专利名称：R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备方法，尤其涉及一种R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 的化学合成方法。
背景技术：
R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成苯那普利(Benazepril)、依那普利(Enalapril)、 赖诺普利(Lisinopril)、西拉普利(Cilazapril)、培哚普利(Perindopril)、喹那普利 (Quinapril )、螺普利(Spirapril)和雷米普利(Ramipril)等众多血管紧张素转化酶 抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭药物的关键手性中间体。由于R-2-羟基 -4-苯基丁酸乙酯在该类药物合成中的重要性，它的制备一直是国内外研究的热 点之一，吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究，报道了 大量的制备方法。归纳起来，方法主要有生物法和化学法，它们都包括合成和 拆分两种途径[Tetrahedron, 2000， 56: 6497-6499; Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12: 1583-1587; JP 2000136163， 2000; EP0759424, 1997; WO8907147, 1989。 生物方法虽然光学收率较高，但有机溶剂和水的消耗量大，后处理复杂，生产 效率极低；而化学方法溶剂消耗少，全过程原子经济性较高，缺点是光学选择 性较差。上述这些合成工艺催化剂制备复杂，反应流程周期时间长，或有不少 实验过程涉及高温高压条件、低产率、低ee值、后处理复杂等种种问题。因而， 在温和的条件下，高效的解决2—氰基吡嗪的合成工艺是非常重要和迫切的。本 发明研究了以S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(可以根据文献Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12: 1583-1587，以S —苹果酸为手性源制备)为原料，应用Mitsunobu Reaction反应，成功的制备了R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(ee值达到99X)。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 的化学合成方法。
光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法是在有机溶剂中，在偶 氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应 1 10小时，随后过滤，滤液浓縮回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该中 间体在乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应12 24小时，随后过滤，滤液用盐 酸中和，回收溶剂后用二氯乙烷萃取，有机相回收二氯乙烷后进行减压蒸馏， 获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为1: 1.0 1.5，偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙 酯的摩尔当量比例为1.0 1.5: 1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔 当量比例为L0 1.5: 1，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为2.0 3.5: 1。 所述的反应有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯乙垸或二氯甲垸。 偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯。 S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例优选为1: 1.0 1.3,偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例优选为1.0 1.3: 1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例优选为L0 1.3: 1，碳 酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例优选为2.5 3.2: 1。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点
1) 反应条件温和；
2) 反应工艺流程短；
3) 反应产率和光学活性很高；
4) 投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。 具体实施方法
技术领域：
本发明的反应方程式为
R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成方法的具体反应步骤如下 在四氢呋喃有机溶剂中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-
R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的分子式为:苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应i io小时，随后过滤，滤液浓縮回收溶剂 后重结晶得到R-酯化中间体；该中间体在乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应 12 24小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯乙烷萃取，有机 相回收二氯乙烷后进行减压蒸馏，获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯； S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为1: 1.0 1.5，偶氮 二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0 1.5，三苯基膦和 S-2-羟基—4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0 1.5，碳酸钾和酯化中间体的摩 尔当量比例为2.0 3.5。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容 实施例1
在l升干燥的三颈瓶中，依次加入偶氮二甲酸乙酯(0.12摩尔)、三苯基膦 (0.12摩尔)、20.8克S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(0.1摩尔)、对硝基苯甲酸(0.11 摩尔)和500毫升四氢呋喃，机械搅拌反应5小时，结束反应，随后过滤，滤 液浓縮回收四氢呋喃溶剂，接着用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到32克R-酯化中 间体。该中间体在300毫升乙醇中用碳酸钾(0.25摩尔)催化进行酯交换反应 12小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收乙醇溶剂后用二氯乙垸萃取，有机 相常压回收二氯乙烷后进行减压蒸馏，在40mmHg收集100 108'C的馏分，得 到无色液体18g，纯度99.7% (HPLC)，产率87%，沸点212。C/760腿Hg。 e.e. =99.2% (HPLC, OD—H， hexane/ethanol/TFA. 970/30 /0,4)。 & NMR (CDC13， 400 MHz): S(ppm)7.15 —7.35 (m， 5H), 4.15 — 4.25 (m， 3H)， 2.70 — 2.90 (m， 2H)， 3.61(1H), 2.05—2.20 (m, 1H)， 1.90—2.00 (m， 1H), 1.30(t， 3H)。 MS (EI， m/z): 208 (M+),91 (100%)。 实施例2
在l升干燥的三颈瓶中，依次加入偶氮二甲酸异丙酯(0.13摩尔)、三苯基 膦(0.13摩尔)、20.8克S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(0.1摩尔)、对硝基苯甲酸(0.13 摩尔)和500毫升甲苯，机械搅拌反应1小时，结束反应，随后过滤，滤液浓 縮回收甲苯溶剂，接着用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到32.3克R-酯化中间体。 该中间体在300毫升乙醇中用碳酸钾(0.20摩尔)催化进行酯交换反应15小时， 随后过滤，滤液用盐酸中和，回收乙醇溶剂后用二氯乙烷萃取，有机相常压回 收二氯乙烷后进行减压蒸馏，在40mmHg收集100 108"C的馏分，得到无色液 体17.7g，纯度99.0% (HPLC)，产率85%， e.e. = 98.7% (HPLC， 0D —H， hexane/ethanol/TFA. 970/30 /0.4)。实施例3
在1升干燥的三颈瓶中，依次加入偶氮二甲酸异丙酯(0.10摩尔)、三苯基 膦(O.IO摩尔)、20.8克S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(0.1摩尔)、对硝基苯甲酸(0.105 摩尔)和500毫升二氯乙烷，机械搅拌反应10小时，结束反应，随后过滤，滤 液浓縮回收二氯乙烷溶剂，接着用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到30.3克R-酯化 中间体。该中间体在300毫升乙醇中用碳酸钾(0.25摩尔)催化进行酯交换反 应12小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收乙醇溶剂后用二氯乙垸萃取，有 机相常压回收二氯乙烷后进行减压蒸馏，在40mmHg收集100 108'C的馏分， 得到无色液体15.5g，纯度99.5% (HPLC)，产率75%， e.e.=98.1% (HPLC, OD —H， hexane/ethanol/TFA. 970/30 /0.4)。 实施例4
在500毫升四氢呋喃有机溶剂中，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下， 0.1摩尔S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应l小时，随后过滤，滤液 浓縮回收溶剂后用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到0.085摩尔R-酯化中间体；该 中间体在300毫升乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应12小时，随后过滤，滤 液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯乙垸萃取，有机相回收二氯乙垸后进行减压 蒸馏，获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，纯度99.0%，产率70%， e.e. =98.0%;其中S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为1: 1.0，偶氮二甲酸二乙酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0: 1， 三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0: 1，碳酸钾和酯化 中间体的摩尔当量比例为2.0: 1。
实施例5
在400毫升甲苯有机溶剂中，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦存在下，0.1 摩尔S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应10小时，随后过滤，滤液浓 縮回收溶剂后重结晶得到0.09摩尔R-酯化中间体；该中间体在乙醇中用碳酸钾 催化进行酯交换反应24小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯 乙烷萃取，有机相回收二氯乙垸后进行减压蒸馏，获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，纯度99.3%，产率72%， e.e.=98.5°/。；其中S-2-羟基-4-苯基丁 酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为1: 1.5，偶氮二甲酸二乙酯和S-2-羟 基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.5: 1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸 乙酯的摩尔当量比例为1.5: 1，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为3.5: 1。
实施例6在6升二氯乙烷有机溶剂中，在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，1 摩尔S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应8小时，随后过滤，滤液浓 縮回收溶剂后重结晶得到0.9摩尔R-酯化中间体；该中间体在乙醇中用碳酸钾 催化进行酯交换反应16小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯 乙烷萃取，有机相回收二氯乙垸后进行减压蒸馏，获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，纯度99.5%，产率79%， e.e.=99.2%;其中S-2-羟基-4-苯基丁 酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为1: 1.3，偶氮二甲酸二异丙酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.3: 1，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁 酸乙酯的摩尔当量比例为1.3: 1，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为3.2:
权利要求
1. 一种光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法，其特征在于在有机溶剂中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应1～10小时，随后过滤，滤液浓缩回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该中间体在乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应12～24小时，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯乙烷萃取，有机相回收二氯乙烷后进行减压蒸馏，获得高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量比例为11.0～1.5，偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0～1.51，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为1.0～1.51，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为2.0～3.51。
2. 根据权利要求1所述的一种光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成 方法，其特征在于所述的反应有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷o
3. 根据权利要求1所述的一种光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成 方法，其特征在于所述的偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异 丙酯。
4. 根据权利要求1所述的一种光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成 方法，其特征在于所述的S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸的摩尔当量 比例为l: 1.0 1.3，偶氮二甲酸酯和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例 为1.0 1.3:l，三苯基膦和S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的摩尔当量比例为L0 1.3: 1，碳酸钾和酯化中间体的摩尔当量比例为2.5 3.2: 1。
全文摘要
本发明公开了一种光学纯R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的化学合成方法。它是在有机溶剂中，在偶氮二甲酸酯和三苯基膦存在下，S-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯和对硝基苯甲酸反应，随后过滤，滤液浓缩回收溶剂后重结晶得到R-酯化中间体；该中间体在乙醇中用碳酸钾催化进行酯交换反应，随后过滤，滤液用盐酸中和，回收溶剂后用二氯乙烷萃取，有机相回收二氯乙烷后进行减压蒸馏，获得高产率高光学纯的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。本发明设计了一种安全、高效、适合工业化生产的R-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的合成方法，简单通用，操作便捷，选择性高，收率好，成本低。
文档编号C07C67/333GK101412672SQ20081016218
公开日2009年4月22日 申请日期2008年11月18日 优先权日2008年11月18日
发明者戴西象, 林旭锋, 毛侦军 申请人:浙江大学