专利名称::20(s)-7-(2-糠酰基)喜树碱及其合成方法
技术领域:
:本发明属于化学合成领域,特别涉及一种化合物20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱及其合成方法,上述化合物有可能成为广谱抗癌药物。技术背景20(S)-喜树碱(Cam;toAec/),简称CPT,是恥〃,M五等从我国特有的观赏性植物珙桐科喜树(Cflw;^oAeca"cwm/""to)中提取出来的吡咯并喹啉类生物碱,研究发现,20(S)-喜树碱对多种肿瘤细胞都表现出很好的细胞毒性,但是由于其毒副作用,限制了在临床上的应用,因此,对其结构进行修饰成为学者们的研究热点。7位是目前B环修饰的重点,人们合成了许多7位取代化合物。根据目前对20(S)-喜树碱衍生物结构与生物活性关系的研究,可得出以下初步结论在7位引进合适的取代基,将会提高药物活性并降低毒性。例如Saw"^等合成了新的抗肿瘤药物7-乙基-10-羟基喜树碱较天然喜树碱毒性降低药效提高,证实了这一构效关系的推论。
发明内容本发明的目的是运用有关c尸r及其衍生物的构效理论和实践,在c尸r的7位引入亲脂性基团2-糠酰基,以提高其活性和脂溶性。本发明所述的化合物20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱,具有如下结构本发明所述的化合物20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱可以得到表1-表3的表征。其中:表1为20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的红外光谱测定结果。表2为20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱核磁共振测定结果。表3为20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的质谱测定结果熔点为212~213°C。其中红外光谱测定釆用将目标化合物粉末在美国Mco/ef公司的^/09丄£73卵-/^-/7型红外光谱仪上进行测试,波数范围400~4000cm—\核磁共振光谱测定将目标化合物分别溶于氖代三氯甲烷,内标为77l必,用瑞士5wcfer公司的爿WiVC^/卯M^z核磁共振光谱仪测定。质谱测定用美国『a/e"公司的Zg400质谱仪测定。20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的含量测定用高压液相色谱法(//尸丄C)。表120(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的红外光谱测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表220(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱核磁共振结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>表320(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的质谱结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>本发明所述的20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法如下其特征在于对天然20(S)-喜树碱釆用以糠醛为原料,用过硫酸铵和硫酸亚铁做自由基引发剂、硫酸作溶剂、反应温度常温,反应数小时,室温下将生成物倒入装有碎冰的烧杯中,后经萃取、洗涤、干燥、蒸馏得到粗品,经重结晶得到目标化合物,含量>98%。所述的合成是在20(S)-喜树碱的B环进行结构修饰,以糠醛为原料在7位引入亲脂性基团2-糠酰基。所合成的化合物是2Q(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱。所述的自由基引发剂是过硫酸铵和硫酸亚铁,其摩尔比为18-22:1。所述的溶剂是60%-80°/。的硫酸。所述的反应温度是20-30°C。所述的反应时间是4-6小时。所述的萃取剂先用乙醚,再用三氯甲烷。所述的重结晶溶剂是三氯甲烷。本发明提供的合成20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的方法有以下优点1、反应使用无机酸作溶剂无机盐作自由基引发剂,而目标产物是有机物,故易于分离,纯化等后处理。2、反应时间短,在数小时之内完成,副反应少,收率较高。3、使用的试剂溶剂较为便宜。4、反应在常温进行,条件温和能耗低节省能源。具体实施方式本发明将结合以下实施例作进一步说明。实施例20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成在一个250mL的三颈瓶中加入20(S)-喜树碱(500wg,0.58mwo/),将三颈瓶置于冰浴中(内温控制在(TC以下),并加入质量分数为75%的硫酸20.Om丄使之溶解,充分搅拌,然后加入硫酸亚铁(O.7g尸e^V7A(92.5wwo/溶于3.Ow丄水中)溶液,加毕,再分别安装两个恒压滴液漏斗,分别装入3.0mL新鲜蒸馏的糠醛和过硫酸铵溶液(50.0mmo/溶于20mL水中),通入氮气,之后,先滴入45滴糠醛,充分搅拌,再滴加10-20滴过硫酸铵溶液,每10min重复一次,直至滴完,于室温下反应2h后,将生成物倒入装有20g碎冰的烧杯中,先用50mL乙醚萃取,水相再用三氯甲烷(2xl00m丄)萃取,再用适量水洗涤一次,加入无水硫酸镁干燥,减压蒸馏得黄色固体(0.41g)。粗产物用三氯甲烷重结晶,真空干燥,得土黄色固体0.36g,含量>98%,收率56.0%。权利要求1、一种化合物20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱,其结构如下3、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是过硫酸铵和硫酸亚铁的摩尔比为18-22:1。4、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是溶剂为60%-80%的硫酸。5、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是反应温度为20-30°C。6、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是反应时间4-6小时。7、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是萃取剂先用乙醚,再用三氯甲烷。8、根据权利要求2所述的一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱的合成方法,其特征是重结晶溶剂为三氯甲烷。全文摘要一种20(S)-7-(2-糠酰基)喜树碱及其合成方法,属化学合成领域,其特征是以糠醛为原料,在20(S)-喜树碱的7位引入亲脂性基团2-糠酰基,用过硫酸铵和硫酸亚铁做自由基引发剂、硫酸作溶剂、常温反应,然后经两次萃取、洗涤、干燥、蒸馏、重结晶,本发明使用无机酸作溶剂无机盐作自由基引发剂,易于分离、纯化,反应时间短,副反应少,收率较高,试剂溶剂较为便宜,反应条件温和能耗低节省能源。文档编号C07D491/22GK101402639SQ20081013630公开日2009年4月8日申请日期2008年11月26日优先权日2008年11月26日发明者李响敏,李群生,中秦,聂丽娟申请人:南昌大学