7α-取代苯基-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类,制备方法和用途的制作方法

专利名称：：7α-取代苯基-6α,14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类,制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及稠环吗啡类衍生物与其盐类，具体涉及具有通式(I)的7a-取代苯基-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物、盐类及其制备方法，并涉及该类衍生物在治疗中特别是在治疗疼痛中的用途。
背景技术：
：疼痛是临床常见症状，镇痛药物市场需求巨大。临床治疗中，对于中度至严重的疼痛尤其是手术后疼痛以及患者癌症晚期疼痛，广泛使用阿片类镇痛药物。该类药物虽然镇痛效果可靠，而且至今尚不可替代，但是存在呼吸抑制、成瘾性等严重不良反应，而且长期使用会引起患者对药物的耐受以及痛觉过敏。而且许多阿片类药物均属于麻醉药品管制范畴，其临床应用受到很大限制。因此开发低毒低成瘾性的强效镇痛药物是当务之急。目前已知的阿片类药物主要是通过作用于阿片受体来发挥镇痛作用，阿片受体属于G蛋白偶联受体，根据序列同源性以及结构上的差异，可以划分为u、ic和S等亚型。已有确切证据表明这些受体亚型的激动剂均能发挥镇痛作用(AbrahamDJ,Burger'sMedicinalChemistry&DrugDiscovery,vol6,349,Wiley,NewYork,2003)，然而典型的阿片类药物严重不良反应与激动P受体有关。K受体亚型的激动剂却没有上述副作用。对这些没有典型阿片样作用的高选择性k激动剂研究曾引起过研究者的很大兴趣，而且来源于芳香乙酰胺类结构的选择性k激动剂依那朵林(enadoline)和螺朵林(spirodoline)都曾进入过临床II期研究。但是由于生物利用度有限以及焦虑和致幻中枢等副作用，临床试验最终没有取得成功(PandeAC等，ClinNeuropharmacol,1996，voll9，451-6)。但是源于吗啡结构或者简化物的喷他佐辛(pentazoncine)、布托啡诺(buto卬hanol)、纳布啡(nalbuphine)却己经作为强效低成瘾性镇痛药物长期应用于临床，药理研究表明它们在体内的镇痛活性主要都是通过激动k受体完成的(CommiskeyS等，JPharmacolSci,2005,98,109-16)。这些药物在临床上取得的成功，可能与吗啡母核保留有对其他阿片受体亚型的一定活性从而抑制了激动k受体带来的中枢副作用有关。(BuchmannH等，Analgesics:fromchemistryandpharmacologytoclinicalapplication,137-138，Wiley,Weinheim，2002)。因此开发基于吗啡结构中具有k激动作用的衍生物，具有临床应用前景。本发明的目的是提供稠环吗啡类衍生物与其盐类，具体涉及具有通式(I)的7(1-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物、盐类及其制备方法，以及7a-取代苯基-6d，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物在制备镇痛药物中的用途。本发明根据"信使"和"位码"概念(Portoghese等，JMedChem,1990，33，1714-1720)，选择刚性且具有阿片受体非选择性作用的吗啡母核作为"信使"部分，结合计算机分子模拟工作，在可以发挥有效作用的7a位上引入取代苯基结构作为潜在的k"位码"部分，使化合物的镇痛作用主要通过激动k受体发挥，并降低y亚型引起的副作用，从而得到具有亚型选择性作用的，结构新颖的k激动剂，成为镇痛治疗药。本发明提供的作为阿片受体配基的7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，具有通式(I)的结构，其中R,表示H或CH3;R2表示H，CrCe烷基，C厂C6烯基，C2-Ce炔基，C3-Ce环烷基，Cs-C7环烯基，C3-C6环烷基d-C6烷基，C5-C7环烯基d-C6垸基，芳基，杂芳基，芳基C,-C6烷基，或者杂芳基C「Ce院基；R3是H或CH3;
发明内容R4是-CH=CH-或-CH2-CH2-;R5表示独立的选自H、N02、NH2、胍基的1-3个取代基。本发明所述的上述化合物的盐类是药学上可接受的盐类，可以是与无机酸或有机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，优选盐酸盐。上述通式(I)衍生物通过蒂巴因与取代苯乙烯类试剂反应并经相关转化方法制备。式(I)中R产H的衍生物可以由(I)式中R,=CH3的衍生物在一定条件下按常规方法转化制备。所述的转化制备条件是指BBr3/CH2Cl2，不同浓度的H2S04、不同浓度的HBr、甲磺酸或者KOH/—縮二乙二醇(DEG)，优选BBr3/CH2Cl2。上述式中R2=H，Ce烷基，C2-C6烯基，C2-Ce炔基，C3-Ce环垸基，C5-C7环烯基，C3_C6环垸基G-(V烷基，Cs-C7环烯基d-C6烷基，芳基，杂环芳基，芳基C,-Ce烷基或杂环芳基G-Ce烷基的衍生物可以通过(I)式中R2《H3的衍生物经一定的条件下按常规方法转化制备。所述的转化条件为与溴化腈、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸乙烯酯、偶氮甲酸乙酯(KauerJC等，OrgSyn，1963,Vol4，411)在惰性溶剂中反应，采用酸水解后获得(I)式中R2=H的衍生物，所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醚、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者上述溶剂的混合物，优选苯；所述的转化条件优选偶氮甲酸乙酯；所述酸性条件选自不同浓度的H2S04、HCl或HBr。中间产物(VI,R^H)与单卤代烃类在惰性溶剂中反应即可以得到即(I)式中R2=d-Ce烷基，C2-Ce烯基，C2-Ce炔基，C3-Ce环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C「Ce烷基，C5_C7环烯基d-Ce垸基，芳基，杂环芳基，芳基d-C6垸基，或者杂环芳基d-Ce烷基的衍生物。所述的单卤代烃选自d-C6烷基，C2-"烯基，C2-(V炔基，C3-Ce环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环垸基c,-(v烷基，c5-C7环烯基c「(v烷基，芳基，杂环芳基，芳基c,-(:6烷基的氯、溴、碘化物，所述的惰性试剂选自THF、乙醚、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或上述溶剂的混合物。式(I)中R4为-CH2CH「的衍生物可以通过(I)式中R4为-CH《H-的衍生物在一定还原性条件下转化制备。所述的该还原条件选自Pd/C催化氢化下还原。式I中R5=H的7a-取代苯基-四氢蒂巴因可以通过蒂巴因衍生物(n)与苯乙烯在惰性溶剂条件下加热条件下反应制备。所述的惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯及其混合物或无溶剂条件。式I中R5=N02W7a-取代苯基-四氢蒂巴因衍生物(III)可以通过蒂巴因与硝基取代苯乙烯(WUeyRH等，OrgSyn，1963，Vol4,731)在惰性溶剂中反应制备。所述惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯及其混合物或无溶剂条件。式I中R^朋2的7a-取代苯基-四氢蒂巴因衍生物(IV)可以通过式(III)的衍生物经合适的还原条件下制备。所述的还原性条件是指在RaneyNi/水合肼、盐酸/铁粉、醋酸/锌粉、SnCl2和连二亚硫酸钠条件下，优选RaneyNi/水合肼条件。(H)(HI)(IV)式I中Rf胍基的7a-取代苯基-四氢蒂巴因衍生物可以通过式(IV)的衍生物在HgCl2和碱催化作用下与Boc保护甲基硫脲(1，3-Bis-(ter卜butoxycarbonyl)-2-raethyl-2-thiopseudourea)在惰性溶剂中反应，经中间产物(V)在强酸性条件下脱保护方法制备。所述的碱选自吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、碳酸钾或钠、氢氧化钾或钠等，优选三乙胺；惰性溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醚、氯仿、二氯甲垸、苯、甲苯、A^二甲基甲酰胺(DMF)或者上述溶剂的混合物，优选DMF;强酸性条件选自HCl/乙酸乙酯、三氟醋酸/二氯甲垸，优选三氟醋酸/二氯甲垸。本发明同时提供了由具有(I)式结构的衍生物可在治疗中的应用，优选需要发挥k激动作用而进行治疗的疾病，例如治疗或缓解疼痛。尤其是治疗或缓解手术期间的疼痛或治疗或缓解慢性疼痛或治疗或缓解神经性疼痛或治疗或缓解癌性疼痛。本发明涉及的7a-取代苯基-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类属于阿片受体配基。采用体外离体组织模型测定配基的k激动活性以及在动物体内模型中的镇痛活性。兔输精管含单一k受体，如果化合物能在离体组织试验中能够抑制电刺激引起的兔输精管收縮，而且该作用能够为k选择性拮抗剂所逆转，则认为该化合物是阿片受体k激动剂。小鼠醋酸扭体法测定化合物的体内镇痛活性如果化合物能够抑制醋酸引起的小鼠扭体作用，可以判断化合物具有镇痛活性。辐射热刺激法测定化合物的体内镇痛活性如果化合物能够有效延长热辐射引起小鼠甩尾的潜伏期，则也可以用于判断化合物具有镇痛活性。经动物实验，结果表明，本发明的化合物具有镇痛活性，其中盐酸7a-(4'-氨基-苯基)-6a,14a-朋c/a"亚乙(烯)基-四氢蒂巴因(LQ004C)对离体组织的活性与酒石酸布托啡诺相似，是典型的k激动剂，同时在小鼠醋酸扭体法和小鼠热辐射刺激甩尾法中显示了明显的镇痛活性，可以进一步制备低成瘾性镇痛药物。图1是不同浓度下002C,003C和004C对电刺激兔输精管的影响图。图2是K选择性拮抗剂nor-BNI阻断004C对电刺激兔输精管收縮的作用图。具体实施方式本发明将通过下面的实施例阐述。实施例1同法制备I式中R5=H、N02化合物及其盐类7a-(4'-硝基-苯基)-6a,14a-e/7fl^亚乙烯基-四氢蒂巴因及其盐酸盐的制备于25mL带磁力搅拌、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中加入蒂巴因2g(6.42画1)、间硝基苯乙烯2.5g(0.0168mol6)和二甲苯10mL。回流反应24h，减压浓縮至干，硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚洗脱。得7a-对硝基苯蒂巴因2.12g，浅黄色泡沫，m.p.99-102°C，收率71.7%。该游离碱溶于无水乙醇，滴加HCl/乙醚溶液调节pH4-5，过滤干燥后得盐酸盐，白色粉末，m.p.216-218°C。8IR(KBr)u3441,2928，1518，1346,1108,796,696cm—1.'HNMR(CDC13)S8.09(dd,2H,J产2.35Hz,J2=8.61Hz),7.36(dd,2H'J,=2.35Hz,J2=11.35Hz),6.66(d，1H,J=8.22Hz),6.57(d,1H,J=8.21Hz)，5.94(d,IH)，5.67(d,IH)，4.73(s,1H),3.83(s，3H),3.38-3.33(m,1H),3.35(s,3H)，3.26(d，1H,J=18.39Hz)，3.22(d，1H,J=6.26Hz)，3.16(dd,1H，1=6.65Hz,J2=9.38Hz),2.55(brs，IH)，2.49—2.44(m,2H),2.38(s,3H，N-Me),2.11—2.05(1H,m),1.95(brd,1H，J=10.96Hz),1.32(dd，J产6.65Hz,J2=12.71Hz)ppm.13CNMR(CDC13)S150.69(q)，148.07(q),146.52(q),141.96(q),136.40(t)'133.88(q)，129.66(t),127.42(q)，127.42(t),123.22(t),113.40(t),119.46(t),94.22(t),81.46(q),60.11(t)，56,50(p)'52.24(p),47.35(q),45.62(s),43.84(t),43.48(p),43.44(q)，36.73(s),33.66(s),22.56(s)ppm.MS(LCMS)/z/"61.3(M+H+).Anal.CalcdforC27H28N2050.25H20:C，69.74;H，6.18;N,6.02.Found:C，69.78;H,6.04;N,5.76.盐酸盐CalcdforC27H29C1N2051.5H20:C,61.89;H,6.16;N，5.35.Found:C,62.05;H,6.31;N,5.09.实施例2同法制备I式中R,=R2=R3=CH3，R4=-CH=CH-,R5=o~NH2化合物盐酸盐(LQ002C)禾口R产R产R^CH3，R4=-CH=CH-，&=/^,2化合物盐酸盐(LQ003C)7a-(4'-氨基-苯基)-6a，14a-e/^0"亚乙烯基-四氢蒂巴因及盐酸盐(LQ004C)的制备于lOOmL带搅拌子、温度计、冷凝管和滴液漏斗的三口烧瓶中加入lg(2.17醒o1)7a-(4'-硝基-苯基)-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因、60mL无水乙醇，于60。C保温。滴加85%水合肼1.5mL(25.9,1)，加入1份RaneyNi(催化量)，趁热过滤除去多余的RaneyNi，滤液浓縮至干得白色泡沫1.00g。甲醇重结晶，得类白色针晶0.73g,收率77.7%，m.p.200.0-202.2。C。游离碱溶于无水乙醇后，滴加HC1/乙醚溶液并调节pH为4-5，过滤并真空干燥后得到其盐酸盐，白色粉末，m.p.>240°C。'HNMR(DMS0-d6)S6.80(d,2H,J=8.61),6.60(d,1H，J=8.21Hz)，6.49(d，1H,J=8.22Hz)，6.38(d，2H，J=8.22Hz)，5.59(d,1H,J=8.61Hz),5.53(d，1H,J=8.61Hz)，4.79(s,2H，N-H重水交换后消失)，4.72(s，1H),3.67(s'3H),3.14(s，3H),3.15—3.07(m,3H)，2.98(dd,1H,1=6.26Hz,J产9.39Hz),2.45—2.38(m，1H),2.40(dd，1H，1=6.65Hz,J2=18.78Hz)，2.26(s，3H),2.22(dd,1H,J,=3.92Hz，J2=8.60)，2.05(ddd，1H,J产5.48Hz'J2=13.10Hz,J3=12.72Hz)，1.71(brd，1H'J=10.96Hz),1.09(dd，1H，J,=6.26Hz,J2=12.71Hz)卯m.MS(LCMS)/z/z431.5(M+H)+.盐酸盐Anal.CalcdforC27H32C12N203H20:C,62.19;H,6.57;N,5.37.Found:C，62.60;H，6.73;N,5.16.实施例3同法制备7ci-(2'-胍基-苯基)-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因双三氟醋酸盐和7a-(3'-胍基-苯基)-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因三氟醋酸盐7a-(2'-胍基-苯基)-6a，14a-ey^O"亚乙烯基-四氢蒂巴因双三氟醋酸盐的制备于25raL带磁力搅拌，空气冷凝管和加料漏斗的三口烧瓶中加入lOOmg(0.232■ol)7a-(4'-氨基-苯基)-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因、90mg(0.31,1)Boc保护的甲基硫脲、50mg(0.184,1)HgCl2、5mLDMF和80uL三乙胺。室温下反应2d。滤液加入l(m(g/g)Na2C03溶液30mL和乙酸乙酯50mL，充分振摇后静置分液，弃水相。蒸馏水洗涤有机相，有机相合并后加入足量无水Na2S04干燥。过滤，滤液浓縮至干。硅胶柱层析，氯仿/乙醇梯度洗脱，得130mg白色泡沫，收率83.3%，m.p.120-126。C。于25mL带空气冷凝管、温度计和加料漏斗的三口烧瓶中加入970mg(L44mmo1)对上步反应产物，并加入6mLCH2Cl2溶解，改加料装置为滴液漏斗，在氮气保护冰水浴充分冷却下缓慢滴加含有3mL三氟乙酸(TFA)的CH2Cl2溶液9mL。缓慢升温至室温，搅拌反应19h。反应液减压浓縮至干，加入足量乙醚后析出白色固体，过滤并收集滤饼，干燥后得白色粉末700mg，收率69.3%，m.p.138-142°C。IRu3364.70,1513.83，1454.55，1320.32，1269.83，1043.87，997.97，939.82，919.38,834.86,799.63，721.48，596.24,559.02cm墨1.'HNMR(DMS0-d6)S9.83(s，1H，重水交换后消失)，9.22(brs，1H，重水交换后消失)，7.48(s,4H,重水交换后消失)，7.22(d,2H，J=8.55Hz)，7.11(d,2H'J=8.55Hz),6.75(d,1H,J=8.25Hz)，6.63(d，1H'J=8.25Hz)，5.78(d,1H,J=8.86Hz)，5.71(d，1H,J=8.86Hz)'4.78(s，1H),3.72(s，3H),3.52-3.37(m,3H)，3.31(brd，1H，J=10.69Hz),3.23(s，3H),3.15(dd,1H,J产13.13Hz,J尸9.17Hz),3.08—2.94(m,2H),2.94(s,3H)，2.35(td'1H'J产4.89Hz,J2=13.74Hz),2.11(brd,1H，J=11.61Hz),1.34(dd，1H,J产6.41Hz，J2=13.14Hz)ppm.MS(LCMS)m/z473.4(M-2TFA+H)+实施例4同法制备I式中R=H的化合物及其盐类7a-(2'-氨基-苯基)-6a，14a-e/K/a"亚乙烯基-四氢奥利文盐酸盐的制备于-20°C的2g(0.004mol)7a-(2'-氨基-苯基)_6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因中加入溶于二氯甲烷的三溴化硼4mL(0.016mol)，搅拌反应15min，加入50g碎冰并搅拌lh，分液，氨水调节水相pH至8-9，并用50mL氯仿萃取三次，合并有机相，无水Na2S(X干燥过夜，过滤，浓縮后硅胶柱层析，氯仿/甲醇洗脱，得1.2g，直接成盐酸盐得1.lg固体，总收率48.7%，m.p.236-238°C。IRu3395，2937，1630，1498，748cm—'.NMR(DMS0-d6)S9.60(br，1H,重水交换后消失)，9.15(br，2H,重水交换后消失)，6.92-6.83(m,2H)，6.62(m,1H)，6.60-6.50(m，2H)，6.43(t,1H)，5.90(d,1H,J=8.7Hz)，5.60(d，1H'J=8.7Hz)，4.93(s，1H),4.08(1H，m)，3.55-3.30(m，6H)，3.18(s，3H),2.98-2.93(m，1H)，2.92(s,3H),2.01-1.98(m,1H)，1.15-1.06(m,1H)卯m.MS/zz/z416(M+H)+.Anal.CalcdforC26H3。C12N203H20:C，61.78;H,6.34;N，5.54.Found:C,61.31;H,6.14;N,5.34.实施例5同法制备I式中Red-C6烷基，C厂C6烯基，C厂(V炔基，C3-a环烷基，C5-C7环烯基，C3-Ce环烷基d-"烷基，C5-C7环烯基C,-"烷基，芳基，杂环芳基，芳基C「C6烷基，或者杂环芳基CrC6烷基的化合物及其盐类A^环丙甲基-7a-苯基-6ci，14(1-e/^『亚乙烯基-四氢去甲蒂巴因盐酸盐的制备于50ml的圆底烧瓶中加入7a-苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因l.Og(2.4,1)、15mL苯和偶氮甲酸乙酯0.7mL(4,1,1)，搅拌回流反应6h，浓縮至干，并加入INHC1水解3h,过滤，滤饼烘干得7a-苯基-6a，14a-e/7t/『亚乙(烯)基-四氢去甲蒂巴因0.95g，m.p.281-282°C，收率90%。于50ml圆底烧瓶中加入7a-苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢去甲蒂巴因1.36g(3.lmmol)和DMF15mL，溶解后加入无水Na2C03lg，溴代环丙甲烷0.3mL(3.2mrno1)，80-90°C反应18h，冷却，过滤。滤液浓縮至干，丙酮重结晶，得A^环丙甲基-7a-苯基-6a,14a-e/^a"亚乙烯基-四氢去甲蒂巴因白色针晶1.06g，m.p.180-182°C，300mg成盐酸盐得白色粉末220mg，m.p.254-256°C，收率68%。IRu3400,1600，1615,710，700cnT'.'HNMR(DMSO-d6)S7.31-7.19(m,5H)，6.78(d,1H，J=8.24),6.65(d，1H，J=8.24)，5.85(d,1H,J=8.80),5.78(d，1H,J=8.80)，5.05(s'1H),4.50(m'1H),3.78(s,3H)，3.55—3.30(m，5H)，3.25(s，3H),3.15-2.90(m,1H)，3.35-3.20(d,2H),2.45(m,1H),2.12(m'1H),1.40(m，1H)，1.15(m，1H)，0.80—0.45(m，4H)ppra.MS历/z455(M+H)+.Anal.CalcdforC30H34C1N03:C'73.24;H,6.92;N,2.85,Found:C,73.53;H，6.92;N,2.65.实施例6电刺激兔输精管离体组织试验雄性家兔，处死后，剖开腹腔，压迫睾丸进入腹腔，沿附睾处输精管由下向上分离输精管，直至前列腺处剪断。将输精管置于Kreb's保养液中。将制备好的标本放入仪器内，内通95%02和95%C02，保持37摄氏度。设定刺激参数为波宽lms的单方波，负载电压50V左右，频率6次/分钟。记录电刺激诱发的收縮。加入LQ002C、LQ003C、LQ004C(1X10—81X101)，观察对标本收縮的影响；加布托啡诺(1X10—81X10、)，观察对标本收縮的影响；以k受体拮抗剂nor-BNI(1X10—9;3X10,1X1(T8M)孵育20min，加,4C(1X10—81X10、)，观察对标本收縮影响。LQ004C能够显著降低电刺激收縮的幅度，pD2值为5.975±0.411，作用强度与布托啡诺相近，后者pD2值为6.476±0.375。但是LQ003C和LQ002C对电刺激引起的兔输精管平滑肌的收縮没有作用(图1)。而且LQ004C这种抑制兔输精管的收缩作用可被k选择性拮抗剂nor-BNI所阻断，拮抗参数p&为8.52±0.05(图2)。表明LQ004C是典型的k激动剂。实施例7体内镇痛活性试验(小鼠醋酸扭体法)雄性昆明种小鼠，体重(20士2)g。小鼠随机分组，给小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸0.2mL，使小鼠产生疼痛反应，表现出扭体反应腹部收縮，躯体扭曲，后肢伸展及蠕动等。记录15分钟内发生扭体反应的次数，比较用药前后次数的变化，以评价药物的镇痛作用。扭体抑制率％=(给药后扭体数一给药前扭体数)/给药前扭体数实验数据用x士s表示，配对设计的差值均数比较用配对t检验，多个样本均数比较用方差分析。小鼠醋酸扭体法EC50值及95%可信限用Prism软件计算(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)。LQ004C(5mg/kg,10mg/kg)腹腔注射后与对照组相比可明显抑制小鼠的扭体反应数(P<0.05，表l),这种镇痛作用可以被阿片受体纯拮抗剂纳洛酮阻断。表l是LQ004C在不同剂量下对小鼠醋酸扭体的抑制率。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与对照组相比**P〈0.01,*P<0.05LQ004C在小鼠醋酸扭体法的EC50及95%可信限为5.325(3.858-7.349)mg/kg。实施例8体内镇痛活性试验(小鼠热辐射刺激法)雄性小鼠随机分组。将小鼠置入鼠瓶内，拉出尾巴，塞紧瓶盖，将鼠尾平放入光辐射热测痛仪沟槽中，待小鼠安静不动后，按下测痛仪开关，光照鼠尾下1/3处，记录从照射开始到甩尾反应的潜伏期(TFL)作为基础痛域(药前值)。挑选基础痛域在324秒的小鼠，于给药后15min再测一次TFL，作为药后值，观察痛域的变化。将药后值一药前值的差值进行统计分析，并计算痛域提高率，痛域提高率%=(给药后TFL-基础TFL)/基础TFLX100y。。腹腔注射给药LQ004C(5mg/kg，10mg/kg)后15min，与对照组相比TFL时间明显延长(P〈0.05'P〈0.01'表2)。10mg/kg剂量下合用纳洛酮(10mg/kg)组与对照组相比无显著差异，可见纳洛酮可以逆转LQ004C延长TFL的作用。表2是1^004(:对小鼠热辐射剌激延长甩尾潜伏期了「"5)的影响"±&n=10)表2动物分组(mg/kg)基础TFL(")给药后TFL(t2)t2-ti(s)痛阈4是高率空白对照组6.20±1.837.56±2.221.36±1.3421.9%LQ004C(2.5)4.86±0.916.38±2.131.79±1.6636.8%LQ004C(5.0)4.83±1.1511.00士5.97'6.16±4.96*127.7%LQ004C(10.0)6.79±1.7317.64士4.20"10.85士4.3(T159.8%酒石酸布4乇啡诺(0.5)5.00±1.1713.85±6.378.84±5.76**177.0%与对照组相比*P〈0.05,**P〈0.0权利要求1.具有通式(I)的7α-取代苯基-6α，14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中，R1表示H或CH3；R2表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C5-C7环烯基，C3-C6环烷基C1-C6烷基，C5-C7环烯基C1-C6烷基，芳基，杂环芳基，芳基C1-C6烷基或杂环芳基C1-C6烷基；R3是H或CH3；R4是-CH＝CH-或-CH2-CH2-；R5表示独立的选自H、NO2、NH2或胍基或双Boc保护胍基的1-3个取代基；所述盐类是药学上可接受的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。2.按权利要求1所述的7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中R,为H。3.按如权利要求1所述的7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中R2为环丙甲基、环丁甲基或苯乙基。4.按权利要求1所述的7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中R5为氨基或胍基取代。5.按权利要求1或4所述的7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中Rs为苯环上4位的氮基或胍基取代。6.按权利要求1所述的7a-取代苯基-6a，14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其中所述衍生物是7ci-(4'-氨基-苯基)-6a,14a-e/70^亚乙(烯)基-四氢蒂巴因。7.按权利要求l-6项任意之一项7a-取代苯基-6a,14a-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因衍生物或其盐类，其特征在于其中所述的衍生物，通过蒂巴因与取代苯乙烯类试剂经Diels-Alder反应制备。8.权利要求1-7项任意之一项7a-取代苯基-四氢蒂巴因衍生物或者其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。9.按权利要求8所述的应用，其中所述的镇痛药物是治疗或缓解手术期间的疼痛药物或治疗或缓解慢性疼痛药物或治疗或缓解神经性疼痛药物或治疗或缓解癌性疼痛药物。全文摘要本发明属于制药领域，涉及通式(I)的7α-取代苯基-四氢蒂巴因衍生物以及药学上可接受的盐类。通式(I)衍生物通过蒂巴因与取代苯乙烯类试剂反应并经相关转化方法制备。经动物实验，结果表明，本发明的化合物具有镇痛活性，其中盐酸7α-(4’-氨基-苯基)-6α，14α-endo-亚乙(烯)基-四氢蒂巴因(LQ004C)对离体组织的活性与酒石酸布托啡诺相似，是典型的κ激动剂，同时在小鼠醋酸扭体法和小鼠热辐射刺激甩尾法中显示了明显的镇痛活性，可以进一步制备低成瘾性镇痛药物。文档编号C07D489/00GK101314604SQ20081012849公开日2008年12月3日申请日期2008年6月28日优先权日2007年10月17日发明者仇缀百,曾一斌,炜李,杰杨,红祁,陈红专申请人:复旦大学