专利名称：：一种地塞米松21-羟基物的生产工艺方法
技术领域：
：本发明涉及甾体药物的生产工艺，特别涉及地塞米松中间体的生产工艺。
背景技术：
：地塞米松是一种重要的强效糖皮质激素，现有的合成工艺，具有合成路线长，工艺复杂，收率低的缺点。地塞米松21-羟基物(I)是一种合成地塞米松的重要中间体，Rl=-OH，R2=_F或-H，R3=-OH或-H，R4=_CH3或_H。CH2OHC=0(I)现有技术中合成式(I)化合物主要采用将中间体21-醋酸酯(II)水解的方法QH2OCOCH3(II)传统制备式(I)化合物的生产工艺方法，为采用水解反应由式(II)化合物制得以中间体21-醋酸酯为底物，将底物溶解于甲醇中，待全部溶清后加入碱催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至适当体积，加入大量的水使结晶析出，继续浓縮将甲醇蒸干后，降温，过滤，干燥；再进行一步精制，用适当体积的乙酸乙酯进行半溶热洗，过滤，干燥，得21-羟基物。其缺点是在进行水解反应时，底物与生成的21-羟基物长时间在碱性溶液状态下存在，容易造成甾体结构破坏；所用甲醇量很大，浓縮时间过长，生成很多副产物，导致21-羟基物的质量和收率都不高。
发明内容本发明针对现有技术存在的问题与不足，提供一种新的地塞米松21-羟基物(I)的生产工艺方法，以中间体21-醋酸酯(II)为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至适当体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(I)。CCOCH3CH2OH(I):-0H或-H，R4=-CH3或-H10100:1，所述碱优选氢氧化钠、氢氧(II)注其中Rl=-OH，R2=-F或_H，R3所述的溶媒优选体积比为甲醇氯仿化钾。所述碱与底物的摩尔比优选ii.5:i。由于反应过程中，生成的21-羟基物以稳定的结晶状态存在，甲醇用量大幅减少，浓縮时间减少，从而生成的副产物减少，并且由于水解反应及精制两步间歇操作改进为一步得到高纯度的21-羟基物，使产物的质量与收率得到了提高。为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案以中间体21-醋酸酯为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒(体积比为10:lioo:i)作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓縮至适当体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物。本发明的优益效果可以通过下面的实验效果得到证实。表1:本发明地塞米松21-羟基物的生产工艺与现有技术效果比较<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注收率％=(21-羟基物产量X含量)+(21-醋酸酯投料量X含量)X100%提高含量％=(21-羟基物含量-对照21_羟基物含量)+对照21-羟基物含量X100%以上样品经高效液相色谱检测，色谱柱0DS-C18，10ii，4.6X250mm不锈钢柱；色谱柱温度室温；检测波长:254nm;流动相体积比乙腈:水=55:45;流速0.8ml/min;样品浓度:3mg/ml;进样量2iU。通过对检测结果进行比较，可以发现采用本发明的工艺可在收率有所提高的同时，有效降低副产物的含量，并显著提高产物的含量，大大降低了后续将要进行的精制工序的成本。从而增加了该反应的经济性。同样，该水解工艺还可以应用于其他具有类似结构的甾体药物生产中。具体实施例实施例1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IIa)(Ia)用21-醋酸酯(IIa)10g，加入lmL氯仿和100mL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于354(TC减压浓縮至适当体积，降温至0l(TC，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(Ia)8.3g，含量96.7%。实施例2:(pH2OCOCH3(H2OHOHO…OHNaOH—CH3_^HO(lib)(lb)用21-醋酸酯(lib)10g，加入5mL氯仿和lOOmL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于354(TC减压浓縮至适当体积，降温至010°C，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(lb)8.5g，含量96.0%。实施例3:CH2OCOCH3CH2OH(lie)(Ic)用21-醋酸酯(1Ic)10g，加入10mL氯仿和100mL甲醇升温至4(TC进行溶解，加入40mllO^NaOH溶液进行水解反应，反应完全后用醋酸中和至ra二7，将反应液于354(TC减压浓縮至适当体积，降温至0l(TC，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(Ic)8.4g，含量96.3%。权利要求一种式(I)化合物的生产工艺方法，以(II)化合物为底物，采用碱催化水解得到式(I)化合物，反应结束后用酸中和过量的碱，浓缩，过滤，干燥，其特征在于用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，水解反应在该混合溶媒中进行；其中R1＝-OH，R2＝-F或-H，R3＝-OH或-H，R4＝-CH3或-H。F200810153610XC0000011.tif2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述的碱优选氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的碱所述碱与底物的摩尔比优选i1.5:i。3.如权利要求1或2所述的合成工艺，其特征是所述反应结束后中和酸优选醋酸。4.如权利要求1至3中任一所述的合成工艺，其特征是所述混和溶媒体积比为甲醇氯仿=ioioo:i。全文摘要一种地塞米松21-羟基物的生产工艺方法，以中间体21-醋酸酯(II)为底物，用甲醇和氯仿混合溶媒作为溶剂对底物进行溶解，用碱作为催化剂进行水解反应，反应完全后用醋酸中和，将反应液减压浓缩至适量体积，降温，过滤，用水冲洗滤饼，干燥得21-羟基物(I)。该工艺可缩短生产周期，提高21-羟基物的质量和收率，减少21-羟基物中杂质的含量。文档编号C07J5/00GK101759744SQ200810153610公开日2010年6月30日申请日期2008年11月28日优先权日2008年11月28日发明者李健,王福军,蒋基平,蒋晓芸申请人:天津金耀集团有限公司