专利名称：：鸟氨酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物，特别是涉及一种可用作慢性肾功能衰竭和糖尿病性肾病治疗剂的化合物。
背景技术：
：已知PGE2是花生四烯酸的级联反应的代谢产物之一。PGE2显示出多种活性，例如疼痛增强作用、炎症促进作用、炎症抑制作用、子宫收縮作用、消化道蠕动运动促进作用、催醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低血压作用、抑制血小板凝集作用、促进骨的再吸收作用、血管新生作用等。PGE2的受体存在EP1、EP2、EP3禾卩EP4四种亚型，它们广泛分布在各种组织中。据认为，EP1受体的激活会引起细胞内Ca^的增力口。EP3受体是具有不同的第二信使系统途径的受体之一。据认为，EP2和EP4受体的激活会引起腺苷酸环化酶的激活，从而使细胞内的cAMP水平增加。特别是EP4受体与平滑肌的弛缓、炎症反应的促进或抑制、淋巴细胞的分化、系膜细胞的肥大或增殖、胃肠粘液的分泌等有关。PGE2受体的抑制剂，即PGE2拮抗剂，对PGE2受体具有结合活性。也就是说，PGE2拮抗剂显示出PGE2拮抗活性或PGE2抑制活性。因此，人们期待PGE2拮抗剂用作治疗由PGE2导致的疾病的药品。人们期待这些PGE2拮抗剂通过对EP4受体起作用而用作针对人体和动物的与EP4有关的疾病(例如肾病、炎症性疾病、各种疼痛等)的治疗药。作为具有PGE2拮抗作用的化合物，已报道了下式所示的化合物，特别是其可用作EP4受体拮抗剂(专利文献l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(式中，特别是，X表示-CO-或低级亚垸基，RS表示H或低级烷基，R2表示可被取代的低级烷基或芳基。详细内容参见该专利申请公开)专利文献1:国际公开WO2005/061475号小册子
发明内容本发明所要解决的问题本发明的课题是提供一种新型的具有EP4受体选择性拮抗作用的药物，特别是提供一种可用作慢性肾功能衰竭和糖尿病性肾病治疗剂的新颖化合物。解决问题所采用的方法首先申请人对具有EP4受体拮抗作用的化合物进行了研究，发现专利文献1中公开的化合物具有良好的EP4受体拮抗作用。于是，本发明人进一步进行了研究，发现通过引入环垸二基结构，可改善溶解性等物理化学性质，并使化合物具有更适合作为药物的性质，从而完成本发明。艮卩，本发明涉及式(I)所示的化合物或其可药用的盐、以及含有式(I)所示的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂的药物组合物。_I*HN丫〇X\3R式6A表示环烷二基，x表示单键、-o-、-nh-或-皿0-，y表示单键、-11()()-或-￥1-尺()()-，y'表示-0-、-s-、-s(o)-、-s(0)2-或-nhs(0)2國，Ri表示-C02H或其生物电子等排体，r2表示-r0、-c(o)-rq、-r21或-c(o)-r21，r21表示-(可被取代的芳基)、-(可被取代的杂环)、-r^-(可被取代的芳基)、-11()()-(可被取代的杂环)、-(低级亚烯基)-(可被取代的芳基)或-(低级亚烯基)-(可被取代的杂环)，RS表示-RG、-(可被取代的芳基)、-(可被取代的环烷基)、-R气(可被取代的芳基)或-r，(可被取代的环垸基)，R4和R5表示H或RO，RG表示低级垸基，RGG表示低级亚垸基。如果在本说明书中没有特别指出，这些符号以下表示相同的含义)此外，本发明涉及一种含有式(i)所示的化合物或其可药用的盐的、用于治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的药物组合物，即，本发明涉及一种含有式(i)所示的化合物或其可药用的盐的、慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的预防剂或治疗剂。另外，本发明还涉及式(i)所示的化合物或其可药用的盐在制备慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的治疗剂中的用途，并且涉及一种治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病患者的方法，包括给患者施用有效量的式(i)所示的化合物或其可药用的盐。发明效果式(i)所示的化合物或其可药用的盐具有ep4受体拮抗作用，因此可用作肾病(特别是慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病)的预防剂和/或治疗剂。本发明的最佳实施方式以下对本发明进行详细说明。本说明书中，术语"低级垸基"为碳原子数为1至6个(以下，省略为d.6)的直链或支链烷基，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为一种实施方式，为CM垸基，作为其他实施方式，为甲基、乙基或叔丁基。术语"低级烯基"为直链或支链的C2.6烯基，例如为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、l-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基等。作为其他实施方式，，为(32.4烯基，进一步作为其他实施方式，为乙烯基或丙烯基，更进一步作为其他实施方式，为丙烯基。术语"低级亚烷基"表示将上述"低级烷基"中的任意一个氢原子除去后形成的二价基团(Cw亚垸基)，作为一种实施方式，为Cw亚烷基，作为其他实施方式，为Cw亚垸基，进一步作为其他实施方式，为CL2亚烷基。术语"低级亚烯基"为直链或支链的C2.6亚烯基，例如为亚乙烯基、亚乙基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基、1,3-亚丁二烯基以及1,3-亚戊二烯基等。作为一种实施方式，为C2—4亚烯基，作为其他实施方式，为亚乙基和亚丙烯基。术语"卣素"表示F、Cl、Br、I。术语"卤代低级烷基"为被一个以上的卤素取代的d.6烷基。作为一种实施方式，为被15个卤素取代的低级烷基，作为其他实施方式，为三氟甲基、2-氟乙基或3-氟丙基。术语"环烷基"为Cw。的饱和环烃基，可以具有桥环结构。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚垸基等。作为一种实施方式，为C3.8环垸基，作为其他实施方式，为C3.6环烷基，进一步作为其他实施方式，为环戊基和环己基。术语"环烷二基"和"环亚烷基"表示将C3.8环烷烃中的任意两个氢原子除去后形成的二价基团(C3.8环垸二基)，作为结合位置，可以是l,l-、1,2-、1，3-或1,4-二基中的任何一种。作为一种实施方式，为环丁垸二基、环戊烷二基或环己垸二基，作为其他实施方式，为1,2-环丁烷二基、1，2-环戊垸二基或1，2-环己烷二基。术语"芳基"为C6.w的单环至三环式环芳烃基，包括部分被氢化的环基。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、4-茚基、l-芴基等。作为一种实施方式，为苯基和萘基，作为其他实施方式，为苯基。术语"杂环"表示包括下述i)和ii)中的基团的环基，其中i)为含有14个选自氧、硫和氮中的杂原子的38元单环，作为其他实施方式，为57元杂环，ii)为该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5.s环烷烃和C5.8环烯烃组成的组中的一个或两个环稠合而形成的、含有15个选自氧、硫和氮中的杂原子的双环或三环式杂环。作为环原子的硫或氮可被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为"杂环"，可以列举以下实施方式(1)单环式饱和杂环i)含有14个氮原子的单环式饱和杂环，例如，氮杂环庚烷基、二氮杂环庚垸基、氮丙啶基、氮杂环丁垸基、吡咯烷基、咪唑垸基、哌啶基、吡唑垸基、哌嗪基、氮杂环辛垸基(7'/力二》)等；ii)含有13个氮原子、以及12个硫原子和/或12个氧原子的单环式饱和杂环，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、隨唑烷基、吗啉基等；iii)含有12个硫原子的单环式饱和杂环，例如，四氢噻吩基等；iv)含有12个硫原子和12个氧原子的单环式饱和杂环，例如，氧硫杂环戊垸(才*廿*才，>)等；v)含有12个氧原子的单环式饱和杂环，例如，环氧乙烷基、二氧戊环基、氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、1,4-二鹏烷基等；(2)单环式不饱和杂环基i)含有14个氮原子的杂环，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、氮杂萆基等；ii)含有13个氮原子、以及12个硫原子和/或12个氧原子的杂环，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、瞎啤基、异隨唑基、瞎二唑基、隨嗪基等;iii)含有12个硫原子的杂环，例如，噻吩基、硫杂萆基、二氢二噻吩基、二氢二亚硫酰基(？'t卜"a、y'f才二；b)等；iv)含有12个硫原子和12个氧原子的杂环，例如，二氢氧杂噻吩基等；v)含有12个氧原子的杂环，例如，呋喃基、吡喃基、氧杂萆基、二氧杂环戊烯基等；(3)稠合多环式饱和杂环基i)含有15个氮原子的杂环，例如，奎宁环、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、3-氮杂双环[3.2.2]壬烷基等；ii)含有14个氮原子、以及13个硫原子和/或13个氧原子的杂环，例如，三硫代二氮杂茚基、二氧戊环并咪唑垸基等；iii)含有13个硫原子和/或13个氧原子的杂环，例如，2,6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；(4)稠合多环式不饱和杂环i)含有15个氮原子的杂环，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、昨唑基、喹喔啉基、二氢n引唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基等；ii)含有14个氮原子、以及13个硫原子和/或13个氧原子的杂环，例如，苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并(!恶唑基、苯并赚二唑基等；iii)含有13个硫原子的杂环，例如，苯并噻吩基、苯并二噻吩基等；iv)含有13个硫原子和13个氧原子的杂环，例如，苯并氧杂噻吩基、吩瞎嗪基等；v)含有13个氧原子的杂环，例如，苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、苯并二氢呋喃基等；术语"含氮杂环"是指上述杂环中的含有至少一个氮原子的杂环，例如(1)的i)和ii)、(2)的i)和ii)、(3)的i)和ii)、以及(4)的i)和ii)等。术语"-c02h或其生物电子等排体"表示-c02h、或者具有与-c02h同等的电子或立体构型、从而具有共同的生物学性质的其他原子或原子团，包括本领域技术人员通常使用的狭义上的羧酸生物电子等排体、被保护的羧基、或羧酸的前药。作为-c02h或"狭义上的羧酸生物电子等排体"，是指可释放出酸性质子的基团，作为一种实施方式，可以列举-c02h、异羟肟酸(r-co-nh-oh)、酰腈(r-co-nh-cn)、酰基磺酰胺(r-co-nh-s02-r')、或者四唑、螺二哇酮、嗯二唑硫酮、氧杂噻二唑、噻二唑酮、三唑硫酮、羟基异隨唑等，作为其他实施方式，可以列举-c02h、酰基磺酰胺、四唑、噁二唑酮、噁二唑硫酮以及噻二唑酮。术语"被保护的羧基"可包括以下基团。(1)被酯化的羧基，具体可以列举-co-0-r^、-co-o-(低级烯基)、-co-o-(低级炔基)、-co-r，o-r0、-co-0-r00-(芳基)、-co-o-r，o-(芳基)等基团；(2)被酰胺化的羧基，具体可以列举-co-nh2、-co-nh-rq、-co-nr^、-co-n(rq)-(芳基)、-co-n(rq)-r°Q-(芳基)、陽co-nh-ro。-oh、-co-nh-rM-cc^h等基团。在上述的(1)和(2)中，"芳基"可以被甲氧基取代。术语"羧酸的前药"表示通过溶剂分解或者在生理学条件下可以转换为-c02h的取代基。术语"可以被取代"表示"未被取代"或者"具有15个相同或不同的取代基"。而且，具有多个取代基时，那些取代基可以相同，也可以相互不同。作为"可被取代的芳基"、"可被取代的杂环"以及"可被取代的环垸基"中的取代基，为选自-rg、-rg()-oh、-r，orq、-oh、-orq、誦0誦r，oh、-0-11()°-0-(杂环)、-0-c(0)-rq°、卣素、氧代、-nr°2、-nh-s02-r。、-nr0-co-r0、-nh-r00-or0、-nr0-r00-or0、-co-r0、-S02-RQ、-(低级烯基)、苯基、吡咯烷基、可以被低级烷基取代的吡咯基、吡唑基、哌啶基和哌嗪基中的基团，作为其他实施方式，为选自-R°、-RG()-OH、-RQQ-ORQ、-OH、卣素和-NR02中的基团。以下示出本发明的一些实施方式。(1)一种化合物，其中A为C3.6环烷二基，例如，A为环丙烷-1,2-二基、环丁垸-l，2-二基、环戊烷-l,2-二基或环己垸-l,2-二基。作为一种实施方式，为环戊烷-l,2-二基或环己烷-l,2-二基，作为其他实施方式，为环戊烷-1，2_二基，进一步作为其他实施方式，为顺式-环戊烷-l,2-二基或顺式-环己烷-l,2-二基，更进一步作为其他实施方式，为顺式-环戊垸-l,2-二基。(2)—种化合物，其中X为单键或-O-，作为一种实施方式，为-O-。(3)—种化合物，其中Y为单键、CM亚垸基或-0-(CV2亚烷基)-，作为一种实施方式，为单键、亚甲基、亚乙基或-0-CH2-，作为其他实施方式，为单键。(4)一种化合物，其中R1为-C02H、-COHCw烷基)、-CO-NH-SO2-R0、-CO-NH-SO2-R0()-OH、-CO-NH-S02-(卣代低级烷基)、四唑_5_基、5-硫代-4,5-二氢-l,3,4-P恶二唑-2-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-嚼二唑-3-基或2-氧化物-3H-l,2,3,5-嚼噻唑-4-基，作为其他实施方式，为-co2H、-cc^-cd—4垸基)、-<:0^11-802-((:1.4亚垸基)-011或四唑_5-基，进一步作为其他实施方式，为-C02H、-002-(<:1.4垸基)或四唑-5-基。(5)—种化合物，其中R2为-C(0)-R21。(6)—种化合物，其中R"为可以分别被选自GG组中的基团取代的苯基或者单环式或双环式杂环、或者为-CHNCH-(可以被选自GQ组中的基团取代的苯基)，作为其他实施方式，为可以分别被选自G0组中的基团取代的苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、或-(低级亚烯基M苯基)，进一步作为其他实施方式，为可以分别被选自GG组中的基团取代的苯基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或-(低级亚烯基)-(苯基)，更进一步作为其他实施方式，为可以分别被选自Ge组中的基团取代的吲哚基或喹啉基。此处，GG组表示由-R0、-OH、-0Rq、卤素、乙酰基和-N(R构成的取代基组，作为其他实施方式，表示由-RG、-OH、卤素、乙酰基和-N(R构成的取代基组。(7)—种化合物，其中R3为-R0、-1^"可被取代的芳基)或-R，(可被取代的环烷基)，作为其他实施方式，为-CH2-(可以被选自GG组中的基团取代的苯基)，进一步作为其他实施方式，为苄基。(8)—种化合物，其中R4和R5为H。(9)一种化合物，其中式(I)所示的化合物中的鸟氨酸部分的立体构型与天然L-鸟氨酸相同。(10)—种化合物，其由上述(1)(9)中的2个以上组合构成。进一步作为其他实施方式，可以列举以下化合物。(11)一种化合物，其中A为环戊垸-l,2-二基或环己垸-l,2-二基，X为-O-，R2为-C(0)-R21，R"为可以分别被选自-RG、-OH、-0RQ、卤素、乙酰基和-N(R中的基团取代的苯基、吡啶基、吡咯基、口比唑基、B引哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基或-(低级亚烯基)-(苯基)，以及RS为-R0、-尺()()-(可被取代的芳基)或-11()()-(可被取代的环垸基)。(12)—种化合物，其中A为环戊垸-l,2-二基，R"为可以分别被选自-RG、-OH、卤素、乙酰基和-N(R中的基团取代的苯基、吡咯基、n引哚基、喹啉基或-(低级亚烯基)-(苯基)，以及RS为苄基。作为本发明所包含的具体化合物，可以列举以下化合物。(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(喹啉-2-基羰基)-L-鸟氨酰基〉氨基)环戊烷羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-6-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(1R,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸，(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、(3-氯苯甲酰基)-L-鸟氨酰基》(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-4-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(2E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(lR，2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l，4-二甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基l氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-((N2-[(3-乙酰基-l-甲基-lH-吲哚-6-基)羰基]-N5-[(苄氧基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸，以及(1R,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-7-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸。根据取代基团的种类，式(I)所示的化合物有时候存在有其它的互变异构体和几何异构体。在本说明书中，虽然有时候仅记载了这些异构体的一种形态，但是其他的异构体、异构体分离后得到的物质或这些异构体的混合物也包括在本发明范围之内。另外，式(I)所示的化合物有时候具有不对称碳原子或轴不对称的情况，可以存在基于这些不对称碳原子或轴不对称的R-体、S-体等光学异构体。这些光学异构体的混合物或者分离后得到的物质均包括在本发明范围之内。此外，本发明还包括式(I)所示化合物的可药用的前药。可药用的前药为具有这样的基团的化合物，该基团通过溶剂分解或在生理学条件下可以转换为本发明的氨基、羟基、羧基等。作为形成前药的基团，可以列举例如在Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或"医药品的开发"(廣川书店、1990年)第7巻分子设计163-198中所记载的基团。而且，根据取代基团的种类，式(I)所示的化合物有时形成酸加成盐或与碱形成盐，只要这样的盐为可药用的盐就包含在本发明范围之内。可以列举与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的酸加成盐、与有机酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天门冬氨酸、或谷氨酸等)形成的酸加成盐、与无机碱(例如钠、钾、镁、钙、铝等)形成的盐、与有机碱(例如甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等)形成的盐、或铵盐等。此外，本发明还包括式(I)所示化合物及其可药用盐的各种水合物、溶剂合物以及多晶态物质。而且，本发明还包括用各种放射性同位素或非放射性同位素标记的化合物。(制备方法)式(I)所示化合物及其可药用的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，采用各种已知的合成方法来制备。在制备过程中，根据官能团的种类，在从原料到中间体的阶段中，将该官能团转换为适当的保护基(能够容易地转化成为该官能团的基团)，这种方法在制备技术中有时是有效的。作为这种官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基团，可以列举在Greene和Wuts著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)，，中所记载的保护基等，并且可以根据反应条件来适当选择并使用这些保护基。在这种方法中，在引入该保护基团并进行反应之后，根据需要除去该保护基团，从而可以获得所希望的化合物。另外，与上述保护基的情况相同，在从原料到中间体的阶段中，可通过引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)所示化合物进行反应，从而制备式(I)所示化合物的前药。可使用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员己知的方法来进行反应。以下，对式(I)所示化合物的代表性制备方法进行说明。也可以参照本说明书随附的参考文献来进行各制备方法。另外，本发明的制备方法并不局限于以下所示的例子。〈第一制法〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(II)(I.a)(式中，R表示CM烷基或羧酸的保护基)本制法是使化合物(n)与化合物(in)反应以获得本申请化合物(I-a)的方法。在縮合剂的存在下，在对于反应呈惰性的溶剂中，在从冷却至加热的条件下、优选在-20°C60"C下，使用等量或其中一者为过量的化合物(II)和化合物(III)，通常搅拌0.1小时5天，以进行反应。此处，对溶剂没有特别的限定，可以列举如芳烃类(例如苯、甲苯或二甲苯等)、卤代烃类(例如二氯甲垸(DCM)、1,2-二氯乙垸(DCE)或氯仿等)、醚类(例如二乙醚、四氢呋喃(THF)、二嗯烷、二甲氧基乙烷(DME)等)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、醋酸乙酯、乙腈、或水、或者它们的混合物。作为縮合剂，可以列举l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-lH-l,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶小锡-3—氧化物六氟磷酸盐(HATU)、l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(WSC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、l，l'-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯、三氯氧磷等，但是并不局限于这些。有时使用添加剂(例如l-羟基苯并三唑(HOBt)等)对反应是有利的。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)的存在下进行反应。此外，还可以使用这样的方法将化合物(II)衍生为反应性衍生物后，再与化合物(III)进行反应。此处，作为羧酸的反应性衍生物，可以列举与卣化剂(例如三氯氧磷、亚硫酰氯等)进行反应而获得的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而获得的混合酸酐、与HOBt等进行縮合而获得的活性酯等。可在对反应呈惰性的溶剂(例如卤代烃类、芳烃类、醚类等)中，在从冷却到加热的条件下、优选在-2(TC6(TC下，进行这种反应性衍生物与化合物(III)的反应。〈第二制法〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本制法是将胺(IV)与羧酸(V)进行酰胺化以获得本申请化合物(I-b)的方法。可采用上述第一制法中所示的各种反应条件来进行酰胺化。〈第三制法〉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(式中，L表示离去基团，优选为Cl或4-硝基苯氧基)此外，可通过将化合物(VI)与化合物(VII)或化合物(VIII)进行反应，来制备本申请化合物(I-a)。在使用化合物(VII)时，可以采用与上述第一制法中所示的各种反应条件相同的条件来进行制备。另外，在使用化合物(VIII)时，在对反应呈惰性的溶剂中、或在无溶剂的条件下，在从冷却到加热回流下、优选在0'C到8(TC下，使用等量或其中一者为过量的化合物(VI)和化合物(VIII)，通常搅拌0.1小时5天，进行反应。此处，对溶剂没有特别的限定，例如可以列举第一制法中所示的芳烃类、醚类、卤代烃类、DMF、DMSO、醋酸乙酯、乙腈、或者它们的混合物。为了使反应顺利进行，有时有利的是，在有机碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等)、或者无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等)的存在下进行反应。作为化合物(VIII)，可以使用各种氯甲酸烷基酯或4-硝基苯基氨基甲酸垸基酯。在对反应呈惰性的溶剂中，在碱的存在下，在从冷却到加热的条件下、优选在-20°C80'C下，使用等量或其中一者为过量的4-硝基苯基氯氨基甲酸酯以及对应的醇，通常搅拌0.1小时1天左右来进行反应，从而可以制备4-硝基苯基氨基甲酸烷基酯。而且，在本发明的化合物(I-a)和化合物(I-b)中，酯部位通过酸水解或碱水解、或者通过除去羧酸的保护基，可以获得R部位为H的式(I)所示化合物。〈第四制法〉本制法是将化合物(IX)与化合物(X)进行反应以获得本申请化合物(I-c)的方法。在还原剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，从-45。C到加热回流、在某些实施方案中为在0'C室温条件下，使用等量或其中一者为过量的化合物(IX)与化合物(X)，通常搅拌0.1小时5天，以进行反应。此处，对溶剂没有特别的限定，例如可以列举醇类(例如甲醇、乙醇等)、醚类、或者它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选的是，在分子筛等脱水剂、或醋酸、盐酸、四异丙醇钛(IV)络合物等酸的存在下进行反应。根据反应，在可以稳定地分离反应体系中生成的亚胺体作为中间体的情况下，在获得该亚胺体之后，也可以进行其他的还原反应。此外，不采用上述的用还原剂进行处理的方法，取而代之的是，可以在甲醇、乙醇、醋酸乙酯等溶剂中，在醋酸、盐酸等酸的存在下或不存在酸的条件下，使用还原催化剂(例如，钯碳、雷尼H18镍等)进行反应。在这种情况下，优选在常压到50大气压的氢气气氛下、在0'c到加热的条件下进行反应。〈第五制法〉式7](式中，Ar表示可被取代的芳基或可被取代的杂环。此外，P2表示酚的保护基，例如为乙酰基或四氢吡喃基。在本说明书中，如果没有特别指出，这些符号在下文中具有相同的含义)基于(XI)的羟基的保护基的种类，在一定条件下、例如根据在上述"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版，1999年)"中所记载的方法，对化合物(XI)的羟基的保护基进行脱保护，以制备本申请化合物(l-d)。〈第六制法〉将本申请化合物(l-e)的烯烃还原，从而可以制备本申请化合物(I隱f)。(原料合成)原料制法1[式9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>可采用与第一制法中所示的方法相同的方法，将化合物(XIII)与羧酸(V)进行酰胺化反应后，在酸或碱性条件下使羧酸水解，以制备化合物(II-a)。原料制法2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>可采用与第一制法中所示的方法相同的方法，将化合物(XIV)与胺(III)进行酰胺化反应后，除去叔丁氧基羰基，以制备化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(式中，？1表示氨基的保护基，优选为苄氧基羰基。在本说明书中，如果没有特别指出，这些符号在下文中具有相同的含义)可通过除去化合物(XV)的氨基的保护基，来制备化合物(IV)。原料制法4[式12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(式中，Pi表示氨基的保护基，优选为(9H-芴-9-基甲氧基)羰基)可采用与第一制法的方法相同的方法，使化合物(XVI)与胺(III-a)反应，并将所获得的化合物(XVII)脱保护，来制备化合物(IX)。式(I)所示化合物可以被分离纯化为游离化合物、其可药用的盐、水合物、溶剂合物或者多晶态物质。可通过常规的成盐方法来制备式(I)所示化合物的可药用的盐。进行分离纯化时，可采用萃取、分步结晶、各种制备色谱法等常规的化学操作。可通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体之间的物理化学性质的差别来分离各种异构体。例如，对光学异构体采用一般的光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐以进行分步结晶的方法、利用手性柱等的色谱法等)，从而可以得到立体化学上纯的异构体。另外，也可以采用合适的光学活性原料化合物来制备光学异构体。通过以下的试验来证实式(I)所示化合物的药理活性。试验例1:大鼠EP4受体亲和性评价试验细胞培养和转染(transfection)采用10cm的被覆有胶原的培养皿(AsahiGlass生产)，用D-MEM培养基来培养HEK293细胞，在铺满状态(90-100%的密集状态)下除去培养基，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤后，在N,N,N',N'-四(羧甲基)乙二胺(EDTA)中剥离细胞。计算细胞数，将其播种到15cm的被覆有胶原的培养皿中，使得呈70%的铺满状态。第二天，向1.2mL/培养皿的Opti-MEM培养基中添加60^L/培养皿的Lipofectamine2000(Invitrogen生产)，在室温下静置5分钟。然后添加质粒(在pcDNA3.1-V5-His-topo的TA克隆位点中插入有大鼠EP4(序列编号1))，使得15pg/培养皿。在室温下静置30分钟后，添加到培养皿中，并培养20-24小时。在C02培养箱(37°C，5%C02)中进行细胞培养。膜片段的调制吸除培养基，每15cm的培养皿中加入10mL冷却的PBS，用细胞刮匙(SumitomoBakelite公司)来收集细胞。用冷却的PBS洗涤后，将其悬浮于每培养皿6mL冷却的20mMTHs-HCl(pH7.4;nacalaitesque公司生产，其含有5mMEDTA(nacalaitesque公司生产))中，采用Polytron匀浆器进行匀浆，将均浆物进行离心(26,000rpm，20分钟，4°C)。将所得到的沉淀再悬浮于冷却的20mMTris-HCl中，再采用Polytron匀浆器进行匀浆，将均浆物进行离心(26，000rpm，20分钟，4。C)。将所得到的沉淀悬浮于50mMHEPES(pH7.5;DojindoLaboratories公司生产)中，使得每培养皿为1mL，采用Polytron匀浆器进行匀浆，将均浆物作为膜片段而在-80'C下保存。此时，将一部分该膜片段用来测定蛋白质的浓度。采用BiO-RadProteinassaykit(Bio-RadLaboratories公司生产)来进行蛋白质浓度的测定，按照附带的标准操作程序测定双份。结合测定将50|iL的[3H]PGE2(最终浓度为0.3nM;PerkinElmer生产)、由大鼠EP4表达细胞制备的膜片段100)LiL(20pg/孔)、以及50pL的测试化合物在96孔微孔板(SumitomoBakelite生产)中进行混合，于室温孵育1小时后，采用FilterMate细胞收集器(PerkinElmer生产)，将其吸滤到UniFilter-96GF/B(PerkinElmer生产)上，用300MlV孔的冷却的分析缓冲液洗涤3次。用分析缓冲液(50mMHEPES、10mMMgCl2)稀释[SH]PGE2和膜片段，用DMSO和分析缓冲液来稀释测试化合物和未标记的PGE2。此外，当添加人血清白蛋白(HSA)时，用含有4%HAS(最终浓度为1%;Sigma生产)的分析缓冲液进行稀释。预先用200iiL/孔的冷却的分析缓冲液洗涤UniFilter-9622GF/B2次以使其适应环境。将过滤后的UniFilter-96GF/B在干燥机中干燥过夜，添加50^L/孔的MicroScint20(PerkinElmer生产)后，采用TopCount(PerkinElmer生产)测定放射活性。在测定非特异性结合时，添加未标记的PGE2(最终浓度为1Cayman生产)。测定时均做双份，并且，总结合量减去非特异性结合量就得到特异性^口口里o根据上述的试验例1，测定式(I)所示化合物对大鼠EP4受体的亲和性(Ki)。本发明的代表性实施例化合物的Ki值示于下表1中。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>试验例2:对链脲佐菌素(STZ)诱发糖尿病大鼠的尿中白蛋白的效果研究试验预先将8周龄的雄性Wister(Crj)大鼠分组，使各组的尿中白蛋白排泄量(UAE)无差别，然后静脉内施用STZ(50mg/kg)。施用STZ的第二天开始连续经口给药，在代谢笼中定期地收集24小时的尿液，并测定UAE。结果，发现给药组表现出UAE抑制作用，例如，在经口施用30mg/kg的实施例23的化合物时，在第四周时，相对于溶剂(vehicle)组(3.1±0.7mg/天)，给药组(0.9±0.1mg/天)表现出UAE抑制作用。试验例3:溶解性试验向预先调制好的含有测试物的10mMDMSO溶液13中，精确加入1mL的日本药典崩解试验第一溶液，在25"C下振摇20小时后，将其作为试样原液。然后，预先用200pL的试样原液进行过滤而将过滤器弄湿，使用该过滤器，重新加入200的试样原液进行过滤，将所得到的液体作为试样溶液。另外，向含有测试物的10mMDMSO溶液10中，精确加入1mL的甲醇并搅拌，将其作为标准溶液。采用液相色谱法，对10pL的试样溶液和10)LiL的标准溶液进行试验，求出试样溶液峰面积与标准溶液峰面积的比，以计算溶解度。例如，实施例23、25、31、32、50、55、57、60、93以及284的化合物的溶解度分别为51ng/mL、26吗/mL、^53吗/mL、46jag/mL、47|ng/mL、^52|ag/mL、^50|ag/mL、40[xg/mL、^53ng/mL、以及<1叫/mL。由上述试验结果，可以证实式(I)所示化合物具有EP4受体拮抗作用。因此，其可用作人或动物的下列所述的同种疾病的治疗剂、特别是慢性肾功能衰竭和糖尿病性肾病等肾病的治疗剂，所述疾病包括肾病(例如，急性肾炎、复发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、急进性肾炎、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病性肾病、巴特综合征等)、炎症性皮肤病(例如，晒伤、火伤、湿疹、皮肤炎等)、由动脉硬化症引起的缺血性心脏病(特别是心肌梗塞、心绞痛等)、由动脉硬化症引起的脑血管病(脑卒中、包括腔隙性脑梗死在内的脑卒中、脑血栓、脑出血、蛛网膜下腔出血、脑梗塞等)、消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡等)、恶性肿瘤及其转移(结肠癌、乳癌等)。式(I)所示的化合物或其可药用的盐可用作具有利尿作用的药物制剂。具有利尿作用的药物制剂可用作下列疾病的治疗剂或预防剂，所述疾病包括各种水肿(例如，心源性水肿、脑水肿等)、恶性高血压症等高血压症、月经前紧张症、尿路结石、急性或慢性疾病所致的少尿症、高磷血症等。使用本领域中通常所使用的药用载体、赋形剂等，根据常规方法，可以制备以一种或两种以上的式(I)所示化合物或其可药用的盐作为有效成分的的制剂。给药时，可以采用口服给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等)，或者采用非经口给药的剂型(例如，关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用的液体制剂、软膏剂、经皮贴剂、经粘膜的液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等)。根据本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯垸酮和/或硅酸铝镁等)混合。按照常规方法，组合物也可以含有惰性添加剂，例如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠等)、稳定剂和溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳液剂、溶液剂、悬浮剂、糖桨剂或酏剂等，并且含有通常可使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、悬浮剂或乳剂。水性溶剂(例如)包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂(例如)包括丙二醇、聚乙二醇或植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)或聚山梨醇酯80(药典名)等。该组合物还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。例如，可以采用通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或者进行辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前用无菌水或无菌的注射用溶剂来溶解或混悬而使用。外用剂包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂含有常用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏基剂或洗液基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷基醇、十六烷基醇、聚桂醇、失水山梨醇倍半油酸酯等。诸如吸入剂或经鼻剂等之类的经粘膜剂，可以以固体、液体或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物的粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后、作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可用于一次给药或多次给药，并且可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟垸烃、氢氟垸烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。通常在口服给药时，1天的给药量按体重约为0.001100mg/kg，优选为0.130mg/kg，更优选为0.110mg/kg，并将该剂量1次服用或分24次服用。在静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.000110mg/kg是适当的，并将该剂量每日一次至多次给药。而且，使用经粘膜剂时，给药量按体重约为0.001100mg/kg，并将该剂量每日一次至多次给药。考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况，适当地决定给药量。式(I)所示的化合物可以与认为上述式(I)所示化合物对其有效的那些疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。同时给药时的制剂可以是复方制剂，也可以分别制成制剂。实施例以下，根据实施例对式(I)所示化合物的制备方法进行更详细的说明。式(I)所示的化合物并不局限于以下实施例中所记载的化合物。此外，在制备例中示出了原料化合物的制备方法。制备例1在冰浴冷却下，向(lS,2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷羧酸甲酯(0.84g)和醋酸乙酯(2.5ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(5.0ml)，于室温下搅拌2.5小时。在减压条件下浓缩反应混合物，从而得到(lS,2R)-2-氨基环戊烷羧酸甲酯盐酸盐(0.72g)。制备例2在冰浴冷却下，向4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(10g)和硫酸(50ml)的混合物中，滴加发烟硝酸(5.7ml)，于室温下搅拌4小时。将反应混合物加入到冰水中，并用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。向残余物中加入甲醇和浓硫酸，并在105。C下搅拌1小时。在减压条件下浓縮反应混合物后，在冰浴冷却下，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤收集所生成的固体，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，从而得到4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基苯甲酸甲酯(12g)。制备例3将4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基苯甲酸甲酯(12g)、THF(180ml)和钯-碳(1.2g)的混合物在氢气气氛下、于室温下搅拌4天。用硅藻土过滤反应混合物的不溶物，并在减压条件下浓縮滤液。向残余物中加入甲醇(100ml)和对甲苯磺酸一水合物(0.10g)，加热回流1小时后，于室温下进行冷却，并在减压条件下浓縮反应混合物。向残余物中加入氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下蒸除溶剂。用甲醇洗涤残余物，从而得到2-氧代-l,2,3，4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(7.0g)。制备例4在冰浴冷却下，向2-氧代-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(4.0g)和DMF(80ml)的混合物中，加入氢化钠(0.86g)，并在冰浴冷却下搅拌10分钟。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入3-溴丙烯(2.9g)，于室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水，分离水层并用醋酸乙酯萃取。合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=6:1—3:1)纯化残余物，从而得到l-烯丙基-2-氧代-l,2,3，4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(4.9g)。制备例5在冰浴冷却下，向N、[(节基氧基)羰基]-N、[(l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酸甲酯(13.2g)、THF(65ml)和甲醇(65ml)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(60ml)，于室温下搅拌3小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入1M盐酸(60ml)，并在减压条件下蒸除溶剂。将残余物在室温下搅拌14小时，过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到NS-[(苄氧基)羰基]-N、[(l-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酸(11.6g)。制备例6在冰浴冷却下，向(lS,2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷羧酸(0.88g)禾口DMF(8.0ml)的混合物中，加入碳酸铯(2.5g)和碘甲烷(0.82g)，于室温下搅拌1.5小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入醋酸乙酯和水。分离有机层，并用醋酸乙酯(15ml)萃取水层，合并有机层，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮，从而得到(lS，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷羧酸甲酯(0.85g)。制备例7将(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯(11.33g)悬浮于醋酸乙酯(34ml)中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(52ml)，并在室温下搅拌2小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入醋酸乙酯(150ml)以及饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，搅拌5分钟后，进行分液操作。将水层用醋酸乙酯(100ml)萃取后，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下除去溶剂，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸甲酯(9.0g)。制备例8在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(4.0g)和氯仿(80ml)的混合物中，加入哌啶(6.0ml)，于室温下搅拌13小时。将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥有机层。在减压条件下浓縮有机层，并通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=1:1，然后0—2—5%甲醇/氯仿)纯化残余物，从而得到(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酰基》氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(2.6g)。制备例9在冰浴冷却下，向3-乙酰基-lH-吲哚-6-羧酸甲酯(0.92g)和DMF(18ml)的混合物中，加入氢化钠(0.18g)，于室温下搅拌0.5小时。然后，在冰浴冷却下，加入碘甲烷(0.29ml)，于室温下搅拌5小时。其后在冰浴冷却下，加入水，并于室温进行搅拌，过滤收集所析出的固体，用水洗涤，并通过硅胶柱色谱法(己垸/THF二2:1—氯仿/THF二9:1)纯化残余物，从而得到3-乙酰基-l-甲基-lH-吲哚-6-羧酸甲酯(0.98g)。制备例10在冰浴冷却下，向5-甲酰基-4-甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(0.97g)和DMF(10ml)的混合物中，加入氢化钠(0.23g)，于室温下搅拌0.5小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入碘甲烷，于室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入水，并于室温进行搅拌。过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到5-甲酰基-1,4-二甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(1.0g)。制备例11在冰浴冷却下，向5-甲酰基-l，4-二甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(0.99g)和甲醇(10ml)的混合物中，加入硼氢化钠(0.38g)，在冰浴冷却下搅拌5分钟。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，于室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水以及醋酸乙酯，分离水层，并用醋酸乙酯萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=4:1)纯化残余物，从而得到5-羟甲基-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(0.66g)。制备例12向3-羟基苯甲酸甲酯(0.40g)和DMF(10ml)的混合物中，加入碳酸铯(1.2g)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.60g)，于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水以及醋酸乙酯，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而得到3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酸甲酯(0.57g)。制备例13向N-甲基吲哚-6-羧酸甲酯U.5g)和醋酸(22.5ml)的混合物中，加入氰基硼氢化钠(1.62g)，于室温下搅拌l小时。将反应合物注入到冰水(100ml)中。加入氢氧化钠(液滴)将pH调节为约10，然后用醋酸乙酯(60ml)萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(洗3次)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=1:1)纯化残余物，从而得到N-甲基吲哚啉-6-羧酸甲酯(900mg)的淡黄色油状物。制备例14将5-羟甲基-l,4-二甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(2.2g)、乙醇(15ml)和钯-碳(2.2g)的混合物在3大气压的氢气气氛下，于室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合物的不溶物，并将滤液在减压条件下浓縮至约10ml。向残余物中加入THF(10ml)，在室温下加入1M-氢氧化钠水溶液(20ml)，于室温下搅拌13天。用二乙醚洗涤反应混合物，在冰浴冷却下，向水层中加入1M盐酸(20ml)。过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到1，4,5-三甲基-lH-吡咯-2-羧酸(0.79g)。制备例15将[(lS,2R)-2-羧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g)、碳酸铵(3.77g)、HATU(5.97g)和DMF(90ml)的混合物用冰冷却，加入DIPEA(8.21ml)后，于室温下搅拌过夜。用水(200ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(100ml)萃取2次。将有机层依次用1M盐酸水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。用己烷(20ml)洗涤残余物，从而得到[(18,211)-2-氨基甲酰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g)的白色固体。制备例16将[(lS,2R)-2-氨基甲酰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)和DMF(5.0ml)的混合物用冰冷却，加入2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(404mg)，在冰浴冷却下搅拌1小时、再于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液以进行分液。用醋酸乙酯萃取水层，并用饱和食盐水洗涤合并后的有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=3:2)纯化残余物，从而得到[(lS，2R)-2-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(430mg)的白色固体。制备例17在冰浴冷却下，向l-乙基-4-甲基-lH-吡咯-2-羧酸乙酯(0.66g)、甲醇(5.0ml)禾卩THF(5.0ml)的混合物中，加入1M的氢氧化钠水溶液(5.0ml)，于室温下搅拌8.5天。向反应混合物中加入水，并在减压条件下蒸除溶剂。用二乙醚洗涤残余物，在冰浴冷却下，向水层中加入柠檬酸。过滤收集所析出的固体，用水洗涤后干燥，从而得到l-乙基-4-甲基-lH-吡咯-2-羧酸(0.44g)。制备例18将[(lS，2R)-2-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(415mg)和盐酸羟胺(411mg)悬浮于乙醇(6.2ml)中，在室温下加入三乙胺(0.83ml)后，将反应混合物在70。C下搅拌24小时。冷却反应混合物，加入盐酸羟胺(411mg)和三乙胺(0.83ml)，在75°C下进一步搅拌48小时。冷却反应混合物，加水(30ml)，并用醋酸乙酯(40ml)萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(1.5%甲醇-氯仿)纯化残余物，从而得到((lS,2R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(315mg)的白色固体。制备例19在冰浴冷却下，向l-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)环戊垸羧酸(0.95g)和甲苯(10ml)的混合物中，加入三乙胺(0.48g)和叠氮磷酸二苯酯(1.2g)，于室温下搅拌l小时。将反应混合物在IO(TC下搅拌0.5小时后，在冰浴冷却下进行搅拌后，将其作为混合物A。另外，将DMF(2.0ml)和节醇(0.45ml)的混合物在室温下进行搅拌，加入氢化钠(0.18g)，搅拌0.5小时后，将其作为混合物B。然后，在冰浴冷却下，向混合物A中加入混合物B，于室温下搅拌l小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水，分离水层，并用醋酸乙酯萃取。合并有机层，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=10:1)纯化残余物，从而得到3-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环戊基)丙酸叔丁酯(0.59g)。制备例20在冰浴冷却下，向3-(1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环戊基)丙酸叔丁酯(0.58g)、二嗽烷(17ml)和钯-碳(0.12g)的混合物中，加入1M盐酸(1.7ml)，在氢气气氛下、于室温下搅拌l小时。用硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，并在减压条件下浓縮滤液。用二乙醚洗涤残余物，从而得到3-(1-氨基环戊基)丙酸叔丁酯盐酸盐(0.11g)。制备例21在冰浴冷却下，向3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酸乙酯(3.8g)和DMF(20ml)的混合物中，加入60%氢化钠(1.1g)和2-溴乙基甲基醚(3.9g)，于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入60%氢化钠(0.28g)和2-溴乙基甲基醚(0.98g)，于室温下搅拌6小时。加入水以及醋酸乙酯后，分离有机层，依次用1M盐酸以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而得到3-[(叔丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙酯(2.7g)。制备例22在室温下，向(lR,2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊垸羧酸4-甲氧基苄酯(2.2g)和甲醇(11ml)的混合物中，加入对甲苯磺酸水合物(1.2g)，于4(TC搅拌13小时。进一步加入对甲苯磺酸水合物(0.24g)，于40'C搅拌3小时。在减压条件下浓縮反应混合物，并向残余物中加入1M盐酸和二乙醚。分离水层，将有机层用1M盐酸萃取后，合并水层，在冰浴冷却下加入碳酸氢钠，将pH调节为约7。用醋酸乙酯萃取反应混合物，并用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮，从而得到(lR，2S)-2-氨基环戊垸羧酸4-甲氧基苄基酯(l.lg)。制备例23将[(lS,2R)-2-氰基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g)、甲苯(50ml)、叠氮化钠(2.1g)和三乙胺盐酸盐(4.5g)的混合物在13(TC下搅拌24小时。在室温下，向反应混合物中加入水(40ml)。分离水层，在冰浴冷却下加入柠檬酸，过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到[(lS,2R)-2-(2H-四唑-5-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g)。制备例24在室温下，向(1R，2S)-2-((N^[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸4-甲氧基苄基酯(2.5g)和甲醇(25ml)的混合物中，加入对甲苯磺酸水合物(1.2g)，于40'C搅拌24小时。在减压条件下浓縮反应混合物，并向残余物中加入醋酸乙酯和水。在冰浴冷却下，加入碳酸氢钠，使pH为约8，并分离有机层。用醋酸乙酯(50ml)萃取水层，合并有机层，用10%柠檬酸水溶液进行萃取。在冰浴冷却下，向水层加入碳酸氢钠使pH为约8，然后用醋酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸4-甲氧基苄基酯(1.6g)。制备例25将[(lS,2R)-2-[氨基[(U(2-乙基己基)氧基]羰基》氧基)亚氨基]甲基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(492mg)和二甲苯(10ml)的混合物在外部温度为140'C的条件下搅拌4小时。冷却反应混合物，加入醋酸乙酯(40ml)后，用饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(1%甲醇-氯仿)纯化残余物，从而得到[(lS,2R)-2-(5-氧代-4,5-二氢-l,2,44恶二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(328mg)的淡黄色固体。制备例26在冰浴冷却下，向氢化钠(522mg)和DMF(30ml)的混合物中，加入1H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.0g)，并搅拌20分钟。向反应混合物中加入碘甲垸(1.41ml)，在冰浴冷却下搅拌30分钟，进一步在室温下搅拌l小时。将反应混合物用冰冷却，加水(100ml)，并搅拌15分钟。过滤除去不溶物，用醋酸乙酯(80ml)萃取滤液。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=3:1—1:1)纯化残余物，从而得到l-甲基-lH-吲唑-4-羧酸甲酯(900mg)的淡黄色固体，以及2-甲基-2H-吲唑-4-羧酸甲酯(600mg)的淡红色油状物。制备例27在冰浴冷却下，向[(lS,2S)-2-羟基环戊基]氨基甲酸苄酯(1.3g)和苯(13ml)的混合物中，加入溴醋酸叔丁酯(3.2g)、四丁基硫酸氢铵(0.46g)和50。/。NaOH水溶液(13ml)，在冰浴冷却下搅拌l小时，进一步在室温下搅拌2小时。将反应混合物注入到冰水中，用醋酸乙酯萃取后，依次用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己烷醋酸乙酯=10:1—7:1—5:1)纯化残余物，从而得到{[(1S,2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}环戊基]氧基}醋酸叔丁酯U.3g)。制备例28在冰浴冷却下，向U(lS,2S)-2-([(苄氧基)羰基]氨基》环戊基]氧基)醋酸叔丁酯(1.3g)、乙醇(13ml)和钯-碳(0.30g)的混合物中，加入1M盐酸(3.7ml)，在氢气气氛下、于室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，并在减压条件下浓縮滤液。用二乙醚洗涤残余物，从而得到U(lS，2S)-2-氨基环戊基]氧基)醋酸叔丁酯盐酸盐(0.89g)。制备例29在冰浴冷却下，向3-[(叔丁氧基羰基)(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸(0.57g)和醋酸乙酯(10ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(5.0ml)，于室温下搅拌过夜。过滤收集所析出的固体，从而得到3-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸盐酸盐(0.38g)。制备例30向((lS,2R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基》氨基甲酸叔丁酯(320mg)和乙腈(8.0ml)的混合物中，依次加入l，l'-硫代羰基双(lH-咪唑)(391mg)和DBU(787，于室温下搅拌1小时。用水(15ml)稀释反应混合物，用1M盐酸将pH调节为约4后，用醋酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(3%甲醇-氯仿)纯化残余物后，用冷的醋酸乙酯(2ml)洗涤，从而得到[(18,211)-2-(5-硫代-4,5-二氢-l，2，4-嚼、二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(160mg)的白色固体。制备例31将KlS，2R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基》氨基甲酸叔丁酯(350mg)和二氯甲烷(3.5ml)的混合物用冰冷却，加入吡啶(291pl)后，加入亚硫酰氯(131pl)在二氯甲烷(3.5ml)中所形成的溶液，在同一温度下搅拌l小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入水(30ml)和醋酸乙酯(40ml)以进行分液。将有机层依次用1M盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法(0.5%甲醇-氯仿)纯化残余物，从而得到[(lS,2R)-2-(2-氧代-3H-l,2，3，5-氧杂噻二唑-4-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(230mg)的白色固体。制备例32将[(lS,2R)-2-羧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g)和DMF(15.5ml)的混合物用冰冷却，加入CDI(947mg)，于同温下搅拌1小时。向反应混合物中加入肼水合物(900mg)，于同温下搅拌l小时，进一步在室温下搅拌2小时。用水(50ml)以及饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(80ml)萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。将残余物用二异丙基醚(10ml)洗涤，从而得到[(lS，2R)-2-(肼基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(800mg)的白色固体。制备例33将[(lS,2R)-2-(肼基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(370mg)和乙醇(5.6ml)的混合物用冰冷却，依次加入二硫代甲烷(230pl)和氢氧化钾(120mg)，于同温下搅拌30分钟。将反应混合物在室温下搅拌l小时后升温，并加热回流6小时。冷却反应混合物，加入水(50ml)和二乙醚(50ml)以进行分液。用冰冷却水层，用1M盐酸将pH调节为约4后，用醋酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下进行浓縮。用二异丙基醚(5ml)洗涤残余物，从而得到[(lS,2R)-2-(5-硫代-4,5-二氢-1,3,4-嗨二唑-2-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(308mg)的白色固体。制备例34向[(lS,2R)-2-(肼基羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)和THF(12ml)的混合物中，依次加入N-甲基异硫氰酸酯(146)nl)和DBU(738pil)后，在65T下搅拌10小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入水(50ml)，并用二乙醚洗涤。将水层的pH用1M盐酸调节为约4，并用醋酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，在减压条件下进行浓縮。用硅胶柱色谱法(1%甲醇-氯仿)纯化残余物后，用二异丙基醚(3ml)洗涤，从而得到[(18,211)-2-(4-甲基-5-硫代-4,5-二氢-111-1，2,4-三唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(320mg)的白色固体。制备例35向((lS,2R)-2-[氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基)氨基甲酸叔丁酯(415mg)和THF(8.3ml)的混合物中，加入l,^-硫代羰基双(lH-咪唑)(507mg)，于室温下搅拌1小时。用水(25ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(40ml)萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸除溶剂。将残余物溶解于THF(8.3ml)中，并加入三氟化硼二乙醚络合物(1.21g)，于室温下搅拌8小时。用水(40ml)稀释反应混合物，并用醋酸乙酯(40ml)萃取。将有机层依次用1M盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下进行浓縮。用硅胶柱色谱法(0.4%甲醇-氯仿)纯化残余物，从而得到[(lS,2R)-2-(5-氧代-4,5-二氢-l,2，4-噻二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(62mg)的白色固体，以及[(18,28)-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯U03mg)的白色固体。制备例36在-10。C下，向rel-(lR,2S)-2-(甲氧基羰基)环丁垸羧酸(1.3g)和丙酮(15ml)的混合物中，加入三乙胺(1.7ml)和氯甲酸乙酯(1.1ml)，在冰浴冷却下搅拌2小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入叠氮化钠(1.1g)的水溶液(3.3ml)，于室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水以及二乙醚，并用二乙醚萃取水层。合并有机层，依次用10%拧檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。向残余物中加入甲苯(20ml)和苄醇(2.5ml)，在130'C下搅拌21小时。在减压条件下浓縮反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=5:1—4:l)纯化残余物。向所得到的纯化物中加入吡啶(15ml)，在冰浴冷却下加入醋酸酐(3.0ml)，于室温下搅拌l小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并进行搅拌。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水，分离水层并用醋酸乙酯萃取。合并有机层，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=8:1—5:1—4:1)纯化残余物，从而得到rel-(lR,2S)-2-([(苄氧基)羰基]氨基)环丁烷羧酸甲酯(1.1g)。制备例37将rel-(lR,5S)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1.1g)和2-甲基-2-丙醇(10ml)的混合物在110t:下搅拌2.5天。在减压条件下浓縮反应混合物，从而得到rel-(lR,2S)-2-(叔丁氧基羰基)环丙垸羧酸(1.8g)。制备例38在-10r下，向rel-(lR,2S)-2-(叔丁氧基羰基)环丙烷羧酸(1.8g)和丙酮(21ml)的混合物中，加入三乙胺(2.0ml)和氯甲酸乙酯(1.3ml)，于-10'C搅拌3小时。向反应混合物中加入叠氮化钠(1.3g)的水溶液(7.0ml)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水以及二乙醚，分离水层并用二乙醚萃取。合并有机层，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。向残余物中加入甲苯(13ml)和2-甲基-2-丙醇(9.2ml)，在110°C下搅拌13小时。在减压条件下浓縮反应混合物，并通过硅胶柱色谱法(己垸醋酸乙酯=20:1—15:l)纯化残余物，从而得到rel-(lR,2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷羧酸叔丁酯(0.55g)。制备例39在冰浴冷却下，向NS-[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酸甲酯盐酸盐、DMF(100ml)、l-甲基國lH-口引哚國2-羧酸(5.6g)和HOBt(4.5g)的混合物中，加入WSC(5.2g)，于室温下搅拌19小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入水(200ml)和醋酸乙酯，并强烈搅拌。过滤收集所析出的固体，并用水洗涤。将所得到的固体悬浮于50%乙醇水溶液(60ml)中，搅拌后过滤收集，并用50%乙醇水溶液洗涤，从而得到N、[(苄氧基)羰基]-N、[(l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酸甲酯(13.2g)。制备例40在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[(l-甲基-1&吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸叔丁酯(3.0g)、甲醇(50ml)和THF(50ml)的混合物中，加入1M盐酸(5.1ml)和钯-碳(5.4g)，在氢气气氛下、于室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，并减压浓縮滤液，从而得到(1R,2S)-2-((N2-[(l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸叔丁酯盐酸盐(2.6g)。制备例42将[(lS,2S)-2-(氰基甲氧基)环戊基]氨基甲酸苄酯(0.44g)、甲苯(10mL)、叠氮化钠(0.26mg)和三乙胺盐酸盐(0.55g)的混合物在130。C下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，并用醋酸乙酯洗涤。向水层加入柠檬酸，用醋酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而得到[(1S,2S)-2-(lH-四唑-5-基甲氧基)环戊基]氨基甲酸苄酯(0.22g)。制备例43将(lR,2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷羧酸(1.0g)、DMF(10ml)、3-(氨基磺酰基)丙基醋酸(0.95ml)、CDI(0.85g)和DBU(0.80g)的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入1M盐酸和醋酸乙酯，并分离有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮，从而得到3-([(KlR，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基)羰基)氨基]磺酰基)丙基醋酸(1.2g)。制备例44在冰浴冷却下，向3-([(KlR,2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊基〉羰基)氨基]磺酰基}丙基醋酸U.2g)和甲醇(12ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(6.0ml)，于室温下搅拌过夜。在减压条件下浓縮反应混合物，从而得到(lR,2S)-2-氨基-N-[(3-羟丙基)磺酰基]环戊烷甲酰胺盐酸盐(1.1g)。采用与制备例1相同的方法，制备了制备例45、58、59、61、75、78、84、85、88和89的化合物；采用与制备例5相同的方法，制备了制备例52的化合物；采用与制备例6相同的方法，制备了制备例46、56、57、60和73的化合物；采用与制备例7相同的方法，制备了制备例50、63、77、83和91的化合物；采用与制备例10相同的方法，制备了制备例53和67的化合物；采用与制备例17相同的方法，制备了制备例47、54、64、65、66、70、71、72、80和81的化合物；采用与实施例1相同的方法，制备了制备例48、49、55、62、74、76以及82、90的化合物；采用与制备例26相同的方法，制备了制备例68、69和79的化合物；采用与制备例27相同的方法，制备了制备例41和86的化合物；采用与制备例28相同的方法，制备了制备例87的化合物；采用与制备例37相同的方法，制备了制备例92的化合物；采用与制备例39相同的方法，制备了制备例51的化合物。制备例化合物的结构和物理化学数据示于表212中。实施例1(制法Al)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-氨基环戊烷羧酸叔丁酯(0.21g)、DMF(4.0ml)和^-[(苄氧基)羰基]^2-[(1-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酸(0.40g)的混合物中，加入HATU(0.40g)和二异丙基乙基胺(0.27g)，于室温下搅拌ll小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入醋酸乙酯和水，分离有机层，并用醋酸乙酯萃取水层。合并有机层，依次用10%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己烷THF=5:2一2:1)纯化残余物，从而得到(111,28)-2-({^-[(苄氧基)羰基]^2-[(1-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(0.41g)。实施例2(制法B1)在冰浴冷却下，向(lR，2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、[(l-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸叔丁酯(0.40g)和氯仿(10ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯(20ml)，于室温下搅拌3小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入醋酸乙酯和水。分离水层，将有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在减压条件下浓縮有机层，加入二乙醚使残余物成为固体，并用二乙醚和50%甲醇水溶液洗涤。进一步通过硅胶柱色谱法(0—2。/。MeOH/氯仿)纯化后，用50%甲醇水溶液洗涤所得到的固体，从而得到(111,28)-2-({^-[(苄氧基)羰基]^2-[(1-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸(0.25g)。实施例3(制法B2)在冰浴冷却下，向(1S，2R)-2國((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸甲酯(0.25g)、THF(2.0ml)禾口甲醇(2.0ml)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(2.0ml)，于室温下搅拌5小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入1M盐酸(2.0ml)，于室温下进行搅拌。过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到(lS,2R)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N2-[(1-甲基-lH-B引哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基》氨基)环戊烷羧酸(0.22g)。实施例4(制法D1)在冰浴冷却下，向(lR，2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l,4，5-三甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸2-氧代-2-苯基乙酯(0.30g)和DMF(3.0ml)的混合物中，加入锌(0.61g)和醋酸(3.0ml)，于室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯，并用硅藻土过滤除去不溶物。在减压条件下浓縮滤液，向残余物中加入1M氢氧化钠水溶液，用二乙醚洗涤，在冰浴冷却下加入柠檬酸，过滤收集所析出的固体，并用水洗涤，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[(l,4,5-三甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸(0.19g)。实施例5(制法H)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l,3-二甲基_11^吡唑-5-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸4-甲氧基苄酯(0.50g)和二氯甲烷(5.0ml)的混合物中，加入三氟醋酸(5.0ml),在冰浴冷却下搅拌1小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入二乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层后，用二乙醚洗涤水层，并在冰浴冷却下加入柠檬酸。过滤收集所析出的固体，用水洗涤后，通过硅胶柱色谱法(5%甲醇/氯仿)纯化，用50%乙醇水溶液使其成为固体并进行洗涤，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[(l，3-二甲基-lH-吡唑-5-基)羰基]-L-鸟氨酰基》氨基)环戊烷羧酸(37mg)。实施例6(制法F)在冰浴冷却下，向(lR，2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酰基〉氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(0.40g)和DMF(11ml)的混合物中，加入8-喹啉甲醛(0.16g)和硼氢化钠(0.35g)，于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(氯仿醋酸乙酯=4/1-1/1)纯化残余物。向所得到的纯化物中加入THF(6.0ml)，在室温下加入二碳酸二叔丁酯(0.14g)和碳酸氢钠(53mg)，于室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=3:1—1:1)纯化残余物。向生成物中加入醋酸乙酯(4.0ml)，在冰浴冷却下加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(4.0ml)，于室温下搅拌过夜。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH约为7，并用2_丙醇氯仿=1:3的溶液萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。向残余物中加入醋酸乙酯、4M氯化氢/醋酸乙酯溶液，过滤收集所析出的固体，并用醋酸乙酯洗涤，从而得到(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、(喹啉-8-基甲基)-L-鸟氨酰基》氨基)环戊垸羧酸二盐酸盐(66mg)。实施例7(制法G)在室温下，向(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酰基〉氨基)环戊烷羧酸2-氧代-2-苯基乙酯盐酸盐(0.30g)和二氯甲烷(6.0ml)的混合物中，加入4-氯苯甲醛(87mg)、醋酸钠(53mg)和硼氢化钠(215mg)，于室温下搅拌过夜。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH约为7，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而得到(1R，2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N2-(4-氯苄基)丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸2-氧代-2-苯基乙酯(0.34g)。实施例8(制法D2)在冰浴冷却下，向(1R,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(4-氯苄基)丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸2-氧代-2-苯基乙酯(0.24g)、醋酸(2.4ml)和DMF(2.4ml)的混合物中，加入锌(0.50g)，于室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯，并用硅藻土过滤除去不溶物。减压浓縮滤液，向残余物中加入1M氢氧化钠水溶液，并用二乙醚洗漆。向水层加入柠檬酸使pH约为6，过滤收集所析出的固体，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、(4-氯苄基)-L-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸钠(111mg)。实施例9(制法B3)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-((N、[(3-乙酰氧基苯甲酰基)-NS-[(苄氧基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸甲酯(0.35g)、甲醇(3.0ml)和THF(3.0ml)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(1.9ml)，于室温下搅拌过夜。在冰浴冷却下，再向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.0ml)，于室温下搅拌4小时。反应结束后，在冰浴冷却下加入1M盐酸，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，向纯化物中加入二异丙基醚和醋酸乙酯而形成固体。过滤收集固体，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、(3-羟基苯甲酰基)-L-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸(0.12g)。实施例10(制法I)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-[(NS-[(苄氧基)羰基]-NM3-[2-(四氢-211-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯甲酰基}丄-鸟氨酰基)氨基]环戊垸羧酸甲酯(0.64g)、甲醇(10ml)和二氯甲垸(6.0ml)的混合物中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.22g)，于室温下搅拌过夜。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入醋酸乙酯，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而得到(lR，2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸甲酯(0.39g)。实施例11(制法D3)采用与实施例4(制法Dl)相同的方法来处理(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、[(2E)-3-吡啶-h基丙-2-烯酰基]-L-鸟氨酰基》氨基)环戊垸羧酸2-氧代-2-苯基乙酯(0.40g)，从而得到(lR，2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N、(3-吡啶-2-基丙酰基)-L-鸟氨酰基〉氨基)环戊垸羧酸(0.21g)。实施例12和实施例115(制法S)在冰浴冷却下，向rel-(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环丁垸羧酸甲酯(0.44g)、甲醇(12ml)、THF(12ml)和水(8.0ml)的混合物中，加入碳酸钾(0.57mg)，于室温下搅拌18小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入二乙醚和水，过滤除去不溶物后，分离有机层。在冰浴冷却下，向水层中加入1M盐酸(8.2ml)，用氯仿萃取，并用饱和食盐水(40ml)洗涤有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压条件下进行浓縮，并通过硅胶柱色谱法(1—2%甲醇/氯仿)进行纯化。得到低极性成分和高极性成分，用50%乙醇水溶液分别将它们形成为固体、并洗涤。分别得到低极性成分(实施例12，86mg)和高极性成分(实施例155，92mg)。实施例13(制法B4)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、[(2E)-3-吡啶-2-基丙-2-烯酰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸叔丁酯(0.34g)和醋酸乙酯(4.0ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(6.0ml)和4M氯化氢/二嗯烷溶液(4.0ml)，于室温下搅拌2小时。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入异丙醇和醋酸乙酯，进行重结晶。向结晶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用异丙醇/氯仿=1:3溶液萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥，并在减压条件下进行浓縮。向残余物中加入异丙醇/醋酸乙酯，过滤收集所析出的固体，从而得到(lR,2S)-2-({N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(2E)-3-吡啶-2-基丙-2-烯酰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸钠盐(0.14g)。实施例102(制法B7)在室温下，向(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、(3-甲氧基苄基)-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(0.28g)和醋酸乙酯(3.0ml)的混合物中，加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(3.0ml)，于室温下搅拌过夜。在减压条件下浓縮反应混合物，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，并用醋酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下进行浓縮，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物。向所得到的化合物中加入醋酸乙酯和4M氯化氢/醋酸乙酯溶液(0.5ml)，并过滤收集所析出的固体，从而得到(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、(3-甲氧基苄基)-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸盐酸盐(0.12g)。实施例14(制法D4)采用与实施例4(制法Dl)相同的方法来处理(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-7-基)甲基]-L-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸2-氧代-2-苯基乙酯(0.21g)，从而得到(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-7-基)甲基]-L-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸(0.13g)后，加入乙腈(4.0ml)和草酸(23mg)，过滤收集所析出的固体。将所获得的固体用乙腈进行重结晶，从而得到(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-7-基)甲基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸草酸盐(76mg)。实施例15(制法B5)采用与实施例3(制法B2)相同的方法来处理(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、[(4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基》氨基)环戊垸羧酸甲酉旨(0.67g)，得到(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸(0.10g)后，加入醋酸乙酯和4M氯化氢/醋酸乙酯(0.1ml)，在减压条件下进行浓縮，从而得到(lR,2S)-2-(《N、[(苄氧基)羰基]-N、[(4-甲氧基吡啶-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸盐酸盐(61mg)。实施例16(制法B6)采用与实施例2(制法Bl)相同的方法来处理(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、(喹啉-7-基甲基)-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸叔丁酯(0.32§)，得到(111，28)-2-({^-[(苄氧基)羰基]^2-(喹啉-7-基甲基)丄-鸟氨酰基}氨基)环戊烷羧酸后，加入乙腈和富马酸，将所析出的固体用乙腈进行重结晶，从而得到(lR,2S)-2-((NS-[(苄氧基)羰基]-N、(喹啉-7-基甲基)丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸富马酸盐(0.21g)。实施例17(制法A2)将[(lS,2S)-2-(2H-四唑-5-基甲氧基)环戊基]氨基甲酸苄酯(0.22g)、乙醇(5.0ml)和钯-碳(50mg)的混合物在氢气气氛下、于室温下搅拌4小时。用硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，向滤液中加入4M氯化氢/醋酸乙酯溶液，并在减压条件下进行浓縮。采用与实施例l(制法Al)相同的方法处理残余物，从而得到[(4S)-4-U(1-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]氨基)-5-氧代-5-U(lS,2S)-2-(lH-四唑-5-基甲氧基)环戊基]氨基}戊基]氨基甲酸苄酯(0.15g)。实施例18(制法E)在冰浴冷却下，向(lR,2S)-2-({N2-[(l-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基〗丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸叔丁酯盐酸盐(0.41g)和DMF(4.0ml)的混合物中，加入4-硝基苯基氨基甲酸环己基甲酯(0.28g)和三乙胺(94mg)，于室温下搅拌l小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中加入水(10ml)，于室温下搅拌l小时。过滤收集所析出的固体，用水洗涤，并通过硅胶柱色谱法(氯仿/THF40:1)进行纯化，从而得到(111，28)-2-({^-[(环己基甲氧基)羰基]^2-[(1-甲基-111-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环戊垸羧酸叔丁酯(0.41g)。实施例19(制法A4)在室温下，向rel-(lR,2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙烷羧酸叔丁酯(0.54g)和二乙醚(4.0ml)的混合物中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.40g)的二乙醚溶液(16ml)，于室温下搅拌5小时。在减压条件下浓縮反应混合物，从而得到rel-(lR,2S)-2-氨基环戊烷羧酸叔丁酯对甲苯磺酸盐(0.68g)。使用rel-(lR,2S)-2-氨基环丙烷羧酸叔丁酯对甲苯磺酸盐(0.64g)，根据与制法Al相同的方法，得到rd—(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基〉氨基)环丙垸羧酸叔丁酯(0.20g)。实施例20(制法A3)在室温下，向rd-(lR，2S)-2-U(苄氧基)羰基]氨基》环丁垸羧酸甲酯(1,0g)、甲醇(20ml)和1M盐酸(4.0ml)的混合物中，加入钯-碳(4.0g)，在氢气气氛下、于室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤除去反应混合物中的不溶物，并在减压条件下浓縮滤液。向残余物中加入醋酸乙酯和乙腈，过滤收集所析出的固体，并浓縮滤液，从而得到rel-(lR,2S)-2-氨基环丁垸羧酸甲酯盐酸盐(0.70g)。使用rel-(lR,2S)-2-氨基环丁烷羧酸甲酯盐酸盐(0.31g)，根据与制法A1相同的方法，得到rel-(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-2-基)羰基]丄-鸟氨酰基}氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.45g)。实施例222(制法B8)采用与制法Bl相同的方法，由6-([(lR)-4-([(苄氧基)羰基]氨基〉-l-(KlR,2S)-2-[(2-氧代-2-苯基乙氧基)羰基]环戊基〉氨基甲酰基)丁基]氨基甲酰基}吲哚啉-1-羧酸叔丁酯，得到(lR，2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、(2,3-二氢-lH-吲哚-6-基羰基)-L-鸟氨酰基〉氨基)环戊烷羧酸2-氧代-2-苯基乙酯。分别使用相应的原料，采用与上述实施例相同的方法，制备下表所示的实施例的化合物。实施例1284的各化合物的结构示于表1348中、物理化学数据和制备方法示于表4959中。此外，在制备例、实施例和下述表中，使用以下的縮写。Pre:制备例编号，Ex:实施例编号，Str:结构式，Syn:制备方法(其表示通过采用上述实施例中的相应的A1S的制备方法来制备。例如，实施例23的Bl表示通过采用与实施例2相同的方法来制备。此外，有多个记载时，表示按照所记载的顺序进行这些反应)，Sah盐(酸成分的数字表示组成比，例如2HC1表示2盐酸盐)，Dat:物理化学数据(NMR1:在DMSO-d6中的1HNMR的S(ppm)，NMR2:在CDC13中的1HNMR的5(ppm)，NMR3:在CD3OD中的1HNMR的5(ppm)，FAB:FAB陽MS(阳离子)，FAB匿N:FAB-MS(阴离子)，ESI:ESI-MS(阳离子)，ESI-N:ESI-MS(阴离子)，EI:EI-MS(阳离子))，Me:甲基，Et:乙基，ph:苯基，Bn:节基，Z:苄氧基羰基，nPr:正丙基，ipr:异丙基，cHex:环己基，^u:叔丁<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>[表16]<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[表34]<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>[表41]<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>[表51]<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>[表52]<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>[表59]<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>序列表全文下面的序列表数字标题〈400〉中记载了大鼠EP4的碱基序列(序列编号1)。权利要求1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐，式中，A表示环烷二基，X表示单键、-O-、-NH-或-NR0-，Y表示单键、-R00-或-Y1-R00-，Y1表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NHS(O)2-，R1表示-CO2H或其生物电子等排体，R2表示-R0、-C(O)-R0、-R21或-C(O)-R21，R21表示-(可被取代的芳基)、-(可被取代的杂环)、-R00-(可被取代的芳基)、-R00-(可被取代的杂环)、-(低级亚烯基)-(可被取代的芳基)、或-(低级亚烯基)-(可被取代的杂环)，R3表示-R0、-(可被取代的芳基)、-(可被取代的环烷基)、-R00-(可被取代的芳基)或-R00-(可被取代的环烷基)，R4和R5表示H或R0，R0表示低级烷基，R00表示低级亚烷基。2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中A为环戊烷-l,2-二基或环己烷-l,2-二基，X为-O-，R2为-C(O)隱R21，R"为可以分别被选自-RG、-OH-、-ORQ、卤素、乙酰基和-N(R中的基团取代的苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基或-(低级亚烯基)-(苯基)，并且RS为-R^、-11()()-(可被取代的芳基)或^()()-(可被取代的环烷基)。3.权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中A为环戊垸-l,2-二基，R21为可以分别被选自-RG、-OH、卤素、乙酰基和-N(RG)2中的基团取代的苯基、吡咯基、叼l哚基、喹啉基或-(低级亚烯基)-(苯基)，并且RS为苄基。4.选自下列化合物中的化合物或其可药用的盐，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(喹啉-2-基羰基)-L-鸟氨酰基》氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(l-甲基-lH-吲哚-6-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-((N、[(苄氧基)羰基]-N、[3-(二甲基氨基)苯甲酰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(3-氯苯甲酰基)-L-鸟氨酰基》氨基)环戊烷羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l-甲基-lH-吲哚-4-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(2E)-3-(2-羟基苯基)丙-2-烯酰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸，(lR,2S)-2-((N5-[(苄氧基)羰基]-N2-[(l,4-二甲基-lH-吡咯-2-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，(lR,2S)-2-(《N2-[(3-乙酰基-l-甲基-lH-吲哚-6-基)羰基]-N5-[(苄氧基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊垸羧酸，以及(111,28)-2-(^5-[(苄氧基)羰基]^2-[(1-甲基-lH』引哚-7-基)羰基]-L-鸟氨酰基)氨基)环戊烷羧酸。5.—种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、以及可药用的赋形剂。6.—种用于预防或治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其可药用的盐。7.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐在制备用于慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的预防剂或治疗剂中的用途。8.—种用于预防或治疗慢性肾功能衰竭或糖尿病性肾病的方法，包括将有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用的盐施用于患者o全文摘要本发明提供一种可用作慢性肾功能衰竭治疗剂和糖尿病性肾病治疗剂的化合物。本发明人对具有EP4受体拮抗作用的鸟氨酸衍生物进行了深入研究，结果发现通过将环烷二基引入到本申请化合物的鸟氨酸部分的C末端上，可以大大改善溶解性等物理化学性质，并赋予该化合物作为药物的更优性质，从而完成了本发明。本发明化合物具有良好的EP4受体拮抗作用，因此可用作慢性肾功能衰竭和糖尿病性肾病的治疗剂。文档编号C07C271/22GK101641325SQ200880009809公开日2010年2月3日申请日期2008年3月25日优先权日2007年3月26日发明者善光龙哉,松浦圭介,濑尾龙志,野泽荣典申请人:安斯泰来制药株式会社