含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物的制作方法

专利名称：：含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。2
背景技术：
：脂肪酸是细胞生物膜等的重要组成部分，故在生物体内，脂肪酸的合成是必须的。根据参与脂肪酸合成酶(FAS)的不同，可以将脂肪酸合成途径分为两类，即存在于哺乳动物体内的I型脂肪酸合成途径和存在于细菌和植物中的II型脂肪酸合成途径。在I型脂肪酸合成途径中，参与合成反应的酶是由一条多肽链构成的，这条链包括了合成脂肪酸所需的所有催化活性中心；而在II型脂肪酸合成途径中，每一步反应都有一个单独的酶催化，而且这些酶在不同种属的细菌中具有高度的专一性。正是因为II型FAS酶在细菌中的广泛存在以及在活性位点组织结构上的差异，使得催化该途径的酶成为较理想的靶点，进行抗菌药物的筛选。近年来，世界各国的药物学家们对脂肪酸合成酶抑制剂进行了大量的研究，一些抑制剂表现出强的抗菌作用。3
发明内容本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐其中，Ri代表氢原子或羧基保护基；RM戈表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的Cw烷基，Cw烷氧基或Cw烷基磺酰基；R3、114分别独立的代表氢原子或羟基保护基；R5、R6、R7、RS分别独立的代表氢原子，CL6烷基，d-6垸氧基，<:2.6链烯基，(32.6链炔基，或R5与R6连接形成-CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与R8连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。优选的化合物为-其中，r'代表氢原子或羧基保护基；f代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的Cw烷基，Cw烷氧基或C^4烷基磺酰基；r3、W分别独立的代表氢原子或羟基保护基；R5、R6、R7、RS分别独立的代表氢原子，Cw烷基，C"垸氧基，Cw链烯基，Cw链炔基，或R5与R6連接形成—CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或R7与R8连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=gh—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。优选的化合物为其中，Ri代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺酰基；r3、ra分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、rs分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，或W与r6连接形成一ch-ch-ch-ch-、—ch2-ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与r8连接形成-ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。优选的化合物为其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、114分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、rs分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，或r5与R6连接形成—ch-ch—ch=ch—、_ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与R8连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2——ch^—CH2—CH2—ch^—o优选的化合物为其中，r!代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、r"分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、r8分别独立的代表氢原子，甲基，甲氧基，或r5与rs连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与r8连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。优选的化合物为其中，W代表氢原子；W代表氢原子，甲基或三氟甲基；r3、114分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、r8分别独立的代表氢原子，甲基，甲氧基，或r5与W连接形成—ch=ch—ch=ch—，或R7与R8连接形成—ch=ch—ch=ch—。优选的化合物为其中，r'代表氢原子；W代表氢原子或甲基；r3、114代表氢原子；r5、r6、r7、rs分别独立的代表氢原子，或115与^连接形成—CH=CH—CH=CH—，或r7与r8连接形成—ch=ch—ch=ch—。本发明所述的"卤素原子"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明所述"Ci.6垸基"为含有l-6个碳原子的直连或支链的垸基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。本发明所述"cl6垸氧基"为含有1-6个碳原子的直连或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基等。本发明所述的"cl6烷基磺酰基"为含有l-6个碳原子的直连或支链的垸基与磺酰基相连的基团，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。本发明所述的"<:2.6链烯基"为2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。本发明所述的"C2-6链炔基"为2-6个碳原子的直链或支链的链炔基，例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基等。本发明所述的"羟基保护基"为容易引入和除去的保护基，选自甲硅垸基型保护基、酰基型保护基、苄基型保护基、醚型保护基、酯类保护基、磺酸酯保护基；具体的为叔丁基二甲基甲硅烷基、特丁基二甲硅烷基；丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基；苄基；甲氧基甲基、甲硫代甲基醚、苯酰甲基、环丙甲基、烯丙基；醋酸芳基酯、特戊酸芳基酯、苯甲酸芳基酯；甲磺酸芳基酯、甲苯磺酸芳基酯。本发明所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、节氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、ct-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、节基、2，4，6-三甲基节基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、异丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-垸基-4-氧代-l,3-二噁垸、三乙基锡烷基、三正丁基锡垸基；N,N'-二异丙基酰肼等。进一步优选的化合物如下化学名称2，4-二羟基-3-[3-[1(2印-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸，简称化合物l，结构式如下化学名称2,4-二羟基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺萄苯甲酸，简称化合物2，结构式如下:本发明还提供了上述化合物的制备方法，但不仅限于以下方法，反应方程式如下l.K2C03N022.H2，Pd/COR3R2(Boc)20-NH2OR4化合物1OR4化合物2R'O.OOR4化合物3R'OR'O.OOR4化合物4NaH原料3反应步骤步骤l化合物l的制备于反应瓶中，投入原料l，加入四氢呋喃溶解，加入Pd/C(林德拉钯炭)，搅拌反应，反应完毕，过滤，滤液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后无水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化，得化合物l。步骤2化合物2的制备于反应瓶中加入化合物1、二氯甲垸、三乙胺，搅拌溶解后降温，然后缓慢滴加(Boc)20的二氯甲烷溶液，滴毕，保温搅拌反应，反应液中加入水，分出水层，有机层分别用碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重结晶，得化合物2。步骤3化合物3的制备氮气保护下加入化合物2、四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加正丁基锂的环己烷溶液，滴毕，保温搅拌反应，然后再缓慢加入氯甲酸甲酯和四氢呋喃，保温搅拌反应，反应完毕，小心加入水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，分别用HC1溶液、碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重结晶，得化合物3。步骤4化合物4的制备于干燥的反应瓶中，加入化合物3、DMF、三乙胺，稍加热搅拌溶解后，降温，缓慢滴加氯丙酰氯的二氯甲垸液，滴毕，保温反应，然后升至室温，搅拌，反应液中加入水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，得化合物4。步骤5化合物5的制备于干燥的反应瓶中，加入原料4，四氢呋喃，溶解后，降温，加入氢化钠搅拌反应，然后缓慢分批加入化合物4，加毕，保温反应，停止反应，减压浓縮反应液至干，剩余物中用二氯甲烷溶解后，再加入水，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，所得油状剩余物用异丙醇重结晶，然后用乙醇溶解，滴加氢氧化锂的水溶液，回流反应，反应液减压浓縮至千，剩余物用无水乙醇提取次，合并提取液，移入反应瓶中，再加入HCl-MeOH，搅拌回流，加入冰水，析出固体，过滤，少量水洗涤，真空干燥，得化合物5。以上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、W和RS代表的基团如前文所定义。本发明所述的药学上可接受的盐包括酸式盐和碱式盐，酸式盐包括药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；碱式盐包括药学上可接受的阳离子产生的盐，例如葡甲胺盐、氨基葡萄糖盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐，四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯基三乙基铵盐等，以及由胺衍生的盐包括与吡啶、吗啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N，N，-二苄基-l,2-亚乙基二胺、烷基胺或二垸基胺形成的盐等；无机碱盐，包括由碱金属衍生的盐，如钠盐、钾盐、锂盐，由碱土金属衍生的盐，如钙盐、镁盐、锌盐，以及其它金属盐，如铁盐、铝盐等。本发明进一步要求保护包括上面所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物。所述的生理有效量为治疗和/或预防感染性疾病所必须的通式(I)所示的化合物的量或足够的量，可根据如患者的体形和体重、疾病的类型等因素而变化。常用有效量为含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐0.01g10g(按式(I)所示化合物计)作为必需的活性组分，可以为0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.3g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本领域普通技术人员可以理解的是此药物剂量还依赖于哺乳动物的年龄，状况以及欲预防或/和治疗疾病的种类。本发明进一步要求保护包括上面所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂、注射剂或外用制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lmL、2mL、5mL、10mL、20mL、50mL、100mL、200mL、250mL、500mL等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100mL)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅11料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明药物组合物还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂；洗剂、搽剂、涂膜剂等外用液体制剂。软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。橡胶膏剂是指药材提取物或化学药物与橡胶等基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。巴布膏剂是指药材提取物、药材或化学药物与亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。本发明药物组合物制成外用固体、半固体制剂时，软膏剂常用的油脂性基质有凡士林、石蜡、液状石蜡、硅油、蜂蜡、硬脂酸等；水溶性基质有聚乙二醇；乳剂型基质常用的有钠皂、三乙醇胺皂类、脂肪醇硫酸(酯)钠类、聚山犁酯、羊毛脂、单甘油酯、脂肪醇等；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。凝胶剂的水溶性基质一般有水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质有液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成；必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂或透皮促进剂。橡胶膏剂常用基质有橡胶、热可塑性橡胶、松香、松香衍生物、凡士林、羊毛脂和氧化锌等。巴布膏剂常用的基质有聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油和微粉硅胶等。贴剂常用基质有乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶和聚乙二醇等。贴膏剂(橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂)常用的背衬材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有防粘纸、塑料薄膜、铝箔一聚乙烯复合膜、硬脂纱布等。外用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂，常用的溶剂有水、乙醇、甘油、植物油、液状石蜡等；常用的成膜材料有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯垸酮、丙烯酸树脂类等；增塑剂有甘油、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯等；必要时可加适宜的对皮肤或粘膜无刺激的附加剂。本发明要求进一步保护本发明含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病药物中的应用，其中本发明含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物对很宽范围的有机体都具有良好的活性，其中这些有机体包括革兰阴性有机体如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙门氏菌、希拉肠球菌、鲍曼不动杆菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等，以及革兰阳性有机体如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌等。本发明含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物具有优良的抗菌活性并且显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(包括人类)由敏感菌所引起的各种疾病；(2)本发明化合物抗菌谱广，抗菌活性高，对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌以及医院临床病原菌均有较好的抗菌活；(3)本发明化合物与其它抗生素无交叉耐药性；(4)本发明化合物具有良好的药代动力学性质，用药方便；(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活性供试菌种以下均为临床分离菌株，购于公众机构。(l)革兰阳性菌金黄色葡萄球菌;(2)革兰阴性菌大肠埃希菌。供试品本发明化合物l-2，自制；对照药头孢曲松，市购。实验方法琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编:徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。实验结果和结论表l本发明化合物对临床分离菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由上表实验结果可见，本发明化合物对临床分离菌有很高的抗菌活性，对供试菌株的活性显著优于头孢曲松。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例9-13中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l2,6-二f甲氧甲氧基)苯胺的制备于反应瓶中，投入9.3g(60mmo1)2-硝基-l，3-苯二酚，100mL丙酮溶解，剧烈搅拌下加入15.0g(108mmo1)无水K2C03，10min后滴加9mL氯甲醚(120mmo1)，缓慢升温加热回流反应，TLC检测反应终点，减压下蒸除大部分丙酮后，加入60mL四氢呋喃溶解剩余物，加入lgPd/C，于1Mpa氢压下4(TC搅拌反应lh，反应完毕，过滤，滤液中加入lOOmL的水，然后用乙酸乙酯100mLx3萃取，合并有机相，经水、饱和食盐水溶液洗涤后无水MgS04干燥，蒸除乙酸乙酯，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)V(乙酸乙酯)=4:l]，得淡黄色油状物10.8g，产率84.8%。实施例22.6-二f甲氧甲氧基Vl-叔丁氧羰基苯胺的制备于反应瓶中加入2,6-二(甲氧甲氧基)苯胺10.7g(5Ommo1)，120mL的二氯甲烷，8mL三乙胺，搅拌溶解后降温至0。C，然后缓慢滴加14.2g(65mmol)(Boc)20的二氯甲垸溶液20mL，滴毕，保温搅拌反应4h，反应液中加入60mL水，分出水层，有机层分别用5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗漆，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯甲醇的混合液重结晶，得2,6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺14.6g，收率93.1%。实施例32.4-二f甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯的制备于-78'C、氮气保护下加入2，6-二(甲氧甲氧基)-l-叔丁氧羰基苯胺12.45g(40mmol)，150mL的四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加2.5mol/L的正丁基锂的环己垸溶液22mL，滴毕，保温搅拌反应0.5h，然后再缓慢加入4.7g(50mmo1)的氯甲酸甲酯和四氢呋喃20mL，保温搅拌反应2h，反应完毕，小心加入50mL水，稍搅拌后缓慢升至室温，减压蒸除有机溶剂，剩余物用乙酸乙酯50mLx3萃取，合并有机层，分别用1N的HC1溶液、5%的碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各20mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯石油醚的混合液重结晶，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯9.2§，收率84.5%。实施例42,4-二f甲氧甲氧基)-3-f3-氯丙酰)氨基苯甲酸甲酯的制备于干燥的反应瓶中，加入13.6g(5Ommo1)2,4-二(甲氧甲氧基)-3-氨基苯甲酸甲酯、100mLDMF、10mL的三乙胺，稍加热搅拌溶解后，降至-5(TC，缓慢滴加7.6g(60mmo1)氯丙酰氯的100mL二氯甲烷液，滴毕，保温反应4h，然后升至室温，搅拌20min，反应液中加入100mL水，分出有机层，水层再用二氯甲烷50mLx2萃取，合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，得黄色油状物14.6g，收率80.5%。实施例52,4-二(甲氧甲氧基)-3-3-aO/n-氧代异喹啉-2-基)丙酰胺基l-苯甲酸甲酯制备于干燥的反应瓶中，加入异喹啉-l(2仂-酮2.9g(20mmo1)，lOOmL的四氢呋喃，溶解后，降至-5。C，加入氢化钠0.5g(21mmo1)搅拌反应0.5h，然后缓慢分批加入7.2g(20mmo1)2，4-双(甲氧甲氧基)-3-(3-氯丙酰)氨基-苯甲酸甲酯，加毕，保温反应4h，停止反应，减压浓縮反应液至干，剩余物中用50mL二氯甲烷溶解后，再加入水50mL，分出有机层，水层再用二氯甲烷10mLx3萃取，合并有机层，分别用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓縮，所得油状剩余物用异丙醇重结晶，得淡黄色固体6.5g，收率68.7%。实施例62,4-二(甲氧甲氧基)-3-f3-fl(2州-氧代异喹啉-2-基)丙酰胺基成甲酸甲酯制备该化合物的制备方法参考实施例5，投异喹啉-l(2/Z)-酮2.9g(20mmo1)，2,4-二(甲氧甲氧基)-3-(3-氯丙酰)氨基苯甲酸甲酯7.2g(20mmo1)，得2,4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[1(2巧-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸甲酯6.6g，收率70.5%。实施例72,4-二羟基-3-f3-fl(2幼-氧代异喹啉-2-基两酰胺基l苯甲酸(化合物l)的制备于反应瓶中加入2,4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[1(2//)-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸甲酯4.7g(lOmmol)，用40mL乙醇溶解，滴加2g氢氧化锂的10mL水溶液，回流反应0.5h，反应液减压浓縮至干，剩余物用无水乙醇提取40mLx4次，合并提取液，移入反应瓶中，再加入10%HCl-MeOH20mL，搅拌回流40min，加入冰水100mL，析出固体，过滤，少量水洗涤，4(TC真空干燥，得2.3g，收率62.5%。分子式C19H16N206分子量368.34元素分析实测值C，61.69%;H,4.58%;N,7.41%理论值C,61.95%;H,4.38%;N,7.61%&NMR(300MHz,DMSO):S13.55(s,br,1H),11.70(s，1H),10.19(s，1H),9.10(s,1H),8.24(d，J=8.1Hz,1H)，7.73~7.47(m,5H),6.60(d，J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=8.7Hz,1H),4.22(t,J=6.6Hz,2H),2.79(t,J=9.3Hz,2H)质谱(m/e):369(M+1)实施例82,4-二羟基-343-f20g)-氧代喹啉-l-基俩酰胺基成甲酸(化合物2)的制备该化合物的制备方法参考实施例7，投2，4-二(甲氧甲氧基)-3-[3-[2(l历-氧代喹啉-l-基]丙酰胺基]苯甲酸甲酯4.7g(lOmmol)，得2,4-二羟基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸2.2g，收率59.6%。分子式C19H16N206分子量368.34元素分析实测值C,61.76%;H,4.62%;N，7.39%理论值C,61.95%;H,4.38%;N,7.61%&NMR(300MHz,DMSO):513.57(s,br,1H),11.76(s，1H),10.14(s,1H),9.22(s,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.78~7.57(m,4H)，7.30(s,1H),6.64(d,J=9.3Hz,1H)，6.46(d，J=9.0Hz，1H)，4.51(t,J=7.5Hz，2H),2.70(t,J=7.5Hz，2H)质谱(m/e):369(M+1)通过上述方法，还制备了下列化合物化合物3:2,4-二羟基-3-[3-[2(1^)-氧代吡啶-1-基]丙酰胺萄苯甲酸分子式C15H14N206分子量318.28质谱(m/e):319(M+l)化合物4:2，4-二羟基-6-三氟甲基-3-[3-[2(1//)-氧代吡啶-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子式C16H13F3N206分子量386.28质谱(m/e):387(M+l)化合物5:2,4-二羟基-3分子式C19H22N206-[3-[3,4-二乙基-2(1//)-氧代吡啶-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子量374.39质谱(m/e):375(M+l)-0o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物6:2,4-二羟基-3分子式C17H18N208OOH"、-[3-[5,6-二甲氧基-2(1^-氧代吡啶-1-萄丙酰胺基]苯甲酸分子量378.33质谱(m/e):379(M+l)o、N'化合物7:2,4-二羟基-6分子式C2QH18N206HOOCH3.甲基-3-[3-[1(2//)-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸分子量382.37质谱(m/e):383(M+1)H3C、HO、化合物8:2,4-二羟基-3分子式C19H18N206OOH-[3-[1(27/，57/,8//)-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸分子量370.36质谱(m/e):371(M+1)o化合物9:2,4-二羟基-:分子式C2QH17F3N206化合物10:2，4-二羟基分子式C19H2QN206<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>;-三氟甲基-3-[3-[1(2//，5//，8历-氧代异喹啉-2-基]丙酰胺基]苯甲酸分子量438.35质谱(m/e):439(M+l)丙酰胺基]苯甲酸分子量372.37质谱(m/e):373(M+l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物11:2，4-二羟基-5-三氟甲基-3-[3-[2(1//)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子式C2GH15F3N206分子量436.34质谱(m/e):437(M+l)化合物12:2,4-二羟基-3-[3-[2(17/,5//,8//)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子式C19H18N206分子量370.36质谱(m/e):371(M+1)化合物13:2,4-二羟基-6-乙基-3-[3-[2(1//，15^<^)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子式C21H22N206分子量398.41质谱(m/e):399(M+1)化合物14:2,4-二羟基-3-[3-[2(1//)-氧代-5,6，7，8-四氢喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸分子式C19H2qN206分子量372.37质谱(m/e):373(M+1)实施例9本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方l:化合物1__50g共制备1000支处方2:化合物2_画g共制备1000支处方3:处方4:化合物1200g共制备化合物21000支500g共制备1000支2、制备工艺将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例io本发明化合物水针剂的制备1、处方处方l:化合物1注射用水腦g加至2000mL处方2:共制备化合物2注射用水1000支200g加至5000mL共制备1000支2、制备工艺将原料和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。实施例ll本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:处方2:化合物1励g微晶纤维素50g预胶化淀粉60g硬脂酸镁1.5g羧甲淀粉钠5g共制备1000片化合物2200g微晶纤维素100g预胶化淀粉120g硬脂酸镁3g羧甲淀粉钠10g共制备1000片2、制备工艺将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将原料、微晶纤维素、预胶化淀粉，混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。实施例12本发明化合物乳膏的制备1、处方处方l:化合物l单甘酯十八醇豆蔻酸异丙酯布洛波尔甘油平平加-0水500g400g250g300g2g650g130g加至勤00g共制备1000支处方2:2500g400g50g异丙酯300g尔2g柳g-0130g加至10000g共制备1000支2、制备工艺将原料、单甘酯、十八醇、豆蔻酸异丙酯，加热熔融，混合均匀，作为油相，甘油、平平加-O、布洛波尔、水，加热混合，搅拌均匀，7(TC保温，油相75'C保温，将油相慢慢加入水相中，不断搅拌，加完后，停止保温，保持搅拌状态，降温到4(TC，停止搅拌，降温到室温，得乳膏，铝箔管分装成成品。实施例13本发明化合物冻干粉针的制备1、处方处方h1500g，g^_^_1000支20物酯醇酸波加合甘八蔻洛油平化单十豆布甘平物醇用合露射化甘第注l共处方2:化合物2lOOOg右旋糖酐500g注射用水适量_共制备1000支2、制备工艺将原料与辅料加约60%注射用水溶解，调节适宜pH值，补加注射用水至全量，加入配液量0.03%针用活性炭吸附20分钟，过滤脱炭，精滤，半成品化验，灌装，冻干、压塞轧盖。冻干步骤为-40^预冻5小时，以平均每小时1.5'C进行升温，升温至2。C进行低温真空干燥，快速升温到35'C高温真空干燥，真空度控制在0.1mm汞柱以下。权利要求1、通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1代表氢原子或羧基保护基；R2代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基磺酰基；R3、R4分别独立的代表氢原子或羟基保护基；R5、R6、R7、R8分别独立的代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6链烯基，C2-6链炔基，或R5与R6连接形成—CH＝CH—CH＝CH—、—CH2—CH＝CH—CH2-或—CH2—CH2—CH2—CH2—，或R7与R8连接形成—CH＝CH—CH＝CH—、—CH2—CH＝CH—CH2—或—CH2—CH2—CH2—CH2—。2、如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，被卤素原子、羟基、氨基、羧基取代或未被取代的Cm焼基，C"垸氧基或Cu4烷基磺酰基；r3、W分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、R8分别独立的代表氢原子，Cw烷基，Cw烷氧基，C24链烯基，CM链'炔基，或R5与R6逢接形成—CH=CH—CH=CH—、—CH2—CH=CH—CH2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与R8连接形成—ch=ch-ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或-ch2—ch2—ch2—ch2—。3、如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，Ri代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基，三氟甲基，羟甲基，氨甲基，羧甲基，甲氧基，乙氧基或甲基磺酰基；r3、W分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、r8分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基，丁炔基，或W与r6连接形成—ch=ch—ch=ch—、_ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2_，或R与r8连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。4、如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、W分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、rs分别独立的代表氢原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，乙炔基，或R5与R6连接形成—ch=ch—ch=ch—、—ch2-ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与r8连接形成—ch=ch—ch=ch_、—ch2—ch=ch_ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—5、如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，W代表氢原子或羧基保护基；W代表氢原子，甲基，乙基或三氟甲基；r3、114分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、r8分别独立的代表氢原子，甲基，甲氧基，或r5与W连接形成—ch=ch—ch^ch-、—ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—，或r7与r8连接形成—ch=ch—ch-ch—、-ch2—ch=ch—ch2—或—ch2—ch2—ch2—ch2—。6、如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，W代表氢原子；W代表氢原子，甲基或三氟甲基；r3、r"分别独立的代表氢原子或羟基保护基；r5、r6、r7、r8分别独立的代表氢原子，甲基，甲氧基，或r5与rs连接形成—ch=ch—ch=ch—，或r7与r8连接形成—ch=ch—ch=ch—。7、如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐其中，RM戈表氢原子；112代表氢原子或甲基；r3、^代表氢原子；R5、R6、R7、R8分别独立的代表氢原子，或R5与R6连接形成—CH=CH—CH=CH—，或R7与R8连接形成—CH=CH—CH=CH—。8、如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物选自2，4-二羟基-3-[3-[1(2^)-氧代异喹啉-2-萄丙酰胺基]苯甲酸，和2，4-二羟基-3-[3-[2(1^)-氧代喹啉-1-基]丙酰胺基]苯甲酸。9、如权利要求18任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。10、如权利要求18任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，在用于制备治疗和/或预防抗感染药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的含有氧代吡啶取代丙酰胺基的苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号C07D215/227GK101450927SQ20081017688公开日2009年6月10日申请日期2008年11月21日优先权日2007年11月30日发明者赵红宇,黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司