专利名称：酰胺羰化反应合成N-乙酰基-α-苯基甘氨酸的方法
技术领域：
本发明涉及一种酰胺羰化反应合成N-乙酰基-(x-苯基甘氨酸的方法。
背景技术：
近年来，N-酰基-oi-氨基酸及其衍生物广泛应用于医药、农药、生物和化学 合成等领域。例如N-乙酰半胱氨酸是药物痰易净，用作粘痰溶解剂；N-酰基左 旋脯氨酸是一种阻断剂药物，对血管紧张素转化酶有特异性竞争抑制作用；N-酰基苯丙氨酸具有抗摩擦磨损特性和防锈性能;N-酰基肌氨酸是一种性能优良的 氨基酸型表面活性剂；天冬酰苯丙氨酸甲酯是一种比蔗糖甜180倍的甜味剂。
酰胺羰化反应是以醛、酰胺和一氧化碳为原料， 一步合成N-酰基-a-氨基酸 的原子经济型反应。已有国外专利公开酰胺羰化反应的钴催化体系 (DE-A2-2115985， DE B 2115 985， GB 2252770， CN 1154874A)，但这些方法 不适用于无a-H的芳香醛底物，不能用于合成N-酰基-a-芳基甘氨酸。美国专利(US 6 294 681 Bl)公开了酰胺羰化反应的铑、铱、钌催化体系。国外专利(EP-B-0 338 330， DE 195 45 641， DE196 29 717， DE 199 20 107,2)公开了有机体系中钯催 化的酰胺羰化制备N-酰基-a-氨基酸的方法。
国内发明专利(CN 1865235A)公开一种离子液体中酰胺羰化反应的方法， 以溴化钯为主催化剂，以两类不同的离子液体做助催化剂，制备N-酰基-(x-氨基 酸，该方法需要添加三苯基膦配体。我们申请一种酰胺羰化反应合成N-酰基-a-苯基甘氨酸方法的专利(申请号200610104993.2)，以醋酸钯或醋酸钯与三苯基 膦形成的络合物做主催化剂，浓硫酸和溴化锂为助催化剂，在离子液体介质中合 成N-酰基-a-苯基甘氨酸。最近，我们申请专利涉及一种N-酰基-a-芳基氨基酸制 备方法与用途(申请号200710188550.0)，以芳香醛、乙酰胺和CO为原料，溴化 钯为主催化剂，浓硫酸和溴化锂为助催化剂，无需添加膦配体，在烷基咪唑盐离 子液体中合成N-酰基-a-芳基氨基酸。上述两种方法均使用硫酸助剂，此催化体 系具有较强的腐蚀性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酰胺羰化反应合成N-乙酰基-a-苯基甘氨酸的方法。
本发明通过以下措施来实现
以苯甲醛、乙酰胺和一氧化碳为反应物，钯盐为主催化剂，水合溴化锂与
酸功能化离子液体为助催化剂，在离子液体介质中，合成N-乙酰基-a-苯基甘氨 酸(白色固体，熔点199 201。C)，反应式如(I)所示
,CHO0 [Pd，UBrH20 COOH
+ Anh+co-^《H
NH2 IL1,IL2 \=/ NHCOCH3
其中IL1为[Mlm(CH2)4S03H[HS04或[Mlm(CH2)4S03H[OTf]
IL2为C6mim]PF6 (I)
一种酰胺羰化反应合成N-乙酰基-a-苯基甘氨酸的方法，其特征在于该方法 通过酰胺羰化反应制备；反应物采用苯甲醛、乙酰胺和一氧化碳；主催化剂选自 溴化钯、氯化钯或醋酸钯，水合溴化锂与酸功能化离子液体为助催化剂，在离子 液体介质中，合成N-乙酰基-oi-苯基甘氨酸；所述的离子液体介质选自1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体，其结构如式(II)所示
/=\ PF6-
C6mim]PF6 (II)
所述的酸功能化离子液体助催化剂选自l-甲基-3-丁磺酸基咪唑硫酸氢盐 [MIm(CH2)4S03H][HS04]或1-甲基-3- 丁磺酸基咪唑三氟甲磺酸盐 [MIm(CH2)4S03H][OTf]，其结构如式(III)所示
/=\HSO, /==\ 0Tf-
Mlm(CH2)4S03H][HS04
[Mlm(CH2)4S03H][OTf] 则
本发明所述的方法，反应物乙酰胺与苯甲醛的摩尔比为1:1 3。 本发明所述的方法，主催化剂溴化钯、氯化钯或醋酸钯用量为苯甲醛的 0.1~0.6mol%。
4本发明所述的方法，助催化剂水合溴化锂用量为苯甲醛的10~35mol%。 本发明所述的方法，助催化剂酸功能化离子液体用量为苯甲醛的1~15 mol%。
本发明所述的方法， 一氧化碳压力为3 7MPa。 本发明所述的方法，反应温度为60-120°C。 本发明所述的方法，反应时间为5 16h。
本发明具有如下优点
使用疏水性的室温离子液体l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐作为反应介质，以 溴化钯、氯化钯或醋酸钯为主催化剂，水合溴化锂与酸功能化离子液体为助催化 剂，利用酰胺羰化反应一步法合成N-酰基-a-苯基甘氨酸。疏水性离子液体介质 使后处理大大简化，只需经过萃取分液即可实现产物分离。
本发明以酸功能化离子液体代替浓硫酸作助催化剂，降低了催化体系的腐蚀 性且无需使用膦配体，符合绿色化学化工要求。
具体实施例方式
为了更好地理解本发明，通过实施例进行说明。 实施例1:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmo1)，苯甲醛(3.2g, 30mmo1)， 溴化钯(34mg, 0.125mmo1)，水合溴化锂(0.4g, 3.75mmo1)，酸功能化离子液体 [MIm(CH2)4S03H][OTf] (0.58g, 1.5mmo1)， l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液 体[C6mim]PF6 llmL，混合搅拌，充CO将高压釜中空气置换两次，充CO压力 至5 MPa，在80 。C下反应15 h。反应结束冷却至室温，放空未反应的气体，向 反应后的混合物中加入20ml二氯甲烷，转移至100ml的圆底烧瓶中，搅拌下加 入1.5 mol七—1的氢氧化钠溶液35 ml搅拌反应0.5 h，将获得的水相用二氯甲烷 (30mlx3)洗涤后，用85%的磷酸调节？11 = 2，产物N-乙酰基-a-苯基甘氨酸沉淀 析出，过滤，水洗，真空干燥，称重2.8g，收率58%.所得N-乙酰基-a-苯基甘 氨酸为白色固体，熔点199 201°C. 实施例2:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmol)，苯甲醛(3.2g, 30mmol)， 溴化钯P4mg,0.12511111101)，水合溴化锂(0.4g,3.75mmo1)，酸功能化离子液体[MIm(CH2)4S03H][HS04] (0.48g, 1.5mmol)， 11 ml l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐 离子液体[C6mim]PF6， CO压力为5MPa，在80。C下反应15h。反应结束后，经 碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-ot-苯基甘氨酸1.65g，收率34.3%.具 体操作步骤同实施例1。 实施例3:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmo1)，苯甲醛(3.2g， 30mmo1)， 氯化钯(28mg, 0.125mmo1)，水合溴化锂(0.4g, 3.75mmo1)，酸功能化离子液体 [MIm(CH2)4S03H][HS04] (0.48g, 1.5mmo1)， l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液 体[C6mim]PF6 8 mL， CO压力为5MPa，在80。C下反应15h。反应结束后，经 碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-ot-苯基甘氨酸1.56g，收率32.3%.具 体操作步骤同实施例1。 实施例4:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmo1)，苯甲醛(3.2g, 30mmo1)， 氯化钯(28mg, 0.125mmo1)，水合溴化锂(0.4g, 3.75mmo1)，酸功能化离子液体 [MIm(CH2)4S03H][HS04] (0.48g, 1.5mmo1)， l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液 体[C6mim]PF6 11 mL， CO压力为5 MPa，在80 。C下反应15 h。反应结束后， 经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-a-苯基甘氨酸1.59g，收率33%.具 体操作步骤同实施例1。 实施例5:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmo1)，苯甲醛(3.2g， 30mmo1)，
氯化钯(28mg, 0.125mmo1)，水合溴化锂(0.4g, 3.75mmo1)，酸功能化离子液体[HS04] (L2g， 3.75mmol)， l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液
体[C6mim]PF6 11 mL， CO压力为5 MPa，在80 。C下反应15 h。反应结束后，
经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-a-苯基甘氨酸1.4g，收率29.1%.具 体操作步骤同实施例i。
实施例6:
在200 ml高压反应釜中加入乙酰胺(1.5g, 25mmo1)，苯甲醛(3.2g, 30mmo1)， 醋酸钯(30mg， 0.125mmo1)，水合溴化锂(0.4g， 3.75mmo1)，酸功能化离子液体 [MIm(CH2)4S03H][HS04] (0.48g， 1.5mmo1)， l-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体[C6mim]PF6 11 mL， CO压力为5 MPa，在80 。C下反应15 h。反应结束后， 经碱化，分液，酸化等处理得产物N-乙酰基-ct-苯基甘氨酸1.4g，收率29.1%.具 体操作步骤同实施例1。
权利要求
1、一种酰胺羰化反应合成N-乙酰基-α-苯基甘氨酸的方法，其特征在于该方法通过酰胺羰化反应制备；反应物采用苯甲醛、乙酰胺和一氧化碳；主催化剂选自溴化钯、氯化钯或醋酸钯，水合溴化锂与酸功能化离子液体为助催化剂，在离子液体介质中，合成N-乙酰基-α-苯基甘氨酸；所述的离子液体介质选自1-甲基-3-己基咪唑六氟磷酸盐离子液体，其结构如式(II)所示所述的酸功能化离子液体助催化剂选自1-甲基-3-丁磺酸基咪唑硫酸氢盐[MIm(CH2)4SO3H][HSO4]或1-甲基-3-丁磺酸基咪唑三氟甲磺酸盐[MIm(CH2)4SO3H][OTf]，其结构如式(III)所示
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于乙酰胺与苯甲醛的摩尔比为 1:1~3。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于主催化剂溴化钯、氯化钯或醋 酸钯用量为苯甲醛的0.1-0.6 mol%。
4、 根据权利要求l所述的方法，其特征在于助催化剂水合溴化锂用量为苯甲 醛的10 35mo10/0。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于助催化剂酸功能化离子液体用 量为苯甲醛的l 15mol%。
6、 根据权利要求l所述的方法，其特征在于一氧化碳压力为3 7MPa。
7、 根据权利要求l所述的方法，其特征在于反应温度为60 120。C。
8、 根据权利要求l所述的方法，其特征在于反应时间为5 16h。
全文摘要
本发明公开了一种酰胺羰化反应合成N-乙酰基-α-苯基甘氨酸的方法。以苯甲醛、乙酰胺和一氧化碳为反应物，钯盐为主催化剂，水合溴化锂与酸功能化离子液体为助催化剂，在离子液体介质中，合成N-乙酰基-α-苯基甘氨酸。该方法以酸功能化离子液体代替强腐蚀性的硫酸助剂，降低催化体系的腐蚀性，且无需膦配体，符合绿色化学化工的要求。
文档编号C07C233/51GK101619029SQ200810150288
公开日2010年1月6日 申请日期2008年7月3日 优先权日2008年7月3日
发明者王来来, 赵庆鲁 申请人:中国科学院兰州化学物理研究所