戊-1-烯-3-醇的异构化工艺的制作方法

专利名称：戊-1-烯-3-醇的异构化工艺的制作方法
专利说明戊-1-烯-3-醇的异构化工艺 本发明涉及将戊-1-烯-3-醇异构化为异构体Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的混合物的工艺。
烯丙醇，尤其是烯丙基叔醇，在有机化学工业中是重要的中间体。已知烯丙醇能在酸催化下发生异构化。该异构化对应于羟基的1，3迁移和相应的双键位移。烯丙基化合物的双键和取代基的迁移是已知的，其通常被称为烯丙位重排。烯丙醇的烯丙位重排是平衡反应。
有机化学工业中特别感兴趣的烯丙基叔醇是3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇。其烯丙位重排导致产生大约85％的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和大约15％的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。Z-异构体是有用的中间产物，例如用于制造维生素A，E-异构体也是有用的中间产物，例如用于制造虾青素、玉米黄质和其它类胡萝卜素。可通过物理手段，例如通过分馏，来将两种异构体互相分离。
EP-A-0 860 415一般性地描述了烯丙醇到Z-异构体和E-异构体的异构化。异构化反应在存在质子酸时在2至5范围内的pH下于水性溶液中进行。该工艺主要用于将烯丙基伯醇和烯丙基仲醇转化为烯丙基叔醇。其还描述了可存在溶剂，例如，在使用低的水溶解度的烯丙醇时。但是，在所用的混合比例下，溶剂必须可与水混溶。该方法看起来并不适用于异构化3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇，因为这是烯丙基叔醇。
捷克专利申请no.269 025涉及一种通过对3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇进行酸催化烯丙位重排来生产Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的方法。该异构化在存在经水溶胀的强酸性阳离子交换剂的情况下在有机溶剂中进行。所用的有机溶剂是芳香烃，例如苯，或卤化的脂肪烃。但是，该反应以不超过70％的不完全转化进行，实施例中3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇的最大产率仅为约52％。
在Chem.Papers 43(6)743-751(1989)中，A.Skoda等人报道了对水性溶液中通过硫酸氢钠催化进行的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇的烯丙位重排的动力学研究。该出版物仅描述了科学性的实验，而没有暗示可将相应的技术工艺用于大规模生产。此外，也难于对催化剂加以分离以作进一步使用。
本发明的一个目的是提供将戊-1-烯-3-醇，尤其是3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇，异构化为Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的混合物的替代性工艺，所述工艺能以高转化率和/或高选择性以高产率提供异构体。
该目的通过下述工艺达到，所述工艺用于将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇
异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物，
其中， R1选自烷基、芳基和烷芳基， R2选自H、烷基和芳基； 所述工艺包括在包含水相和有机溶剂相的多相系统中，在存在并非阳离子交换剂的酸催化剂的情况下，令戊-1-烯-3-醇(1)反应，其中，所述有机溶剂相包含与水不混溶的有机溶剂。
本发明还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯(isoprenoid)的工艺，所述工艺包括按照上文所述对戊-1-烯-3-醇异构化，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
本申请通篇中的结构式是用传统的线表示法来表示的。
本发明还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的工艺，所述工艺包括按照上文所述对3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化，分离Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇，并将Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇或E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
在一种优选的实施方式中，式(1)、(2)和(3)中的R1选自C1至C15烷基(优选地，C1至C5烷基)和苯基；R2选自H、C1至C15烷基(优选地，C1至C5烷基)和苯基。在最优选的实施方式中，R1是甲基，R2是H。在这种情况下，戊-1-烯-3-醇是根据式(4)的3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇
相应的异构体是根据式(5)的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和根据式(6)的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇
与EP-A-0 860 415公开的在水相中进行的异构化反应相反，本发明的工艺包括在包含水相和有机溶剂相的多相系统中令戊-1-烯-3-醇反应。优选地，多相系统是两相系统。
有机溶剂可以是任何与水不混溶的有机溶剂。多种与水不混溶的有机溶剂的混合物也可使用。术语“与水不混溶的”溶剂表示在异构化反应期间保持为水相之外的截然不同的有机溶剂相的任何溶剂。典型地，与水不混溶的溶剂是在水中仅以低于每100g水3g的程度混溶的溶剂。
优选地，与水不混溶的有机溶剂是非卤化的有机溶剂。更优选地，与水不混溶的有机溶剂是甲苯或非芳香族的有机溶剂。在一种实施方式中，非芳香族有机溶剂可选自醚、酮、饱和脂肪烃及其混合物。示例性的有机溶剂包括二异丙醚、二乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基酮、己烷、庚烷和石蜡油。优选地，非芳香族有机溶剂选自二异丙醚、甲基异丁基酮和石蜡油。最优选地，有机溶剂是二异丙醚或甲苯。
用于本发明工艺中的酸催化剂的类型并不关键。还可使用多种酸催化剂的混合物。酸催化剂可以是

酸(布朗斯特酸)或路易斯酸(Lewis acid)。
优选地，用于本发明的

酸具有小于4的pks值，更优选小于2，进一步更优选小于1.5，最优选小于1。

酸可以是无机酸或有机酸。可用于本发明工艺的

酸的例子是硫(IV)酸；高氯酸；磷酸，优选是正磷酸；具有通式H8-n[Yn(M3O10)4]的“Keggin结构”的杂多酸，其中，M是Mo或W；n是Y的价，Y选自BIII、SiIV、GeIV、PV、AsV、AIII、FeIII、CoII、CoIII、CuI、CuII、ZnII、CrIII、MnIV、TiIV、ZrIV，优选地，Y是SiIV或PV，例如，磷钼酸H3[P(Mo3O10)4]·(H2O)x，硅钼酸H4[Si(Mo3O10)4]·(H2O)x，硅钨酸H4[Si(W3O10)4]·(H2O)x，其中x是1至100，典型地，5至50；磺酸，例如，甲磺酸，甲苯磺酸，优选地，对甲苯磺酸(p-TsOH)，三氟甲磺酸，三磺酸甲烷(SO3H)3CH，三甲磺酸甲酯(CH3SO3)3CH；草酸，双(草酸)硼酸，三(草酸)磷酸。
优选地，

酸选自高氯酸和硫(VI)酸，更优选地，

酸是硫酸。
可用于本发明工艺的路易斯酸的例子是三氯氧钒VOCl3、(THF)3VCl3和VCl3，其中三氯氧钒是优选的。
在最优选的实施方式中，硫酸用作为本发明工艺中的酸催化剂。
虽然并不必需，但可向反应混合物中加入稳定剂，例如氢醌。
典型地，酸催化剂与戊-1-烯-3-醇离析物的摩尔比范围为0.001∶1至10∶1，这取决于所用的酸性催化剂的类型和戊-1-烯-3-醇的类型。在用硫酸作为酸催化剂的情况下，酸催化剂与戊-1-烯-3-醇离析物的摩尔比典型地在0.1∶1至10∶1的范围内，优选从0.15∶1至5∶1，更优选从0.2∶1至2.5∶1，最优选从0.2∶1至1∶1。在使用路易斯酸(例如三氯氧钒)的情况下，典型使用的酸催化剂与戊-1-烯-3-醇的摩尔比范围为0.01∶1至10∶1，优选从0.02∶1至5∶1，更优选从0.03∶1至3∶1，最优选从0.04∶1至1∶1。在使用并非硫酸的

酸作为酸催化剂的情况下，酸催化剂与戊-1-烯-3-醇的摩尔比典型地在0.001∶1至1∶1的范围内，优选从0.01∶1至0.5∶1，更优选从0.015∶1至0.3∶1，最优选从0.02∶1至0.2∶1。
典型地，将酸催化剂溶于水，并作为水性溶液加至工艺中。其在水中的浓度可相当大地变化，这取决于所用的酸催化剂的类型，本领域普通技术人员能够选出合适的浓度。当用硫酸作为酸催化剂时，其在水中的浓度典型地在按重量计3至73％的范围内，优选为按重量计10至35％，更优选为按重量计12至30％，最优选为按重量计15至25％。较之现有技术的方法，本发明的工艺中，对催化剂的分离和回收要方便得多，因为催化剂主要留在多相系统的水相中。
通常，戊-1-烯-3-醇可溶于与水不混溶的非芳香族非卤化有机溶剂中，因此，其作为处于有机溶剂中的溶液加入工艺中。在一种实施方式中，有机溶剂中的戊-1-烯-3-醇的浓度范围为按重量计5至80％，优选为按重量计15至60％，更优选为按重量计20至50％，最优选为按重量计25至45％。
如果使用稳定剂的话，稳定剂(例如氢醌)典型地以按重量计1至10000ppm的量加入，优选为按重量计5至1000ppm，更优选为按重量计7至500ppm，最优选为按重量计10至100ppm，每种情况都基于多相系统的总重量计算。
可以以任何顺序加入各种组分。例如，可将酸催化剂的水性溶液装入反应容器，然后可加入处于有机溶剂中的戊-1-烯-3-醇，或者反过来进行。还可将待加入的组分的总量分份，在工艺中的多个阶段加入部分的量。
为确保反应组分的完全混合，典型地，对反应混合物加以搅动，例如搅拌。优选地，异构化反应在搅拌下的槽式反应器中进行。
典型地，异构化反应在20至80℃范围内的温度下进行，这取决于使用的反应组分的类型和应用的其它反应条件。在大气压下，反应温度优选在30至70℃的范围内，更优选为从35至65℃，最优选为从40至60℃。
虽然异构化反应典型地在大气压下进行，但其也可在低于大气压或高于大气压的压力下进行。
取决于反应组分的性质和应用的其它反应条件，异构化的反应时间典型地为1至25小时。在典型的温度范围下，反应时间优选为1.5至8小时，更优选为2至6小时，最优选为2至5小时。
典型地，根据本发明的工艺以至少60％的戊-1-烯-3-醇转化率进行，优选至少71％，更优选至少80％，进一步更优选至少85％，最优选至少90％。
在本发明的一种优选实施方式中，使用上文所述的反应组分、量和反应条件(包括所有优选实施方式)，来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。
在本发明的一种更优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，并使用上文所述的反应组分、量和反应条件(包括所有优选实施方式)，来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。
在本发明的另一优选的实施方式中，用硫酸作为酸催化剂，并使用上文所述的反应组分、量和反应条件(包括所有优选实施方式)，来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。
在本发明的一种进一步更优选的实施方式中，用二异丙醚作为溶剂，用硫酸作为酸催化剂，并使用上文所述的反应组分、量和反应条件(包括所有优选实施方式)，来将3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇异构化为Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇。
本发明的工艺还可包括对Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的分离。可按照传统分离方法将从异构化步骤获得的异构体混合物分开成Z-异构体和E-异构体。典型地，分离包括下述分离步骤中的一种或多种提取、蒸馏(包括分馏和精馏)。
从异构化步骤获得的反应混合物包含水相和有机溶剂相，有机溶剂相含有大量的两种异构体。因此，典型地，相分离步骤将是分离流程的第一步。鉴于有机溶剂相通常仍包含少量的酸性催化剂，典型地，在相分离步骤之前或之后对有机相进行中和。通过加入合适的碱，例如碳酸钠，来实现中和。
对有机相的进一步操作和对Z-异构体和E-异构体的回收可按照本领域的已知技术来进行。典型地，较低沸点的组分(例如有机溶剂和未反应的戊-1-烯-3-醇)和较高沸点的组分将在一个或多个(优选地，至少两个)脱挥发和/或蒸馏步骤中从异构体混合物分离。典型地，然后通过一个或多个最终的精馏步骤将Z-戊-2-烯-1-醇与E-戊-2-烯-1-醇分开。
本发明还涉及制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的工艺，所述工艺包括按照上文所述对戊-1-烯-3-醇异构化，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，将Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
通过本发明的异构化反应的一种优选实施方式以主要的量获得Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇，它是合成维生素A或维生素A衍生物的中间产物。可通过本领域技术人员公知的多种工艺步骤将其转化为维生素A或维生素A衍生物。制备维生素A及其衍生物的经济上最成功的工艺之一是1948的Isler合成。Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇向维生素A或维生素A衍生物的转化例如被描述于Otto Isler的US-A-2,451,739中。经由Grignard反应将Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇与C14组分2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛偶联，产生1-羟基-3，7-二甲基-6-羟基-9-三甲基-环己烯基-壬二烯-(2，7)-炔(oxenyne)。先在三键上对oxenyne进行部分氢化，优选进行Lindlar氢化，然后在末端羟基进行酯化，优选用乙酸酐进行乙酰化；接着是脱水和烯丙位重排。对得到的粗制维生素A酯(优选地，维生素A乙酸酯)加以纯化，优选通过结晶进行。之后，可令维生素A酯进一步反应，以获得想要的维生素A衍生物，例如，其可水解以获得维生素A。
通过本发明的异构化反应的一种优选实施方式以次要的量获得E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇，它也是有用的中间产物。其可用于合成虾青素、玉米黄质和其它类胡萝卜素。E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇向想要的类胡萝卜素的转化在本领域技术人员公知的多个工艺步骤中进行。例如E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇是虾青素合成中的C6起始组分，其中，任选被保护的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇首先与C9组分反应，然后两份得到的C15组分与C10组分反应，形成虾青素(C40)。EP-A-0 005 748中描述了示意性的虾青素合成。CN-A-166 803中教导了另一种不同的虾青素合成，其中也使用E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇作为起始C6组分。E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇还可在对玉米黄质的合成中用作为C6起始组分在E.Widmer等人的Helv.Chim.Acta 1990，73，861中描述了一种示例性的对玉米黄质(根据2(C9+C6)+C10＝C40构造)的技术制备，其中，E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇以其被IPM保护的形式使用。
下述非限制性实施例将进一步阐述本发明。
实施例 在下述实施例中，术语“产率”和“选择性”都指想要的产物的总量，即Z-异构体和E-异构体的总量。
实施例1 将68.3g H2O中的15g H2SO4(97％，148.3mmol)放入装备有搅拌器、温度测量器、冷凝器、氩气和油浴的350ml 4颈烧瓶中。在25℃搅拌下，加入溶解于83.3g二异丙醚中的43.33g 3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇(450.8mmol)。加入0.017g(0.15mmol)氢醌后，在15分钟内将反应混合物加热至52℃，搅拌6小时。冷却至25℃后，进行相分离，用5ml饱和碳酸钠洗有机层，直到达到pH 8，在15mbar，40℃下浓缩。42g粗产物作为橙棕色的油获得，其含有75.4％的Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇和14.7％的E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(转化率99.45％，产率87.3％，选择性88％)。通过在装备有磁性搅拌器、温度测量器和15cm Vigreux柱(组合Liebig冷凝器(内部温度54℃-78℃，顶部温度37℃，3.3mbar))的100ml三颈圆底中进行蒸馏，来纯化粗产物。Z-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(31.52g)和E-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-醇(6.03g)以86.65％的产率作为浅黄色油获得。经气相色谱分析，产物的纯度为100％。
实施例2至10 按照上述流程进行实施例2至10的异构化反应，其中采用下表中报道的变化的条件。进行不带最后纯化步骤的实验。
表 s/c底物(3-甲基戊-1-烯-4-炔-3-醇)与催化剂的摩尔比 w/w有机溶剂与水的重量比 温度反应温度 反应时间反应时间 转化率转化率 醚二异丙醚 MIBK甲基异丁基酮
权利要求
1.一种工艺，所述工艺用于将根据式(1)的戊-1-烯-3-醇
异构化为根据式(2)和(3)的立体异构体Z-戊-2-烯-1-醇(2)和E-戊-2-烯-1-醇(3)的混合物，
其中，
R1选自烷基、芳基和烷芳基，
R2选自H、烷基和芳基；
所述工艺包括在包含水相和有机溶剂相的多相系统中，在存在并非阳离子交换剂的酸催化剂的情况下，使戊-1-烯-3-醇(1)反应，其中，所述有机溶剂相包含与水不混溶的有机溶剂。
2.权利要求1的工艺，其中R1选自C1至C15烷基和苯基，R2选自H、C1至C15烷基和苯基。
3.权利要求2的工艺，其中R1是甲基，R2是H。
4.权利要求1至3中任意一项所述的工艺，其中，所述与水不混溶的有机溶剂选自醚、酮、饱和脂肪烃及其混合物。
5.权利要求1至3中任意一项所述的工艺，其中，所述与水不混溶的有机溶剂选自甲苯、二异丙醚、甲基异丁基酮和石蜡油。
6.权利要求5的工艺，其中，所述与水不混溶的有机溶剂是二异丙醚。
7.前述任意一项权利要求的工艺，其中所述酸催化剂是
酸。
8.权利要求7的工艺，其中所述酸催化剂选自高氯酸、硫酸、磷酸、钼的杂多酸、钨的杂多酸、磺酸、草酸、双(草酸)硼酸和三(草酸)磷酸。
9.权利要求8的工艺，其中所述酸催化剂是硫酸。
10.权利要求1至6中任意一项所述的方法，其中所述酸催化剂是路易斯酸。
11.权利要求10的工艺，其中所述酸催化剂是三氯氧钒VOCl3。
12.前述任意一项权利要求的工艺，其中戊-1-烯-3-醇在存在氢醌时反应。
13.前述任意一项权利要求的工艺，还包括分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的步骤。
14.制备选自维生素A、维生素A衍生物和类胡萝卜素的类异戊二烯的工艺，所述工艺包括按照权利要求3至12所述对戊-1-烯-3-醇异构化，分离Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇，并将所述Z-戊-2-烯-1-醇或E-戊-2-烯-1-醇转化为相应的类异戊二烯。
15.权利要求13的工艺，其中所述类胡萝卜素是虾青素和玉米黄质。
全文摘要
本发明涉及将戊-1-烯-3-醇异构化为Z-戊-2-烯-1-醇和E-戊-2-烯-1-醇的混合物的工艺，这通过如下方法实现在包含水相和有机溶剂相的多相系统中，在并非阳离子交换剂的酸催化剂存在的情况下，使戊-1-烯-3-醇(1)反应，其中，有机溶剂相包含与水不混溶的有机溶剂。
文档编号C07C33/048GK101605748SQ200880004626
公开日2009年12月16日 申请日期2008年2月8日 优先权日2007年2月9日
发明者维尔纳·邦拉蒂, 约瑟夫·维尔穆勒 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司