四氢化萘取代的苯甲酸衍生物的制作方法

专利名称：：四氢化萘取代的苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及四氢化萘取代的苯甲酸衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：脂肪酸是细胞生物膜等的重要组成部分，故在生物体内，脂肪酸的合成是必须的。根据参与脂肪酸合成酶(FAS)的不同，可以将脂肪酸合成途径分为两类，即存在于哺乳动物体内的I型脂肪酸合成途径和存在于细菌和植物中的II型脂肪酸合成途径。在I型脂肪酸合成途径中，参与合成反应的酶是由一条多肽链构成的，这条链包括了合成脂肪酸所需的所有催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途径中，每一步反应都有一个单独的酶催化，而且这些酶在不同种属的细菌中具有高度的专一性。正是因为II型FAS酶在细菌中的广泛存在以及在活性位点组织结构上的差异，使得催化该途径的酶成为较理想的靶点，进行抗菌药物的筛选。近年来，世界各国的药物学家们对脂肪酸合成酶抑制剂进行了大量的研究，一些抑制剂表现出强的抗菌作用。3
发明内容本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体-其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的C"烷基，Cw垸氧基或CL6垸基磺酰基；R3、W分别独立的代表氢原子，CL6垸基或羟基保护基；RS代表氢原子或Q—6垸基；RM戈表氢原子或14个取代基，其中取代基选自C!-6烷基、Cw垸氧基、03.8环垸基、C2—6链烯基、<:2.6链炔基或芳基。优选的化合物为其中，^代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的d-4烷基，Cw烷氧基或CM烷基磺酰基；R3、R"分别独立的代表氢原子，CM烷基或羟基保护基；RS代表氢原子或CM垸基；W代表氢原子或14个取代基，其中取代基选自Cw烷基、c"烷氧基、<:3.8环烷基、Cw链烯基、C2-4链炔基或芳基。进一步优选的化合物为其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺酰基；R3、R"分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基；RS代表氢原子，甲基，乙基或丙基；RM戈表氢原子或14个取代基，其中取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或芳基。更进一步优选的化合物为其中，W代表氢原子或羧基保护基；re代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基；RS代表氢原子或甲基；RS代表氢原子或14个取代基，其中取代基选自甲基、甲氧基或芳基。再进一步优选的化合物为其中，W代表氢原子；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分别独立的代表氢原子，甲基或乙基；RS代表氢原子或甲基；RS代表氢原子或12个取代基，其中取代基选自甲基、甲氧基或芳基。再次进一步优选的化合物为其中，R'代表氢原子；RM戈表氢原子，甲基或三氟甲基；R3、W分别独立的代表氢原子或甲基；RS代表氢原子或甲基；R6代表氢原子或12个取代基，其中取代基选自甲基或甲氧基。最优选的化合物为其中，R'代表氢原子；W代表氢原子或甲基；R3、W分别独立的代表氢原子或甲基；R5代表氢原子或甲基；RM戈表氢原子或甲基。进一步优选的化合物如下化学名称2，4-二羟基-3-[3-(1-氧代-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺萄苯甲酸，简称化合物化学名称2,4-二羟基-3-[3-(1-氧代-2-甲基-1,2,3，4-四氢化萘-2-萄丙酰胺萄苯甲酸，简称化合物8，结构式如下本发明所述的"卤素原子"为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本发明所述的"CL6烷基"为直链或支链的含有l-6个碳原子的垸基，可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。本发明所述的"d-6烷氧基"为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。本发明所述的"C"烷基磺酰基"包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。本发明所述的"C3-8环烷基"为环状的含有3-8个碳原子的环烷基，可以为环丙基、1-甲基-2-甲基丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明所述的"C2-6链烯基"为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。7，结构式如下:本发明所述的"C2-6链炔基"为2-6个碳原子的直链或支链的链炔基，包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本发明所述的"芳基"为苯基，节基等。本发明所述的"羟基保护基"为容易引入和除去的保护基，选自甲硅烷基型保护基、酰基型保护基、苄基型保护基、醚型保护基、酯类保护基、磺酸酯保护基；具体的为叔丁基二甲基甲硅垸基、特丁基二甲硅垸基；丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基；苄基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基、甲硫代甲基醚、苯酰甲基、环丙甲基、燁丙基；醋酸芳基酯、特戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯；甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯。本发明所述的"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、.甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N,N，-二异丙基酰肼等。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸垸基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N，-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。为了避免疑问，可能有一个、两个或三个成盐阳离子，但这取决于羧基官能团的数量以及所述阳离子的价数。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的药学上可接受的盐可以在该化合物的游离羧基处等形成，可以通过常规方法制得。然而，为了便于在制备过程中分离该盐，不论其是否可药用，在所选溶剂中不易溶解的盐可能是优选的。本发明所述异构体包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。所述异构体可以通过标准分离技术和立体化学控制合成获得充分纯度异构体。本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下R(OR31.K2C03A"^T^UKMOMCIN022.H2,Pd/C丫—NH26r4or4OR3R2V(Boc)20fA》原料1中间体1》N原料4hoOH扁1.TBTU,"^}_R62.LiOHHgl中间体3中间体4本发明化合物原料3反应步骤实施例l中间体l的制备于反应瓶中投适量原料l，加丙酮适量溶解，剧烈搅拌下加入无水K2C03，滴加氯甲醚，缓慢升温加热回流反应，TLC检测反应终点，减压下蒸除大部分丙酮后，加入四氢呋喃溶解剩余物，加入Pd/C，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗漆后无水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化，即中间体l。实施例2中间体2的制备于反应瓶中加入中间体l、二氯甲烷、三乙胺，搅拌溶解后降温，然后缓慢滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，滴毕，保温搅拌反应，反应液中加入水，分出水层，有机层分别用5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重结晶，得中间体2。实施例3中间体3的制备于-78'C，氮气保护下加入中间体2、四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液，滴毕，保温搅拌反应，然后再缓慢加入原料2和四氢呋喃，保温搅拌反应，反应完毕，小心加入水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁千燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重结晶，得中间体3。实施例4中间体4的制备于反应瓶中加入原料3、甲苯，然后加入叔丁醇钾，搅拌溶解后，降温，缓慢加入原料4，搅拌反应，升温搅拌反应，反应完毕，加入水，分出有机层，有机层减压回收一半溶剂，转入反应瓶中，升高温度，缓慢滴加浓硫酸，搅拌反应，加入水，于室温下用浓氨水调pH，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，重结晶得中间体4。实施例6本发明化合物的制备于干燥的反应瓶中，加入中间体4、DMF、氯仿，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，升温至回流搅拌反应，缓慢分批加入中间体3加料完毕，保温搅拌反应，反应完毕，加入水，分出水层，有机层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氢氧化锂的水溶液，回流反应，反应液减压浓縮至干，剩余物用无水乙醇提取，合并提取液，移入反应瓶中，再加入10%HCl-MeOH，搅拌回流，加入冰水结晶得本发明化合物。以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、116代表的基团如前文所定义。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。所述的生理有效量为治疗和/或预防感染性疾病所必须的通式(I)所示的化合物的量或足够的量，可根据如患者的体形和体重、疾病的类型等因素而变化。常用有效量为含有式(I)所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体0.01g10g(按式(I)所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为O.Olg、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本领域普通技术人员可以理解的是此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散齐IJ、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽齐U、涂膜剂等外用液体制剂。本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗和/或预防感染性疾病药物的用途。其中本发明化合物对很宽范围的有机体都具有良好的活性，其中这些有机体包括革兰阴性有机体如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、希拉肠球菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等，以及革兰阳性有机体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等。此外，本发明化合物与其它抗生素无交叉耐药性，具有良好的药代动力学性质，用药方便，并且制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过部分本发明化合物的体外抗菌实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活性供试菌种金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌，购于公众机构。供试品本发明化合物如下表所示，自制(制备方法详见具体实施例)；对照药头孢呋辛钠(注射用头孢呋辛钠)，市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上表实验结果可见，与头孢呋辛钠相比，本发明化合物对临床常见分离菌株均具有较好的抗菌活性。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例8-12各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l2,6-二f甲氧甲氧基)苯胺的制备于反应瓶中，投入9.3g(60mmo1)2-石肖基-l,3-苯二酚，力卩100ml丙酮溶解，剧烈搅拌下加入无水K2C0315.0g(108mmo1)，10min后滴加氯甲醚9ml(120mmo1)，缓慢升温加热回流反应，TLC检测反应终点，减压下蒸除大部分丙酮后，加入四氢呋喃溶解剩余物60ml，加入lgPd/C，于1Mpa氢压下4(TC搅拌反应Ih,反应完毕，过滤，滤液中加入水100ml，然后用乙酸乙酯100mlX3萃取，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后无水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=4:l]，得淡黄色油状物10.8g，产率84.8%。实施例22,6-二f甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺的制备于反应瓶中加入2,6-二(甲氧甲氧基)苯胺10.7g(50mmo1)，二氯甲烷120ml，三乙胺8ml，搅拌溶解后降温至0°C,然后缓慢滴加14.2g(65mmol)(Boc)20的二氯甲垸溶液20ml，滴毕，保温搅拌反应4h，反应液中加入60ml水，分出水层，有机层分别用5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重结晶，得2，6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺14.6g，收率93.1%。实施例32.4-二f甲氧甲氧基)-3-氨某苯甲酸甲酯的制备于-78。C、氮气保护下加入2,6-二(甲氧甲氧基)-1-叔丁氧羰基苯胺12.45g(40mmo1)，四氢呋喃150ml，搅袢下缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂的环己烷溶液22ml，滴毕，保温搅拌反应0.5h，然后再缓慢加入氯甲酸甲酯4.7g(50mmo1)和四氢呋喃20ml，保温搅拌反应2h，反应毕，小心加入50ml水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯50mlX3萃取，合并有机层，分别用1N的HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各20ml洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重结晶，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯9.2g，收率84.5%。实施例43-(l-氧代-l,2，3,4-四氢化萘-2-基)丙酸的制备于反应瓶中加入1-氧代四氢化萘14.6g(100mmo1)，甲苯200ml，然后加入叔丁醇钾11.8g(105mmol)，搅拌溶解后，降温至IO'C左右，缓慢加入丙烯氰6.4gU20mmo1)，搅拌反应0.5h，升温至6(TC，搅拌反应6h，反应完毕，加入水100ml，分出有机层，有机层减压回收一半溶剂，转入反应瓶中，升高温度至8(TC以上，缓慢滴加浓硫酸20ml，搅拌反应lh，加入水100ml，于室温下用浓氨水调PH55.5，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，得结晶12.8g，收率58.6%。实施例53-a-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氢化萘-2-基俩酸的制备该化合物的制备方法参考实施例4，投l-氧代四氢化萘16g(lOOmmol)，叔丁醇钾12.3g(llOmmol)，丙烯氰6.4g(120mmo1)，得3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸11.3g，收率48.7%。实施例62,4-二羟基-3-f3-a-氧代-l,2,3,4-四氢化萘-2-基俩酰胺基成甲酸(即化合物7)制备于干燥的反应瓶中，加入3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸4.4g(20mmo1)，DMF10ml,氯仿50ml，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)7.7g(24mmo1)，升温至回流搅拌反应50min，缓慢分批加入2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯5.4g(20mmo1)，加料完毕，保温搅拌反应2h，反应完毕，加入100ml水，分出水层，有机层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加2g氢氧化锂的10ml水溶液，回流反应0.5h，反应液减压浓縮至干，剩余物用无水乙醇提取40mlX4次，合并提取液，移入反应瓶中，再加入10%HCl-MeOH25ml，搅拌回流20min，加入冰水100ml，析出白色固体3.3g，收率44.5%。分子式C20H19NO6分子量369.37元素分析理论值C,65.03%;H，5.18%;N,3.79%实测值C,64.81%;H,5.39%;N,3.52%质谱(m/e):370(M+l)'HNMR(300MHz,CDC13):S11.55(s,1H),11.24(s,1H)，8.11(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.63(d，J=9.0Hz,1H),7.49(t，J=7.5Hz,1H)，7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),6.52(d,J=8.7Hz,1H),3.06~3.04(m,2H)，2.98(m，1H),2.61~2.56(m,2H)，2.18~1.98(m，4H)实施例72.4-二羟基-3-f3-(l-氧代-2-甲基-l,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺基成甲酸(即化合物8)制备该化合物的制备方法参考实施例6，投3-(l-氧代-2-甲基-l,2，3，4-四氢化萘-2-基)丙酸4.6g(20mmol)，2，4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯5.4g(20mmol)，得3-(l-氧代-2-甲基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酸3.1g，收率40.7%。分子式C21H21N06分子量383.39元素分析理论值C，65.79%;H,5.52%;N，3.65%实测值C,65.43%;H，5.87%;N，3.47%质谱(m/e):384(M+I)!HNMR(300MHz，CDC13):S11.55(s,1H),11.24(s,1H),8.11(s,1H)，8.03(d,J=7.5Hz,1H):7.63(d,J=9.0Hz,1H)，7.49(t,J=7.5Hz，1H)，7.32(t,J=7.5Hz,IH)，7.25(d,J=7.5Hz，1H):6.52(d,J=8.7Hz,IH)，3.06~3.04(m,2H),2.61~2.56(m，2H),2.18~1.98(m，4H),L27(s,3H)参考上述制备方法，还制备了以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>共制备1000支处方2:化合物8200g注射用^<_加至5000ml_共制备画支2、制备工艺将处方中的原料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。实施例IO本发明化合物冻干粉针的制备1、处方处方2:共制备化合物8右旋糖酐注射用水1000支訓g500g共制备1000支2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将甘露醇加约80%的注射用水搅拌溶解(右旋糖酐煮沸溶解放冷)，再加入原料搅拌溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.05%针用活性炭吸附15分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为4(TC预冻5小时，以平均每小时1.5'C进行升温，升温至2X:进行低温真空干燥,快速升温到35'C高温真空干燥，真空度控制在0.lmm汞柱以下。实施例ll本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:化合物7微晶纤维素预胶化淀粉硬脂酸镁羧甲淀粉钠100g50g60g1.5g5g处方2:共制备化合物8微晶纤维素预胶化淀粉1000片200g励g120ggo旦里s适7水物醇用^口露射化甘注一方处处方3:硬脂酸镁羧甲淀粉钠3g10g共制备1000片化合物19250g淀粉100g羟丙基纤维素60g微晶纤维素50g1%HPMC的50%乙醇水溶液40g微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g共制备1000支处方2:化合物810g卡波普940lg"乙醇40g甘油40g吐温802g尼泊金乙酯0.5g三乙醇胺4g蒸馏水至扁g共制备100支2、制备工艺处方1的制备工艺将原料、单甘酯、十八醇、豆蔻酸异丙酯，加热熔融，混合均匀，18共制备1000片2、制备工艺按照处方称取原料和辅料，将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛；将原料、微晶纤维素、预胶化淀粉(淀粉和羟丙基纤维素)混合均匀，加入混合制粒机，加入水(或l。/。HPMC的50。/。乙醇水溶液)适量，搅拌15分钟，制成颗粒；颗粒在低于60'C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠(或微粉硅胶)，整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。实施例12本发明化合物乳膏的制备1、处方7500g400g，g异丙酯300g尔2g,g-0130g加至10000g物酯醇酸波加合甘八蔻洛油平化单十豆布甘平水作为油相，甘油、平平加-O、布洛波尔、水，加热混合，搅拌均匀，70'C保温，油相75i:保温，将油相慢慢加入水相中，不断搅拌，加完后，停止保温，保持搅拌状态，降温到4(TC，停止搅拌，降温到室温，得乳膏，铝箔管分装成成品。处方2的制备工艺取卡波普940加适量的水浸泡到完全溶解，加入尼泊金乙酯(用乙醇溶解)，再入甘油、吐温80，搅拌混匀，加入原料搅拌混匀或溶解，最后加入三乙醇胺中和，即成水溶性基质的乳膏。本领域技术人员将会知道或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所述具体方法的许多等同实施方案。这样的等同实施方案考虑在本发明范围内，而且包括在权利要求书范围内。权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；R3、R4分别独立的代表氢原子，C1-6烷基或羟基保护基；R5代表氢原子或C1-6烷基；R6代表氢原子或1～4个取代基，其中取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基或芳基。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，RM戈表氢原子或羧基保护基；RM戈表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的Cm院基，cm垸氧基或CM烷基磺酰基；R3、W分别独立的代表氢原子，CM烷基或羟基保护基；RS代表氢原子或Cw烷基；W代表氢原子或14个取代基，其中取代基选自d-6垸基、C"烷氧基、C3-8环烷基、Cw链烯基、<:2.4链炔基或芳基。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺酰基；R3、W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基；RS代表氢原子，甲基，乙基或丙基；W代表氢原子或14个取代基，其中取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或芳基。4、如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，R'代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、W分别独立的代表氢原子，甲基，乙基或羟基保护基；RS代表氢原子或甲基；W代表氢原子或l4个取代基，其中取代基选自甲基、甲氧基或芳基。5、如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，Ri代表氢原子；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；R3、R"分别独立的代表氢原子，甲基或乙基；RS代表氢原子或甲基；W代表氢原子或l2个取代基，其中取代基选自甲基、甲氧基或芳基。6、如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，^代表氢原子；RM戈表氢原子，甲基或三氟甲基；R3、R"分别独立的代表氢原子或甲基；RS代表氢原子或甲基；W代表氢原子或12个取代基，其中取代基选自甲基或甲氧基。7、如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体其中，RM戈表氢原子；112代表氢原子或甲基；R3、114分别独立的代表氢原子或甲基；RS代表氢原子或甲基；116代表氢原子或甲基。8、如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，所述的化合物选自2,4-二羟基-3-[3-(1-氧代-1,2，3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺基]苯甲酸，和2,4-二羟基-3-[3-(1-氧代-2-甲基-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)丙酰胺基]苯甲酸。9、如权利要求18任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。10、如权利要求18任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，在用于制备治疗和/或预防抗感染药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的四氢化萘取代的苯甲酸衍生物、其药学上可接受的盐或其异构体其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07C235/00GK101450912SQ20081017688公开日2009年6月10日申请日期2008年11月21日优先权日2007年11月24日发明者赵红宇,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司