专利名称：：抗IL-1β治疗的新适应症的制作方法抗IL-1p治疗的新适应症本发明涉及IL-1P-配体/IL-l受体干扰物(disruptingcompound)(本文称作"IL-1p化合物，，)的新用途；诸如干扰IL-lP配体-IL-l受体相互作用的小分子化合物，IL-lP抗体或IL-l受体抗体，例如本文所述的IL-lP结合分子，例如本文所述的抗体，例如IL-IP结合化合物或IL-1受体结合化合物，和/或降低IL-lP配体或IL-l受体蛋白水平的RNA化合物，在治疗和/或预防哺乳动物、特别是人自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征中的新用途，并且本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征的方法。白细胞介素-lP(IL-1P或IL-1P或白细胞介素-lP在本文中具有相同含义)为介导广泛的免疫和炎症反应的有效免疫调节剂。不适当或过度的IL-lP产生与各种疾病和病症的病理学相关，诸如败血病，脓毒性或内毒素休克，过敏反应，哮喘，骨丟失，局部缺血，中风，创伤性脑损伤，类风湿性关节炎和其它炎性病症。已经提出将IL-IP抗体用于治疗IL-l介导的疾病和病症；例如，参见WO95/01997及其中引言中的讨论和WO02/16436，将这些文献的内容引入作为参考。本发明目前令人意外地发现IL-lP化合物对于预防和治疗患者(诸如哺乳动物，特别是人)的自身炎症综合征有用。本发明的自身炎症综合征为例如但不限于特征在于炎症反复发作的一组遗传性病症，它与缺乏高滴度自身抗体或抗原特异性T细胞的自身免疫病相对。此外，本发明的自身炎症综合征表现出增加的IL-lP分泌(在所述疾病中表现出突变的热蛋白(pyrin)的负调节作用缺失)，NFkB活化和白细胞细胞凋亡受损)。本发明的自身炎症综合征为穆-韦综合征(匿S)"ADA(成年人中潜伏性自身免疫型糖尿病)，家族性寒冷自身炎症综合征(FCAS)，Cryopyrin相关的周期性综合征(CAPS)，新生儿发作性多系统炎症综合征(NOMID)，慢性嬰儿神经、皮肤、关节(CINCA)综合征，家族性地中海热(FMF)和/或青少年关节炎的某些形式，诸如全身发作性青少年特发性关节炎(SJIA)，青少年类风湿性关节炎的某些形式，诸如全身发作性青少年特发性类风湿性关节炎和/或成年人类风湿性关节炎的某些形式。IL-1P化合物还可以用于治疗2型糖尿病，其中临床和前期临床研究表明IL-1阻断改善了胰岛功能。IL-1P化合物还用于治疗各种与糖尿病相关的病理情况，诸如视网膜病，伤口愈合，血管病(包括做支架或血管成形术后的动脉再狭窄)，肾功能障碍，慢性肾病和代谢综合征和肥胖。IL-1P化合物还可以用于治疗偏头痛，滑膜炎，痛风，假痛风/痛风性关节炎或软骨钓质沉着症，慢性阻塞性肺疾病(C0PD)，通风诱发的肺损害，各种疼痛病，诸如吗啡抗性痛，神经病性疼痛，早产阵痛，推间盘性疼痛，炎性痛，头痛或偏头痛。IL-lp涉及痛觉并iU文大神经源性信号。此外，本发明的IL-lp化合物用于治疗动脉粥样硬化，急性肾绞痛，胆绞痛和与这些病症相关的疼痛。IL-1P化合物可以用于治疗周期性发热综合征家族性地中海热(FMF)，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征(TRAPS),过度免疫球蛋白D综合征(HIDS),也称作甲羟戊酸激酶相关周期性发热综合征，家族性寒冷自身炎症综合征和周期性发热，口齊-口炎，咽炎，腺炎(PFAPA)综合征，其中IL-1P为占优势的细胞因子。其中IL-1P为占优势的细胞因子并且可以用本发明IL-1P化合物治疗的其它疾病包括抗合成酶综合征，巨噬细胞活化综合征MAS，贝切特病，Blau综合征，PAPA综合征，Schnizler综合征，Sweet综合征。IL-1P配体-受体阻断和本发明的IL-1P化合物还可以用于治疗血管炎病；巨细胞动脉炎(GCA)，亨诺-许兰紫癜，原发性系统性脉管炎，川崎病(皮肤粘膜淋巴结综合征)，高安动脉炎，结节性多动脉炎，特发性冷球蛋白血症性脉管炎，显微镜下多血管炎(MPA)和丘施综合征(CSS)，荨麻渗性血管炎。此外，本发明的IL-1P化合物用于治疗自身免疫病，如结节病，天疱疮，强直性脊柱炎，阿尔茨海默病，淀粉样变性，继发性淀汾样变性和成人发作性斯蒂尔病(A0SD)。本发明的IL-1P化合物可以用于治疗HLA-B27相关疾病，诸如；但不限于牛皮癣，强直性脊柱炎(spondylitisankylosans)，赖特病和肠病性关节炎。本发明的IL-1P化合物可以用于治疗风湿热，风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎。最终，本发明的IL-1P化合物可以用于治疗感染，特别是细菌感染和病毒感染，更具体地说是治疗与关节炎症状或观察结果相关的细菌感染，诸如，但不限于血源性骨髓炎，传染性关节炎，结核性关节炎。优选IL-1P化合物用于预防和治疗青少年类风湿性关节炎和成人类风湿性关节炎和/或穆-韦综合征。按照本发明的特别发现，提供了下列实施方案本发明涉及用于预防和治疗哺乳动物、包括人的自身炎症综合征的组合物和方法。因此，IL-1P化合物还用于制备治疗自身炎症综合征的药物和药剂。在具体的方面中，这类药物和药剂包含治疗有效量的IL-1P化合物与可药用的载体。在另一个实施方案中，本发明提供了特异性结合任何上述或下述多肽(例如IL-1P配体或IL-1P受体，优选IL-1P配体)的抗体在预防和/或治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。所述的抗体任选为单克隆抗体、人源化抗体、抗体片段或单链抗体。在一个方面中，本发明涉及结合IL-1P配体的分离的抗体。在另一个方面中，所述的抗体抑制或中和IL-1P配体的活性(拮抗剂抗体)。在另一个方面中，所述的抗体为单克隆抗体，它具有人或非人的互补决定区(CDR)残基和人构架区(FR)残基。可以标记该抗体并且将其固定在固相支持体上。在另一个方面中，所述的抗体为抗体片段、单克隆抗体、单链抗体或抗独特型抗体。在另一个实施方案中，本发明提供了包含抗-IL-lP配体或IL-1P受体抗体，优选抗-IL-1P配体抗体，与可药用载体相混合的组合物。在一个方面中，该组合物包含治疗有效量的所述抗体。优选该组合物为无菌的。可以以液体药物制剂的形式给予该组合物，可以对所述的液体药物制剂防腐以便实现延长的储存稳定性。可选择地，所述的抗体为单克隆抗体、抗体片段、人源化抗体或单链抗体。在另一个实施方案中，本发明提供了能够中断体内IL-1P正反馈回路的IL-1P化合物(例如IL-1P抗体)在预防和/或治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。这种体内正反馈导致这些患者体内IL-lb自我维持的过度产生。在另一个实施方案中，本发明提供了IL-13化合物，例如IL-1P抗体在具有位于染色体16pl3上并且编码热蛋白的蛋白质(也称作海蛋白(marenostrin))的MEFV基因中的突变的疾病中的用途。热蛋白在粒细胞，单核细胞和滑液成纤维细胞中表达。热蛋白涉及IL-1P加工。在另一个实施方案中，本发明涉及制品，其包含(a)包含抗-IL-1P配体或IL-1P受体抗体，优选抗-IL-1P配体抗体的物质组合物；(b)包含所述组合物的容器；和(c)附着在所述容器上的标签或包括在所述容器中的包装说明书，其涉及所述抗-IL-1P配体或IL-1P受体抗体，优选抗-IL-1P配体抗体在治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎和/或其它自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。所述的组合物可以包含治疗有效量的抗-IL-1p配体或IL-1P受体抗体，优选抗-IL-1P配体。在另一个实施方案中，本发明提供了如上述定义的方法或用途，包括共同给予治疗有效量的游离或盐形式的IL-1P化合物和第二种药物物质，优选以可药用的递送形式进行，诸如经静脉内或皮下给予的形式，所述的第二种药物物质为游离或盐形式的抗炎化合物。在另一个实施方案中，本发明所用的IL-1P化合物为包含抗原结合位点的IL-1P结合分子及其直接等效物，所述的抗原结合位点包含至少一种免疫球蛋白重链可变域(Vi)，该可变域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3,所述的CDR1具有M酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列11e-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Va卜Lys-Gly，且所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro。在另一个实施方案中，本发明所用的IL-1p化合物为包含至少一种免疫球蛋白轻链可变域(VL)的IL-1P结合分子及其直接等效物，所述的轻链可变域0O依次包含高变区CDR1'、CDR2，和CDR3，，所述的CDR1，具有^J^酸序列Arg-Ala-Ser-Gin-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，所述的CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且所述的CDR3，具有^J^,列His—Gln—Ser-Ser-Ser-Leu-Pro。在另一个实施方案中，本发明所用的IL-1P化合物为单结构域IL-1P结合分子，其包含分离的免疫球蛋白重链，该重链包含如上述定义的重链可变域OO，所述的单结构域IL-1P结合分子例如用于制备治疗青少年优选青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或穆-韦综合征的药物。在另一个实施方案中，本发明所用的IL-1P化合物为包含重链(VH)和轻链0O可变域的IL-1P结合分子及其直接等效物，其中所述的IL-1P结合分子包含至少一种抗原结合位点，该抗原结合位点包含a)免疫球蛋白重链可变域(VH)，该可变域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3,所述的CDR1具有^J^酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，和b)免疫球蛋白轻链可变域(Vt)，该可变域依次包含高变区CDR1，、CDR2，和CDR3，，所述的CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His,所述的CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且所述的CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro。除非另作陈述，否则任何多肽链在本文中均描述为在N末端上开始和在C末端上终止的M酸序列。当抗原结合位点同时包含VH和W结构域时，这两者可以位于相同的多肽分子上，或优选每个结构域可以位于不同的链上，VH结构域为免疫球蛋白重链或其片段的一部分，VL为免疫球蛋白轻链或其片段的一部分。所谓"IL-1(3结合分子"意旨能够单独或与其它分子共同结合IL-lj3配体的任意分子。可以通过标准方法(定性测定)证实结合反应，例如用于测定抑制IL-ip与其受体结合的生物测定法或任意类型的结合测定法，在测定中参照阴性对照试验，阴性对照试验中使用无相关特异性、但属于相同同种型的抗体，例如抗-CD25抗体。有利的是，本发明IL-ip结合分子与IL-lj3的结合可以在竟争性结合测定中得以证实。抗原结合分子的实例包括如由B-细胞或杂交瘤产生的抗体和嵌合的、CDR-接枝的或人抗体或其任意片段，例如F(ab，)2和Fab片段，及单链或单结构域抗体。单链抗体由通过通常由10-30个氨基酸、优选15一25个氨基酸组成的肽接头共价结合的抗体重链和轻链可变域組成。因此，这类结构不包括重链和轻链的恒定部分，并且认为小的肽间隔区的抗原性应低于完整恒定部分。所谓"嵌合抗体"意旨抗体，其中重链或轻链或它们两者的恒定区为人体来源，而重链和轻链的可变区均具有非人体(例如鼠)来源或具有人体来源，但来源于不同人抗体。所谓"CDR-接枝抗体"意旨抗体，其中高变区(CDR)来源于W^抗体，诸如非人(例如鼠)抗体或不同人抗体，而免疫球蛋白的所有或基本上所有的其它部分，例如恒定区和可变域的高度保守部分(即构架区)均来源于受体抗体，例如人体来源的抗体。然而，CDR-接枝抗体在构架区包含供体序列的几个氨基酸，例如在与高变区相邻的构架区的部分。所谓"人抗体"意旨抗体，其中重链和轻链两者的恒定区^可变区均全部为人体来源或基本上与人体来源的序列相同，但不一定来自相同抗体，并且包括小鼠产生的抗体，其中鼠免疫球蛋白可变部分和恒定部分基因净皮其人对应物取4义，例如EP0546073Bl，USP5545806,USP5569825，USP5625126，USP5633425,USP5661016，USP5770429，EP0438474Bl和EP0463151Bl中所概述。术语直接等效物包括具有如本说明书提供的本发明IL-1p结合分子特性的任意分子、抗体或其功能片段，包括各种类和同种型的抗体，Fab2，Fab和scFv片段和在SEQIDNo1和2的CDR区内或CDR区外部中包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或10个以上点突变的突变体。本发明特别优选的IL-ip结合分子为人抗体，尤其是如下文实施例和WO02/16436中所述的ACZ885抗体。因此，在本发明优选的抗体中，重链和轻链两者的可变域均为人体来源，例如SEQIDNO:1和SEQIDNO:2中所示的ACZ885抗体中的可变域。恒定区结构域优选还包含合适的人恒定区结构域，例如如"SequencesofProteinsofImmunologicalInterest"，KabatE丄等，USDepartmentofHealthandHumanServices,PublicHealthService,NationalInstituteofHealth中所述。高变区可以结合任意种类的构架区，不过，优选为人体来源。合适的构架区描述在KabatE.A.等(文献同上)中。优选的重链构架为人重链构架，例如SEQIDN0:1中所示的ACZ885抗体的构架。它依次由FR1、FR2、FR3和FR4区组成。按照类似方式，SEQIDNO:2显示优选的ACZ885轻链构架，其依次由FR1'、FR2'、FR3，和FR4，区组成。因此，本发明还提供了IL-ip结合分子，其包含至少一种抗原结合位点，该抗原结合位点包含第一种结构域，该结构域具有基本上与SEQIDNO:1中所示相同的M酸序列，从1位上的氨基酸开始并且终止于118位上的氨基酸；或如上所述的第一种结构域；和第二种结构域，该结构域具有基本上与SEQIDNO:2中所示相同的氨基酸序列，从1位上的氨基酸开始并且终止于107位上的氨基酸。针对在所有人中天然发现的蛋白质培育的单克隆抗体一般在非人的系统，例如小鼠中产生，并且因此一般为非人的蛋白质。作为它的直接结果，在对人给予时，作为杂交瘤产生的异种抗体引起主要由异种免疫球蛋白恒定部分介导的不期望的免疫反应。这显然限制了这类抗体的用途，因为它们不能在延长时间期限内给予。因此，特别优选使用在对人体给予时不会引起显著异源反应的单链、单结构域、嵌合、CDR-接枝或尤其是人抗体。根据上述描述，本发明更优选的IL-1P结合分子选自人抗IL-1P抗体，其至少包含a)免疫球蛋白重链或其片段，其包含(i)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的可变域和(ii)人重链恒定部分或其片段；所述的CDR1具有M酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列11e-11e-Trp-Tyr-Asp-G1y-Asp-Asn-G1n-Tyr-Tyr-A1a-Asp-Ser-Va卜Lys-Gly，且所述的CDR3具有^J^酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro;和b)免疫球蛋白轻链或其片段，其包含(i)依次包含高变区且还任选包含CDR1，、CDR2，和CDR3，高变区的可变域和(ii)人轻链恒定部分或其片段，所述的CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，所述的CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gin-Ser-Phe-Ser,且所述的CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro'，及其直接等效物。可选择地，本发明的IL-ip结合分子可以选自单链结合分子，其包含抗原结合位点，该抗原结合位点包含a)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一种结构域，所述的CDR1具有氨基酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Va卜Lys-Gly，且所述的CDR3具有^J^酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，b)包含高变区CDR1'、CDR2，和CDR3，的第二种结构域，所述的CDR1，具有氨基^f列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-lie-Gly-Ser-Ser-Leu-His，所述的CDR2，具有^J^酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且所述的CDR3，具有^J^^^列His-Gln-Ser-Ser-Ser-Leu-Pro,和c)与第一种结构域N-末端和第二种结构域C-末端或与第一种结构域C-末端和第二种结构域N-末端结合的肽接头；及其直接等效物。正如众所周知的，在氨基酸序列中的小的改变，诸如一个、几个乃至几种M酸的缺失、添加或取代可以产生具有基本上相同特性的原始蛋白质的等位基因形式。因此，所谓术语"其直接等效物"意旨任意单结构域IL-lp结合分子(分子X)(i)其中作为整体的高变区CDR1、CDR2和CDR3与如上所示的高变区至少80%同源，优选至少90%同源，更优选至少95°/。同源，且(ii)其能够抑制IL-1P结合其受体，其程反基本上与参照分子相同，所述的参照分子具有与分子X相同的构架区，但具有与上文所示的那些相同的高变区CDR1、CDR2和CDR3，或意旨每个结合位点具有至少两个结构域的任意IL-1P结合分子(分子X，)(i)其中作为整体的高变区CDR1，CDR2，CDR3，CDR1、CDR2，和CDR3，与如上所示的高变区至少80%同源，优选至少90%同源，更优选至少95、98或99%同源，且(ii)能够抑制IL-1P结合其受体，其程度基本上与参照分子相同，所述的参照分子具有与分子X，相同的构架区和恒定部分，但具有与上文所示的那些相同的高变区CDR1,CDR2，CDR3，CDR1，，CDR2，和CDR3'。在本发明的另一个方面中还提供了IL-1P结合分子，其包含重链(VH)和轻链(VJ可变域，其中所述的IL-1P结合分子包含至少一种抗原结合位点，该抗原结合位点包含a)免疫球蛋白重链可变域(VH)，其依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述的CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述的CDR2具有氨基酸序歹'JIle-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gin-Gly，且所述的CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile，和b)免疫球蛋白轻链可变域CO，其包含具有氨基酸序列Gln-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro的CDR3，高变区j及其直接等效物。在本发明的另一个方面中还提供了IL-1P结合分子，其包含重链(VH)和轻链(VJ可变域，其中所述的IL-IP结合分子包含至少一种抗原结合位点，该抗原结合位点包含a)免疫球蛋白重链可变域(VH)，其依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述的CDR1具有氨基酸序列Ser-Tyr-Trp-Ile-Gly，所述的CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Tyr-Pro-Ser-Asp-Ser-Asp-Thr-Arg-Tyr-Ser-Pro-Ser-Phe-Gin-Gly,且所述的CDR3具有氨基酸序列Tyr-Thr-Asn-Trp-Asp-Ala-Phe-Asp-Ile，和b)免疫球蛋白轻链可变域(VJ，其依次包含高变区CDRl，，CDR2，和CDR3，，所述的CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Ala，所述的CDR2，具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser-Asn-Arg-Ala-Thr，且所述的CDR3，具有氨基酸序列Gin-Gln-Arg-Ser-Asn-Trp-Met-Phe-Pro5及其直接等效物。在本说明书中，当序列以最佳方式排列时，如果它们在类似位置上具彼此至少80%同源，#J^#列的缺口或插入计为不相同残基。可以便利地在各种测定法中测试对IL-1P结合其受体的抑制，包括WO02/16436中所述的这类测定法。所谓术语"相同程度"意旨参照和等效分子基于统计学在上文涉及的测定法之一中表现出基本上相同的IL-1^结合抑制曲线。例如，在本发明的IL-1P结合分子中，一般具有的抑制IL-1P结合其受体的IC5。，在如上所述测定时在相应参照分子1(:5。的+/^5的范围内，优选基本上与^目同。例如，所用的测定法可以为可溶性IL-1受体和本发明IL-1P结合分子对IL-1P结合的竟争性抑制的测定法。最优选本发明使用的IL-1P结合分子为人IL-1抗体，其至少包含a)—个重链，其包含具有与SEQIDNO:1中所示基本上相同、从1位氣基酸开始并且终止于118位氨基酸的氨基酸序列的可变域和人重链恒定部分；和b)—个轻链，其包含具有与SEQIDNO:2中所示基本上相同、从l位氨基酸开始并且终止于107位氨基酸的氨基酸序列的可变域和人轻链恒定部分。最优选本发明使用的IL-1P结合分子为ACZ885(参见实施例)。人重链恒定部分可以具有Y"Y4，|i，a"a2，5或s型，优选具有Y型，更优选具有Y!型，而人轻链恒定部分可以具有K或入型(包括入，M和入3亚型)，但优选具有K型。所有这些恒定部分的M酸序列均在Kabat等，文献同上中给出。可以通过重组DNA才支术，例如在W002/16436中所述的净支术生产本发明的IL-1P结合分子。在本发明的另一个实施方案中，IL-1P化合物可以为对包括含成熟人IL-ip的Glu64残基(成熟人IL-ip的残基Glu64相当于人IL-1P前体风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途为新的并且包括在本发明范围中。因此，在本发明的另一个方面中包括具有对包括含成熟人IL-1P的Glu64的环的人IL-1P的抗原表位具有抗原结合特异性、并且能够抑制IL-1P结合其受体的IL-1P抗体，其在治疗青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征中的用途。本发明的另一个方面中包括i)具有对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原表位具有抗原结合特异性、并且能够抑制IL-1P结合其受体的IL-1P抗体，其在预防和/症综合征和/或穆-韦综合征中的用途；ii)预防和/或治疗患者中的青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征和/或穆-韦综合征的方法，包括对该患者给予有效量的具有对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原表位具有抗原结合特异性、并且能够抑制IL-1P结合其受体的IL-1p的抗体；iii)药物组合物，其包含具有对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原表位具有抗原结合特异性、并且能够抑制IL-1P结合其受体的IL-1P的抗体，并与可药用的赋形剂、稀释剂或载体组合；用于治疗青少年类-韦综合征iv)IL-1P的具有对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原表位具有抗原结合特异性并且能够抑制IL-1p结合其受体的抗体，其在制备用于治^症综合征和/或穆-韦综合征的药物中的用途。就本说明书的目的而言，如果抗体能够抑制IL-1P与其受体结合，其程度基本上与ACZ885抗体相同，即具有例如在如实施例中披露的标准BIAcore分析中测定的10nM或10nM以下，例如lnM或lnM以下，优选100pM或100pM以下，更优选50pM或50pM以下的解离平衡常数(K。)，则抗体"能够抑制IL-1P结合"。因此，在本发明的另一个方面中提供了具有约10nM，lnM，优选IOOpM，更优选50pM或50pM以下的结合IL-1j3的K。的IL-1P抗体，其在综合征中的用途。本发明的该方面还包括这类高亲和力抗体的使用方法和组合物，如上述对具有对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原决定簇具有结合特异性的IL-1P的抗体所述。在本说明书中，术语"青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征为在疾病或医学病症中直接或间接"包括为青少年类风湿性关节炎或成人类风湿性关节炎综合征和/或自身炎症综合征一部分的所有疾病和医学病症，包括疾病或病症的原因、发生、逸艮、持久性或病理学。在本i兌明书中，术语"穆韦综合征"(也称作"匿S")在疾病或医学病症中直接或间接包括为"穆韦综合征"一部分的所有疾病和医学情况，包括疾病或病症的原因、发生、逸艮、持久性或病理学。可以将式I的化合物作为单一活性组分给予或例如作为其它药物的佐剂共同给予例如免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎药，例如用于治疗或预防同种异体-或异种移植物急性或慢性排斥或炎性或自身免疫性疾病，或化疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，本发明的抗体可以与如下活性組分联用钩神经素抑制剂，例如环孢菌素A或FK506;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，CCI779，ABT578，AP23573，AP23464,AP23675,AP23841，TAFA-93，biolimus-7或biolimus-9;具有16免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281,ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪喳硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如W002/38561或W003/82859中所述的，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-节基-3，4-二羟基-亚节基-^乙酰胺口-氰基-(3,4-二羟基)-]N-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG490),灵菌红素25-C(PNU156804)，[4-(4'-羟基苯基)-^tJ^6，7-二曱氧基喹唑啉](WHI-P131)，[4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-#J^-6，7-二甲氧基喹唑啉](WHI-P154)，[4-(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基会唑啉]WHI-P97，KRX-211，3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4-基)-氨基]-哌咬-1-基}-3-氧代-丙腈，可以为游离形式或可药用的盐形式，例如一-柠檬酸盐(也称作CP-690，550)或如W004/052359或W005/066156中披露的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8,CD25,CD28,C詣，CD45,CD52，CD58,CD80，CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非CTLA4蛋白质序列相连的CTLA4的至少胞外部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y;翻着分子抑制剂，例如LFA-l拮抗剂，ICAM-1或-3拮抗剂，VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂，例如紫杉醇，吉西他滨，顺铂，多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。易于与本发明的化合物联用的免疫调节药物包括例如-TOR活性的介体，例如抑制剂，包括下式的雷帕霉素和雷帕霉素衍生物，例如，包括40-0-烷基-雷帕霉素衍生物，诸如40-0-羟基烷基-雷帕霉素衍生物，诸如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，32-去氧代-雷帕霉素(32-deoxo-rapamycin)衍生物和32-羟基-雷帕霉素f汙生物，诸如32-去氧代雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物诸如16-戊-2-炔基^-32-去氧代雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-0-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，在40位上的氧基4皮酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-甲基)-2-甲基丙酸]-雷帕霉素(也称作CCI779)，在40位上被杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称作ABT578)，所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如在W09802441,WO0114387和W00364383中披露的，诸如AP23573，和在TAFA-93和biolimus(biolimusA9)名称下披露的化合物。可以将本发明的IL-1P化合物作为单一活性组分或与二膦酸盐联合依次、同时或合并在一种制剂中给予。与本发明IL-1P分子联用的二膦酸盐包括依替膦酸盐，氯膦酸盐，替鲁膦酸盐，帕米膦酸盐，奈立膦酸盐，奥帕膦酸盐，阿屈膦酸盐，伊班膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸盐及其任意的盐、酸、多晶型物或衍生物。可以将本发明的IL-1P化合物有利地与蛋白激酶C抑制剂和/或T细胞活化抑制剂，特别是吲咮基马来酰亚胺衍生物，诸如sotrastaurin(3-(1.H.-吲咪-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌,-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯基2，5-二酮)联用，例如以便抑制适应性免疫系统且由此进一步促进IL-1P化合物的治疗作用。还可以将本发明的IL-1P化合物有利地与抗-细胞因子和/或抗-白细胞介素，特别是W02006/013107中披露的IL-17结合化合物联用，任选与sotrastaurin联用。可以将本发明的IL-1P化合物有利地与抗TNFa化合物联用，诸如依那西普，阿达木单抗，英夫利西单抗，例如用于治疗RA和其它(自身)炎症疾病。在本说明书中，术语"治疗(treatment)"或"治疗(treat)，，意旨预防或预防性治疗和治愈或疾病改善性治疗，包括治疗处于感染疾病风险中的或怀疑感染了疾病的患者、以及患病或诊断为患有疾病或医学病症的患者，并且包括抑制临床复发。本发明的成功治疗还包括緩解所有可治愈的症状，但无法緩解不能治愈的症状。例如，穆-韦症状之一为一般不能治愈的进行性神经性耳聋，且由此没有预期可以治疗该症状。然而，可以穆-韦的其它可治愈症状，诸如皮渗，肌肉痛发热，疲劳和结膜炎在本发明成功的治疗下可完全消失。成功治疗的另一个标准在于减少自身炎症综合征、例如穆-韦综合征的相关生物标记，即使患者体内的血清淀粉样蛋白(SAA)和c-反应蛋白(CRP)降至正常范围，即<10mg/L血清。在本说明书中，疾病"穆-韦"根据其临床症状等确定(分子病理学)，所述的临床症状为关节炎和荨麻渗的急性热病炎症发作，进行性神经性耳聋和任选的长期多器官淀粉样变性(约25%的病例)。分子病理学因位于染色体16pl3上编码称作热蛋白的蛋白质的MEFV基因中的一种或几种突变导致。如上述定义的IL-1P结合分子，特别是本发明第一个和第二个方面的IL-1p结合分子，对包括含Glu64的环的成熟人IL-1P的抗原表位具有结合特异性的抗体，特别是能够抑制IL-1P结合其受体的抗体；和具有约10nM，1nM，优选100pM,更优选50pM或50pM以下的结合IL-1P的L的IL-1p的抗体在本文中称作本发明的抗体。在本发明的另一个实施方案中，IL-1P化合物，例如本发明的抗体的其它用途如下预防和治疗炎性肠病(IBD)，青少年关节炎，反应性关节炎，强直性脊柱炎，冠状动脉综合征，动脉再狭窄，嚢性纤维化，阿尔茨海默病，多发性骨髓瘤，动l^f更化，肺纤维化，穆-韦病和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。就本文披露的所有适应症(本发明的适应症)而言，合适的剂量当然根据例如具体的IL-1P化合物，例如所用的本发明的抗体、宿主、给药方式和所治疗疾病的性质和严重性的不同而改变。然而，在预防用途中，显示令人满意的结果在约0.05mg-约10mg/千克体重的剂量获得，更通常地在约0.1mg-约5mg/千克体重。便利地通过肠胃外，静脉内将本发明的抗体给药入例如肘前或其它周围静脉，通过肌内或皮下给药。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗用途的令人意外的给药频率，即使用IL-1P化合物，优选IL-1P抗体，更优选ACZ885(在典型剂量下，食'B口约0.1mg—约50mg，更优选0.5mg—20mg，甚至更优选1mg-10mg的ACZ885/kg患者体重)的治疗方案可以每周进行一次或低于每周一次的频率，更优选每2周或低于每2周一次的频率，更优选每3周或低于每3周一次的频率，更优选每l个月周或低于每l个月一次的频率，更优选每2个月周或低于每2个月一次的频率，更优选每3个月或低于每3个月一次的频率，更优选每4个月或低于每4个月一次的频率，甚至更优选每5个月或低于每5个月一次的频率，乃至更优选每6个月或低于每6个月一次的频率。最优选每个月l次。可以按照常规方式制备本发明的药物组合物。优选将本发明的组合物制成冻干形式。就即刻给药而言，将其溶于适当的含水载体，例如注射用水或无菌緩冲生理盐水。如果认为需要制成通过非快速浓注的输注方式给药的较大体积的溶液，那么有利的是将人血清清蛋白或患者自身肝素化血液在配制制剂时掺入盐水。存在过量的这类生理惰性蛋白质通过吸附在使用输注溶液的容器和管壁上防止了抗体的丢失。如果使用清蛋白，那么合适的浓度为盐水溶液重量的0.5-4.5%。在下列实施例中通过例证进一步描述本发明。买施例实施例1:ACZ885ACZ885的结构和制备例如描述在WO02/16436中。简言之，重链和轻链可变域的氛基末端序列和相应的DNA序列如下文的SEQIDNO:l和SEQIDNO:2中所示，其中CDR用斜体字和加下划线的类型表示。ACZ885重链可变区SEQIDNO:1TCAGQ一1CAASGFTFSVyGMN"WVRQAP—41_^igdwgy^_^61ZSVKGRFT工SRDNSKNTIiYL-81QMMGLRAEDTAVYYCARD1/-101rGPFDYWGQGTLVTVSS118ACZ885轻链可变区SEQIDNO:2TGAAeVLTQSPDFQSVTPKEKVTI—21QSPKLL工KyASQSfSGVPSR-61FSGSGSGTDFTLTINSIiEAE—81DAAAYYCHGSSS1PFTFGPG-101ACCAAAGTGGATATCAAA-107TKVD工KcccGARGTcLccTsGGGGccpGcQGVGGVcgGGGGGGGcTsGGEGGVGcLGAcQGT实施例2:ACZ885的生物化学和生物学lt据发现单克隆抗体ACZ885在体外中和白细胞介素-1P的活性。通it^面等离共振分析进一步表征了该单克隆抗体与重组人IL-1P的结合。通过与可溶性IL-1受体的竟争性结合研究评价中和模式。在人原代细胞中测定响应IL-1P的刺激，抗体ACZ885对重组和天然产生的IL-1P的生物活性。解离平衡常数的测定通过表面等离共振分析测定重组人IL-1P与ACZ885结合的结合和解离速率常数。固定ACZ885，并且根据表面等离共振确定重组IL-1P的结合浓度范围在1-4nM。选择的形式代表了单价相互作用且由此允许按照1:1化学计算量处理IL-1P与ACZ885的结合事件。使用BIAevaluation软件进行数据分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>潜论；JCZ《J以^吝^#和力潜合重逸入IL-1P。实施例3:使用ACZ885的临床试验为了评价IL-lP化合物，例如ACZ885的适合性，在具有特征在于NALP3突变的匿综合征的患者中进行用于评价临床功效，安全性，药代动力学和药效学的ACZ885(人抗-IL-1P单克隆抗体)开放性单中心剂量调整研究。通过输注单剂量的ACZ885(10mg/kgi.v.)治疗患者。根据症状的改善(例如皮瘆、肌痛、发热、疲劳)和急性期蛋白血清淀粉样蛋白(SAA)和c-反应蛋白(CRP)的降低确定临床反应。此外，通过分析获自外周血细胞的mRM评价对治疗的反应。在临床症状重新出现后给予二次治疗(lmg/kgi.v丄结果患者3天内症状汰热，皮疹，结膜炎)的临床緩解，CRP和SAA降至正常范围(〈10mg/L)。使用首次输注的症状临床緩解持续至少134天，一般在160-200天之间。在使用较低剂量二次治疗时，患者的反应是症状改善和急性期蛋白正常化。对获自外周血细胞的mRM的分析证实在使用ACZ885治疗时的24h内IL-lb和IL-lb-诱导的基因的转录得到下调。这提示ACZ885能够中断体内导致这些患者IL-lb自我持续的过度产生的正反馈回路。这种论点也得到了证实使用ACZ885在这些患者中治疗时阻断IL-lb产生的ACZ885的PK/PD作用的最初表征的支持。ACZ885的这种特定的能力可以促成(造成)其长效临床作用。权利要求1.IL-1β化合物在制备用于治疗自身炎症综合征的药物中的用途。2.治疗有需要的患者的自身炎症综合征的方法，包括对该患者给予有效量的IL-1P化合物。3.用于治疗自身炎症综合征的药物组合物，包含IL-1P化合物与可药用的赋形剂、稀释剂或载体。4.权利要求l、2或3任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中IL-1P化合物为包含抗原结合位点的IL-1P结合分子及其直接等效物，所述的抗原结合位点包含至少一种免疫球蛋白重链可变域(VH)，该可变域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述的CDR1具有^J^酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列Ile-Ile-Trp—Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Va1-Lys-Gly，且所述的CDR3具有^J^酸序列Asp-Leu-Arg-Thr-Gly-Pro。5.权利要求1-4任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中IL-1P化合物为包含重链(VH)和轻链(VJ可变域的IL-1P结合分子及其直接等效物，在重链和轻链可变域中所述的IL-1P结合分子包含至少一种抗原结合位点，其包含a)免疫球蛋白重链可变域(V》，该可变域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述的CDR1具有JL^酸序列Val-Tyr-Gly-Met-Asn，所述的CDR2具有氨基酸序列lie-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asp-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，且所述的CDR3具有氨基酸序列Asp"Leu-Arg-Thr-Gly-Pro，和b)免疫球蛋白轻链可变域OO，该可变域依次包含高变区CDRl，，CDR2，和CDR3，，所述的CDR1，具有氨基酸序列Arg-Ala-Ser-Gln-Ser-Ile-Gly-Ser-Ser-Leu-His，所述的CDR2，具有氨基酸序列Ala-Ser-Gln-Ser-Phe-Ser，且所述的CDR3，具有氨基酸序列His-Gln-Ser-Ser-Ser—Leu-Pro。6.权利要求1-5任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中IL-1P化合物为包含至少一种抗原结合位点的IL-1P结合分子，所述的抗原结合位点包含具有基本上与SEQIDN0:1中所示相同的M酸序列的第一种结构域和具有基本上与SEQIDNO:2中所示相同的氨基酸序列的第二种结构域。7.权利要求1-6任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中自身炎症综合征为青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征或穆-韦综合征。8.权利要求1-7任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中将IL-1P化合物每周或以更低的频率施用一次。9.权利要求1-7任一项所述的用途、治疗方法或药物组合物，其中经皮下施用IL-IP化合物。全文摘要本发明涉及IL-1β-配体/IL-1受体干扰物(本文称作“IL-1β化合物”)的新用途；所述干扰物诸如干扰IL-1β配体-IL-1受体相互作用的小分子化合物，IL-1β抗体或IL-1受体抗体，例如本文所述的IL-1β结合分子，例如本文所述的抗体，例如IL-1β结合化合物或IL-1受体结合化合物和/或降低IL-1β配体或IL-1受体蛋白水平的RNA化合物，其在治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征中的新用途，并且本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物、特别是人的自身炎症综合征，例如青少年类风湿关节炎或成人类风湿性关节炎综合征的方法。文档编号C07K14/545GK101678104SQ200880018047公开日2010年3月24日申请日期2008年5月28日优先权日2007年5月29日发明者H·格拉姆,T·容申请人:诺瓦提斯公司