新的苯甲酸衍生物的制作方法

专利名称：新的苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的苯甲酸衍生物、其药学上可接受的盐或其立体 异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制 备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
2背景技术：
随着分子生物学技术的发展、基因组学、生物信息学、结构生物学和组合化学技术在药 物发现和设计方面得到了广泛的应用和发展。在过去的几年中，30多种病原微生物的全基因 组测序工作巳经完成，还有一些接近完成。这使许多抗菌药物筛选的靶点得以确定和深入研 究，为抗菌药物的设计和筛选提供了重要的信息。
脂肪酸是细胞生物膜等的重要组成部分，故在生物体内脂肪酸的合成是必须的。根据参 与脂肪酸生物合成(FAS)酶的不同，可以将脂肪酸合成途径分为两类，即存在于哺乳动物 体内的I型脂肪酸合成途径和存在于细菌和植物中的II型脂肪酸合成途径。在I型脂肪酸合 成途径中，参与合成反应的酶是由一条多肽链构成的，这条链包括了合成脂肪酸所需的所有 催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途径中，每一步反应都有一个单独的酶催化，而且这些 酶在不同种属的细菌中具有高度的专一性。正是因为II型FAS酶在细菌中的广泛存在以及在 活性位点组织结构上的差异，使得催化该途径的酶成为较理想的靶点，进行抗菌药物的筛选。 近年来，世界各国的药物学家们对脂肪酸合成酶抑制剂进行了大量的研究， 一些抑制剂表现 出强的抗菌作用。
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发明内容
鉴于上述的临床问题，本发明人经过大量的研究，发现了新的具有良好的抗感染活性的 一类化合物。本发明的技术方案如下
本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
其中，
Ar代表被l 5个R 取代或未被取代的苯基，其中，117选自:
(1)卤素，(2) 直链或支链的被1 5个卤素原子取代或未被取代的C"烷基，或
(3) 直链或支链的被1 5个卤素原子取代或未被取代的C"烷氧基； W和ie相同或不同，各自独立地为氢原子、Cl6院基、3-8元环状基团，或W和W与所连
接的碳原子相连接形成3-8元环状基团；
RS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子或CL6垸基；
R"为氢原子或羧基保护基；
RS为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、d-6垸氧基、C"烷
基磺酰基、羟基-CL6垸基、氨基-C"垸基或羧基-d-6烷基。 优选的化合物为
其中，
Ar代表被l 5个W取代或未被取代的苯基，其中，117选自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 直链或支链的被l 5个氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷基，或
(4) 直链或支链的被1 5个氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷氧基； W和ie相同或不同，各自独立地为氢原子、Cw烷基、3-8元饱和环状基团，或R'和W与
所连接的碳原子相连接形成3-8元饱和环状基团；
rS和rS相同或不同，各自独立地为氢原子或Cw烷基； 114为氢原子或羧基保护基；
W为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、Cw烷氧基、 Cw垸基磺酰基、羟基Cw烷基、氨基Cw烷基或羧基Cw垸基。
优选的化合物为 其中，
Ar代表被l 3个ie取代或未被取代的苯基，其中，117选自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 直链或支链的被l 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的d4烷基，或
(4) 直链或支链的被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw垸氧基； R'和W相同或不同，各自独立地为氢原子、Cm院基、4-6元饱和环状基团，或W和I^与
所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；rS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子或CM垸基； W为氢原子或羧基保护基；
W为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw垸基、CM垸氧基、 CM垸基磺酰基、羟基Cw烷基、氨基Cw垸基或羧基Cw烷基。
优选的化合物为 其中，
Ar代表被l 3个W取代或未被取代的苯基，其中，117选自
(1) 氟原子，
(2) 氯原子，
(3) 被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或
(4) 被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的甲氧基或乙氧基； Ri和R 目同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基、叔丁基或4-6元饱和环状基团，
或R!和W与所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；
RS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基、异丙基或叔丁基； W为氢原子或羧基保护基；
W为氢原子、氟原子、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基磺 酰基、乙基磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
优选的化合物为 其中，
Ar代表被i 2个W取代或未被取代的苯基，其中，117选自
(1) 氟原子，或
(2) 被1 2个氟原子取代或未被取代的甲基或乙基； .
R!和I^相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基或4-6元饱和环状基团，或W和R2 与所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；
rS和rS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基； W为氢原子或羧基保护基；
RS为氢原子、氟原子、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基甲 基、羟基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
优选的化合物为 其中，Ar代表被l 2个W取代或未被取代的苯基，其中，R〒选自氟原子、三氟甲基或二氟甲
基；
Ri和W相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、4-6元饱和环状基团，或W和I^与所连 接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；
RS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基或乙基； R"为氢原子或羧基保护基；
RS为氢原子、氟原子、羟基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
优选的化合物为 其中，
Ar代表苯基；
R'和W相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、环戊垸基、环己烷基，或Rt和W与所 连接的碳原子相连接形成环戊垸基或环己烷基； W和RS为氢原子； R4为氢原子；
RS为氢原子、羟基或三氟甲基。
本发明所述的"卤素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述的"CL6烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、 己基等。
本发明所述的"CL6垸氧基"包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、
戊氧基、己氧基等。
本发明所述的"氨基CM烷基"包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基异丙基、氨基
丁基、氨基异丁基、氨基叔丁基、氨基戊基、氨基己基。
本发明所述的"羟基CL6垸基"包括羟基甲基、羟基乙基、羟基l-甲乙基、羟基丙基、羟
基丁基、羟基戊基、羟基己基等。
本发明所述的"羧基CL6垸基"包括羧基甲基、羧基乙基、羧基l-甲乙基、羧基丙基、羧
基丁基、羧基戊基、羧基己基等。
本发明所述的"CL6烷基磺酰基"包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
本发明所述的"3-8元环状基团"包括环丙垸基、环丁垸基、氮杂环丁垸基、呋喃基、吡咯
基、吡咯垸基、噻唑基、环戊烷基、环己烷基、吡啶基、环庚垸基、环辛烷基等。
本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲 基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、 N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、(o-氯代烷基、2-(三甲基甲硅 烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、 叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-荷基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2,4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、 胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基 二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝 基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基 锡烷基、三正丁基锡烷基；N,N'-二异丙基酰胼等。
最优选的化合物如下
化学名称2，4-二羟基-3-[(4-甲基-4-环己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸，简称化合物 1，结构式如下
化学名称2,4-二羟基-3-[(4-环己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸，简称化合物2，结 构式如下
化学名称2，4-二羟基-3-[3-(苯甲酰环己垸-1-基)丙酰胺基]苯甲酸，简称化合物3,结构 式如下
本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下:BuLi
R4OCOCl 原料2
原料1
化合物1
化合物2
NH2
R6- 丁 、OR3 C02R4 化合物3
o ^X 糾o O R2、 1 JL a JL l.TBTU，中间体3
'Ar -HCT ^ X 、Ar
Ri IT r2 Ri 2丄iOH，HCl
8(W n R2 R1
原料3 化合物4
化合物5
反应步骤
歩骤l化合物l的制备
于反应瓶中，投入原料1，丙酮溶解，剧烈搅拌下加入无水K2C03，后滴加氯甲醚。缓 慢升温加热回流反应，TLC检测反应终点.减压下蒸除大部分丙酮后，加入四氢呋喃溶解剩 余物，加入Pd/C，搅拌反应，反应毕，过滤，滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有 机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后用无水MgS04干燥。蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶 柱层析分离纯化，得化合物l。
步骤2化合物2的制备
于反应瓶中加入化合物1， 二氯甲垸，三乙胺，搅拌溶解后降温，然后缓慢滴加含(Boc)20 的二氯甲烷溶液。滴毕。保温搅拌反应，反应液中加入水，分出水层，有机层分别用5%的碳 酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯-甲醇的混合液重结晶，得化合物2。
步骤3化合物3的制备
加入化合物2，四氢呋喃，搅拌下缓慢滴正丁基锂的环己烷溶液，滴毕，保温搅拌反应， 然后再缓慢加入原料2和四氢呋喃，保温搅拌反应。反应毕，小心加入水，稍搅拌后缓慢升 至室温。减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用HC1溶液、碳酸 氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯石 油醚的混合液重结晶，得化合物3。
步骤4化合物4的制备
于反应瓶中加入原料3，甲苯，然后加入叔丁醇钾，搅拌溶解后，降温，缓慢加入原料4， 搅拌反应后升温，搅拌反应毕，加入水，分出有机层。有机层减压回收一半溶剂，转入反应 瓶中，升温，缓慢滴加浓硫酸，搅拌反应后加入水，于室温下用浓氨水调pH，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，得化合物4。 步骤5化合物5的制备
于干燥的反应瓶中，加入化合物4， DMF，氯仿，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N,N，N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，升温至回流搅拌反应。缓慢分批加入化合物3,加料完毕， 保温搅拌反应。反应毕，加入水，分出水层，有机层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氢 氧化锂水溶液，回流反应减压浓缩至干。剩余物用无水乙醇提取，将提取液移入反应瓶中， 再加入HCl-MeOH，搅拌回流后加入冰水，析晶，即得化合物5。
以上反应方程式中的R1、 R2、 R3、 R4、 R5、尺6和Ar代表的基团如前文所定义，即通式 (I)所述的本发明化合物。
本发明的化合物可以包含一个或多个不对称的碳原子，并且可以以外消旋和旋光形式存 在。所有这些化合物及其对应的异构体均包括在本发明的范围之内。
本发明所述的药学上可接受的盐为常规的盐，包括由无机酸衍生的盐，包括盐酸盐、氢 溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、酸式磷酸盐等；由有机酸衍生的盐，包括乳 酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、 蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、 棕榈酸盐等等；这些酸加成盐可以根据任何通用方法制备。另外，化合物(I )也可以与碱 形成无毒盐，包括由金属衍生的盐、铵盐、由有机碱衍生的季铵盐和氨基酸盐。优选的金属 盐的实例有由碱金属衍生的盐，例如与锂离子(Li+)、钠离子(Na+)、钾离子(K+)等形成 的盐；和由碱土金属衍生的盐，例如与钙离子(Ca2+)、镁离子(Mg2+)等形成的盐，由其它 金属阳离子衍生的盐，如与铁离子(F^+或Fe3+)、铝离子(Al3+)或锌离子(Zn2+)离子等 形成的盐也包括在本发明的范围内；由有机碱衍生的季铵盐，如与葡甲胺、氨基葡萄糖、三 甲基胺、三乙基胺、四甲基铵，四乙基铵、苯甲基三甲基铵或苯基三乙基铵等形成的盐；由 胺衍生的盐，如与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡 因、二苄基胺、N，N'-二苄基-l，2-亚乙基二胺、垸基胺或二烷基胺形成的盐；由氨基酸盐，如 与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸等形成的盐。尽管所述盐给予患者例如哺乳动物时必 须是药学上可接受的，但是实践中常常需要首先从反应混合物中分离出本发明化合物的药学 上不可接受的盐，然后用碱性或酸性试剂处理后者简单地将其转化为游离碱性或酸性化合物， 接着将后一游离碱或酸转化为药学上可接受的酸或碱加成盐。
本发明进一步要求保护包括上面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与 一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体有效量作为必要的活性成分，例如药物组合物中可以含有本发明 化合物0.01g 10g (按式(I )所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为O.Olg、 0.025g、 0.05g、 0.075g、 O.lg、 0.125g、 0.25g、 0.3g、 0.5g、 0.75g、 lg、 1.25g、 L5g、 1.75g、 2g、 2.5g、 3g、 4g、 5g、 6g、 7g、 8g、 9g、 10g等。本领域普通技术人员可以理解的是此药物剂量还 依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。
本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或 稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂或外 用制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或 混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注 射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规 格有lmL、 2mL、 5mL、 10mL、 20mL、 50mL、 lOOmL、 200mL、 250mL、 500mL等，其中 供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药 物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状 物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒 结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静 脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。 最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性 溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配 制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、 pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂 包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的 pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸櫞酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酑等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂 为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口 服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制 而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅 料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗
粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介 质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓 蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包 括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等； 常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二垸 基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、 贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油 脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基 质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳 液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥 粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药材提取物或化学药物与橡胶等基 质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药材提取物、药材或化学药物与 亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产 生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、 黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤 表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系 指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制 剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于 皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患 处后形成薄膜的外用液体制剂。
本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠 皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必 要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或 丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质 有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、 抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士 林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油 和微粉硅胶等。贴剂常用基质宥乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡 胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘 纸、塑料薄膜、铝箔一聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂， 常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适 宜的对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。
本发明要求进一步保护本发明新的苯甲酸衍生物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病 药物中的应用，其中本发明新的苯甲酸衍生物对很宽范围的有机体都具有良好的活性，其中 这些有机体包括革兰阴性有机体如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、希拉肠球菌、鲍曼 不动杆菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等，以及革兰阳性有机体如金黄色葡 萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等。
本发明的新的苯甲酸衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点
(1) 本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预 防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；
(2) 本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院 临床病原菌均有较好的抗菌活性；
(3) 本发明化合物与其它抗生素无交叉耐药性；
(4) 本发明化合物具有较长抗生素后效应，抗菌作用持久；
(5) 本发明化合物具有良好的药代动力学性质，用药方便；
(6) 本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工 业生产。
以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的新的苯甲酸衍生物的有益效果，本发明其它 新的苯甲酸衍生物与试验中所列举的本发明新的苯甲酸衍生物具有相同的有益效果，但不应 将此理解为本发明新的苯甲酸衍生物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种以下均为临床分离菌株，购于公众机构。(l)革兰阳性菌金黄色葡萄球菌; (2)革兰阴性菌大肠埃希菌。
供试品本发明化合物l-3，自制；对照药头孢曲松，市购。
实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660,人民卫生出版社，主编: 徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。 实验结果和结论
表l本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性
MIC卯(pg/mL)
金黄色葡萄球菌大肠埃希菌
头孢曲松816
化合物l12
化合物211
化合物321
由上表实验结果可见，本发明化合物对临床分离菌有很高的抗菌活性，对供试菌株的活 性显著优于头孢曲松。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。以下实施例10-14中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换, 或者减少、增加。
实施例l 2,6-双f甲氧甲氧基l-苯胺的制备
于反应瓶中'，投入2-硝基-l,3-苯二酚9.3g (60mmo1)，丙酮100mL溶解，剧烈搅拌下加 入无水K2C03 15.0g (108mmo1)， 10min后滴加氯甲醚9mL (120mmo1)。缓慢升温加热回流 反应，TLC检测反应终点.减压下蒸除大部分丙酮后，加入四氢呋喃60mL溶解剩余物，加 入Pd/C lg，于1Mpa氢压下40'C搅拌反应lh，反应毕，过滤，滤液中加入水100mL，然后 用乙酸乙酯100mLx3萃取，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后用无水MgS04干燥。 蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化(V(石油醚)V(乙酸乙酯)M: 1)，得淡 黄色油状物10.8g，产率84.8%。
实施例2 2.6-双f甲氧甲氧基Vl-f叔丁氧羰基、苯胺的制备
于反应瓶中加入2，6-双(甲氧甲氧基)-苯胺10.7g( 50mmo1), 二氯甲垸120mL ，三乙胺8mL ， 搅拌溶解后降温至O'C,然后缓慢滴加含(Boc)20 14.2g (65mmo1)的二氯甲垸溶液20mL。滴毕。保温搅拌反应4h，反应液中加入水60mL，分出水层，有机层分别用5%的碳酸氢钠溶液、 饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液 重结晶，得2,6-双(甲氧甲氧基)-l-(叔丁氧羰基)苯胺14.6g，收率93.1%。 实施例3 2.4-双f甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯的制备
于-78i:、氮气保护下加入2，6-双(甲氧甲氧基)-l-(叔丁氧羰基)苯胺12.45g (40mmo1)，四 氢呋喃150mL，搅拌下缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂的环己烷溶液22mL，滴毕，保温搅拌 反应0.5h，然后再缓慢加入氯甲酸甲酯4.7g (50mmo1)和四氫呋喃20mL，保温搅拌反应2h。 反应毕，小心加入水50mL，稍搅拌后缓慢升至室温。减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯 50mLx3萃取，合并有机层，分别用1N的HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液 各20mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重结 晶，得2,4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯9.28，收率84.5%。
实施例4 4-环己基-4-甲基-5-氧代-5-苄基戊酸的制备
于反应瓶中加入2-环己基-l-苯基-丙基-l-酮21.6g (lOOmmol)，甲苯200mL，然后加入 叔丁醇钾11.8g(105mmoD，搅拌溶解后，降温至IO'C左右，缓慢加入丙烯氰6.4g( 120mmo1)， 搅拌反应0.5h。升温至60'C，搅拌反应6h。反应毕，加入水100mL，分出有机层。有机层减 压回收一半溶剂，转入反应瓶中，升高温度至80'C以上，缓慢滴加浓硫酸20mL，搅拌反应 lh。加入水100mL，于室温下用浓氨水调pH5~5.5，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有 机层，水洗，干燥，回收溶剂，得结晶15.9g，收率55.3%。
实施例5 4-环己基-5-氧代-5-苄基戊酸的制备
该化合物的制备方法参考实施例4，投2-环己基-1-苯基乙基酮20々(lOOmmol)，叔丁 醇钾12.3g (llOmmol)，丙烯氰6.4g (120mmo1)。得3-(l-氧代-2-甲基-l，2，3，4-四氢化萘-2-基) 丙酸16,2g,收率58.9%。
实施例6 3-a-苯甲酰环己烷、丙酸的制备
该化合物的制备方法参考实施例4，投环己基(苯基)甲酮18.8g(100mmol)，叔丁醇钾12.3g (llOmmol)，丙烯氰6.4g(120mmo1)。得3-(l-氧代-2-甲基-l，2，3，4-四氢化萘-2-基)丙酸13.1g， 收率50.4%。
实施例7 2.4-二羟基-3-f4-甲某-4-环己基-5-氧代-5-苯基、戊酰胺基l苯甲酸(本发明化合 物l)制备
于干燥的反应瓶中，加入4-环己基-4-甲基-5-氧代-5-苄基戊酸5.8g(20mmol)，DMF10mL， 氯仿50mL，然后加入O-(苯并三氮唑-l-基)-N，N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU) 7.7g
(24mmo1)，升温至回流搅拌反应50min。缓慢分批加入2,4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mrno1)，加料完毕，保温搅拌反应2h。反应毕，加入水lOOmL，分出水层，有机 层减压浓縮，剩余物用乙醇溶解，滴加氢氧化锂2g的水溶液10mL，回流反应0.5h，反应液 减压浓縮至干。剩余物用无水乙醇提取40mLx4次，合并提取液，移入反应瓶中，再加入 10%HCl-MeOH20mL，搅拌回流20min，加入冰水100mL，析出白色固体4.1g，收率47.1%。 分子式C25H29N06 分子量439.5
元素分析实测值C， 68.15%; H， 6.94%; N， 3.02% 计算指C， 68.32%; H, 6.65%; N, 3.19% 工H NMR (300MHz，DMSO-d6): S11.78(br, 1H)， 10.13(s， 1H)， 8.97(s, 1H)， 7.71~7.68(m, 2H), 7.56~7.46(m, 4H)， 6.42(d，J=8.7Hz, 1H)， 2.28-1.09(m， 18H) 质谱(m/e): 440(M+l)
实施例8 2,4-二羟基-3-f"-环己基-5-氧代-5-苯基、戊酰胺基l苯甲酸(本发明化合物2)
制备
该化合物的制备方法参考实施例7，投4-环己基-5-氧代-5-苄基戊酸5.5g(20mmo1)， 2,4-双(甲氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mmo1)。得2,4-羟基-3-[(4-环己基-5-氧代-5-苯基) 戊酰胺基]苯甲酸4.1g，收率48.7%。 分子式C24H27N06 分子量425.47
元素分析理论值C，67.54%;H，6.72%;N，3.13% 计算值C, 67.75%; H， 6.40%; N， 3.29% !H NMR (300MHz,DMSO-d6): S11.77(br, 1H)， 10.153(s, 1H)， 8.87(s, IH)， 7.99~7.97(m， 2H), 7.64~7.48(m, 5H)， 6.40(d，J=8.7Hz, IH)， l,659~1.535(m, 6H), 1.063-0.9lO(m， 10H) 质谱(m/e): 426(M+1)
实施例9 2.4-二羟基-3-3-戌甲酰环己烷-1-基)丙酰胺基成甲酸(本发明化合物3)制备 该化合物的制备方法参考实施例7，投3-(1-苯甲酰环己烷)丙酸5.28(2011111101)， 2，4-双(甲
氧甲氧基)-3-氨基-苯甲酸甲酯5.4g (20mrno1)。得2,4-羟基-3-[3-(苯甲酰环己垸-1-基两酰胺
基]苯甲酸3.8g，收率45.6%。
分子式C23H25N06
分子量411.45
元素分析理论值C，67.29%;H，6.35%;N，3.18%
计算值C, 67.14%; H, 6.12°/。; N, 3.40%& NMR (300MHz，CD3OD): S7.76 7.68(m, 3H), 7.55~7.49(m, 3H), 6.47(d，J=8.7Hz, 1H), 2.52~2.46(m， 2H)， 2.37~2.28(m, 4H), 1.59~1.46(m， 5H), 1.35 1.29(m, 3H) 质谱(m/e): 412(M+1)
通过以上制备方法，还制备了下列化合物 化合物4: 2-甲氧基-4-羟基-6-三氟甲基-3-[4-乙基-4-环戊基-5-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)戊酰胺
基]苯甲酸
分子式C28H29F6N06 分子量589.52 质谱(m/e): 590 (M+l)
化合物5: 2-乙氧基-4-羟基-3-[3-(4-二氟甲基苯甲酰环戊垸-l-萄丙酰胺基]苯甲酸 分子式C25H27F2N06 分子量475.48 质谱(m/e): 476(M+l)
化合物6: 2，4-二羟基-3-[4-甲基-4-环己基-5-氧代-5-(3-甲基苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C26H31N06 分子量453.53 质谱(m/e): 454(M+l)
化合物7: 2,4-二羟基-3-[4-甲基-4-环己基-5-氧代-5-[3-(2,2-二氟乙基苯基)]戊酰胺基]苯甲酸 分子式C27H31F2N06 分子量503.53 质谱(m/e): 504(M+l)
化合物8: 4-羟基-3-[4-叔丁基-4-环己基-5-氧代-5-(4-氯苯基)戊酰胺萄苯甲酸 分子式C28H34C1N05 分子量500.03 质谱(m/e): 501(M+l)HO、
、
.一
,OH H3C、 ，CH3 O ur / O
O
化合物9: 2-羟基-4-乙氧基-3-[(4-环己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C26H31N06 分子量453.53 质谱(m/e): 454(M+1)
,OCH2CH3 O
化合物10: 2，4-二羟基-3-[4-环己基-5-氧代-5-(3-甲氧基苯基)戊酰胺基]苯甲酸 分子式C25H29N07 分子量455.50 质谱(m/e): 456(M+1)
OCH3
化合物11: 2-羟基-4-甲氧基-3-[3-(苯甲酰环己垸-l-基)丙酰胺基]苯甲酸 分子式C24H27N06 分子量425.87 质谱(m/e): 426(M+1)
化合物12: 2，4-二羟基-5-羟甲基-3-[3-(苯甲酰环己烷-1-基)丙酰胺萄苯甲酸 分子式C24H27N07 分子量441.47 质谱(m/e): 442(M+1)
化合物13: 2,4-二羟基-3-[3-[(4-二氟甲氧基)苯甲酰环己烷-1-萄丙酰胺萄苯甲酸 分子式C24H25F2N07 分子量477.45 质谱(m/e): 478(M+1)<formula>formula see original document page 20</formula>
实施例IO本发明化合物无菌粉针的制备
1、处方
处方l:
化合物1 50g
处方2:
处方3:
处方4:
共制备1000支
化合物2100g
共制备1000支
化合物3'，g
共制备1000支
化合物l夠
右旋糖酐500g
共制备画支
2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料，将 无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。 实施例ll本发明化合物水针剂的制备 1、处方
处方l:
化合物2 注射用水
100g
加至2000mL
处方2:
共制备
化合物3
注射用水
1000支 200g
加至5000mL
共制备 1000支
2、制备工艺将原料和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精
虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
实施例12本发明化合物片剂的制备
1、处方处方i:
处方2:
化合物l100g
微晶纤维素50g
预胶化淀粉60g
硬脂酸镁1.5g
羧甲淀粉钠5g
共制备1000片
化合物2 00g
微晶纤维素100g
预胶化淀粉120g
硬脂酸镁3g
羧甲淀粉钠10g
共制备1000片
2、制备工艺将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将原 料、微晶纤维素、预胶化淀粉，混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目 筛制颗粒；颗粒在60。C的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目 筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例13本发明化合物乳膏的制备
1、 处方
化合物1 500g 单甘酯 400g 十八醇 250g 豆蔻酸异丙酯 300g 布洛波尔 2g 甘油 650g 平平加-0 130g
_加至10000g_
共制备 扁支
2、 制备工艺将原料、单甘酯、十八醇、豆蔻酸异丙酯，加热熔融，混合均匀，作为油
相，布洛波尔、甘油、平平加-O、水，加热混合，搅拌均匀，70'C保温，油相75。C保温，将 油相慢慢加入水相中，不断搅拌，加完后，停止保温，保持搅拌状态，降温到40'C，停止搅 拌，降温到室温，得乳膏，铝箔管分装成成品。
实施例14本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方处方l
2 500g 300g
水 适量_
1000支
处方2
化合物3 1000g
右旋糖酐 500g
注射用水 适量_
共制备 薩支
2、制备工艺将原料与辅料加约60%注射用水溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至 全量，加入配液量0.03%针用活性炭吸附20分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻 干、压塞轧盖。冻干步骤为-40°。预冻5小时，以平均每小时1.5'C进行升温，升温至2'C进 行低温真空干燥，快速升温到35'C高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。
物醇用
合露射
化甘
恪
制
注共
权利要求
1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中，Ar代表被1～5个R7取代或未被取代的苯基，其中，R7选自(1)卤素，(2)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基，或(3)直链或支链的被1～5个卤素原子取代或未被取代的C1-6烷氧基；R1和R2相同或不同，各自独立地为氢原子、C1-6烷基、3-8元环状基团，或R1和R2与所连接的碳原子相连接形成3-8元环状基团；R3和R5相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R4为氢原子或羧基保护基；R6为氢原子、卤素原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基或羧基-C1-6烷基。
2、 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表被l 5个W取代或未被取代的苯基，其中，117选自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 直链或支链的被1 5个氟原子或氯原子取代或未被取代的CM烷基，或(4) 直链或支链的被1 5个氟原子或氯原子取代或未被取代的Cw烷氧基； W和W相同或不同，各自独立地为氢原子、Cm院基、3-8元饱和环状基团，或Ri和I^与所连接的碳原子相连接形成3-8元饱和环状基团；rS和rS相同或不同，各自独立地为氢原子或CM烷基； W为氢原子或羧基保护基；RS为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、Cw烷基、Cw垸氧基、 Cw烷基磺酰基、羟基Cw烷基、氨基Cw垸基或羧基Cw烷基。
3、 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表被l 3个f取代或未被取代的苯基，其中，R"选自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 直链或支链的被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的CM垸基，或(4) 直链或支链的被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的CM烷氧基； W和W相同或不同，各自独立地为氢原子、Cm院基、4-6元饱和环状基团，或Ri和f与所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；rS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子或CM垸基； W为氢原子或羧基保护基；W为氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、Cm綜基、Cw烷氧基、CM烷基磺酰基、羟基Cw垸基、氨基CM烷基或羧基CM垸基。
4、 如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表被l 3个R卩取代或未被取代的苯基，其中，117选自(1) 氟原子，(2) 氯原子，(3) 被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或(4) 被1 3个氟原子或氯原子取代或未被取代的甲氧基或乙氧基； R'和R、目同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基、叔丁基或4-6元饱和环状基团，或Ri和W与所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；RS和RS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基、异丙基或叔丁基； R"为氢原子或羧基保护基；RS为氢原子、氟原子、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、.甲基磺 酰基、乙基磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
5、 如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表被l 2个W取代或未被取代的苯基，其中，W选自(1) 氟原子，或(2) 被1 2个氟原子取代或未被取代的甲基或乙基；Ri和I^相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基或4-6元饱和环状基团，或W和R2 与所连接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；rS和rS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、乙基或异丙基；W为氢原子或羧基保护基；W为氢原子、氟原子、羟基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基甲 基、轻基乙基、氨基甲基或氨基乙基。
6、 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表被l 2个W取代或未被取代的苯基，其中，W选自氟原子、三氟甲基或二氟甲基；r"和ie相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、4-6元饱和环状基团，或W和W与所连 接的碳原子相连接形成4-6元饱和环状基团；RS和rS相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基或乙基； 114为氢原子或羧基保护基；W为氢原子、氟原子、羟基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基。
7、 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，Ar代表苯基；W和W相同或不同，各自独立地为氢原子、甲基、环戊垸基、环己烷基，或W和W与所 连接的碳原子相连接形成环戊垸基或环己烷基； 113和115为氢原子； W为氢原子；rs为氢原子、羟基或三氟甲基。
8、 如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述化合物选自 2，4-二羟基-3-[(4-甲基-4-环己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺基]苯甲酸， 2，4-二羟基-3-[(4-环己基-5-氧代-5-苯基)戊酰胺萄苯甲酸，和 2,4-二羟基-3-[3-(苯甲酰环己烷-1-基)丙酰胺萄苯甲酸。
9、 包括权利要求1 8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构 体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10、 如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体， 在用于制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的新的苯甲酸衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Ar如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
文档编号C07C235/00GK101450914SQ20081017688
公开日2009年6月10日 申请日期2008年11月21日 优先权日2007年11月30日
发明者赵红宇, 黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司