22ml、 1. 5 1.8g和40~60ml (优选地，当3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、e-苯胺基丙睛和无水二甲亚 砜的投料量分别为0.9~1.0g、 19~20ml、 1. 6~1.7g和45 55ml)。混合液50。C反 应5h后加入水适量，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用 无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧基肉 桂腈(C2qH22N302)。6) 反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨 基-3, 5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧。当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧 基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是0.9~1.2g、 230~250ml和5.5~7.5g (优选地，当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是L0 l.lg、 235 245ml和6.0 7.4g)。反应混合液回流反应20~24h后加入适量水，将乙醇蒸 干后过滤，水洗，以甲醇重结晶，得到白色针状晶体艾迪普啉(C15H21N502)。 本发明的合成路线如下图所示
本发明具有以下优点
1.原料易得本发明所使用的原料及试剂甲醇、金属钠、甲苯、无水乙醇、
对二甲氨基苯甲醛、二甲亚砜等都是常用原料及试剂，容易得到；
2. 反应设备、操作条件等容易实现本发明仅采用恒温水浴锅，恒温油浴 锅，旋转蒸发仪等简单设备，所用设备造价低，操作简单；
3. 环境污染小本发明所用试剂甲苯和甲酸可以反复回收利用，其余试剂 经稍加处理后即环保无污染；
4. 所得目标产物艾迪普啉的纯度较高，杂质少；
5. 所得目标产物艾迪普啉的收率相对较高(达到13%)，成本相对较低。
图l:是艾迪普啉的核磁共振氢谱图(DMSO-cU)。
图2:是艾迪普啉的紫外光谱图(溶剂为甲醇)。
图3:是艾迪普啉的红外光谱图(KBr)。
图4:是艾迪普啉的电喷雾质谱图(正离子扫描)。
具体实施例方式
实施例l
将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺14g、吡啶31.6g，搅拌3分钟后，加入甲苯 200ml，然后升温回流反应4h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两 次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，残余物用95%甲醇重结晶， 得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。
反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇30ml，搅拌溶解后，加入48%氢 溴酸28g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢14g，升温到50'C反应4h，冷却至 室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3， 5-二溴-4-甲 氨基苯腈。
反应瓶中依次加入金属钠2.0g和甲醇16 ml，反应完毕后加入氯化亚铜 0.65g、 二甲酰胺2.0ml、 3， 5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流4.5h后冷却至 室温，加入45ml水和45ml甲苯的混合液、活性碳0.75g，混合物抽滤，滤液用 16ml水和1.6ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，残余物即3, 5-二甲氧 基-4-甲氨基苯腈。
反应器中依次加入3， 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸23g和多聚甲醛 l.Og，混合液升温回流lh后加入水12ml，镍铝催化剂6.0g，然后回流1.5h。反 应液冷却到20 3(TC后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲洗， 收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水:甲苯=1:1的混合液24ml，混合液用30 %的氢氧化钠溶液调PH至5.8，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机 相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。
反应器通入氮气排除空气后依次加入金属钠0.5g、甲醇10ml、 e-苯胺基丙 睛0.8g、 3， 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛1.5g和无水二甲亚砜30ml (预先以 无水硫酸钙干燥，临用时过滤使用)，50'C反应4h后加入等量水，然后用乙酸乙 酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基 亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈。
反应器中依次加入金属钠0.2g,逐渐滴加无水乙醇50ml、 a-(苯胺基亚甲 基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈1.0g、碳酸弧1.5g，升温回流反应20h后加 入50ml水，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪
普啉。 实施例2将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入 4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺16g、吡啶35g。搅拌5分钟后加入200ml 甲苯，然后升温回流反应5h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两 次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏，残余物用95%甲醇重结晶， 得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。
反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇40ml，搅拌溶解后加入48%氢溴 酸32g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢16g，升温到5(TC反应5.0h，冷却至 室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3， 5-二溴-4-甲 氨基苯腈。
反应瓶中依次加入金属钠2.0g和甲醇16 ml，反应完毕后加入氯化亚铜1.2g、 二甲酰胺4.0ml、 3,5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流5.0 h后冷却至室温，加 入45ml水和45ml甲苯的混合液、0.75g活性碳，混合物抽滤，滤液用16ml水 和1.6ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，得到残余物即3， 5-二甲氧基-4-
甲氨基苯腈。
反应器中依次加入3， 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸30g和多聚甲醛 1.8g，混合液升温回流lh后加入水18ml，镍铝催化剂10g,然后回流1.5h。反 应完毕冷却到20 30'C后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲 洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水:甲苯-l:l的混合液24ml，混合液 用30X的氢氧化钠溶液调PH至6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集 有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。
反应器通入氮气排除空气后依次将钠0.5g、甲醇10ml和P -苯胺基丙睛1.2g 加入四口瓶中，然后加入3， 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛2.0g和无水二甲亚砜 30ml， 5CTC反应6h后加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏， 所得固体用甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲 氧基肉桂腈。
反应器中依次加入金属钠0.4g，逐渐滴加无水乙醇100ml、 a-(苯胺基亚甲 基)_4_二甲氨基_3, 5-二甲氧基肉桂腈l.Og、碳酸弧1.5g，升温回流24h反应后加 入50ml水，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪 普啉。实施例3
将四口瓶，油水分离器，冷凝管等充分干燥后安装好。四口瓶中依次加入 4-二甲氨基苯甲醛29.8g、盐酸羟胺20g、吡啶40g。搅拌3-5分钟后，加入200ml 甲苯，然后升温回流反应6h，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用200ml水分两 次洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥后进行减压蒸馏，残余物用95%甲醇重 结晶，得到淡黄色固体即4-二甲氨基苯腈。
反应器中加入4-二甲氨基苯腈5.0g、甲醇50ml，搅拌溶解后，加入48%氢 溴酸40g，用恒压滴液漏斗缓慢加入过氧化氢28g，升温到5(TC反应6h，冷却至 室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体即3， 5-二溴-4-甲 氨基苯腈。
反应瓶中依次加入金属钠3.0g和甲醇24 ml，反应完毕后加入氯化亚铜 L30g、 二甲酰胺4.2ml、 3， 5-二溴-4-甲氨基苯腈4.0g，升温回流6.0个h后冷却 至室温后加入60ml水和60ml甲苯的混合液、0.75g活性碳，混合物抽滤，滤液 用18ml水和1.8ml乙酸的混合液洗，收集有机相减压蒸馏，得到残余物即3, 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈。
反应器中依次加入3， 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈3.0g、甲酸30g和多聚甲醛 2.0g，混合液升温回流lh后加入水24ml，镍铝催化剂12g，然后回流l.Oh。反 应完毕冷却到20 3(TC后抽滤(抽滤时使催化剂总被液体包埋)，滤饼用甲酸冲 洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水:甲苯=1:1的混合液24ml，混合液 用30X的氢氧化钠溶液调PH至5.8，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集 有机相减压蒸馏，残余物即为3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛。
反应器通入氮气排除空气后依次加入金属钠l.Og、甲醇20ml和e -苯胺基丙 睛1.4g，反应完毕后加入3， 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛1.5g和无水二甲亚砜 60ml (预先以无水硫酸钙干燥，临用时过滤使用)，5(TC反应5.5h后加入60ml 水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用甲醇重结晶，得白 色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈。
反应器中依次加入金属钠0.4g，逐渐滴加无水乙醇100ml、 a-(苯胺基亚甲 基)_4-二甲氨基-3， 5-二甲氧基肉桂腈l.Og、碳酸弧3.0g,升温回流22 h反应后加 入水100ml，将乙醇蒸干后过滤，水洗，以甲醇重结晶。得到白色针状晶体艾迪普啉。
本发明制备的产品经核磁共振、紫外-果如下
艾迪普啉(5-[(4-二甲氨基-3，5-二
18 、4Z 、
红外、质谱及元素分析检测，检测分析结
甲氧基苯基)甲基]嘧啶二胺)的结构
<formula>formula see original document page 11</formula>
iH-NMR图谱图中2.500ppm为-N(CH3)2的}H位移，3.400ppm为-节基氢 的^位移，3.560ppm为-OCH3的^位移，5.721ppm为-NH2的^位移，6.609ppm 为-NH2的位移，6.352ppm为-苯环氢的&位移，7.409ppm为-嘧啶环氢的 位移，tH-NMR图谱见图1。
UV (溶剂为甲醇)谱该图谱中max二210nm，代表苯环上的取代基使苯环 红移而形成的吸收；max=280nm，为嘧啶环的取代基使嘧啶红移而形成的吸收， UV谱见图2。
IR(KBr) i普:3473、 3403、 3332、 3180cm—1为嘧啶氨基的N-H伸縮振动峰， 2928、 2885cm'1为节基的亚甲基的C-H伸縮振动峰，1663、 1620、 1460cm-1为 苯甲醚基C-O-C的骨架振动峰，1261、 1238、 1208cm—1为苯甲醚基C-0的伸縮 振动峰，2781、 2838cm-1为N-CH3的伸縮振动峰，1330cm"为Ar-N的伸縮振动 峰，1559cm"为嘧啶的C=C+C=N伸縮振动峰，834cm"为苯环氢的二C-H弯曲 振动峰，3002、 2988cm"为甲基的C-H伸縮振动峰，IR (KBr)谱见图3。
ESI-MS:其中304.31为艾迪普啉的M+l峰，ESI-MS谱见图4。
元素分析实测值C:59.07%， H:6.90%， N:23.07%;理论值C:59.41%，
H:6.95%， N:23.腦。
通过^-NMR、 IR、 UV、 MS及元素分析，确证该化合物的结构与给出的结 构一致。
权利要求
1. 一种艾迪普啉的合成方法，其特征在于如下步骤1)向反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3～5分钟后加入甲苯，当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是1mol时，加入盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是0.9～1.2mol、2.0～2.2mol、900～1100ml，反应混合液回流反应4～6h后冷却至室温，抽滤，收集滤液，用水和甲苯体积比为1∶2的液体洗涤两次，收集有机相进行减压蒸馏，残余物用75～95％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即4-二甲胺基苯腈；2)在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为1g时，甲醇、40％氢溴酸和30％过氧化氢的投料量分别为6～9ml、5～8g和2.5～4.0g，其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入，混合物40～60℃反应5～6h，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体3，5-二溴-4-甲氨基苯腈；3)在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化亚铜、N，N-二甲基甲酰胺和3，5-二溴-4-甲氨基苯腈，当3，5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别是2.0～3.0g、16～24ml、0.65～1.30g、2.0～4.2ml，反应混合物升温回流反应5～6h后冷却至室温，加入水∶甲苯＝1∶1混合溶液90～120ml和活性碳适量，混合物抽滤，滤液用水∶乙酸＝10∶1的混合液洗17～20ml使其酸化，然后收集有机相减压蒸馏，得到的白色固体即3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈；4)向反应器中依次加入3，5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸22～25g、多聚甲醛1.0～1.4g，混合液升温回流1h后加入水12ml、镍铝催化剂5～7g，然后升温回流1.0～1.5h，反应完毕冷却至20～30℃后抽滤，滤饼用适量甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝1∶1的混合溶液22～28ml，混合液用30％的氢氧化钠溶液调pH至5.5～6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛；5)向反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入β-苯胺基丙睛、3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜，当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、β-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为0.8～1.2g、18～22ml、1.5～1.8g和40～60ml，混合液50℃反应5h后加入适量水，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈；6)将反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧，当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3，5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、乙醇和碳酸弧的投料量分别是0.9～1.2g、230～250ml、5.5～7.5g。反应混合液回流反应20～24h后加入适量水，将乙醇蒸干后过滤，滤饼水洗，以甲醇重结晶，得到白色针状晶体艾迪普啉。
2. 根据权利要求l所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是步骤l)中 当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是lmol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别 是1.0~l.lmol、 2.05 2.10mol和1000~1050ml。
3. 根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是步骤2)中当4-二甲氨基苯腈投料量为lg时，甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化氢的投料量 分别为7.0 8.5ml、 6.0~7.5g和2.7~3.8g。
4. 根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是步骤3)中 当3, 5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N, N-二甲基甲酰胺的投料量分别是2.2~2.8g、 18~22ml、 0.70~1.20g、 2.2~4.0ml。
5. 根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是步骤5)中 当3，5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、e-苯胺基 丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为0.9~1.0g、 19~20ml、 1. 6 1.7g和45~55ml。
6. 根据权利要求1所述的艾迪普啉的化学合成方法，其特征是步骤6)中 当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧基肉桂腈的投料量是5g时，金属钠、 乙醇和碳酸弧的投料量分别是.'1.0 Ug、 235~245ml和6.0~7.4g。
全文摘要
本发明属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合成方法。以对二甲氨基苯甲醛为原料，先后经过醛基还原为腈基，溴取代苯环氢，甲氧基取代苯环溴，甲氨基的甲基化，腈基氧化为醛基，缩合和环合反应得到目标产物艾迪普啉。本发明得到的产物收率可以达到13％，收率相对较高。本发明使用简单易得的普通试剂为反应介质，所用仪器和反应条件容易实现。最后所得产品纯度较高。其合成不仅提供一种艾迪普啉的合成方法，也为其它苄胺嘧啶类药物的合成提供了参考。
文档编号C07D239/49GK101265234SQ20081004722
公开日2008年9月17日 申请日期2008年4月3日 优先权日2008年4月3日
发明者刘志亮, 刘振利, 司琴朝克图, 彭大鹏, 戴梦红, 方莹玉, 王玉莲, 袁宗辉, 谢长清, 邱荣超, 陈冬梅, 陶燕飞, 黄玲利 申请人:华中农业大学