三取代的手性内酰胺类衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：三取代的手性内酰胺类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的能拮抗人类趋化因子受体4(简称hCCR4)的三取代手性Y-内酰胺类衍生物，这些化合物的制备方法，包含上述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗和/或预防hCCR4介导的疾病或病症的药物的用途。
背景技术：
：CCR4(趋化因子受体4，ChemokineRec印tor4)是1995年由ChristineA.Power等首先发现的(ChristineAP等J.Biol.Chem.1995，270(8):19495-19500)，属于趋化因子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异性配体MDC(Macrophage-derivechemokine)禾口TARC(thymusandactivationregulatedchemokine)(SadatoshiMaeda等VeterinarylmmunologyandImmunopathology2002(90):145-154)。最新发现的趋化素样因子l(Chemokine-likefactorl，CKLFl)也是其配体之一(HanWL等BiochemJ，2001，357(Ptl):127-135)。CCR4可以表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、IL-激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎(AD)发生时，CD4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎时选择性的使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另外，皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于过敏性炎症的治疗可能是很有效的。CCR4在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症等发生时表达上调。通过CCR4还可以使MDC和TARC激活血小板，这说明CCR4可能在血小板的激活和与之有关的血栓性疾病中发挥重要作用。CCR4还可以与HIV-1间接结合，同时也是HIV-2的协同受体。另外，CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。CCR4可以限制性的表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。目前，已进入I期临床阶段的用于治疗哮喘的趋化因子受体拮抗剂主要有CXCR2、CXCR4、CCR1和CCR5受体拮抗剂，而没有CCR4受体拮抗剂。因此，开发CCR4受体拮抗剂具有良好的应用前景。
发明内容发明概述本发明的目的是寻找并开发具有CCR4受体拮抗作用的小分子化合物，用于治疗哮喘、过敏性皮炎以及与CCR4有关的疾病、危险因子或病症。本发明人已经发现通式I化合物具有拮抗CCR4受体的作用。因此，在本发明的第一方面，本发明提供通式I化合物，7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中&选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，包含5至10个原子的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；R2选自包含CrC6碳原子的直链或支链烷基，包含1至2个选自0、N或S原子的C「Ce直链或支链烷基，包含4至8个碳原子的饱和环，包含4至8个碳原子的芳香碳环，包含1至2个选自0、N或S原子的五至八元饱和杂环，包含1至2个选自0、N或S原子的五至八元芳香杂环或芳香杂稠环，吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、唑咪烷基、烷氧基、任选取代的氨基；其中所述的芳香碳环、芳香杂环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；X禾卩Y各自3虫立t也选自NH禾卩0;n是l或2;m是0、l、2或3;P选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，饱和环烷基，含有一个杂原子的饱和环烷基，或含有5至7个碳原子的芳香环，Ar是芳香碳环或者包含1至4个选自0、N或S原子的芳香杂环；其中所述的环可以是单_、二_或三_环，每个环由5至6个原子组成；并且所述的芳香碳环或芳香杂环任选被1至5个选自以下的取代基取代卣素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C「Ce直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、Q-Q烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、节氧基、羧基或氨基，其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。根据本发明上述或下述任一项的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。根据本发明上述或下述任一项的化合物，其选自a(R)_{[(2-甲基_3_氯)苯基]氨甲酰基甲基}_Y(R)_(4_溴苯基)-N-{[3_(2_氧代_吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺；a(R)_{[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基}-Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(1_苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]_Y_内酰胺；a(R)_{[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基}-Y(R)-(4_溴苯基)_N_{[2_(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(哌啶-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(2_氧代-吡咯烷-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(1_苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[4_(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[4_(妣咯烷-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(异丙氧基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{{[3_(二甲氨基)-2，2-二甲基]丙基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(甲基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4_溴苯基)_N_{[3_(苯基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-H[4-(二乙氨基)-I-甲基]丁基}氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺；a(R)_(苄基氨甲酰基甲基)_Y(R)_(4-溴苯基)-N-{[3-(2_氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺；a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(咪唑-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)_Y(R)_(4-溴苯基)_N_{[2_(吗啉_4_基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(异丙氧基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([2-(lH-喷哚-3-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)_[(4-甲基_苯并噻唑_2_基)氨甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)-N-[(1-苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)_Y(R)_(4_溴苯基)_N_[(2_甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(l-乙基)苯乙氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(4-苯甲基氧基)苯甲氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(2_氧代-吡咯烷-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)_[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(1_苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)_[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)_[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[2_(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；禾口a(R)-[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([2-(lH-吲哚-3-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺，及其药学可接受的盐或溶剂合物。本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述化合物的方法，该方法包括以下步骤1)将丁二酸酐或戊二酸酐与甲醇反应生成二酸单甲酯，再与二氯亚砜反应得到相应的酰氯，将该酰氯与芳香碳环或芳香杂环化合物进行傅_克酰基化反应，生成式1化合物，[其中Ar和n的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]2)将式1化合物水解，再与S-苯甘氨酸在甲苯的作用下脱水，生成式2化合物，10化合物，3)在四氯化钛和三乙基硅烷的存在下，使式2化合物发生开环还原反应，生成式334)使式3化合物通过以下流程经氯代、消除、水解反应，得到式6化合物，3456[其中Ar和n的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]5)用2-(叔丁基二甲基硅氧基)碘乙烷将式6化合物中内酰胺的H进行保护，生成式7化合物，-Si-O'化合物，76)在烯丙基溴的存在下，使式7化合物进行羰基a位的烯丙基化反应，生成式8-Si—O87)使式8化合物氧化，生成式9化合物；接着使式9化合物氧化成式10化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>8)使式10化合物与相应的醇或胺进行偶合反应，得到式11化合物，-Si-a119)使式11化合物在脱保护的同时氧化，得到式12化合物，ArOHO〇C\，X—(CH2)『R，1210)将式12化合物与相应的醇或胺进行偶合反应，得到通式I化合物，[其中RpR2、Ar、X、Y、m、n、P的定义同本发明第一方面所述化合物的通式I]。本发明第三方面提供一种药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明第四方面提供本发明第一方面任一项的化合物在制备作为CCR4拮抗剂的药物中的用途。本发明第五方面提供治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的本发明第一方面任任一项的化合物。发明详述如用于本文的，术语"芳香碳环"具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊，其可任选被单次取代或多次取代。12常包括但不限于吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、喷哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、哒嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪，其可任选被单次取代或多次取代。如用于本文的，术语"芳香稠环"具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香稠环的实例。如用于本文的，术语"芳香杂稠环"具有其本领域公知的一般含义，其在通式I化合物中形成基团部分，并且其通常包括但不限于本文所列举的芳香杂稠环的实例。如用于本文的，术语"烷基"具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括直线或分支的链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如用于本文的，术语"卤素"具有其本领域公知的一般含义，并且通常包括F、Cl、Br、I，还可包括它们的同位素形式。如用于本文的，以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般含义腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；如用于本文的，短语"包含1至2个选自0、N或S原子的C「Ce直链或支链烷基"具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述的直链或支链烷基上的碳原子被所述的0、N或S取代。如用于本文的，短语"包含1至2个选自0、N或S原子的五至八元饱和杂环"具有其本领域公知的一般含义，并且在本文还可以特别指代在所述的在所述环上的环碳原子被被所述的0、N或S取代。如用于本文的，术语"消旋体"和"旋光异构体"具有其本领域公知的一般含义。如用于本文的，术语"药学可接受的"通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本发明化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。如用于本文的，术语"药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂"是指制剂工业领域常用的药用辅料，例如在罗明生，等.药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995中列举的。本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。根据本发明，上述通式I化合物及其药学可接受的盐或溶剂合物可用以下典型的示例性的方法制备，所述方法包括以下步骤1)将丁二酸酐或戊二酸酐与甲醇反应，可生成相应的二酸单甲酯。将生成的二酸单甲酯与二氯亚砜反应，得到相应的酰氯。将酰氯与芳香碳环或芳香杂环化合物在三氯化铝的催化下，进行傅_克酰基化反应，可生成式1化合物。131其中Ar和n的定义同通式I2)将步骤1)得到的式1化合物在氢氧化锂的作用下水解，生成相应的酸，然后与S-苯甘氨酸在甲苯的作用下脱水，生成式2化合物。由于S-苯甘氨醇的引入，确保了式2化合物与Ar相连的手性碳的构型。Ar2其中Ar和n的定义同通式I3)以二氯甲烷作为溶剂，在-78t:下，将步骤2)得到的式2化合物在四氯化钛和三乙基硅烷的作用下，发生开环还原反应，生成式3化合物。Ar3其中Ar和n的定义同通式I4)将步骤3)得到的式3化合物经氯代、消除、水解反应，将引入到分子结构中的S-苯甘氨醇脱去，可得到式6的化合的。具体反应步骤如下SOCI2—l"N^NaOEt,EtOH345450C"1NHCI,THF回汰Ar06首先，将式3化合物溶解于四氢呋喃中，在ot:下加入氯化亚砜，将羟基转化为氯；之后，将式4化合物溶解于乙醇中，向反应体系中滴加新制备的乙醇钠的乙醇溶液，于45°C下搅拌2-5小时，反应结束后，将体系中的乙醇减压蒸干，以水和乙酸乙酯对残渣进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到淡黄色油状的式5化合物；将式5化合物溶解于四氢呋喃中，加入IN的HC1，反应在搅拌下回流2-3小时，将四氢呋喃减压蒸干，加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到淡黄色油状的式6化合物。其中Ar和n的定义同通式I5)以2-(叔丁基二甲基硅氧基)碘乙烷将式6化合物中内酰胺的H进行保护，生成式7化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ar和n的定义同通式I6)将步骤5)得到的式7化合物在_78°C，以无水四氢呋喃为溶剂，在LDA的作用下，与烯丙基溴进行羰基a位的烯丙基化反应，生成式8化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ar和n的定义同通式I7)将式8化合物进行氧化反应。首先以二氯甲烷为溶剂，以SudanIII作指示剂，用臭氧将式8化合物氧化为式9化合物。再将式9化合物在以叔丁醇为溶剂，用KMn04作氧化剂，并加入NaH2P04作为缓冲液，将式9化合物氧化成式10化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ar和n的定义同通式I8)将步骤7)得到的式10化合物在偶合试剂的作用下，与相应的醇或胺反应，得到式ll化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中RpAr、m、n的定义同通式I，X为0或NH9)将式11化合物在脱保护的同时氧化，得到式12化合物:HOOCvNX—(CH2)^R物。O12其中RpAr、m、n的定义同通式I，X为0或NH10)将式12化合物在偶合试剂的作用下，与相应的醇或胺反应，得到通式I化合On^~X_(CH2)『R1R2-(HfvN、&I其中R、R2、Ar、X、Y、m、n、p的定义同通式I本领域技术人员应该认识到通式I化合物存在手性中心。当需要式I化合物为单一的对映体时，可以使用在所有可能的步骤中均处于单一对映异构体形式的反应物来制备，或者在单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应来制备，或者通过常规方法拆分立体异构体混合物来制备。一些优选的方法包括使用微生物进行拆分，拆分与手性酸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等任何可使用的酸形成的非对映异构体的盐，或者拆分与手性碱如番木鳖碱(bracine)、金鸡纳树生物碱及其衍生物等形成的非对映异构体的盐。常用的方法见Jaques等人编辑的"Enantiomers，RacematesandResolution"(WileyInterscience，1981)，该文献的全部内容通过引用并入本文。本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其药学可接受的盐或溶剂合物的形式使用。通式I化合物的生理学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的酸盐的更具体的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学可接受的盐。合适的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺^-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。此后涉及到本发明的化合物时，包括通式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物。本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，然后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式I化合物。例如，在"DesignOfProdrugs"，HBundSaard，Elsevier16编辑，19S5中描述了选择和制备适宜前药衍生物的常规方法，该文献的全部内容通过引用并入本文。本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明化合物的消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药学可接受的盐。本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物如水合物和一种或多种适宜的药学可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2_辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.001100mg/kg体重/天，更优选剂量为0.01mg/kg-50mg/kg体重/天，再更优选剂量为0.lmg/kg-25mg/kg体重/天，最优剂量为lmg/kg-10mg/kg体重/天。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。上述式I化合物的给药频率可以根据临床医生的经验和诸如患者年龄、体重、性别、一般健康状况以及疾病的类型和严重性等因素来确定，例如每天给予1次、2次、3次、4次、5次等，或者每2天一次、每3天一次、每1周一次、每2周一次等。本发明提及的专利、专利申请、出版物等，作为本发明的一部分，其全部内容通过引用并入本文。具体实施例方式下面通过具体的中间体和实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些中间体和实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正？H-NMR光谱由BrukerARX400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。中间体的制备中间f本1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>向装有温度计、恒压漏斗、回流冷凝管的250mL三颈瓶中，加入环己烷(160mL)、丁二酸酐(lOg，O.lmol)、和吡啶(0.25mL)，混合均匀后，加热至微沸(约75°C)。缓慢滴入无水甲醇(4.0mL，0.lmol)，滴加甲醇时，反应温度急剧下降，控制滴加速度，使反应温度保持在7(TC以上。待甲醇滴加完毕，并使反应体系温度重新升至75t:后，终止反应(约需80分钟)。使反应液冷却至室温，待固体析出完毕后，倾出溶剂。将所得固体用乙醚/二硫化碳(体积比2/1)混合溶剂进行重结晶，得到白色片状结晶11.2g，收率84.85%，mp:53.054.2°C。中间体2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>向100mL的烧瓶中加入中间体1(2.64g，0.02mol)和氯化亚砜(2.9mL，0.04mol)。在30-4(TC下将反应搅拌3-4小时，减压蒸除多余的氯化亚砜，然后减压蒸馏，收集92-93°C/2400Pa(18mmHg)馏分，得到中间体2为无色液体。中间体3H3CO向250mL的三颈瓶中加入无水AlCl3(20.02g，0.15mol)。在(TC下加入溴苯(50ml)，将反应物混合均匀。将中间体2(15.0g，0.lmol)在0。C下缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，将反应体系升温至8(TC，再使反应进行2-3小时后，趁热将反应液倾入到含HC1的碎冰中。待碎冰完全溶解后，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。有机相依次用5%的NaOH溶液、饱和盐水洗涤，干燥(NSO》，过滤，浓縮，柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到微红色的固体产物19.47g，收率71.82X。MS[M]+=272.lm/e。中间{本4将中间体3(5.24g，0.02mol)溶解于四氢呋喃(160mL)和水(50mL)的混合溶剂中，在室温下向该混合物中滴加LiOH溶液(1N，65mL)，滴加完毕后，在室温下继续搅拌l-1.5小时。反应结束后，将反应体系中的四氢呋喃减压除去，用乙酸乙酯对水相进行萃取，除去杂质。水相用1N的HCl调pH至l，析出微黄色固体，过滤，得到微黄色的固体产物4.96g，收率100%。MS[M]+=258.lm/e。中间^本5将中间体4(2.57g，0.Olmol)和S_苯甘氨醇(1.51g，0.Ollmol)溶解于无水甲苯(150mL)中，用分水器分水，加热回流16小时。反应结束后，将反应液浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体产物3.51g，收率98X。力-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm:7.46(2H，m)，7.35(2H，m)，7.22(3H，m)，7.07(2H，m)，5.15(1H，t，J=8.27Hz)，4.66(1H，dd，J=7.83，1.12Hz)，3.58(1H，t，J=8.83Hz)，2.95(1H，m)，2.63(2H，m)，0HO.2.89(1H，m);MS[M]+=359.2m/e。中间{本6将中间体5(2.42g，6.76mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，在-78t:下加入四氯化钛(1.13mL，10.14,1)和三乙基硅烷(1.60mL，10.14mmol)，保持在_78°C的温度下反应16小时。反应结束后，向反应体系中加入饱和氯化铵溶液以中止反应。用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(N^SO》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体产物1.78g，产率73.25%。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.50(2H，m)，7.31(3H，m)，7.12(2H，m)，7.04(2H，m)，4.36(1H，m)，4.24(1H，m)，4.04(1H，m)，3.92(1H，m)，3.33(1H，br)，2.61(2H，m)，2.44(1H，m)，1.91(1H，m);MS[M]+=361.2m/e。中间^本7将中间体6(2.39g，6.63mmol)溶解于50mL的四氢呋喃中，在(TC下加入0.6mL二氯亚砜，并保持温度在(TC下搅拌1.5小时。反应结束后加水终止反应。将四氢呋喃减压蒸除，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(N^SO》，过滤，浓縮后直接得淡黄色油状物产物。MS[M]+=379.6m/e。中间体8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>将钠(182mg，7.58mmol)溶解于20mL的无水乙醇中，现制成乙醇钠的乙醇溶液。将该溶液滴加到上步反应中得到的淡黄色中间体7(6.63mmol)在30mL无水乙醇中的溶液中，在45°C下反应3-5小时，加水，将反应生成的NaCl溶解，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤，浓縮后直接得淡黄色油状物产物。MS[M]+=343.2m/e。中间体9将上步反应中得到的淡黄色中间体8溶解于30mL的四氢呋喃中，加入HC1溶液(1N，10mL)，加热回流2-3小时。将四氢呋喃减压蒸除，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色片状固体产物1.21g，产率76.10%。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.50(2H，m)，7.18(2H，m)，6.00(1H，br)，4.73(1H，m)，2.58(1H，m)，2.46(2H，m)，1.93(1H，m);MS[M]+=241.lm/e。中间〗本10将叔丁基二甲基氯硅烷(7.5g，0.05mmo1)溶解于110mL的无水乙腈中，在-l(TC下加入环氧乙烷(5.06mL，0.lmmol)。然后，将7.49g(0.05mmol)的碘化钠分三次加入到上述反应体系中，每次间隔15分钟，加完后将反应体系逐渐升至室温，继续搅拌24小时。反应结束后，加水终止反应，减压将乙腈蒸除，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚)，得到无色透明液体产物。MS[M]+=287.2m/e。中间体11将中间体9(2.36g，9.83mmol)溶解于40mL的无水DMF中，加入60%的氢化钠470mg(11.75mmol)，在室温下向反应体系中滴加溶解在10mL无水DMF中的中间体10(3.36g，11.75mmol)，继续搅拌过夜。反应结束后，将反应液倾入碎冰中，待冰溶解后，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到淡黄色油状产物。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.50(2H，m)，7.06(2H，m)，4.83(1H，m)，3.75(2H，m)，3.59(1H，m)，2.69(IH，m)，2.47(3H，m)，1.83(1H，m)，0.87(9H，s)，0.02(6H，s);MS[M]+=399.4m/e。中间〗本12将中间体11(2.5g，6.27mmol)溶解于40mL的新处理过的无水四氢呋喃中，整个反应体系用氮气保护，在_78"下加入5.OmL的LDA，搅拌15分钟后，加入烯丙基溴(1.25mL，9.41mmol)，再在-78°0下搅拌15分钟，然后使反应体系逐渐升至室温，搅拌过夜。反应结束后向体系中加入饱和氯化铵溶液以终止反应，将四氢呋喃减压蒸除，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^O》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到淡黄色油状产物？H-NMR(400MHz，CDCgS卯m:7.48(2H，m)，7.02(2H，m)，5.75(1H，m)，5.07(2H，m)，4.80(1H，m)，3.78(2H，m)，3.63(1H，m)，2.69(3H，m)，2.20(2H，m)，1.97(1H，m)，0.87(9H，s)，0.02(6H，s);MS[M]+=439.5m/e。中间体13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>将中间体12(2.19g，5mmo1)溶解于200mL的无水二氯甲烷中，加入2mg的SudanIII作指示剂，在_781:下向反应体系中通入臭氧，待溶液的红色完全褪去后，通入氮气10分钟，除去多余的臭氧，然后加入三苯基膦(1.32g，5.05mmo1)，在_781:下继续搅拌30分钟，然后使反应体系逐渐升至室温，搅拌过夜。反应结束后，将反应液直接浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到淡黄色油状产物1.68g，收率76.36%。MS[M]+=441.5m/e。中间〗本14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>将中间体13(2.2g，5mmo1)溶解于40mL的叔丁醇中，向其中加入5%的磷酸二氢钠溶液25mL和1M的高锰酸钾溶液12.5mL，在室温下搅拌3_5小时，然后向其中加入一定量的亚硫酸钠中和过量的高锰酸钾。反应结束后，将生成的二氧化锰滤除，向滤液中加15-20mL的水，用1N的HCl将滤液的pH调至4-5。滤液用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(Na^0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯/乙酸系统)，得到白色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDCl3)S卯m:7.50(2H，m)，7.01(2H，m)，4.90(1H，m)，3.79(2H，m)，3.67(1H，m)，3.06(1H，m)，2.86(2H，m)，2.53(1H，m)，2.22(2H，m)，0.87(9H，s)，0.03(6H，s);MS[M]+=457.4m/e。中间〗本15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>将中间体14(400mg，0.876mmo1)溶解于10mL的无水二氯甲烷中，在(TC下向其中加入200mg的二环己基碳二亚胺(DCC，O.969mmol)，搅拌15分钟，再向其中加入2-甲基-3-氯苯胺(136mg，0.964mmo1)。在0"C下继续搅拌30分钟，再使反应体系升至室温，搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na^0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体产物。MS[M]+=581.0m/e。中间〗本16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>以对三氟甲氧基苯氨为原料，操作同中间体15。得到白色固体产物。MS[M]+=616.6m/e。中间〗本17将中间体14(400mg，0.876mmol)溶解于10mL的无水二氯甲烷中。在室温下向上述溶液中加入的EDCIHC1(202mg，1.051mmol)、HoBt(142mg，1.051mmol)、和节胺(103mg，0.964mmol)。在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应物中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na^0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体产物。MS[M]+=546.6m/e。中间〗本18以对4-甲基苯并噻唑为原料，操作同中间体17。得淡黄色固体产物。MS[M]+=603.7m/e。中间〗本19将中间体14(400mg，0.876mmol)溶解于10mL的无水二氯甲烷中，室温下加入EDCIHCl(202mg，1.051mmo1)的，催化量的DMAP和邻甲氧基节醇(133mg，0.964mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯系统)，得到白色固体产物。MS[M]+=577.6m/e。中间〗本2024<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将中间体15(320mg，0.552mmol)溶解于7mL的丙酮中，在(TC下加入0.35mL琼斯试剂并继续在0t:下搅拌30分钟。然后将反应升至室温，搅拌2-3小时。反应结束后，向反应体系中加入碎冰，待碎冰溶解后，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相。将合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(N^SO》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯/乙酸系统)，得到白色固体产物。MS[M]+=480.8m/e。中间体21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>以中间体16为原料，操作同中间体20。得到白色固体产物。MS[M]中间体22516.3m/e'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>以中间体17为原料，操作同中间体20。得到白色固体产物。MS[M]—中间体23446.3m/ecHOOCvN以中间体18为原料，操作同中间体20。得淡黄色固体产物。MS[M]中间体24503.4m/e'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>以中间体19为原料，操作同中间体20。得到白色固体产物。MS[M]+=477.3m/e。实施例实施例1:cx(R)-{[(2_甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基卜Y(R)-(4-溴苯基)-N-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺将中间体20(300mg，0.625mmol)溶解于20mL的无水二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(CDI，122mg，0.75mmol)，在室温下搅拌2-3小时，然后加入1_(3-氨基丙基)吡咯烷_2_酮(84mg，0.594mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水系统)，得到白色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:8.62(lH，s)，7.58(1H，d，J=7.56Hz)，7.49(3H，m)，7.20(1H，d，J=7.84Hz)，7，12(1H，m)，7.05(2H，m)，4.78(1H，d，J=7.29Hz)，4.44(1H，d，J=16.53Hz)，3.14-3.45(8H，brm)，2.98(1H，m)，2.87(1H，m)，2.59(1H，m)，2.01—2.37(8H，brm)，1.63(2H，m);FAB-MS(m/z):605.1[M+H]+。实施例2:ci(R)-{[(2_甲基_3_氯)苯基]氨甲酰基甲基卜Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(1-苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺以中间体20和1-苄基-4-氨基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。力-画R(400MHz,CDC13)Sppm:7.56(2H，m)，7.49(2H，m)，7.27-7.35(5H，brm)，6.99-7.11(5H，brm)，4.66(1H，dd，J=9.52，3.08Hz)，4.47(1H，d，J=16.75Hz)，3.7Q(1H，m)，3.44(2H，s)，3.16(1H，m)，3.II(IH，d，J=16.75Hz)，2.98(1H，m)，2.74—2.79(3H，brm)，2.52(1H，m)，2.32(3H，s)，1.94—2.15(3H，brm)，1.37—1.80(4H，brm);FAB—MS(m/z):653.0[M+H]+。实施例3:ci(R)-{[(2_甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基卜Y(R)-(4-溴苯基)-N-([2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体20和4-氨乙基吗啉为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:7.91(1H，s)，7.51(3H，m)，7.23(1H，d，J=7.84Hz)，7.03-7.14(4H，brm)，4.78(1H，dd，J=9.25，3.08Hz)，4.46(1H，d，J=16.80Hz)，3.65(4H，brs)，3.42(1H，m)，3.04—3.24(4H，brm)，2.84(1H，m)，2.32—2.55(IOH，brm)，2.21(1H，m);FAB-MS(m/z):593.0[M+H]+。实施例4:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(哌啶-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和1-氨丙基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:9.19(1H，s)，8.05(lH，t，J=4.74Hz)，7.60(2H，m)，7.52(2H，m)，7.15(2H，m)，7.06(2H，m)，4.81(1H，dd，J=8.68，3.92Hz)，4.39(1H，d，J=16.53Hz)，3.32(2H，m)，3.09—3.32(2H，brm)，2.87(2H，m)，2.45(7H，m)，2.21(1H，m)，1.71(2H，m)，1.44-1.56(6H，brm);FAB_MS(m/z):639.0[M+H]+。实施例5:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺OCF327<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以中间体21和l-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮为原料，同实施例l所述操作制备标题化合物，得到微黄色固体产物。丄H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:9.58(lH，s)，7.60(2H，m)，7.50(2H，m)，7.44(lH，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，4.78(1H，d，J=6.44Hz)，4.44(1H，d，J=16.80Hz)，3.21-3.39(8H，m)，2.99(1H，m)，2.75(1H，m)，2.58(1H，m)，2.40(2H，m)，2.22(1H，m)，2.05(2H，m)，1.69(2H，m);FAB-MS(m/z):639.1[M+H]+。实施例6:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(1-苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺以中间体21和1-苄基-4-氨基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:8.27(1H，m)，7.48—7.57(4H，m)，7.28—7.38(5H，m)，6.95-7.15(5H，m)，4，72(1H，m)，4.48(1H，d，J=16.80Hz)，3.81(1H，m)，3，51(2H，s)，3.17(3H，m)，2.81(3H，m)，2.52(1H，m)，1.61—2.21(7H，brm);FAB—MS(m/z):689.3[M+H]+。实施例7:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和1-氨丁基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到微黄色固体产物。力-画R(400MHz，CDC13)Sppm:9.17(1H，s)，7.77(1H，m)，7.54(2H，m)，7.50(2H，m)，7.12(2H，m)，7.04(2H，m)，4.75(1H，dd，J=9.24，3.64Hz)，4.45(1H，d，J=16.53Hz)，2.97-3.28(5H，brm)，2.84(1H，m)，2.16—2.52(8H，brm)，1.41—1.53(IOH，brm);FAB—MS(m/z):653.0[M+H]+。实施例8:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(妣咯烷-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和1-氨丁基吡咯烷为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到微黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:9.03(1H，s)，7.86(lH，m)，7.56(2H，m)，7.50(2H，m)，7.13(2H，m)，7.04(2H，m)，4.77(1H，dd，J=9.20，3.64Hz)，4.42(1H，d，J=16.42Hz)，2.82_3.28(6H，brm)，2.48(7H，m)，2.18(1H，m)，1.56-1.77(8H，brm);FAB-MS(m/z):639.1[M+H]+。实施例9:ci(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(异丙氧基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和3-异丙氧基丙胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。力-NMR(400MHz，CDCl3)S卯m:8.83(1H，s)，7.50(4H，m)，7.14(3H，m)，7.04(2H，m)，4.77(1H，dd，J=8.96，3.64Hz)，4.43(1H，d，J=16.80Hz)，3.45—3.54(5H，brm)，3.16(1H，d，J=16.80Hz)，3.05(1H，m)，2.82—2.94(2H，brm)，2.49(1H，m)，2.20(1H，m)，1.77(1H，m)，1.12細，m);FAB-MS(m/z):616.1[M+H]+。实施例10:a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-H[3-(二甲氨基)-2，2-二甲基]丙基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>以中间体21和2，2_二甲基_3-二甲氨基丙胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。丄H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:9.46(lH，s)，8.20(1H，m)，7.61(2H，m)，7.51(2H，m)，7.13(2H，m)，7.06(2H，m)，4.83(1H，dd，J=8.40，3.92Hz)，4.41(1H，d，J=16.24Hz)，3.16(4H，m)，2.92(1H，m)，2.68(1H，m)，2.21—2.42(IOH，brm)，0.90(6H，m);FAB—MS(m/z):629.0[M+H]+。实施例11:a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(甲基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和3-甲基丁胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。丄H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:8.26(lH，s)，7.50(4H，m)，7.14(2H，m)，7.02(3H，m)，4.74(1H，dd，J=9.24，2.80Hz)，4.47(1H，d，J=16.52Hz)，3.00—3.32(5H，brm)，2.77(1H，m)，2.55(1H，m)，2.19(1H，m)，1.58(1H，m)，1.42(2H，m)，0.89(6H，m);FAB—MS(m/z):584.1[M+H]+。实施例12:a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(苯基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体21和苯丙胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。力-匪R(400MHz，CDC13)Sppm:8.60(1H，s)，7.49(2H，m)，7.41(2H，m)，7.11—7.31(5H，brm)，7.00(4H，m)，4.71(1H，dd，J=9.24，2.80Hz)，4.47(1H，d，J=16.81Hz)，3.37(1H，m)，3.15(3H，m)，2.99(1H，m)，2.76(1H，m)，2.59(3H，m)，2.14(1H，m)，1.85(2H，m);FAB-MS(m/z):634.1[M+H]+。实施例13:a(R)-[(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-y(R)-(4-溴苯基)-N-H[4-(二乙氨基)-l-甲基]丁基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺OCF3以中间体21和1-甲基-4-二乙氨基丁胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:8.64(lH，s)，7.50(4H，m)，7.27(1H，m)，7.15(2H，m)，7.03(2H，m)，4.76(1H，dd，J=8.97，3.36Hz)，4.47(1H，d，J=16.81Hz)，4.59(1H，d，J=16.24Hz)，3.98(1H，m)，3.13(1H，d，J=16.81Hz)，3.00(2H，m)，2.81(1H，m)，2.53(6H，m)，2.16(1H，m)，1.52(4H，m)，1.05(9H，m);FAB-MS(m/z):657.2[M+H]+。实施例14:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(2_氧代-妣咯烷-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺Br、以中间体22和l-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮为原料，同实施例l所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDCl3)S卯m:7.68(1H，m)，7.49(2H，m)，7.32(5H，m)，7.04(2H，m)，6.78(1H，br)，4.75(1H，dd，J=8.96，2.80Hz)，4.44(3H，m)，3.14—3.36(7H，m)，3.02(1H，m)，2.89(1H，m)，2.70(1H，m)，2.54(1H，m)，2.27(2H，m)，2.16(1H，m)，1.98(2H，m)，1.72(2H，m);FAB-MS(m/z):569.0[M+H]+。实施例15:a(R)_(苄基氨甲酰基甲基)_Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(1_苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺Br以中间体22和1-苄基-4-氨基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。力-画R(400MHz，CDC13)Sppm:7.57(1H，br)，7.21-7.35(IOH，brm)，7.01(2H，m)，6.05(1H，m)，4.65(1H，dd，J=9.52，3.08Hz)，4.49(3H，m)，3.79(1H，m)，3.47(2H，/〇=cpHNm)，2.81-3.12(5H，brm)，2，52(2H，m)，2.08(2H，m)，1.66—1.84(4H，brm);FAB—MS(m/z):619.l[M+H]+。实施例16:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(咪唑-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺已rh一n\=/h、0以中间体22和1-氨丙基咪唑为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到白色固体产物。丄H-NMR(400MHz,CDC13)Sppm:7.97(1H，m)，7.49(3H，m)，7.25(5H，m)，7.01(3H，m)，6.88(1H，s)，6.46(1H，m)，4.62(1H，dd，J=9.53，3.35Hz)，4.43(1H，d，J=17.09Hz)，4.31(2H，m)，3.90(2H，m)，3.35(1H，m)，3.14(3H，m)，2.88(1H，m)，2.54(2H，m)，2.04(3H，m);FAB-MS(m/z):554.1[M+H]+。实施例17:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[4_(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺Br以中间体22和1-氨丁基哌啶为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。力-画R(400MHz,CDC13)Sppm:7.82(1H，m)，7.49(2H，m)，7.28-7.37(5H，brm)，7.03(2H，m)，6.28(1H，m)，4，72(1H，dd，J=9.52，3.37Hz)，4.45(3H，m)，2.92-3.26(5H，brm)，2.36—2.61(7H，brm)，2，12(1H，m)，1.45—1.62(IOH，brm);FAB-MS(m/z):583.0[M+H]+。实施例18:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[2_(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺Br=c./o=cHN32以中间体22和4-氨乙基吗啉为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.57(lH，br)，7.49(2H，m)，7.24-7.35(5H，brm)，7.02(2H，m)，6.19(1H，m)，4.78(1H，dd，J=9.52，3.35Hz)，4.46(3H，m)，3.67(4H，brs)，3.49(1H，m)，3.28(1H，m)，3.14(1H，d，J=16.80Hz)，2.98(2H，m)，2.44—2.61(8H，brm)，2.15(1H，m);FAB-MS(m/z):557.1[M+H]+。实施例19:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[3_(异丙氧基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>以中间体22和3-异丙氧基丙胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:7.54(1H，br)，7.49(2H，m)，7.26—7.37(5H，brm)，7.02(2H，m)，6.19(1H，br)，4.70(1H，dd，J=9.50，3.32Hz)，3.32—3.52(5H，brm)，3.13(1H，d，J=16.52Hz)，2.98(2H，m)，2.46—2.60(2H，brm)，2，11(1H，m)，1.80(2H，m)，1.10(6H，m);FAB-MS(m/z):546.1[M+H]+。实施例20:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_{[2_(1H_吲哚-3-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>以中间体22和1H-吲哚-3-乙胺为原料，同实施例1所述操作制备标题化合物，得到淡黄色固体产物。"H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:8.15(1H，br)，7.61(1H，m)，7.54(1H，m)，7.25-7.40(7H，brm)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，6.79(2H，m)，6.27(1H，br)，4.32—4.45(4H，brm)，3.73(1H，m)，3.45(1H，m)，3.11(1H，d，J=16.80Hz)，2.85—3.04(4H，brm)，2.50(IH，m)，2.28(1H，m)，1.99(1H，m);FAB_MS(m/z):587.1[M+H]+。实施例21:cx(R)-[(4-甲基-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(1-苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺将中间体23(300mg，0.597mmol)溶解于20mL的无水二氯甲烷中，向该溶液中加入EDCIHCl(138mg，0.716mmol)、HoBt(97mg，0.716mmol)、和1_节基_4_氨基哌啶(108mg，0.567mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na2S0》，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水系统)，得到白色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:10.84(1H，br)，7.48-7.58(3H，brm)，7.17_7.26(7H，brm)，7.04(2H，m)，6.97(1H，m)，4.94(1H，d，J=7.OOHz)，4.61(1H，d，J=15.96Hz)，3.80(1H，m)，3.47(2H，s)，3.24(2H，m)，3.13(1H，m)，2.96(1H，m)，2.77(2H，m)，2.54(4H，m)，2.34(1H，m)，2.07(2H，m)，1.81(2H，m)，1.55(2H，m);FAB—MS(m/z):676.0[M+H]+。实施例22:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)_(4_溴苯基)_N_[(2_甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺BrO6将中间体22(300mg，0.674mmol)溶解于20mL的无水二氯甲烷中，向该溶液中加入EDCI*HC1(155mg，0.809mmol)、催化量的DMAP、和邻甲氧基节醇(88mg，0.640mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂乙酸乙酯/石油醚系统)，得到白色固体产物。力-画R(400MHz,CDC13)Sppm:7.47(2H，m)，7.22-7.30(7H，brm)，7.02(2H，m)，6.87(2H，m)，6.71(1H，br)，5.17(2H，m)，4.73(1H，dd，J=8.40，4.OOHz)，4.51(1H，d，J=17.60Hz)，4.43(2H，m)，3.81(3H，s)，3.31(1H，d，J=17.60Hz)，3.10(1H，m)，2.73(1H，m)，2.21-2.39(3H，brm);FAB_MS(m/z):567.0[M+H]+。实施例23:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(1_乙基)苯乙氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺Bro=c.-NHc以中间体22和1-乙基-2-苯基乙醇为原料，操作同实施例22。得淡黄色固体产物。力-画R(400MHz，CDC13)Sppm:7.49(2H，m)，7.15-7.37(9H，m)，7.08(1H，m)，6.96(2H，m)，6.82(1H，br)，5.04(1H，m)，4.43(4H，m)，3.21(1H，d，J=17.60Hz)，3.08(1H，m)，2.80(3H，m)，2.19—2.45(3H，brm)，1.57(2H，m)，0.88(3H，m);FAB—MS(m/z):577.l[M+H]+。实施例24:a(R)-(苄基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4_溴苯基)_N_[(4_苯甲基氧基)苯甲氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺以中间体22和4-苄氧基苄醇为原料，操作同实施例22。得淡黄色固体产物。丄H-NMR(400MHz,CDC13)S卯m:7.47(2H，m)，7.26—7.43(IOH，brm)，7.22(2H，m)，7.01(2H，m)，6.94(2H，m)，6.73(1H，br)，5.04(4H，m)，4.71(1H，m)，4.44(3H，m)，3.30(1H，d，J=18.00Hz)，3，11(1H，m)，2.74(lH，m)，2，21-2.38(3H，brm);FAB-MS(m/z):643.1[M+H]+。实施例25:a(R)-[(2_甲氧基)苄氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4_溴苯基)-N-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_Y_内酰胺将中间体24(300mg，0.630mmol)溶解于20mL的无水二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(CDI，123mg，0.756mmol)，在室温搅拌2-3小时，然后加入1_(3_氨基丙基)吡咯烷_2_酮(85mg，0.60mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向其中加入饱和盐水进行萃取，合并有机相，干燥(Na2S04)，过滤，浓縮后柱分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇/氨水系统)，得到白色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.48(3H，m)，7.29(2H，m)，7.04(2H，m)，6.89(2H，m)，5.17(2H，m)，4.77(1H，m)，4.44(1H，d，J=16.81Hz)，3.83(3H，s)，3.19—3.41(7H，brm)，2.84-3.01(3H，brm)，2.17—2.56(3H，brm)，2.03(2H，m)，1.74—1.87(3H，brm);FAB—MS(m/z):600.0[M+H]+。实施例26:a(R)_[(2-甲氧基)苄氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)_N_[(1_苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>以中间体24和1-苄基-4-氨基哌啶为原料，操作同实施例25。得淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)Sppm:7.49(2H，m)，7.21—7.36(7H，brm)，7.05(1H，br)，6，93-7.01(3H，brm)，6.89(1H，m)，5.23(2H，m)，4.66(1H，dd，J=7.00，2.52Hz)，4.48(IH，d，J=16.80Hz)，3.80(3H，s)，3.49(2H，s)，3.11(2H，m)，2.91(3H，m)，2.73(1H，m)，2.44(1H，m)，2.12(3H，m)，1.88(2H，brm)，1.653(3H，brm);FAB—MS(m/z):650.2[M+H]+。实施例27:a(R)-[(2_甲氧基)苄氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4_溴苯基)-N-([4-(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体24和1-氨丁基哌啶为原料，操作同实施例25。得淡黄色固体产物。'H-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.49(2H，m)，7.42(lH，br)，7.33(2H，m)，7.04(2H，m)，6.93(2H，m)，5.16(2H，m)，4，73(1H，m)，4.44(1H，d，J=17.08Hz)，3.30(2H，m)，3.18(1H，d，J=17.08Hz)，3.07(1H，m)，2.95(1H，m)，2.46—2.80(8H，brm)，2.15(1H，m)，1.58-1.71(10H，brm);FAB_MS(m/z):614.2[M+H]+。实施例28:a(R)-[(2_甲氧基)节氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4_溴苯基)-N-([2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体24和4-氨乙基吗啉为原料，操作同实施例25。得淡黄色固体产物。力-NMR(400MHz，CDC13)S卯m:7.49(2H，m)，7.31(2H，m)，7.10(lH，br)，7.02(2H，m)，6.93(2H，m)，5.17(2H，m)，4.76(1H，dd，J=9.24，2.52Hz)，4.47(1H，d，J=16.53Hz)，3.84(3H，s)，3.70(4H，s)，3.50(1H，m)，3.31(1H，m)，3.17(1H，d，J=16.53Hz)，3.06(IH，m)，2.97(1H，m)，2.81(1H，m)，2.47(7H，m)，2.17(1H，m);FAB—MS(m/z):588.2[M+H]+。实施例29:a(R)-[(2_甲氧基)苄氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4_溴苯基)-N-([2-(lH-喷哚-3-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺以中间体24和1H-吲哚-3-乙胺为原料，操作同实施例25。得淡黄色固体产物。丄H-NMR(400MHz,CDC13)Sppm:8.07(1H，s)，7.60(lH，m)，7.40(2H，m)，7.32(3H，m)，7.12(4H，m)，6.95(2H，m)，6.79(2H，m)，5.15(2H，m)，4.42(1H，d，J=16.81Hz)，4.28(1H，m)，3.82(3H，s)，3.78(1H，m)，3.51(1H，m)，3.13(1H，d，J=16.81Hz)，3.06(2H，m)，2.99(1H，m)，2.88(1H，m)，2.68(1H，m)，2.12(1H，m)，1.97(1H，m);FAB-MS(m/z):620.0[M+H]+。本发明涉及化合物的拮抗CCR4的活性可用如下方法检测实验例1:本发明的化合物拮抗CCR4的活性评价采用Boyden小室(NeuroProbe，Inc.)法研究本发明所涉及的化合物是否能够抑制MDC(P印rotech)所介导的HEK293细胞的趋化运动。1、受体表汰质粒的构建:含人趋化因子受体开放阅读框的cDNA片段通过如下方法获得CCR4受体通过聚合酶链反应(PCR)从K562细胞的cDNA文库克隆。引物设计根据Gen-BankTM登录的序列CCR4(NM_005508.2)。受体开放阅读框的cDNA片段分别插入pcDI(本室改造的载体用pCI(Promega公司)质粒的BglII-Kpnl片段置换pcDNA3(Invitrogen公司)质粒的BglII-KpnI片段所得到的真核表达载体))表达载体使之在HEK293细胞有效表达。经DNA测序编码区序列正确，与Gen-BankTM登录的序列相符。2、细胞培养:HEK293细胞用含10%热灭活的胎牛血清、100U/ml青霉素、100iig/ml链霉素的RPMI1640(LifeTechnologies,Inc.)培养。每4X106HEK293细胞/400ii1用15iig趋化因子受体表达质粒瞬时电穿孔转染，条件是120V，20ms使用的仪器是电脉冲发生器(ElectroSquareporatorECM830，BTX，SanDiego，CA)，36_48h后进行趋化实验。3、对MDC介导的HEK293细胞趋化运动的抑制作用趋化因子MDC用RPMI1640(LifeTechnologies,Inc.)，0.1%BSA(Sigma)稀释成10ng/ml，加入48孔趋化小室的下层孔中，每孔27.5iU。将真核表达质粒pCDI_CCR4电转入HEK293细胞，正常培养36小时，消化细胞，用RPMI1640，10%FBS(LifeTechnologies，Inc.)重悬细胞，37。C旋转孵育6.5小时。用RPMI1640洗细胞两次，悬于RPMI1640，0.1%BSA，终浓度1X106/ml。将细胞与溶解于匿SO(Sigma)的待检化合物室温旋转孵育半小时，化合物终浓度lyM，DMS0终浓度0.01^，然后加入趋化小室上层孔中，每孔55ii1。两层之间用10iim孔径的聚碳膜(NeuroProbe，Inc.)隔开，趋化反应于5%C02，37。C进行5小时。实验设三组对照，第一组是阳性对照，转染细胞未和待检化合物孵育直接加到上层孔中，下层孔加趋化因子MDC。第二组是阴性对照，转染细胞未和待检化合物孵育直接加到上层孔中，下层孔加RPMI1640，0.1%BSA。第三组是待检化合物溶剂匿S0对照，转染细胞和匿SO室温孵育，DMSO终浓度0.01%，下层孔加趋化因子MDC。趋化反应结束后取下膜，固定染色，并于400X高倍镜下随机选取5个视野计数细胞，各组趋化细胞数均扣除阴性对照组趋化细胞数后，将阳性对照组的趋化细胞数设定为100%，结果表示为实验组趋化细胞数占阳性对照组的百分比。结果如下表所示，0.01%匿S0对MDC介导HEK293的趋化运动影响甚微。本发明的化合物可以不同程度的抑制MDC介导HEK293细胞的趋化运动。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>权利要求通式I化合物，其中R1选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，包含5至10个原子的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环；其中所述的芳香碳环、芳香杂环、芳香稠环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；R2选自包含C1-C6碳原子的直链或支链烷基，包含1至2个选自O、N或S原子的C1-C6直链或支链烷基，包含4至8个碳原子的饱和环，包含4至8个碳原子的芳香碳环，包含1至2个选自O、N或S原子的五至八元饱和杂环，包含1至2个选自O、N或S原子的五至八元芳香杂环或芳香杂稠环，吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、唑咪烷基、烷氧基、任选取代的氨基；其中所述的芳香碳环、芳香杂环或芳香杂稠环任选被选自以下的取代基单或多取代卤素、腈基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、硝基、羧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、羧酰氨、羧酰氨基烷基、烷基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基；X和Y各自独立地选自NH和O；n是1或2；m是0、1、2或3；P选自包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，饱和环烷基，含有一个杂原子的饱和环烷基，或含有5至7个碳原子的芳香环，Ar是芳香碳环或者包含1至4个选自O、N或S原子的芳香杂环；其中所述的环可以是单-、二-或三-环，每个环由5至6个原子组成；并且所述的芳香碳环或芳香杂环任选被1至5个选自以下的取代基取代卤素、硝基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、羧基或氨基，其消旋体或旋光异构体，及其药学可接受的盐和溶剂合物。F2008101802042C0000011.tif2.权利要求l的化合物，其中所述的芳香碳环选自苯、萘、蒽、菲、茚、芴、苊。3.权利要求l的化合物，其中所述的芳香杂环选自吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、异噁唑、喷哚、苯并呋喃、苯并咪唑、咔唑、魅嗪、嘧啶、妣嗪、喹啉、异喹啉、嘌呤、吩噻嗪、吩噁嗪。4.权利要求1至3任一项的化合物，其选自a(R)-{[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基}-y(R)-(4-溴苯基)_N_{[3_(2-氧代_吡咯烷-1-基)丙基]氨甲酰基甲基}_y_内酰胺；乙丙丁丁a(R)-啶_4-基)a(R)-啉_4-基)a(R)-啶-l-基)a(R)-代_吡咯烷a(R)-啶_4-基)a(R)-啶-l-基)a(R)-烷_1_基)a(R)-基)丙基]a(R)-基)-2，2-二a(R)基]氨甲酰a(R)基]氨甲酰a(R)基)-l-甲基a(R)-丙基]氨甲'a(R)-甲基]十a(R)-酰基甲基)-a(R)-酰基甲基)-a(R)-酰基甲基)-a(R)-基甲基卜Ya(R)-甲酰基甲基a(R)-[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基}-y(R)-(4-溴苯基)-N-[(1-苯基哌[甲酰基甲基]-Y-内酰胺；[(2-甲基-3-氯)苯基]氨甲酰基甲基卜Y(R)-(4-溴苯基)-N-([2-(吗基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(哌基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(2-氧-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌[甲酰基甲基]-Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(妣咯基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]_Y(R)_(4-溴苯基)-N-{[3-(异丙氧l甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-H[3-(二甲氨甲基]丙基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]_Y(R)_(4-溴苯基)-N-{[3-(甲基)丁甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(苯基)丙甲基卜Y-内酰胺；(4-三氟甲氧基苯基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-{{[4-(二乙氨]丁基}氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；苄基氨甲酰基甲基)_Y(R)_(4-溴苯基)-N-{[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)洗基甲基卜Y-内酰胺；(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌啶-4-基)氨甲酰基基基内节基氨甲酰基甲基)-酰胺；节基氨甲酰基甲基》Y-内酰胺；节基氨甲酰基甲基》Y-内酰胺；节基氨甲酰基甲基)-Y-内酰胺；节基氨甲酰基甲基)-_内酰胺；节基氨甲酰基甲基)-十内酰胺；(4-甲基-苯并噻唑Y(R)-.Y(R)..Y(R).Y(R).Y(R).Y(R)--(4-溴苯基)-N-([3-(咪唑-l-基)丙基]氨甲-(4-溴苯基)-^{[4-(哌啶-1-基)丁基]氨甲-(4-溴苯基)-^{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲-(4-溴苯基)-N-([3-(异丙氧基)丙基]氨甲酰(4-溴苯基)-N-([2-(lH-喷哚-3-基)乙基]氨-2-基)氨甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(l-苯基哌啶_4-基)氨甲酰基甲基]_Y_内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y00_(4-溴苯基)-^[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(l-乙基)苯乙氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-(节基氨甲酰基甲基)-Y(R)-(4-溴苯基)-N-[(4-苯甲基氧基)苯甲氧甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)_[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([3-(2-氧代-吡咯烷-l-基)丙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y(R)_(4-溴苯基)-N-[(1-苯基哌啶-4-基)氨甲酰基甲基]-Y-内酰胺；a(R)-[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([4-(哌啶-l-基)丁基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；a(R)-[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]-Y(R)-(4-溴苯基)-N-([2-(吗啉-4-基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺；禾口a(R)_[(2-甲氧基)节氧甲酰基甲基]_Y(R)_(4-溴苯基)-N-{[2-(1H_喷哚_3_基)乙基]氨甲酰基甲基卜Y-内酰胺，及其药学可接受的盐或溶剂合物。5.制备权利要求1至4任一项所述化合物的方法，该方法包括以下步骤1)将丁二酸酐或戊二酸酐与甲醇反应生成二酸单甲酯，再与二氯亚砜反应得到相应的酰氯，将该酰氯与芳香碳环或芳香杂环化合物进行傅_克酰基化反应，生成式1化合物，[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]2)将式1化合物水解，再与S-苯甘氨酸在甲苯的作用下脱水，生成式2化合物，[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]3)在四氯化钛和三乙基硅烷的存在下，使式2化合物发生开环还原反应，生成式3化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]4)使式3化合物通过以下流程经氯代、消除、水解反应，得到式6化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]5)用2-(叔丁基二甲基硅氧基)碘乙烷将式6化合物中内酰胺的H进行保护，生成式7化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]6)在烯丙基溴的存在下，使式7化合物进行羰基a位的烯丙基化反应，生成式8化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]7)使式8化合物氧化，生成式9化合物；接着使式9化合物氧化成式10化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>[其中Ar和n的定义同权利要求1所述的通式I]8)使式10化合物与相应的醇或胺进行偶合反应，得到式11化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中RpAr、m、n的定义同权利要求1所述的通式I，X为0或NH]9)使式11化合物在脱保护的同时氧化，得到式12化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中RpAr、m、n的定义同权利要求1所述的通式I，X为0或NH]10)将式12化合物与相应的醇或胺进行偶合反应，得到通式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>[其中！^、R2、Ar、X、Y、m、n、P的定义同权利要求1所述的通式I]。6.—种药物组合物，其含有权利要求1至4任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。7.权利要求1至4任一项的化合物在制备作为CCR4拮抗剂的药物中的用途。8.治疗或预防与CCR4相关的疾病或病症的方法，包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求1至4任一项的化合物。全文摘要本发明涉及具有CCR4拮抗作用的通式I的三取代的手性内酰胺类衍生物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法；包含通式I化合物的药物组合物；通式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防与CCR4相关的疾病。文档编号C07D401/12GK101747253SQ20081018020公开日2010年6月23日申请日期2008年12月2日优先权日2008年12月2日发明者凌笑梅,刘洪英,周辛波,孙哲,孙薇,李松,李行舟,王应,王晓奎,王莉莉,田林杰,綦辉,肖军海,谢云德,谢元,赵国明,赵芳,郑志兵,钟武,马大龙申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所;北京大学