专利名称：头孢拉宗中间体的精制方法
头孢拉宗中间体的精制方法絲繊本发明涉及头孢拉宗中间体的制备方法。该方法适用于工业上大 规模制备头霉素类抗生素头孢拉宗钠。 龍駄头孢拉宗钠(Cefbuprazone Sodium)为头霉素类抗生素，由日本 富山化学公司开发，并于1985年上市。头孢拉宗钠具有如下式所示 的化学结构描述头孢拉宗钠制备方法的文献，主要见于原研商日本富山化学 公司的专利JP55141491 (等同专利GB2048241)。在该专利中， 头孢拉宗的合成方法主要有2类1.先进行7位对接，再引入甲氧基，然后经脱除4位保护基等步骤， 得到头孢拉宗Cefbuperazone该类方法，甲氧基的引入是通过甲醇锂在深冷条件下引入的，工 艺条件苛刻，不易实现产业化，且在对接后引入甲氧基不符合最佳"合成汇聚原则"。2.先引入甲氧基，再与侧链进行对接，然后经脱除保护基等步骤，得到头孢拉宗将侧链与已引入甲氧基的"母环"中间体，即"7—MAC"，对 接形成酰胺基，然后经脱除保护基后，得到头孢拉宗。该类方法较第 1类方法路线简单，易实现产业化。需要注意的是，采用该类方法， 在7位对接前，侧链的羟基需要进行保护。比较上述2类方法，可以看出第2类方法路线简单，操作易控， 并更符合"汇聚原则"。特别是，由于重要中间体"7—MAC"产业 化的实现，使第2类方法成为制备头孢拉宗的最佳方法。但第2类方法依然存在缺点，即在制备7位对接产物式I所示中 间体时，需要采用柱层析精制的方法(以苯一乙酸乙酯为洗脱剂)。上述方法的缺点在于，头孢拉宗钠是使用剂量较大的药物(1.0 克/支)，因此对于产品的制备规模要求很高。而采用柱层析的方法制 备该产品的重要中间体，必然会加大规模化生产的难度，同时会极大地增加制备成本。因此，如要实现头孢拉宗钠地规模化生产，必须采 用简单经济的方法对中间体进行有效精制。头孢拉宗的药用形式为钠盐。将头孢拉宗成盐后进行冻干，即得 到药用的头孢拉宗钠。 发明内容本发明的目的是提供一种简单经济、可以实现规模化生产的头孢 拉宗中间体的精制方法。本发明提供了一种式I所示头孢拉宗中间体的精制方法。将式I中间体于异丙醇中搅拌溶解，过滤分离后得到高纯度的该 中间体，其中式I所示头孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例为1: 2 20g/ml;搅拌的温度为0 7(TC;搅拌的时间为30min 12h。式I所示头孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例优选1: 5 10其中搅拌的温度优选为20 4(TC;其中搅拌的时间为1 4小时。 搅拌后，停止搅拌静止1 4小时，再进行过滤分离。根据已公开的报道，头孢拉宗可以按照如下的方法简单经济地制备<formula>formula see original document page 6</formula>将头霉素母核(即"7—MAC")与7位侧链进行对接，制备成 式I所示的中间体，精制后，于三氟乙酸一苯甲醚体系中脱除二苯甲 酯保护基，即得到头孢拉宗。但在已公开的方法中，式I所示的中间 体是采用柱层析的方法进行精制的，因此不利于经济规模化地制备头 孢拉宗。通常，对于药物中间体较经济的精制方法为重结晶、酸碱中和 析晶、洗涤分液、溶媒析晶等方法。由于"6 —内酰胺"类抗生素热 不稳定的结构特点，通常采用的于溶剂中加热溶解、降温析晶的重结 晶方法一般并不适合。由于式I所示的中间体中4位羧基被保护，因 此采用酸碱中和析晶的方法也不适合该中间体。申请人曾经尝试采用 了洗涤分液、溶媒析晶等其它常用方法，但均未达到有效的精制效果， 或不能去除杂质，或不能析出产品。在对式I所示的中间体精制的研究过程中发现，该中间体在异丙 醇中具有较小的溶解度，而该中间体中包含的杂质则在异丙醇中具有 一定的溶解度。由于该中间体热不稳定的结构特点，因此本发明放弃 了在异丙醇中重结晶的方法，而尝试将该中间体的粗品悬浮于异丙醇 中，通过强力搅拌的方式，使不断打碎固体颗粒，进而使颗粒表面的 杂质逐渐溶解到异丙醇中。研究中惊奇地发现，该方法可以有效地去 除杂质，使式I中间体达到较高的纯度，并满足后续制备的需求。在该方法中，式I中间体与异丙醇的比例(重量体积)，一般 选择在l: 2 20g/ml，较好的比例在l: 5 10g/ml之间。搅拌的温 度选择在0 70'C间，较理想的温度范围为20 4(TC之间。搅拌时间 选择在30分钟至12小时之间，较理想的范围在1 4小时之间。另 外，由于较长时间的搅拌，悬浮的固体颗粒会因为不断的打碎而变得 细小，从而影响与液体的分离。因此，在进行适当的搅拌后，需要停 止搅拌静止一段时间，使固体颗粒得以生成，即"老化过程"，以使 固体与异丙醇溶液较容易地分离。将上述所得产品，按照已公开的方法，于三氟乙酸一苯甲醚体系 中脱除保护基，得到头孢拉宗。将头孢拉宗成盐后进行冻干，即得到 药用的头孢拉宗钠。与已公开的方法比较，采用本发明具有以下优点1. 克服了繁琐地柱层析方法，操作方法简单，对设备及制备条 件要求不高，适于经济、规模化制备头孢拉宗；2. 精制效果明显，可以保证制备纯度高的头孢拉宗。 以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
具体实施方式
实施例l式I中间体的制备按照专利"GB2048241"实施例4中描述的方法将200克头 孢拉宗7位侧链溶于700毫升无水二氯甲烷中，冰冷下，分别加入 100克草酰氯及30毫升无水"N，N—二甲基甲酰胺"，室温反应30分 钟。反应结束后，减压蒸干溶剂，向残余物中加入800毫升无水二氯 甲烷，氮气流下降温至一50°C，分批加入300克"7—MAC"、 100克 二甲基苯胺，于一2(TC搅拌过夜。减压蒸干溶剂，残余物中加入1000 毫升水、2000毫升乙酸乙酯，分出有机相，水洗，减压蒸干溶剂， 得式I中间体固体粗品480克，HPLC纯度75%。实施例2式I中间体的精制将100克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至800毫升异 丙醇中，20 25'C剧烈搅拌2小时后，保温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体82克，HPLC纯度95.6%。实施例3式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至200毫升异 丙醇中，20 25'C剧烈搅拌2小时后，保温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体45克，HPLC纯度93.0%。实施例4式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至200毫升异 丙醇中，30 35'C剧烈搅拌2小时后，室温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体36克，HPLC纯度93.5%。实施例5式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至400毫升异 丙醇中，20 25。C剧烈搅拌6小时后，室温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体39克，HPLC纯度95.0%。实施例6式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至100毫升异 丙醇中，5 1(TC剧烈搅拌11小时后，室温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体37克，HPLC纯度93.7%。实施例7式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至500毫升异丙醇中，15 2(TC剧烈搅拌4小时后，室温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体40克，HPLC纯度94.0%。实施例8式I中间体的精制将50克按照实施例1制备的式I中间体粗品，加至1000毫升异 丙醇中，60 65-C剧烈搅拌1小时后，室温放置过夜。过滤，滤饼室 温真空干燥，得到浅黄色粉末状固体39克，HPLC纯度95.1%。实施例9头孢拉宗的制备将50克按照实施例2制备的式I中间体加至300毫升三氟乙酸 与300毫升苯甲醚的混合溶液中，室温反应l小时。减压蒸干溶剂， 残余物中加入500毫升乙酸乙酯，室温搅拌4小时。过滤，滤饼室温 真空干燥，得到浅黄白色粉末状固体一头孢拉宗36克，HPLC纯度: 99.3%0
权利要求
1. 一种式I所示头孢拉宗中间体的精制方法，id="icf0001" file="S2008101236143C00011.gif" wi="87" he="33" top= "47" left = "62" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/> 式I其特征在于，将式I中间体于异丙醇中搅拌溶解，过滤分离后得到高纯度的该中间体，其中式I所示头孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例为1∶2～20g/ml；搅拌的温度为0～70℃；搅拌的时间为30min～12h。
2、 如权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中式I所示头 孢拉宗中间体粗品与异丙醇的比例为1: 5 10g/ml。
3、 如权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中搅拌的温度 为20 40°C 。
4、 如权利要求1所述的精制方法，其特征在于其中搅拌的时间 为1 4小时。
5、 如权利要求1所述的精制方法，其特征在于搅拌后，停止搅 拌静止1 4小时，再进行过滤分离。
全文摘要
本发明涉及如下式I所示头孢拉宗中间体的精制方法。本发明的目的是在于提供一种替代现有柱层析精制方法制备头孢拉宗中间体的方法，以适合经济、大规模制备头孢拉宗。将式I所示头孢拉宗中间体于异丙醇中精制，分离后得到高纯度的产品。头孢拉宗的钠盐为头霉素类抗生素。
文档编号C07D501/36GK101279981SQ20081012361
公开日2008年10月8日 申请日期2008年5月26日 优先权日2008年5月26日
发明者实 刘, 林 徐, 沈小俊, 董少华 申请人:南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司;扬子江药业集团南京海陵药业有限公司;扬子江药业集团有限公司