肽及其用途的制作方法

专利名称：肽及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及肽和它们在治疗真菌感染中的用途。
背景技术：
全身性真菌疾病(全身性真菌病)一般是慢性的，由机会性致病真菌非 常緩慢地引起，所述机会性致病真菌通常不致病，但是对易感患者是严重 的威胁。易感个体是原发性(先天)免疫缺陷者，住院者或长期靠留置外科
装置(如导管，希克曼(Hickman)管和中央管)维生者，经受侵入性外科技术 者，以及HIV感染、免疫清除性化疗或离子辐射、皮质类固醇或其他免疫 抑制药物、长时间暴露于抗微生物剂等导致的继发性免疫缺陷者。
威胁生命的全身性真菌感染是在血流、肺和其他粘膜组织、肝脏和诸 如淋巴结和脾的免疫部位中的病原生物体的感染。特定真菌疾病的it断可 以通过从痰、尿、血液或骨髓中分离致病真菌，或者通过有组织侵袭证据 的流行性真菌类型来进行。浅表真菌感染通常由涉及皮肤、毛发或指曱外 层的皮肤真菌引起。感染可以导致轻度炎症，并引起交替的緩解和渐进性 损害扩大、加深、加重的恶化。酵母和霉菌通常不在健康个体中，而仅在 免疫受损的个体中引起全身性感染，但是健康个体可能遭受浅表感染。酵 母感染包括口腔念珠菌病(鹅口疮)通常限于皮肤和粘膜，但是酵母感染也 可能是全身性的。 一般地，感染出现在腋窝、脐、腹股沟、趾间和指蹼上， 表现为红斑状、通常发痒的、有渗出的斑块。鵝口疮涉及舌、口腔粘膜发 炎，表现为渗出性白斑，而慢性皮肤粘膜念珠菌病特征为在前额或鼻上的 变厚的红色脓疱结痂损伤。白色念珠菌(C. a/6/cara)可以引起健康个体的阴 道浅表感染；事实上，所有女性中多达四分之三的女性在她们的一生之中， 会至少有一段时期患有阴道炎。这些女性大部分经历偶发性感染且对药物 治疗反应好，但是在一些患者中感染是复发性或持续性的，且对药物治疗 无反应。
用于由真菌(包括酵母)参与或引起的感染的治疗选择极其有限，迫切需要发现能抑制或杀死这些生物体的新疗法。
在我们的共同在审申请WO 2006/018652中，我们描述了可以用于治 疗微生物感染尤其是诸如曱真菌病的皮肤真菌感染的肽的确认。对于其中 描述的肽，抗微生物活性一般限于包含从28直至200或更多个碱性氨基 酸的大的阳离子肽。

发明内容
本发明部分基于如下发现5至15个之间的精氨酸残基的较小的肽具 有强的杀真菌活性，因此有效治疗某些真菌感染，尤其是全身性真菌和酵 母感染。并不希望受理论限制，认为，在一种作用模式中，肽能够插入到 真菌带负电荷的细胞质膜中，导致细胞裂解和/或膜的完整性损坏以及随后 导致」微生物死亡。
根据第一方面，本发明提供作为抗真菌剂使用的肽，其中所述肽包含 5至15个碱性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
在优选肽中，碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸和组氨酸，尤其是赖氨 酸和精氨酸。更优选地，碱性氨基酸为精氨酸。
在此所使用的"基本上"是相对修饰语，旨在表明从所修饰的特征中 允许的变异。具体地，"在所述5至15个氨基酸序列中基本上所有的氨基 酸都是相同的"意味着序列中的全部或者高比例的氨基酸都是相同的。"高 比例，，涵盖在序列中可以存在1或2个取代。
根据本发明的肽优于超过15个氨基酸残基的相应肽，因为这些肽不 存在相关的合成和细胞毒性问题。
在一个优选方面，本发明的肽包含9至15个，例如11至15个碱性 氨基酸序列，在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。更优 选地，本发明的肽包含9至13个例如11至13个碱性氨基酸序列，在所 述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
因此，本发明提供作为抗真菌剂使用的包含根据式(I)的氨基酸序列的 肽或其肽变体，
(X)n (I)
其中X为精氨酸或赖氨酸之任一个，且n为5至15之间的整数。 在本发明的优选肽中，X为精氨酸。 在本发明的另一优选肽中，X为赖氨酸。在本发明的肽中，n可以在9至15之间，如9、 10、 11、 12、 13、 14 或15。在本发明的优选肽中，n为11至15之间的整数，例如11至14之 间的整凄史。优选n为13或14。更优选n为13。
在本发明的另一优选肽中，n为9至13之间的整数，例如11至13之 间的整数。更优选n为9至11之间的整数。
在式(I)的肽中，X可以是D-或L-氨基酸。
在一个优选方面，本发明提供由根据式(I)的氨基酸组成的线性肽。 本发明还包括已知的异构体(结构、立体、构象和构型)和上述氨基酸 的结构类似物，包括模拟肽以及经自然(如翻译后修饰)或化学修饰的肽， 所述修饰包括但不限于磷酸化、糖基化、磺酰化和/或羟基化。
此外，可以修饰肽的氨基酸序列以得到肽变体。所述肽变体包括肽中 至少一个(例如一个或两个)氨基酸残基取代另 一个氨基酸残基，包括利用 D而不是L型的取代，其中所述变体保留相应非变体肽的部分(通常至少 10%)或全部生物学活性。因此本发明^是供肽变体，其中式(I)中一个或更多 个的赖氨酸或精氨酸残基被一个或更多个其他残基例如碱性残基如组氨 酸取代。
在此所使用的术语"肽"，概括地说，是指通过肽键连接在一起的多 个氨基酸残基。其与多肽和蛋白的含义相同，可替换使用。
本发明的肽一般是合成肽。所述肽可以是分离、纯化的肽或其变体， 其可以例如通过固相肽合成方法、通过酶催化肽合成或借助于重组DNA 技术在体外合成。
本发明的肽可以以不同的形式如游离酸、游离碱、酯和其他前药、盐 和互变异构体存在，且本发明包括肽的所有变体形式。因此，本发明包括 肽的盐或前药。
本发明的肽可以以药学上可接受的盐的形式给予。因此，本发明包括 本发明的肽的药学上可接受的盐，其中该母体化合物通过制备其酸式盐或 碱式盐进行修饰，所述酸式盐或碱式盐例如由如无机或有机酸或碱形成的 常规无毒盐或季铵盐。这种酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸 盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺 酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、过 硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三曱基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒 石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐如 钠和钾盐，碱土金属盐如4丐和镁盐，与有机碱成的盐如二环己基胺盐，N-曱基-D-谷氨酸盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等成的盐。另外，含氮的 碱性基团可以被试剂季铵化，所述试剂诸如低级烷基由化物如曱基、乙基、 丙基和丁基氯、溴和碘；二羟基硫酸盐如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基 硫酸盐；长链卣化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘， 芳烷基卣化物如苯曱基和苯乙基溴以及其他。
本发明的肽或肽变体的羧基盐可以通过使肽与一当量或更多当量的 期望碱相接触的常见方法制备，所述碱，例如金属氬氧化物碱如氢氧化钠； 金属碳酸盐或碳酸氬盐如碳酸钠或碳酸氢钠；或者胺碱如三乙胺、三乙醇 胺等。
给药和药物制剂
本发明的另 一 方面提供包含本发明的药学上有效量的肽的药物组合物。
所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在此使用 的短语"药学上可接受的，，用于指那些在正确的医学判断范围内，适合用 于与人，或者有些情况下可能是动物的组织相接触的化合物、材料、组合 物和/或剂型，它们没有过过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或 并发症，与合理的效益/风险比率相称。
为达到期望的效果，肽、其变体或它们的组合可以单次或多剂量给予， 例如，以至少大约0.01 mg/kg体重至大约500-750 mg/kg体重，至少大约 0.01 mg/kg体重至大约300-500 mg/kg体重，至少大约0.1 mg/kg体重至大 约100-300 mg/kg体重或者至少大约1 mg/kg体重至大约50-100 mg/kg体 重或者至少大约1 mg/kg体重至大约20mg/kg体重的剂量给予，不过其他 剂量也能提供有益效果。
为制备组合物，肽被合成或以其他方式获得，根据需要或期望纯化， 随后冻干并使其稳定。然后可将所述肽调整至适当的浓度并任选与其它试 剂组合。
因此，包含本发明的治疗肽的 一种或更多种合适的单位剂型可以通过各种途径给予，所述途径包括口服、局部、肠胃外(包括皮下、静脉内、肌 内和腹膜内)、阴道、直肠、皮肤、经皮、胸内、肺内和鼻内(呼吸)途径。
当本发明的治疗肽制备用于口服给药时，它们 一般与药学上可接受的 载体、稀释剂或赋形剂相组合形成药物制剂或单位剂型。用于口服给药，
所述肽可以以粉末、颗粒形态、溶液、悬浮液或乳液存在。
包含本发明的治疗肽的药物制剂可以与常见赋形剂、稀释剂或载体一 起配制并制成片剂、胶嚢剂、溶液剂、混悬剂、粉剂、气雾剂等。
合肠胃外给药的溶液剂，所述肠胃外给药例如通过肌内、皮下、腹膜内或 静月永内途径进4亍。
这些制剂可以包含本领域内熟知的药学上可接受的载体、介质(vehicle) 和助剂。例如为制备溶液，可能使用除水之外的一种或更多种从生理学角 度上可接受的有机溶剂，该有机溶剂选自例如丙酮、乙酸、乙醇、异丙醇、 二曱基亚砜、乙二醇醚如商品名为"Dowanol"的产品、聚乙二醇和聚氧 乙烯、短链酸的d-C4垸基酯、乳酸乙酯或乳酸异丙酯、脂肪酸甘油三酯 如商品名为"Miglyol"的产品、豆蔻酸异丙酯(isopropylmytrisate)，动物、 矿物和植物油以及聚珪氧烷。
还包括包含一种或更多种本发明的肽与一种或更多种其它抗真菌剂 组合的产品，所述其他抗真菌剂例如多烯类如两性霉素B、两性毒素B脂 质复合物(ABCD))、脂质体两性霉素B (L-AMB))和脂质体制霉菌素，唑 类和三唑类如伏立康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等；葡聚 糖合酶抑制剂如卡泊芬净、米卡芬净(FK463))和阿尼芬净(V-echinocandin, LY303366));灰黄霉素；烯丙胺类如特比萘芬；氟胞嘧啶或其他抗真菌剂。 此外，包括所述肽可以与局部抗真菌剂组合，所述外用抗真菌剂如环吡酮 胺、卣普罗近、托萘酯、十一烯酸盐、局部制霉菌素、阿莫罗芬、布替萘 芬、萘替芬、特比萘芬以及其它局部试剂。
对于局部给药，可以按照本领域内已知的用于直接施用于目标部位例 如指曱和皮肤的方式配制活性剂。主要适用于局部施用的形式采用例如漆 剂(laquer)、乳膏、乳剂(milk)、凝胶、粉剂、分散体或微乳液、较大或较 小程度上增稠的洗剂、浸渍垫(pad)、软膏或棒剂、气雾剂制剂(如喷雾剂 或泡沫剂)、皂剂、清洁剂、洗剂或皂块的形式。用于此目的的其他常规形 式包括伤口敷料、涂层绷带或其他聚合物遮盖物、软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂和气雾剂。因此，本发明的治疗肽可以通过贴剂或绷 带递送用于皮肤给药。
本发明的肽可以经阴道例如以阴道栓或栓剂的形式给药。 本发明的肽还可以给药至呼吸道。因此，为了在本发明的方法中^f吏用， 本发明还提供了气雾剂药物制剂和剂型。 一般地，这种剂型包含有效治疗 或预防特定感染、适应症或疾病的临床症状的本发明的至少 一种试剂的 量。依照本发明的方法治疗的感染、适应症或疾病的一种或更多种症状在 统计学上的任何显著性减轻，都被认为是在本发明的范围内治疗该感染、 适应症或疾病。
用途
本发明的肽可以用于治疗或预防真菌感染，包括酵母和霉菌感染。 因而，本发明另一方面提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备 用于治疗或緩解由真菌参与或引起的感染的药物中的用途。
要治疗的感染可能是皮肤真菌感染，如由毛癣菌属(7Wc/2C^/^tow spp.) 真菌例如红色毛裤菌(7Wc/zo; /zyto" ra6ram)引起的感染。
优选地，要治疗的感染为非皮肤真菌感染。所述真菌感染可以由但是 不限于选自以下的真菌引起犁头霉菌属04Zm'Afl spp)(如伞枝犁头霉 corywZ^y^n3))、 曲霉菌属(J5perg77/ws spp) (^口亮白曲霉(^^/ erg/〃ws ca"AWw力、黑曲霉(y^/ erg77/MS m'ger)、 溜曲霉(爿s/ erg77/ws toman7)、 黄曲霉 (y4^7 erg7'〃us y/avus)、 烟曲霉(As^erg7'〃itf /wm/ga加)、萨氏曲霉(v4s/ er^7/ws s_ycfovW/)、 土曲霉(As^/^7/w"e/Tew力、焦曲霉(y^/ erg77/t^ ws加)、采色曲霉 (A/ erg7'〃ws vers/co/or)、 棒曲霉(y4s/7erg77/MS c/avato)、 灰绿曲霉群 (Aperg77/Ms g/簡cws group)、 构巢曲霉、 米曲霉 (^^; erg"/^ o(yzae))、隐5求菌属(Oj/^ococcw spp)(如新生隐3求菌新生变种 (CVjtococcws var. "eo/o環a"力、新生隐球菌 g加7 变种
(Oytococcws r顧ra var, g加'z')、 新生隐球菌grw6/z'变种(CV,coccws
we。ybrmam1 var. grw6//))、 马才立色菌属(Afo/o^ez/a spp)(如糠糸匕马拉色菌 (她/as5ez/a/wr/—、厚皮炎马拉色菌(Ma/as^gzz'" / ac/zj^/er廳Z7'力、球开j马拉 色菌(jWa/aMez/a g/o6osa) 、 Afa/aMez/a o&wse 、 限制'l"生马4立色菌(a/assez/a myfn'cto)、斯洛菲马才立色菌(Afa/o^ez/a s/oOj^ae)、合轴马^立色菌(Ma/a^ez/a ■sympc^/a/Zs))、 念珠菌属(如白色念J朱菌(C"wt//<ia a/6/cara)、 热带念J朱菌(G3"c 油/r—ca/&)、光滑念珠菌(Qz"t/油g7a6rato)、近平滑念珠菌(Ca"fife/(3 / ara戸7cw/力、克鲁斯念珠菌(Ca"d油A層g/)、 鲁西坦念珠菌(Qw(i油 /ww'tom'ae)、乳酒念i朱菌(CVmdWa A:e;^)、清酒々支丝酵母(CVwAWa ^fe)、吉 利蒙念J朱菌(Caw<i/c/a gw/〃/e厂wo"(iz7)、 者卩^白4木念珠菌(Caw/zWa t/wW/m'ews/j1)、 西弗假丝酵母(Ca"&Wa "/eW/)、无名假丝酵母(am^^/amato)、郎比可假 丝酵母(Ca"c^" /aw&ca)、解脂假丝酵母(C朋力V^ //po/;^'ca)、挪威假丝酵 母(Owfifefe m n^ge"w》、铍褶假丝酵母(Cawfefo n^osa)、维斯假丝酵母 (Ca"<i/(ia v&vrawa/7n7)、 f延沐i"叚丝酵母(Cam&fe zey/awo/des))、才艮毛審属 (i /n'zowMcor spp)(如《效小才艮毛霉(/ /^zowwcor / ws/〃ws)、 米黑才艮毛霉 (i /n'zcwMcor m/e/2e/)、 多变才艮毛霉(/ /n'zomwcor van'aZ^7/s))、 酵母属(如酉良酒 酵母(&cc/wrcw;/c&y ce/^v/w.—、 布拉酵母(/Sacc/2ara附^ces1 6cw〃aWz'》、汉 森酵母属(//awse"w/a spp)、 镰刀菌属(Fz^arz'w附 spp)(长口尖孑包镰刀菌 (i^ksa〃'MW 0x3As7 0nw2)、 痴镰孑包菌(Fws"Wwm 5o/am')、 厚孑包镰刀菌(FMsan.wm c/7/amjY/c)sp0rMm)、 串J朱镰刀菌(Fw犯n.wm mom./i/brwe)、 层出镰刀菌 (T^ksY^/wwpro/zy^n3/^m))、毛霉菌属(Afi/cor spp) (^口 Afwcor amp/n力/on/m、巻 枝毛霉(Mwcor ">c/"e//o/tfey)、 冻土毛霉(M^cor /n'e廳叫、印地面包霉 (Mwcw zW/c附)、总头毛霉菌(她cor racemosm)、 瑞西摩嘉面包霉(她cor ramas7'^/wus))、 毛孑包子菌属(7Hc/2ospora" spp) ( 3口白氏毛孑包子菌 (7h'c/2oy/ ora" 6ez'ge///)、 皮月夫毛孑包子菌(7Wc/zosporo" cwtowewm)、 类星形毛 孑包子菌(7Hc/2c^poraw a^era/cis)、卵形毛孑包子菌(7Wc/zc^/ oraw ovo/tsfe力、皮瘤 毛孑包子菌(7HcAos^oraw /m'A7'w)、阿萨希毛孑包子菌(7Hc/7057 oraw twa/n'/)、粘月莫 毛孑包子菌(7Wc/zc^poraw mwco/cfes))、 红酵母属(朋cxioton^/a spp)(如红酵母 (W/wdotora/" g7wf/w/力、小红酵母(A/20t/otorw/a m/肌to)、 粘质红酵母 (i /2c^o/ow/a mwc//ag/"oy"))、毕赤酵母属(户/c/2/a spp)(如异常毕赤酵母 (尸z'c/z/a cmowo/a)、季也蒙常毕赤酵母(尸/c/z/a gw////erwom//z〕、挪威假丝酵母 (尸/c/n'a "wvegews/51)、奥f夫毕赤酵母(尸/c/n'a 0/2wen〕)、才艮霉菌属(i / /zo;3Ms spp) (如少才艮才艮霍(i /z/zo/ z^ "/^/z/zws) 、 'J 、孑包才艮審(7 /z/zopws w/cras/ ora力)、青霍菌 属CPemW〃/i/;w spp)(如马尔尼菲青霉(Pem'c/〃/ww 、 疾孢青霉
(尸em.c/〃/wm verrwcosww))、 帚霉属(;S"co/ w/an'ops7、 spp) ( ^口 #豆#丙帚霉 (iSccipM/anbpw、 6rev/C(3M/z、))和芽生裂歹直菌属(5/a^asc/ziz(9wyc&s spp) (^口头^)犬 芽生裂殖菌(5/ostosc/2/zo，c&s c，'组us))。
所述真菌可以为专性或机会致病菌。优选地，所述真菌为机会致病菌。在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由选自以下的真菌/酵母引
起曲霉菌属、镰刀菌属、念珠菌属、链格孢属(j/fewan'a spp.)、马拉色 菌属、帚霉属、隐球菌属或青霉菌属。
在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由酵母，例如念珠菌属引起。
在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由曲霉菌属引起。在优选 的实施方案中，所述真菌感染由黑曲霉或构巢曲霉引起。
在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由镰刀菌属引起。 在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由链格孢属引起。 在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由马拉色菌属引起。 在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由青霉菌属引起。 在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由帚霉属引起。 在根据本发明的优选应用中，所述真菌感染由隐球菌属引起。 本发明还提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或 緩解由真菌参与或引起的疾病或病症的药物中的用途。
在此称作"真菌病，，的所述疾病或病症，可以是浅表真菌病、皮下真 菌病或全身性真菌病。浅表真菌病可以包括皮肤、指曱或粘膜的癣菌感染 (如须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、黑癣、足癣、手癣、叠瓦癣)、花斑 癣、白色毛结节菌病、黑色毛结节菌病、皮肤癣菌病(癣)和念珠菌病。 皮下真菌病可以包括孢子丝菌病、着色芽生菌病和足菌肿。 优选地，要治疗的疾病或病症为全身性真菌病。全身性真菌病的实例 包括念J朱菌血症、组织胞浆菌病、3求孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、 曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、隐球菌病、暗色丝孢霉病、透明丝孢霉病、 毛霉病以及着色真菌病。
所述全身性真菌病选自念珠菌血症、曲霉病、镰刀菌病、念珠菌病、 链格孢霉病、真菌血症和隐球菌病。
在本发明的优选方面，要治疗的疾病或病症为机会性全身性真菌病， 例如选自j旦不限于念珠菌血症、曲霉病、链才各孢霉病、念珠菌病、镰刀菌 病以及隐球菌病的全身性真菌病。
可由真菌病参与或引起的临床疾病或病症包括但不限于念珠菌血症、 肺炎、心内膜炎、曱真菌病、脑膜炎、脑炎、尿道感染、足菌肿、气胸、 曲霉病、透明丝孢霉病、隐球菌病(脑膜脑炎)、花斑、念珠菌病、皮炎、毛嚢炎、脓疱病(新生儿)、睑缘炎、白色毛结节菌病、黑色毛结节菌病、 寻常痤疮、败血症、腹膜炎、鵝口疮、外阴阴道炎、脓胸、肝脓肿、毛孢 子菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、副球孢子菌病、孢子丝 菌病、接合菌病、着色芽生菌病、眼部感染、罗布菌病、足菌肿，指曱、 毛发和皮肤疾病、耳真菌病、骨髓炎、暗色丝孢霉病、鼻孢子菌病、毛霉 病。
在免疫受损的宿主中由全身性真菌病参与或引起的主要临床疾病包 括，但不限于念珠菌血症、肺炎、念珠菌病(包括口咽和食管念珠菌病)、 肺曲霉病、脑感染、鼻窦炎、肺隐球菌病、脑膜炎、鼻脑毛霉病和肺毛霉 病。
由曲霉菌属感染参与或引起的疾病或病症包括曲霉病、耳真菌病、骨髓 炎、鼻窦疾病、肺病和鼻眶感染。曲霉属主要影响免疫受损宿主，如白血 病或移植(如骨髓)患者。
由镰刀菌属感染参与或引起的疾病或病症包括角膜炎、眼内炎、中耳 炎、甲真菌病、皮肤感染(尤其是烧伤创面)、足菌肿、鼻窦炎、肺部感染、 心内膜炎、腹膜炎、静脉导管感染、化脓性关节炎、弥散性感染和真菌血 症。
由链格孢属感染参与或引起的疾病或病症包括支气管哮喘和皮肤或 肺链格孢霉病。
由隐球菌属例如新生隐球菌感染参与或引起的疾病或病症包括创伤 或皮肤隐球菌病、肺隐球菌病或隐球菌性脑膜炎. 要治疗的疾病或病症可 能是医院病症。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)的肽或其药学上可接受的盐在制
备用于治疗机会性全身性真菌病的药物中的用途，在所述式(I)中n为11 至15之间的整数(尤其是11至13之间的整数)。
本发明的肽可用于治疗免疫受损或非免疫受损的患者中酵母和霉菌 感染。大多数酵母和霉菌在免疫受损的患者中是致病的，所述患者例如由 HIV感染、癌症化疗、留置外科装置(如导管)、离子辐射、皮质类固醇， 免疫抑制如器官或骨髓移植、侵入性外科技术、长期暴露于抗生素，或者 由疾病或病症如癌症、白血病、肺气胂、支气管扩张、糖尿病、烧伤等所 损伤的患者。
在免疫受损患者中致病的酵母和霉菌感染包括真菌血症(血流、肺、肾、 肝、脾、脑和心内膜)、念珠菌血症、念珠菌病、肺炎、骨髓炎、关节盘炎、 隐球菌病(肺、皮肤、前列腺和髓腔)、导管相关感染、真菌病包括脑膜炎、败血症和腹膜炎、脓毒症、白色毛结节菌病和毛孢子菌病。
根据本发明，真菌感染可以是局部或全身性感染。局部感染由念珠菌属引起，包括真菌性口炎如鵝口疮、食管炎、皮肤念珠菌病、阴道鹅口瘉。这种局部感染可以使用包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的制剂，如片剂、乳膏、软膏、栓剂治疗。
本发明的肽可治疗的酵母和霉菌感染可以选自任何一种表2中所示的感染和它们的致病病原体。
本发明另一方面提供用于真菌病的治疗、预防或延緩进展的方法，该方法包括向患者给予本发明的治疗有效量的肽或其药学上可接受的盐。
优选地，所述患者为哺乳动物，尤其是人。
本发明的方法可治疗的真菌病可能是全身性真菌病，例如机会性全身性真菌病。在本发明的优选方法中，所述肽或其药学上可接受的盐意欲作为用于吸入、口服或肠胃外给药的制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延緩进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的气雾剂制剂。本发明还提供包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的气雾剂制剂，包括包含所述气雾剂制剂的吸入器。
在另一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延緩进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂。本发明还提供包含根据本发明的肽或其药学上可接受的盐的肠胃外制剂(尤其是静脉内)。
在又一个实施方案中，本发明提供用于真菌病的治疗、预防或延緩进展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的口服制剂。本发明还提供包含本发明的肽或其药学上可接受的盐的口服制剂。
根据本发明可治疗的具体疾病或病症的诊断，可以由本领域技术人员通过从血液、组织、尿液等中分离致病性真菌，然后测定肽的杀真菌/抑真菌作用很容易地确定。
保护的范围包括包含或意图包含本发明的化合物的仿制品或假品，不论它们是否在事实上包含了这种化合物，也不论任意 一种该化合物是否以治疗有效量包含。
14可以理解地，与本发明的具体方面、实施方案或实施例相关联描述的特征、整数、特性、化合物、化学组成部分和基团都可被应用于在此描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与此不相容。
以下实施例例示本发明。
实施例
材料和方法
B丄厶
肌力—
所有的肽都是通过与肽供应商NeoMPS SA (Strasbourg, France)的合同进行固相合成制备，或者购自Sigma-Aldrich化学试剂有限公司(Poole,UK)。
培养基稀释抗真菌敏感性试验
使用为临床和实验室标准化协会(Clinical Laboratory Standard Institute,CLSI;前身为NCCLS)已批准的标准测定相关真菌菌抹对肽的敏感性。使用"丝状真菌培养基稀释抗真菌剂的敏感性试验参考方法；已批准的标准M38-P (Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Filamentous Fungi; Approved Standard M3 8-P)，，测i式真菌的壽文感寸生，^f吏用"酵母培养基稀释抗真菌剂的敏感性试验参考方法；已批准的标准-第二版M27-A (Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testingof Yeasts; Approved Standard画Second Edition M27-A)"测试酵母的壽丈感性。
结果
阳离子肽序列
分析的肽序列示于表1中。Ac表示在寡肽C-端的乙酰化修饰，NH2表示寡肽N-端的酰胺化。
表1念珠菌属类菌林MIC数据表OiM)肽 氨基酸序列NP101 聚-L-赖氨酸(MW 15-30 kDa)
NP108 聚-L-赖氨酸(MW 10-20 kDa)
NP112 聚-L-赖氨酸(MW 0.5-2 kDa)
15NP121聚-L-精氨酸(MW5-15kD
NP213环-KKKKKKK
NP301RVRVR
NP302RRVVR
NP303RRVRR
NP304RRVRVR
NP305RRVVRR
NP306RRRVRRR
NP307RRVRVRR
NP308RRRVVRRR
肥09RRVRRVRR
NP310RRRRVVRRRR
NP311RRVVRRVVRR
NP316RRRRRRRRR
NP317RRRRRRRRRRR
肥18RRRRRRRRRRRRR
肥19RRRRRRRRRRRRRRR
肥20RWRWR
NP321RRWWR
NP322RRWRR
肥23RRWRWR
肥24RRWWRR
NP325RRRWRRR
NP326RRWRWRR
肥27RRRWWRRR
肥28RRWRRWRR
NP329RRRRWWRRRR
肥30RRWWRRWWRR
肥31GKKEKPEKKVKK
肥32KLTKPKPQAESKKKKK
肥33KKKKKEGKKQEKMLD
肥34KKKDKVKKNP335 KVRQGTLKKAR
NP336 PKTKAKAKAKKGKGKD
NP337 RRRRRRRRRRRRR
NP338 Ac-RRRRRRRRRRRRR-NH2
肥39 CiRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR
NP3 40 Ac隱dRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-NH:
肥41 ciRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdR-CONH
NP342 KKK
NP343 KKKKK
NP344 KKKKKKK
NP345 KKKKKKKKK
NP346 KKKKKKKKKKK
NP347 KKKKKKKKKKKKK
NP348 KKKKKKKKKKKKKKK
肥49 RRRRRRRRR
NP350 RRRRRRRRRRR
NP351 RRRRRRRRRRRRR
NP352 RRRRRRRRRRRRRRR
NP353 dRdFdWdWdFdRdRdR-CONH2
NP354 ILRWPWWPWRRK-CONH2
NP3 5 5 dAdKdRdHdHdGdYdKdRdKdFdH-CONH2
肥56 RRR
NP357 RRRRR
NP358 RRRRRRR
NP359 dHdHdH
NP360 dHdHdHdHdH
肥61 dHdHdHdHdHdHdH
NP3 62 dH涯HdHdHdHdHdHdH
NP363 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
NP364 ClHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH
NP3 65 dHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdHdH显示肽对各种真菌菌抹包括酵母菌抹的活性的数据示于表2中。
表2 酵母MIC数据
属&种菌林肽MIC (nM)
白色念珠菌ATCC24433NP3231024
白色念珠菌ATCC24433NP3241024
白色念珠菌ATCC24433NP3261024
白色念珠菌ATCC24433NP3271024
白色念珠菌ATCC24433NP3282048
白色念珠菌ATCC24433NP3291024
白色念珠菌ATCC24433NP3374
白色念珠菌ATCC24433NP3382
白色念珠菌ATCC24433NP3408
白色念珠菌NCTC3179NP342>2048
白色念珠菌NCTC3179NP344>2048
白色念珠菌NCTC3179NP343>2048
白色念珠菌NCTC3179NP344>2048
白色念珠菌NCTC3179NP345>2048
白色念珠菌NCTC3179NP346>2048
白色念珠菌NCTC3179NP347>2048
白色念珠菌NCTC3179肥48>2048
白色念珠菌NCTC3179NP3492048
白色念珠菌NCTC3179NP35064
白色念珠菌NCTC3179NP3514
白色念珠菌NCTC3179NP3524
白色念珠菌NCTC3179NP356>2048
白色念珠菌NCTC3179肥57〉2048
白色念珠菌NCTC3179NP358〉2048
白色念珠菌ATCC90028肥232048
白色念珠菌ATCC90028NP3241024
白色念珠菌ATCC90028NP3261024
白色念珠菌ATCC90028肥27256
18白色念珠菌ATCC90028肥281024
白色念珠菌ATCC90028NP3374
白色念珠菌ATCC卯028NP3384
白色念珠菌ATCC90028NP3402
白色念珠菌73/034NP337512
白色念珠菌73/034肥38256
白色念珠菌73/034NP3402
白色念珠菌AM2003-020肥374
白色念珠菌AM2003-020NP3384
白色念珠菌AM2003-020肥402
白色念珠菌AM2003-0069肥3716
白色念珠菌AM2003-0069肥3816
白色念珠菌AM2003-0069肥402
白色念珠菌AM2003-0100NP33716
白色念珠菌AM2003-0100NP33816
白色念珠菌AM2003画0腦肥402
白色念珠菌AM2003-0182肥37256
白色念珠菌AM2003-0182肥3832
白色念珠菌AM2003-0182肥404
白色念珠菌AM2003-0191NP3372
白色念珠菌AM2003-0191肥381
白色念珠菌AM2003-0191NP3404
白色念珠菌AM2004-0025肥372
白色念珠菌AM2004-0025肥381
白色念珠菌AM2004-0025肥404
白色念珠菌AM2005-0377肥3764
白色念珠菌AM2005-0377肥38128
白色念珠菌AM2005-0377肥402
白色念珠菌HUN68肥374
白色念珠菌HUN68肥381
白色念珠菌HUN68肥404
白色念珠菌IHEM3742NP337128
19白色念珠菌IHEM3742NP3384
白色念珠菌IHEM3742NP3402
白色念珠菌IHEM16614肥3764
白色念珠菌IHEM16614NP33816
白色念珠菌IHEM16614NP3402
白色念珠菌IHEM 16945NP337128
白色念珠菌IHEM 16945NP33816
白色念珠菌IHEM 16945肥404
白色念珠菌IHEM 16972NP33732
白色念珠菌IHEM 16972NP3388
白色念珠菌IHEM 16972NP3402
白色念珠菌L1086NP3372
白色念珠菌L1086NP3382
白色念珠菌L1086NP3402
白色念珠菌RV4688NP337512
白色念珠菌RV4688NP33816
白色念珠菌RV4688NP340512
白色念珠菌S20122.073NP3372
白色念珠菌S20122.073肥382
白色念珠菌S20122.073肥402
白色念珠菌S20152.013NP337256
白色念珠菌S20152.013NP33832
白色念珠菌S20152.013肥404
白色念珠菌S20152.082NP337128
白色念珠菌S20152.082NP33816
白色念珠菌S20152.082NP3404
白色念珠菌S20175.016NP337512
白色念珠菌S20175.016肥38128
白色念珠菌S20175.016NP3400.5
白色念珠菌S20176.079NP337128
白色念珠菌S20176.079NP33832
白色念珠菌S20176.079NP3402克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念^朱菌
克鲁斯念^朱菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念J朱菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌
NCPF3953NP31632
NCPF3953NP31732
NCPF3953NP3188
NCPF3953NP319<16
NCPF3953NP323256
NCPF3953NP324256
NCPF3953NP326128
NCPF3953NP328128
NCPF3953肥2932
NCPF3953NP33716
NCPF3953NP3388
NCPF3953NP3498
NCPF3953NP3508
NCPF3953NP35132
NCPF3953NP35232
NCPF3953肥54>2048
ATCC6258肥16<16
ATCC6258NP317<16
ATCC6258NP318<16
ATCC6258肥372
ATCC6258NP3382
ATCC6258NP3404
ATCC22019NP317256
ATCC22019肥18256
ATCC22019NP33732
ATCC22019NP3388
ATCC22019NP3402
ATCC90018NP317256
ATCC90018NP337128
ATCC90018NP338128
ATCC90018NP3402
ATCC750NP3372热带念珠菌 ATCC750 NP338 2
热带念珠菌 ATCC750 NP340 2
NP339酵母MIC数据
属&种 菌抹MIC (nM)
白色念珠菌 ATCC24433 2
白色念珠菌 ATCC90028 2
白色念珠菌 NCTC3179 2
白色念珠菌 73/034 1
白色念珠菌 AM2003-020 2
白色念珠菌AM2003-0191 1
白色念珠菌 AM2003-0069 2
白色念珠菌 AM2003-0100 2
白色念J朱菌 AM2003-0182 2
白色念珠菌 AM2004-0025 1
白色念珠菌 AM2005-0377 2
白色念珠菌 HUN68 2
白色念珠菌 IHEM3742 2
白色念珠菌 IHEM16614 1
白色念珠菌 IHEM 16945 4
白色念珠菌 IHEM16972 1
白色念珠菌 L1086 2
白色念珠菌 RV4688 2
白色念珠菌 s20122.073 2
白色念珠菌 s20152.013 2
白色念J朱菌 s20152.082 4
白色念珠菌 s20175.016 2
白色念珠菌 s20176.079 8
白色念珠菌 SC5314 2
光滑念珠菌 AM2002/0085 2
光滑念珠菌AM2002/0088 1
光滑念珠菌 AM2007/0113 2光滑念珠菌AM2007/0114 1
光滑念珠菌 AM2007/0115 2
光滑念玉朱菌 AM2007/0116 1
光滑念珠菌 AM2007/0117 1
光滑念珠菌 AM2007/0118 2
光滑念J朱菌 AM2007/0119 1
光滑念珠菌AM2007/0120 2
光滑念珠菌 AM2007/0121 1
光滑念珠菌 AM2007/0122 1
光滑念珠菌 AM2007/0123 1
光滑念珠菌 AM2007/0124 1
光滑念S朱菌 AM2007/0125 2
光滑念珠菌 AM2007/0126 1
光滑念珠菌 AM2007/0127 1
光滑念珠菌 AM2007/0128 1
光滑念珠菌 AM2007/0129 1
光滑念珠菌 AM2007/0130 1
NP339酵母 属&种
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌
MIC数据
MIC (nM)
2 2 2 1 1 1 1
1
2
1
2 1
菌抹 ATCC6258 AM2007/0102 AM2007/0103 AM2007細4 AM2007/0105 AM2007/0106 AM2007/0107 AM2007/0109 AM30274.04 AM30308.03.05 AM30332.04.05 AM30455.04.05
23克鲁斯念珠菌AM2005/04921
克鲁斯念珠菌AM2005/04941
克鲁斯念珠菌AM2005/04962
克鲁斯念珠菌AM2005/04981
克鲁斯念珠菌AM2005/05252
克鲁斯念珠菌AM2005/05312
克鲁斯念珠菌AM2006/01271
克鲁斯念珠菌AM31194/04/052
克鲁斯念珠菌AM31300/04/052
近平滑念珠菌ATCC900182
近平滑念珠菌ATCC220191-2
近平滑念珠菌AM2004/01331-2
近平滑念珠菌AM2005-01122
近平滑念珠菌AM2005/02338
近平滑念珠菌AM2005/02371
近平滑念珠菌AM2005/023816
近平滑念珠菌AM2005/02391
近平滑念珠菌AM2005/02424
近平滑念珠菌AM2005/03372-16
近平滑念珠菌AM2007/01314-32
近平滑念珠菌AM2007/013216-32
近平滑念珠菌AM2007/01344-32
近平滑念珠菌AM2007/01351-2
近平滑念珠菌AM2007/01362
近平滑念珠菌AM2007/01378-32
近平滑念珠菌AM2007/013816-32
近平滑念珠菌AM2007/01398
NP339酵母MIC数据 属&种 菌林MIC (fiM)
热带念珠菌 ATCC750 2 热带念珠菌AM2004/0087 1热带念珠菌AM2004細81
热带念珠菌AM2004/00891
热带念珠菌AM2004/00901
热带念珠菌AM2004/00911
新生隐球菌DSM 119591
NP341酵母MIC数据
属&种菌林MIC (jiM)白色念珠菌ATCC244332
白色念珠菌ATCC900281
白色念珠菌NCTC31792
白色念珠菌s20176.07932
白色念珠菌AM2007/00692
白色念珠菌IHEM37438
白色念珠菌IHEM1694532
白色念珠菌SC53142
光滑念珠菌NCPF39434
光滑念珠菌NCPF38311
光滑念珠菌AM2002/00852
光滑念^朱菌AM2002/00881
光滑念珠菌AM2007/01131
光滑念珠菌AM2007/01141
光滑念珠菌AM2007/01151
光滑念珠菌AM2007/01162
光滑念珠菌AM2007/01172
光滑念i朱菌AM2007/01182
光滑念珠菌AM2007/01191
光滑念珠菌AM2007/01201
光滑念珠菌AM2007/01211
光滑念珠菌AM2007/01221
光滑念珠菌AM2007/01251
25光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 光滑念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念3朱菌
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌
克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念珠菌 克鲁斯念3朱菌 克鲁斯念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 热带念珠菌 热带念珠菌 热带念珠菌 热带念珠菌
AM2007/01261
AM2007/01271
AM2007/01281
AM2007/01291
AM2007/01302
ATCC62581
NCPF39531
AM30308/03/052
AM2007/01062
AM2007/01052
AM30308/03/0582
AM2005/04921
AM2005/04941
AM2005/04961
AM2005/04982
AM2005/05252
AM2005/05311
AM2006/01272
AM31194/04/051
AM313 00/04/052
ATCC900182
ATCC220191
AM2005/03584
AM2005/02254-32
AM2007/01352
AM2007/01378
AM2005-01122
ATCC7501
AM2005/00871
AM2004層881
AM2005細91
AM2005腿101热带念珠菌 AM2005/00111 2 新生隐球菌 DSM 11959 1
NP339曲霉菌属MIC数据
属&种菌林MIC (nM)
构巢曲霉NCPF26913.9
构巢曲霉AFG97-714000
构巢曲霉AFG97-45362.5
构巢曲霉AFG 98-28162.5
构巢曲霉AFG9811-35125
构巢曲霉AFG99-247256
构巢曲霉AFG99-137362.5
构巢曲霉AFG99-238762.5
构巢曲霉AFGOO-6761000
构巢曲霉AFGOl-8351000
构巢曲霉AFG01-171662.5
构巢曲霉AFGR295262.5
黑曲霉NCPF20227.8
黑曲霉AFG 01-2620>4000
黑曲霉AFG 01-284062.5
黑曲霉AFG 01-78362.5
黑曲霉AFG 01-2371000
黑曲霉AFG 01-3851000
黑曲霉AFG 01-149462.5
黑曲霉AFG 01-210362.5
黑曲霉AFG 01-6062.5
黑曲霉AFG 01-128662.5
黑曲霉AFG 01-42362.5
黑曲霉AFG 01-123762.5
黑曲霉AFG 01-226762.5
黑曲霉AFG 01-38162.5
黑曲霉AFG 01-211262.5
27AFG 01-809 62.5
AFG 01-1424 62.5
AFG J970467 62.5
AFGJ940179 62.5
NP341曲霉菌属MIC数据
属&种菌林MIC (nM)
构巢曲霉AFG97-714000
构巢曲霉AFG99-24262.5
构巢曲霉AFGOl-171662.5
构巢曲霉AFG00676512
构巢曲霉AGFR295262.5
构巢曲霉AFG01-835512
构巢曲霉AFG97-45362.5
构巢曲霉AFG99-1373>4000
构巢曲霉AFG99-2387256
构巢曲霉AFG9811-352048
构巢曲霉AFG 01-8351024
构巢曲霉AFGOl-171662.5
构巢曲霉AFG 99-238762.5
构巢曲霉AFG 98-28162.5
黑曲霉AFG 01-2620>4000
黑曲霉AFG 01-284062.5
黑曲霉AFG 01-78362.5
黑曲霉AFG 01-23762.5
黑曲霉AFG 01-38562.5
黑曲霉AFG 01-149462.5
黑曲霉AFG 01-210362.5
黑曲霉AFG 01-6062.5
黑曲霉AFG 01-128662.5
黑曲霉AFG 01-42362.5
黑曲霉AFG 01-123762.5
霉霉霉霉
由 由 由 由
c c c
S3; S3;- 望；- t3，黑曲霉AFG 01-226762.5
黑曲霉AFG 01-38162.5
黑曲霉AFG 01-211262.5
黑曲霉AFG 01-80962.5
黑曲霉AFG 01-142462.5
黑曲霉AFG J97046762.5
黑曲霉AFG J94017962.5
其他真菌和酵母MIC数据
属&种菌林肽MIC (nM)
链格孢属DM2006 1218aNP10862.5 (吗/ml)
链格孢属DM 2006 1218aNP12113.2 (吗/ml)
链格孢属DM 2006 1218aNP3397.8
茄镰孢菌NCPF2877NP108256 (pg/ml)
茄镰孢菌NCPF2877NP1217.8 (吗/ml)
茄镰孢菌NCPF2877NP3393.9
镰刀菌属DM2006 1133NP108125 (吗/ml)
镰刀菌属DM2006 1133NP121156 (吗/ml)
镰刀菌属DM2006 1133NP339125
糠秕马拉色菌DSM6170NP316125
糠秕马拉色菌DSM6170NP317<15.6
糠秕马拉色菌DSM6170NP31862.5
糠秕马拉色菌DSM6170NP319256
糠秕马拉色菌DSM6170NP33731.25
糠秕马拉色菌DSM6170NP338<15.6
糠秕马拉色菌DSM6170NP112512 (吗/ml)
青霉菌属DM2006 1285bNP10831.2 (吗/ml)
青霉菌属DM2006 1285bNP12115.6 (jig/ml)
青霉菌属DM 2006 1285bNP33915.6
短柄帚霉DM 2006 1025NP1083.9 (吗/ml)
短柄帚霉DM 2006 1025NP1213.9 (吗/ml)
短柄帚霉DM 2006 1025NP3391红色毛癣菌NCPF118NP301>2
红色毛癣菌NCPF118NP302>2
红色毛癣菌NCPF118NP303>2
红色毛癣菌NCPF118NP304〉2
红色毛癣菌NCPF118NP305>2
红色毛癣菌NCPF118肥06>2
红色毛裤菌NCPF118NP307>2
红色毛癣菌NCPF118NP308>2
红色毛癣菌NCPF118NP309>2
红色毛癣菌NCPF118NP310>2
红色毛裤菌NCPF118NP3160.5
红色毛癣菌NCPF118NP3170.25
红色毛癣菌NCPF118NP318>2
红色毛癣菌NCPF118肥19〉2
念珠菌属类菌林MIC数据表0iM)肽白色念珠菌白色念珠菌白色念珠菌克鲁斯念珠菌
NCTC3179ATCC24433 ATCC卯028NCPF3953
肥Ol>2000NDNDND
NP302>2000NDNDND
肥03>2000NDNDND
NP304>2000NDNDND
NP305>2000NDNDND
肥06>2000NDNDND
NP307〉2000NDNDND
肥08>2000NDNDND
NP309>2000NDNDND
NP310>2000NDNDND
肥ll>2000NDNDND
NP316>2000NDND8
NP317512NDND32
NP3184NDND8
30NP3194NDND8
NP320>2000NDNDND
NP321>2000NDNDND
NP322〉2000NDNDND
NP323102410242000256
NP324102410241024256
NP325>2000NDNDND
NP326200010241024128
肥27512102451264
肥28102410241024128
NP329256512ND32
NP331>2000NDNDND
NP332>2000NDNDND
NP333>2000NDNDND
NP334>2000NDNDND
NP335>2000NDNDND
NP336>2000NDNDND
NP33722416
NP3382248
NP339NDND2ND
NP340NDND2ND
发现某些曲霉菌属菌抹，包括土曲霉、烟曲霉和黄曲霉对这些测试肽 不敏感(数据未显示)。
权利要求
1.作为抗真菌剂使用的肽，其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，其中在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
2. 如权利要求1所述的肽，其中所述碱性氨基酸选自赖氨酸、精氨酸 和组氨酸。
3. 如权利要求2所述的肽，其中所述碱性氨基为精氨酸或赖氨酸。
4. 如前述任一项权利要求所述的肽，其中所述肽包含根据式(I)的氨基 酸序列，(X)n (I)其中X为精氨酸或赖氨酸之任一个，且n为5至15之间的整数。
5. 如权利要求4所述的肽，其中n在9至15之间。
6. 如权利要求5所述的肽，其中n在11至14之间。
7. 如权利要求6所述的肽，其中n在12至14之间。
8. 如权利要求7所述的肽，其中n选自13和14。
9. 如权利要求5所述的肽，其中n在9至13之间。
10. 如权利要求9所述的肽，其中n在9至ll之间。
11. 如权利要求5所述的肽，其中n为13。
12. 如权利要求5至11中任一项所述的肽，其中X为精氨酸。
13. —种药物组合物，其包含如前述任一项权利要求所述的肽或其药 学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14. 肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或緩解由真菌参与或引 起的感染的药物中的用途，其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列， 且其中在所述氨基酸序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
15. 如权利要求14所述的用途，其中要治疗的感染为皮肤真菌感染。2
16. 如权利要求14所述的用途，其中要治疗的感染为非皮肤真菌感染。
17. 如权利要求16所述的用途，其中所述非皮肤真菌感染由选自以下 的真菌参与或引起翠头霉菌属(^6w'(i/" spp.)、曲霉菌属(v4印wgz7/ws spp.)、 隐^求菌属(Oj/ tococcz^ spp.)、 马# 色菌属「Afa/os^ez/a spp.)、 念i朱菌属 (Ca"(izV/a spp.)、才艮毛霉属(7 /n'2w;wcor spp.)、 酵母属(iSWcc/7"rawyc^ spp.)、 汉逊酵母属(H(mye肌/a spp.)、 镰刀菌属(尸"犯"'請spp.)、 毛霉菌属(Mwcor spp.)、 毛孑包子菌属(7h'c/zoy; oraw spp.)、 红酵母属(朋6^io/ww/a spp.)、 毕赤 酵母属CP/c/z/(3 spp.)、才艮霉菌属(i /7feo/ms1 spp.)、 青霉菌属(尸em'cz'〃/wm spp.) 和芽生裂殖菌属(万/ostosc/z/z蘭少ce51 spp.)。
18. 如权利要求17所述的用途，其中所述真菌选自曲霉菌属、镰刀菌 属、念^朱菌属、《连才各孢属(j/fer"fln'a spp.)、青霉菌属、帚霉属OSco/ M/"n'o/ w;y spp.)、马拉色菌属和隐球菌属。
19. 如权利要求18所述的用途，其中所述真菌为念珠菌属。
20. 如权利要求18所述的用途，其中所述真菌为曲霉菌属。
21. 如权利要求14至20中任一项所述的用途，其中所述真菌为机会 致病菌。
22. 肽或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或緩解由真菌感染参与 或引起的疾病或病症的药物中的用途。
23. 如权利要求22所述的用途，其中所述真菌感染为酵母感染。
24. 如权利要求22或23所述的用途，其中要治疗的疾病或病症为全 身性真菌病。
25. 如权利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病选自组织胞浆 菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、曲霉病、念珠菌病、镰刀 菌病、隐球菌病、暗色丝孢霉病、透明丝孢霉病、曲霉病、真菌血症、毛 霉病、链格孢霉病、毛孢子菌病和着色真菌病。
26.如权利要求25所述的 用途，其中所述全身性真菌病选自曲霉病、镰刀菌病、念^K菌病、链格孢 霉病、真菌血症和隐球菌病。
27.如权利要求24所述的用途，其中所述全身性真菌病为机会性真菌病。
28. 如权利要求27所述的用途，其中所述机会性真菌病选自曲霉病、 链格孢霉病、念珠菌病、镰刀菌病和隐球菌病。
29. 如权利要求27所述的用途，其中所述疾病或病症选自肺炎、口咽 和食管念珠菌病、肺曲霉病、脑感染、鼻窦炎、肺隐球菌病、脑膜炎、鼻 脑毛霉病和肺毛霉病。
30. 如权利要求27至29中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症 为医院病症。
31. 用于真菌病的治疗、预防或延緩进展的方法，其包括向患者给予 治疗有效量的本发明的肽或其药学上可接受的盐。
32. 如权利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其药学上可接受的 盐用于吸入。
33. 如权利要求31所述的方法，其中配制所述肽或其药学上可接受的 盐用于肠胃外给药。
全文摘要
本发明涉及作为抗真菌剂使用的肽。其中所述肽包含5至15个碱性氨基酸序列，在所述序列中基本上所有的氨基酸都是相同的。
文档编号C07K7/06GK101679487SQ200880009167
公开日2010年3月24日 申请日期2008年1月28日 优先权日2007年2月2日
发明者D·奥尼尔 申请人:诺瓦生命科学有限公司