用于抑制癌细胞生长的新酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用于抑制癌细胞生长的新酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新酰胺衍生物及其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达诱导的癌细胞的生长，并且还阻止因EGFR酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，并且涉及包含它们作为有效成分的药物组合物。

背景技术：
在细胞中存在许多信号转导系统，它们在功能上相互联系以控制细胞的增殖、生长、转移和凋亡(Nature Reviews Cancer 5，689，2005)。细胞内控制系统被遗传因素和环境因素破坏，引起信号转导系统的异常放大或破坏，导致产生肿瘤细胞(Cell 100，57，2000)。
蛋白酪氨酸激酶在这样的细胞调节中发挥重要作用(Nature ReviewsDrug Discovery 3，993，2004)，并且在癌细胞中已观察到它们的异常表达或突变。蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸基团从ATP转移至位于蛋白底物上的酪氨酸的酶。许多生长因子受体蛋白发挥酪氨酸激酶的作用转导细胞信号。生长因子和它们的受体之间的相互作用正常地控制着细胞生长，但是因任何受体的突变或过量表达所致的异常信号转导通常诱导肿瘤细胞和癌症。
根据它们的生长因子类型，蛋白酪氨酸激酶已被分类成许多家族，而且，特别地，已广泛研究了表皮细胞生长因子(EGF)-相关的EGF受体(EGFR)酪氨酸激酶(Nature Reviews Cancer 5，341，2005)。EGFR酪氨酸激酶由受体和酪氨酸激酶组成，并且将细胞外信号通过细胞膜传递至细胞核。根据EGFR酪氨酸激酶的结构差异，将各种EGFR酪氨酸激酶分成EGFR(Erb-B1)、Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4，其中每种激酶可以形成同型二聚体信号传递复合物或者异二聚体信号传递复合物。另外，在恶性细胞中，经常观察到多于一种这样的异二聚体的过量表达。此外，已知EGFR和Erb-B2均显著地促进异二聚体信号传递复合物的形成。
已开发了若干小分子药物用于抑制EGFR酪氨酸激酶，例如，吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。吉非替尼或厄洛替尼选择性地且可逆地抑制EGFR，而拉帕替尼可逆地抑制EGFR和Erb-B2二者，由此阻止肿瘤生长，从而显著地延长患者的寿命或者提供治疗益处。
包含EGFR酪氨酸激酶的小分子信号转导抑制剂具有喹唑啉基团的共同结构特征，并且在国际公布WO 99/006396、WO 99/006378、WO97/038983、WO 2000/031048、WO 98/050038、WO 99/024037、WO2000/006555、WO 2001/098277、WO 2003/045939、WO 2003/049740和WO 2005/012290；美国专利7,019,012和6,225,318；以及欧洲专利0787722、0387063和1292591中公开了具有喹唑啉基团的酪氨酸激酶抑制剂。
同时，已公知对具体使用的药物产生抗药性使该药物的活性降低。例如，已报告吉非替尼或厄洛替尼产生EGFR T790M突变型(次级突变)，而且大约一半的给药以吉非替尼或厄洛替尼的患者产生对吉非替尼或厄洛替尼的抗药性，并且这样的药物对于EGFR T790M变异的患者不提供有价值的临床效应(Public Library of Science Medicine，2(3)，225，2005，Cancer Res，67(24)，11924，2007)。
在此方面，最近已发现，在克服产生抗药性的问题方面，与常规的可逆抑制剂例如吉非替尼和厄洛替尼相比，针对EGFR靶的不可逆抑制剂更有效(Cancer Cell 12，81，2007，Bioorganic&Medicinal Chemistry 16，3482，2008)。例如，已开发了不可逆抑制剂，如BIBW-2992(British Journal ofCancer 98，80，2008)、HKI-272(Cancer Research 64，3958，2004)和AV-412(Cancer Sci.98(12)，1977，2007)，并且目前处于临床阶段。所述不可逆抑制剂的结构如下
上示化合物具有共同的结构特征，即在喹唑啉或氰基喹啉残基的C-6位上具有丙烯酰胺官能团，其与位于EGFR的ATP结构域的半胱氨酸773(Cys773)形成共价键，由此不可逆地阻止EGFR的自身磷酸化并且有效地抑制癌细胞的信号转导(Proc.Natl.Acad.Dci.U.S.A.95，12022，1998)。与常规的可逆抑制剂相比，它们显示出更高的体外和体内抑制活性(J.Med.Chem.42，1803，1999)。
上篇文献的作者提交的国际专利公布WO 2008/032039已公开了在喹唑啉的C-6位上具有另一个丙烯酰胺取代基的新抗癌化合物，其显示出更好的EGFR酪氨酸激酶抑制活性。
因此，不断地需要开发具有对抗EGFR酪氨酸激酶突变型的活性更好的新药，其可以有效地抑制由EGFR酪氨酸激酶突变型诱导的抗药性的产生，而同时不产生不良副作用。


发明内容
因此，本发明的目的是提供新酰胺衍生物或其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体(EGFR)的过量表达诱导的癌细胞生长，并且还阻止因EGFR酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，以及提供包含它们作为有效成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含所述酰胺衍生物作为有效成分。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的酰胺衍生物或其药学可接受的盐
其中 A是

R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、N-C1-6烷基或N-羟基酰氨基或者C-C1-6烷基反酰氨基(-NHCOC1-6)、羟基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COOC1-6)、C1-6烷基，或者为被羟基、C1-6二烷基胺或杂环基团取代的C1-6烷基； R1是被1-5个X取代的芳基或杂环基团，或者是被芳基取代的C1-6烷基； R2是氢、羟基、C1-6烷氧基，或者是被C1-6烷氧基或杂环基团取代的C1-6烷氧基； R3是氢、-COOH、C1-6烷氧基羰基，或者是N-未被取代的酰氨基或者N-被Y取代的酰氨基； na和nb各自为0-6的整数；其中 X是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、(一卤代、二卤代或三卤代)甲基、巯基、C1-6烷硫基、丙烯酰氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6二烷基氨基，或者为被Z取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，条件是当X的数量为两个或更多个时，X基团可以稠合在一起形成环结构； Y是羟基、C1-6烷基，或者是被Z取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团；并且 Z是C1-6烷基、芳基或杂环基团，所述芳基基团为C5-12单环或双环芳族基团，所述杂环基团为含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团的C5-12单环或双环的芳族或非芳族基团，并且所述芳基和杂环基团是未取代的，或者被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6单烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基取代。
发明详述 在本发明的优选实施方案中，在式(I)的氨基衍生物中，R1是3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3，4-二氯-2-氟苯基、4-溴-3-氯-2-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、(R)-1-苯基乙基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、1-(3-氟苄基)-1H-5-吲唑、3-乙炔基苯基、4-氯-2，5-二甲氧基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-异丙基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-苯氧基苯基、2，3-二氢-1H-茚基、4-羟基-3，5-二氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-羟基-2-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-溴-3-氯苯基、4-溴-3-氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-甲硫基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基甲基、3-乙烯基苯基、3-硝基苯基、3-丙烯酰氨基苯基、3-巯基苯基、3-氯甲基苯基、4-羟基-3-氯苯基或4-羟基-3-氟苯基；R2是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、3-吗啉代丙氧基或甲氧基乙氧基；R3是氢、甲氧基羰基、羧基、酰氨基、N-甲基酰氨基、N-乙基酰氨基、N-丙基酰氨基、N-异丙基酰氨基、N-羟基酰氨基、N-2-羟基乙基酰氨基、N-3-羟基丙基酰氨基、N-2-甲氧基乙基酰氨基、N-2-甲硫基乙基酰氨基、N-2-甲磺酰基乙基酰氨基、N-2-N，N’-二乙基氨基乙基酰氨基或N-2-吗啉代乙基酰氨基；R4、R5、R6和R7各自独立为氢、甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基乙基、N，N’-二甲基氨基甲基、N，N’-二乙基氨基甲基、吗啉代甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、N-甲基甲酰氨基、乙酰氨基、N-羟基酰氨基、甲基酯、氯或羧基；并且na和nb各自独立地为0-2的整数。
在本发明中，除非另外指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另外指出，术语“烷基”是指饱和的具有直链、环形或支链基团的一价烃基团。
根据本发明，更优选的式(I)的化合物的实例是 1)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮； 3)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮； 4)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-炔-1-酮； 5)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-炔-1-酮； 6)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 7)1-((3S)-3-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 8)1-((3S)-3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 9)1-((3S)-3-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 10)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 11)1-((3S)-3-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 12)1-((3S)-3-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 13)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 14)1-((3R)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 15)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 16)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 17)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 18)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 19)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 20)1-((3R)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮； 21)N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)丙烯酰胺； 22)1-(3-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 23)1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 24)1-(3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 25)1-(3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 26)1-(3-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 27)3-(6-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈； 28)(E)-4-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺； 29)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮； 30)(Z)-4-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯； 31)N-(3-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺； 32)(Z)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 33)(E)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 34)1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 35)1-(4-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 36)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 37)1-(4-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 38)1-(4-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 39)1-(4-(4-(4-溴-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 40)1-(4-(4-(4-异丙基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 41)1-(4-(4-(间甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 42)1-(4-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 43)1-(4-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 44)1-(4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 45)1-(4-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 46)1-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 47)1-(4-(4-(3，4-二甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 48)1-(4-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 49)1-(4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 50)1-(4-(4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 51)1-(4-(4-(4-氯-3-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 52)1-(4-(4-(2-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 53)1-(4-(4-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 54)1-(4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 55)1-(4-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 56)3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈； 57)1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 58)1-(4-(7-甲氧基-4-3-(三氟甲基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 59)1-(4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 60)1-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 61)1-(4-(4-(4-溴-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 62)1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 63)1-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 64)1-(4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 65)1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 66)5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氟苄腈； 67)5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苄腈 68)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(甲硫基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 69)1-(4-(4-(2-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 70)1-(4-(4-(4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 71)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 72)1-(4-(4-(3-氯苄基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 73)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 74)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-硝基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 75)N-(3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-喹唑啉-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺； 76)1-(4-(4-(3-巯基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 77)1-(4-(4-(3-氯甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 78)1-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 79)1-(4-(4-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 80)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮； 81)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮； 82)(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺； 83)(Z)-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯； 84)(Z)-(4-(4-(3，4-二氯-2-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯； 85)(Z)-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸； 86)(Z)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸； 87)(E)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸； 88)(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-羟基-4-氧代丁-2-烯酰胺； 89)(Z)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 90)(E)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 91)N-(3-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺； 92)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 93)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 94)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮； 95)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮； 96)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 97)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 98)(E)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 99)(E)-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 100)(E)-1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 101)(E)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 102)(E)-1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 103)(E)-N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺； 104)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮； 105)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮； 106)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)丙-2-烯-1-酮； 107)1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮； 108)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮； 109)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮； 110)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮； 111)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮； 112)(Z)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 113)(Z)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮； 114)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)丙-2-烯-1-酮； 115)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 116)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 117)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 118)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮； 119)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯； 120)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺； 121)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺； 122)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-乙基哌啶-2-甲酰胺； 123)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-丙基哌啶-2-甲酰胺； 124)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-异丙基哌啶-2-甲酰胺； 125)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺； 126)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺； 127)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-甲酰胺； 128)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲硫基)乙基)哌啶-2-甲酰胺； 129)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺； 130)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺； 131)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(3-羟基丙基)哌啶-2-甲酰胺； 132)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-吗啉代乙基)哌啶-2-甲酰胺； 133)(2R，4R)-甲基-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺； 134)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸； 135)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺； 136)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺； 137)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺； 138)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺； 139)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺；和 140)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺。
例如，通过反应路线(I)所示的步骤，可以制备本发明式(I)的化合物(参见[Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001；111911]和国际专利公布WO2003/082831) <反应路线(I)>
其中， A、R1、R2、R3、na和nb具有如上定义的相同含义。
在反应路线(I)中，在高温下(例如210℃)，使式(X)的化合物与甲脒盐酸盐进行缩合反应，形成式(IX)的化合物，然后在有机酸(例如甲磺酸)中，与L-甲硫氨酸反应，使式(IX)的化合物C-6位上的甲基脱去，形成式(VIII)的化合物。
接着，使式(VIII)的化合物在碱(例如吡啶)和无水乙酸中进行保护反应，形成式(VII)的化合物，然后在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在回流条件下，与无机酸(例如亚硫酰氯或者三氯氧磷)反应，形成盐酸盐形式的式(VI)的化合物。
将式(VI)的化合物加入含氨的醇溶液(例如含7N氨的甲醇溶液)，搅拌，使乙酰基从其脱去，形成式(IV)的化合物。继而使式(IV)的化合物与式(V)的化合物进行三信(Mitsunobu)反应，并在有机溶剂(例如2-丙醇或乙腈)中与R1NH2进行取代反应，向其引入R1。使所得化合物在有机溶剂(例如二氯甲烷)中与有机酸或无机酸(例如三氟乙酸或浓盐酸)反应，使其脱去叔丁氧羰基，形成式(II)的化合物。在三信反应中，可以使用偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或三苯基膦。
接着，通过在有机溶剂的混合物(例如四氢呋喃和水或二氯甲烷)中，在无机碱或有机碱(例如碳酸氢钠、吡啶或三乙胺)存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物、A-Cl进行缩合反应；或者通过在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在偶联剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)或2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸铵盐(2-(1H-7-azabenzotriazol-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyl europiumhexafluorophosphate methanaminium，HATU))存在下，使式(II)的化合物与式(III)的化合物、A-OH进行缩合反应，制备本发明式(I)的化合物。
还可以使用与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐形式的本发明式(I)的化合物，所述有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基本甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
本发明的化合物或其药学可接受的盐选择性地且有效地抑制由表皮生长因子及其突变型诱导的癌细胞生长，并且当与另一种抗癌药联用时提供增强的抗癌效应。换言之，本发明的化合物或其药学可接受的盐有效地增强抗癌药的效应，所述抗癌药选自细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药和抗雄激素。
因此，本发明提供用于抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分。
可以在哺乳动物(包括人类)的情况下，以每日约0.01-100mg/kg，优选0.2-50mg/kg体重的有效量，以单次剂量或者分份剂量，口服或者肠胃外给药作为有效成分的本发明的化合物或其药学可接受的盐。可以按照各种相关因素例如欲治疗的个体的状况、疾病类型和严重性、给药速度和医生的意见来调整有效成分的剂量。在某些情况下，少于上述剂量的量可能是适合的。可以使用超过上述剂量的量，除非它引起有害的副作用，并且这样的量可以每日以分份剂量给药。
可以按照任何常规的方法，将本发明的药物组合物配制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂或微乳，用于口服给药，或者用于肠胃外给药(包括肌内、静脉内和皮下途径)。
可以通过混合有效成分和载体例如纤维素、硅酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸钙、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、明胶、滑石、表面活性剂、助悬剂、乳化剂和稀释剂来配制用于口服给药的本发明的药物组合物。用于可注射的本发明的组合物的载体的实例是水、盐水溶液、葡萄糖溶液、类葡萄糖溶液、醇、乙二醇醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、助悬剂和乳化剂。
以下实施例旨在进一步说明本发明而不是限制其范围。
实施例1制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 (1-1)6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 将36.9g 4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸与25.0g甲脒盐酸盐混合，并在210℃搅拌此混合物30分钟。反应完成后，将由此得到的固体冷却至室温，与200ml(0.33M)的氢氧化钠水溶液一起搅拌，并减压下过滤。用水洗涤由此得到的固体，并风干，得到标题化合物(24.6g，64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.44(s，1H)，7.13(s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)。
(1-2)6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 用20ml甲磺酸稀释在(1-1)中得到的化合物(3.06g)。将2.66gL-甲硫氨酸加入所得溶液，并在100℃搅拌22小时。将冰加入此反应混合物，并用40％的氢氧化钠水溶液中和以使产物结晶。减压下过滤固体，用水洗涤，并风干，得到标题化合物(2.67g，94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，9.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.39(s，1H)，7.11(s，1H)，3.91(s，3H)。
(1-3)7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯 将6.08g得自(1-2)的化合物溶于550ml乙酸和7ml吡啶的混合物，并在100℃搅拌所得溶液3小时。将反应溶液冷却至室温，并向其加入冰以使产物结晶。减压下过滤固体，用水洗涤，并风干，得到标题化合物(4.87g，65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.76(s，1H)，7.28(s，1H)，3.91(s，3H)，2.30(s，3H)。
(1-4)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯盐酸盐 将4.87g得自(1-3)的化合物溶于33ml亚硫酰氯和6ml三氯氧磷的混合物。将两滴二甲基甲酰胺加入所得溶液，并在120℃搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，并减压下从其除去溶剂，得到剩余物。将甲苯加入此剩余物，并在减压下浓缩所得溶液以除去溶剂，再重复此步骤两次。减压下干燥由此得到的固体，得到标题化合物(5.16g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.02(s，1H)，7.64(s，1H)，4.02(s，3H)，2.35(s，3H)。
(1-5)4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇 将2g得自(1-4)的化合物加入25ml 7N氨甲醇溶液。在室温下，搅拌此混合物1小时，过滤反应混合物中形成的固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(1.43g，98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)。
(1-6)N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-((3S)-吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺 将1.43得自(1-5)的化合物、1.91g(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇和1.96g三苯基膦加入20ml二氯甲烷中，并向其滴加2.01ml偶氮二羧酸二异丙酯。在室温下，搅拌所得混合物1小时，并在减压下蒸馏，通过柱色谱(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝20∶20∶1)简单地纯化剩余物。然后将部分纯化的剩余物溶于60ml 2-丙醇，向其加入1.17g 3-氯-2，4-二氟苯胺，并在100℃搅拌混合物3小时。在减压下蒸馏所得混合物以除去溶剂，并将剩余物溶于60ml二氯甲烷。向其加入60ml三氟乙酸，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下蒸馏所得混合物以除去溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液加入所得剩余物以使其呈碱性，然后用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(氯仿∶甲醇＝1∶2)，得到标题化合物(2g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，7.08(m，1H)，5.03(bm，1H)，4.02(s，3H)，3.37(m，1H)，3.27(m，1H)，3.11(m，1H)，3.00(m，1H)，2.24(m，1H)，2.12(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝407.19[M+H]+。
(1-7)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 将1.03g得自(1-6)的化合物和0.55g碳酸氢钠加入40ml四氢呋喃和6ml蒸馏水，向其加入0.18ml丙烯酰氯，并在0℃搅拌混合物30分钟。反应完成后，将饱和碳酸氢钠加入反应混合物，并用氯仿萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥由此得到的有机层，过滤，并蒸馏。所得剩余物经柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到标题化合物(0.7g，70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.14(m，1H)，7.41(s，1H)，7.14(s，1H)，7.02(t，1H)，6.33(m，2H)，5.63(m，1H)，5.11(bm，1H)，4.03(s，1H)，3.94(s，3H)，3.78(m，4H)，2.46(m，1H)，2.28(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝461.4[M+H]+。
实施例2制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-7)中使用反式-巴豆酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(35mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.74(m，1H)，7.37(s，1H)，7.14(s，1H)，7.03(m，1H)，6.86(m，1H)，5.99(m，1H)，5.11(bm，1H)，4.09(s，1H)，3.94(s，3H)，3.81(m，4H)，2.46(m，1H)，2.29(m，1H)，1.83(m，3H)； MS(ESI+)m/z＝475.2[M+H]+。
实施例3制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮 除了在步骤(1-7)中使用丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(50mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.88(m，1H)，7.37(s，1H)，7.20(s，1H)，7.04(t，1H)，5.14(bm，1H)，3.98(s，3H)，3.82(m，4H)，2.39(m，1H)，2.27(m，1H)，1.92(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝473.1[M+H]+。
实施例4制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-炔-1-酮 除了在步骤(1-7)中使用5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-炔酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(65mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.98(m，1H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.05(t，1H)，5.14(bm，1H)，3.98(s，3H)，3.85(m，4H)，2.52(m，14H)，2.27(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝585.2[M+H]+。
实施例5制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-炔-1-酮 除了在步骤(1-7)中使用4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(50mg，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.97(m，1H)，7.37(s，1H)，7.23(s，1H)，7.04(t，1H)，5.15(bm，1H)，3.98(s，3H)，3.87(m，4H)，3.37(s，2H)，2.34(m，2H)，2.29(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝516.2[M+H]+。
实施例6制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(10mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，8.77(m，1H)，8.64(s，1H)，7.11(m，2H)，6.93(s，1H)，6.46(m，3H)，5.72(m，1H)，4.00(m，7H)，3.75(m，1H)，2.50(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝443.18[M+H]+。
实施例7制备1-((3S)-3-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用4-溴-3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(140mg，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.32(m，1H)，7.48(m，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，6.43(m，2H)，5.71(m，1H)，5.12(bm，1H)，4.03(s，1H)，3.99(s，3H)，3.83(m，4H)，2.49(m，1H)，2.31(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝521.15[M+H]+。
实施例8制备1-((3S)-3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(100mg，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.94(m，1H)，7.44(s，1H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，6.36(m，2H)，5.63(m，1H)，5.10(bm，1H)，3.99(s，1H)，3.94(s，3H)，3.79(m，4H)，2.47(m，1H)，2.27(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝477.1[M+H]+。
实施例9制备1-((3S)-3-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用4-溴-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(42mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.73(d，1H)，7.53(t，1H)，7.41(m，2H)，7.16(d，1H)，6.60(m，1H)，6.30(dt，1H)，5.74(td，1H)，5.19(m，1H)，3.90(s，3H)，3.83(m，4H)，2.33(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝487.1[M+H]+。
实施例10制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(42mg，76％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.51(d，1H)，8.34(d，1H)，7.83(m，2H)，7.65(t，2H)，7.51(m，1H)，7.35(m，1H)，7.05(m，2H)，6.60(m，1H)，6.30(dt，1H)，5.73(td1H)，5.18(s，2H)，4.85(m，1H)，3.90(m，4H)，3.89(s，3H)，2.31(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝532.2[M+H]+。
实施例11制备(1-((3S)-3-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用(R)-1-苯基乙胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(44mg，67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.75(d，1H)，7.41(d，2H)，7.28(m，2H)，7.19(d，1H)，7.06(s，1H)，6.58(m，1H)，6.30(m，1H)，5.74(m，1H)，5.58(q，1H)，5.15(bm，1H)，3.90(s，3H)，3.73(m，4H)，2.23(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝419.2[M+H]+。
实施例12制备1-((3S)-3-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(11mg，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.08(s，1H)，8.03(m，1H)，7.77(d，1H)，7.58(m，2H)，7.30(m，1H)，7.14(d，1H)，7.03(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，6.28(m，1H)，5.75(m，1H)，5.66(s，2H)，5.20(bm，1H)，3.96(s，3H)，3.85(m，4H)，2.34(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝539.3[M+H]+。
实施例13制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(13mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.89(m，1H)，7.67(d，1H)，7.54(m，1H)，7.15(t，1H)，7.06(m，1H)，6.59(m，1H)，6.47(m，1H)，5.67(m，1H)，5.15(m，1H)，3.87(s，3H)，3.73(m，4H)，2.23(m，2H)。
实施例14制备1-((3R)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用(S)-(+)-N-Boc-3-吡咯烷醇代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(32mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.27(m，1H)，7.15(m，1H)，6.45(m，2H)，5.76(m，1H)，5.05(m，1H)，4.04(s，3H)，3.32(m，2H)，3.12(m，2H)，2.10(m，2H)。
实施例15制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-1)中使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(1.4mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.31(m，1H)，7.92(s，1H)，7.47(m，1H)，7.22(m，1H)，7.08(m，1H)，6.44(m，2H)，5.72(m，1H)，5.13(bm，1H)，3.99(s，1H)，3.76(m，4H)，2.30(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝431.26[M+H]+。
实施例16制备1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了分别在步骤(1-1)中使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸和在步骤(1-6)中使用3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(42mg，75％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.39(d，1H)，7.84(t，1H)，7.68(m，2H)，7.54(m，1H)，7.44(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.06(m，2H)，6.60(m，1H)，6.30(dt，1H)，5.73(td，1H)，5.19(m，1H)，5.14(s，2H)，3.80(m，4H)，2.31(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝519.2[M+H]+。
实施例17制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用N-Boc-3-羟基吖丁啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(90mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(m，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，7.03(m，1H)，6.21(m，2H)，5.65(m，1H)，5.13(m，1H)，4.66(m，2H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，4.03(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝447.1[M+H]+。
实施例18制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用N-Boc-3-羟基哌啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(110mg，54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.32(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(m，1H)，7.04(m，1H)，6.64(m，1H)，6.42(m，1H)，5.79(dd，1H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，4.02(s，3H)，3.84(m，1H)，3.72(m，1H)，3.43(m，1H)，3.16(dd，1H)，2.17(m，1H)，2.08(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝475.2[M+H]+。
实施例19制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用N-Boc-4-羟基哌啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(25mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.09(m，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(s，1H)，7.04(m，1H)，6.58(m，1H)，6.25(m，1H)，5.68(dd，1H)，4.66(m，1H)，3.99(s，3H)，3.87(m，2H)，3.53(m，2H)，1.95(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝475.2[M+H]+。
实施例20制备1-((3R)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤(1-6)中使用(S)-(+)-N-Boc-3-吡咯烷醇代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(310mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.02(m，1H)，7.28(s，1H)，7.10(s，1H)，7.07(s，1H)，6.40(m，2H)，5.71(m，1H)，5.15(bm，1H)，4.08(m，1H)，3.99(s，3H)，3.86(m，3H)，2.32(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝461.1[M+H]+。
实施例21制备N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)丙烯酰胺 除了在步骤(1-6)中使用2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(26mg，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ9.12(s，1H)，8.49(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.21(m，1H)，6.47(s，2H)，5.71(m，1H)，4.48(s，2H)，4.15(s，3H)，3.78(s，2H)，3.16(s，2H)。
实施例22制备(R)-1-(3-(7-甲氧基-4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(R)-1-苯基乙胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(10mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.44(m，2H)，7.31(m，4H)，7.10(m，1H)，6.50(m，1H)，6.25(m，2H)，5.71(m，2H)，5.07(m，1H)，4.57(m，2H)，4.52(m，1H)，4.17(m，1H)，3.99(s，3H)，1.65(d，3H)； MS(ESI+)m/z＝405.2[M+H]+。
实施例23制备1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(20mg，36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.09(m，1H)，7.35(s，1H)，7.28(s，1H)，7.16(m，3H)，6.23(m，2H)，5.68(m，1H)，5.13(m，1H)，4.66(m，2H)，4.47(m，1H)，4.24(m，1H)，4.04(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝429.2[M+H]+。
实施例24制备1-(3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(5mg，8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.15(m，1H)，7.34(m，2H)，7.12(s，1H)，6.28(m，2H)，5.69(m，1H)，5.17(m，1H)，4.67(m，2H)，4.51(m，1H)，4.26(m，1H)，4.03(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝463.1[M+H]+。
实施例25制备1-(3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(50mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.94(m，1H)，7.61(m，1H)，7.48(s，1H)，7.24(m，2H)，6.29(m，2H)，5.74(m，1H)，5.22(bm，1H)，4.77(m，1H)，4.55(m，1H)，4.38(m，1H)，4.09(m，1H)，4.00(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝429.2[M+H]+。
实施例26制备1-(3-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(90mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(s，1H)，7.79(d，1H)，7.59(s，1H)，7.44(t，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，6.40(m，1H)，6.15(d，1H)，5.71(d，1H)，5.26(s，1H)，4.80(t，1H)，4.56(s，1H)，4.30(d，1H)，3.97(s，3H)。
实施例27制备3-(6-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈 除了使用3-氨基苄腈代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(90mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，8.55(s，1H)，8.00(s，1H)，7.79(d，1H)，7.59(s，1H)，7.44(t，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，6.40(m，1H)，6.15(d，1H)，5.71(d，1H)，5.26(s，1H)，4.80(t，1H)，4.56(s，1H)，4.30(d，1H)，3.97(s，3H)。
实施例28制备(E)-4-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺 除了使用(E)-4-(甲氨基)-4-氧代丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(100mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.07(m，1H)，6.12(m，2H)，5.18(m，1H)，4.61(m，2H)，4.39(m，1H)，4.29(m，1H)，4.03(s，3H)，2.84(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝504.2[M+H]+。
实施例29制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮 除了使用2-甲基丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(58mg，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.10(m，1H)，7.71(bs，1H)，7.35(s，1H)，7.07(m，1H)，7.05(s，1H)，6.44(d，1H)，5.37(s，1H)，5.16(m，1H)，4.69(m，2H)，4.45(m，1H)，4.25(m，1H)，4.07(s，3H)，1.94(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝461.2[M+H]+。
实施例30制备(Z)-4-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯 除了分别使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺和用(Z)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸甲酯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(150mg，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.91(m，1H)，7.32(s，1H)，7.19(m，1H)，6.26(d，1H)，6.03(d，1H)，5.22(m，1H)，4.75(m，1H)，4.48(m，1H)，4.31(m，1H)，4.24(m，1H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝487.2[M+H]+。
实施例31制备N-(3-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺 除了使用2-乙酰氨基丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(8mg，12％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.12(m，1H)，7.93(s，1H)，7.71(s，1H)，7.33(s，1H)，7.08(m，1H)，7.04(s，1H)，6.44(s，1H)，5.15(m，1H)，5.08(s，1H)，4.81(m，1H)，4.61(m，2H)，4.35(m，1H)，2.10(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝504.1[M+H]+。
实施例32制备(Z)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(Z)-3-氯丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(20mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.06(m，1H)，7.70(s，1H)，7.32(s，1H)，7.05(m，2H)，6.50(d，1H)，6.15(d，1H)，5.18(m，1H)，4.72(m，1H)，4.60(m，1H)，4.47(m，1H)，4.26(m，1H)，4.04(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝481.2[M+H]+。
实施例33制备(E)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(E)-3-氯丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例17的步骤，得到标题化合物(18mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.28(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(m，1H)，6.91(s，1H)，6.32(d，1H)，5.17(m，1H)，4.61(m，2H)，4.48(m，1H)，4.29(m，1H)，4.05(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝481.2[M+H]+。
实施例34制备1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(7mg，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.36(m，1H)，7.32(s，2H)，7.16(m，2H)，6.61(m，1H)，6.29(m，1H)，5.71(m，1H)，4.72(m，1H)，4.01(s，3H)，3.90(m，2H)，3.72(m，1H)，3.57(m，1H)，1.97(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝457.2[M+H]+。
实施例35制备(R)-1-(4-(7-甲氧基-4-(1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(R)-1-苯基乙胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(11mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，3H)，7.27(m，1H)，7.23(s，1H)，6.59(m，1H)，6.28(m，1H)，5.68(m，2H)，4.62(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(m，2H)，3.67(m，1H)，3.50(m，1H)，1.83(m，4H)，1.68(d，3H)； MS(ESI+)m/z＝433.3[M+H]+。
实施例36制备1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(3mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.39(t，3H)，7.31(m，3H)，6.61(m，1H)，6.29(m，1H)，5.72(m，1H)，4.75(m，1H)，4.02(s，3H)，3.89(m，2H)，3.60(m，2H)，1.86(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝491.2[M+H]+。
实施例37制备1-(4-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-乙炔基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(64mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，6.80(m，1H)，6.57(s，1H)，6.08(m，1H)，5.65(m，1H)，4.63(m，1H)，4.29(m，2H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，2.61(m，2H)，1.94(m，2H)，1.61(m，2H)。
实施例38制备1-(4-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氯-2，5-二甲氧基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(56mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，6.93(s，1H)，6.80(m，1H)，6.57(s，1H)，6.08(m，1H)，5.65(m，1H)，4.63(m，1H)，4.29(m，2H)，3.93(s，3H)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，2.60(m，2H)，1.93(m，2H)，1.61(m，2H)。
实施例39制备1-(4-(4-(4-溴-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-溴-3-甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(70mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.46(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(m，3H)，7.21(s，1H)，6.83(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，4.78(m，1H)，3.93(s，3H)，3.84(m，2H)，3.52(m，2H)，2.36(s，3H)，1.95(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例40制备1-(4-(4-(4-异丙基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-异丙基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(60mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.39(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(d，2H)，7.24(d，2H)，7.19(s，1H)，6.82(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，4.79(m，1H)，3.92(s，3H)，3.82(m，2H)，3.43(m，2H)，3.42(m，2H)，2.88(m，1H)，1.98(m，2H)，1.69(m，2H)，1.21(d，6H)。
实施例41制备1-(4-(4-(间甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用间甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(70mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.18(s，1H)，7.94(s，1H)，7.57(d，1H)，7.52(s，1H)，7.24(t，1H)，6.92(d，1H)，6.81(m，1H)，6.07(m，1H)，5.65(m，1H)，4.78(m，1H)，3.90(s，3H)，3.82(m，2H)，3.47(m，2H)，2.31(s，3H)，1.97(m，2H)，1.6(m，2H)。
实施例42制备1-(4-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-溴苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(31mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(m，1H)，7.14(m，2H)，6.61(m，1H)，6.21(m，1H)，5.67(m，1H)，4.83(m，1H)，3.94(s，3H)，3.71(m，1H)，3.58(m，2H)，1.98(m，2H)，1.85(m，2H)。
实施例43制备1-(4-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(19mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.81(s，1H)，7.62(m，2H)，7.29(m，2H)，7.09(m，1H)，6.59(m，1H)，6.28(m，1H)，5.71(m，1H)，4.68(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88(m，2H)，3.48(m，2H)，2.29(m，2H)，1.94(m，2H)。
实施例44制备1-(4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3，4-二氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(47mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.92(m，2H)，7.62(m，1H)，7.30(m，2H)，6.62(m，1H)，6.28(m，1H)，5.69(m，1H)，4.98(m，1H)，3.97(s，3H)，3.86(m，2H)，3.58(m，2H)，1.88(m，4H)。
实施例45制备1-(4-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2，3，4-三氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(3.2mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.46(t，1H)，7.34(m，2H)，7.22(s，1H)，6.63(m，1H)，6.27(m，1H)，5.73(m，1H)，4.72(m，1H)，4.02(s，3H)，3.89(m，2H)，3.71(m，1H)，3.58(m，1H)，2.01(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝459.3[M+H]+。
实施例46制备1-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氟-3-甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(57mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，2H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H)，6.85(m，1H)，6.13(m，1H)，5.69(m，1H)，4.80(m，1H)，3.94(s，3H)，3.84(m，2H)，3.52(m，2H)，3.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.94(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例47制备1-(4-(4-(3，4-二甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3，4-二甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(55mg，24％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.39(s，1H)，7.94(s，1H)，7.48(m，2H)，7.18(s，1H)，7.12(d，1H)，6.82(m，1H)，6.09(m，1H)，5.67(m，1H)，4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.84(m，2H)，3.49(m，2H)，2.24(s，3H)，2.21(s，3H)，1.99(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例48制备1-(4-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-苯氧基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(81mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H)8.42(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74(d，1H)，7.83(t，2H)，7.20(s，1H)，7.05(m，5H)，6.83(m，1H)，6.10(m，1H)，5.67(m，1H)，4.79(m，2H)，3.93(s，3H)，3.85(m，2H)，3.46(m，2H)，2.01(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例49制备1-(4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2，3-二氢-1H-茚-5-胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(63mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.40(s，1H)，7.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.44(d，1H)，7.21(d，1H)，7.18(s，1H)，6.82(m，1H)，6.10(d，1H)，5.67(d，1H)，4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.84(m，2H)，3.48(m，2H)，2.86(q，4H)，1.99(m，4H)，1.69(m，2H)。
实施例50制备1-(4-(4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氨基-2，6-二氯苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(2.1mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(s，1H)，8.87(s，1H)，8.66(m，1H)，7.83(s，1H)，7.36(m，1H)，6.82(m，1H)，6.24(m，1H)，5.61(m，1H)，4.79(m，1H)，3.99(s，3H)，3.52(m，4H)，2.24(m，2H)，1.93(m，2H)。
实施例51制备1-(4-(4-(4-氯-3-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用5-氨基-2-氯苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(8mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.48(s，1H)，7.57(m，1H)，7.37(s，1H)，7.17(s，1H)，7.07(m，1H)，6.80(m，2H)，6.09(m，1H)，5.71(m，1H)，4.93(s，1H)，4.00(s，3H)，3.69(m，2H)，3.28(m，2H)，2.04(m，2H)，1.63(m，2H)。
实施例52制备1-(4-(4-(2-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氨基-3-氯苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(26mg，40％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.33(s，1H)，8.31(s，1H)，7.87(m，1H)，7.27(d，1H)，6.96(s，1H)，6.83(m，1H)，6.80(m，2H)，6.09(m，1H)，5.71(m，1H)，4.74(m，1H)，3.92(s，3H)，3.46(m，2H)，3.26(m，2H)，2.02(m，2H)，1.67(m，2H)。
实施例53制备1-(4-(4-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2-氨基-5-氯苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(7.9mg，17％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，7.87(m，1H)，7.46(d，1H)，7.23(s，1H)，7.00(m，1H)，6.83(m，1H)，6.81(m，1H)，6.26(m，1H)，5.77(m，1H)，5.71(m，1H)，4.02(s，3H)，3.66(m，2H)，3.39(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝455.2[M+H]+。
实施例54制备1-(4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(75mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.81(d，1H)，7.80(s，1H)，7.03-7.68(m，7H)，6.80(m，1H)，6.23(m，1H)，5.76(m，1H)，5.20(s，2H)，4.82(m，1H)，3.99(s，3H)，3.96(m，2H)，3.68(m，2H)，2.04(m，2H)，1.92(m，2H)。
实施例55制备1-(4-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(75mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，1H)，8.40(s，1H)，7.90(m，2H)，7.86(d，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，1H)，7.55(m，1H)，7.40(t，1H)，7.15(m，2H)，6.81(m，1H)，6.22(m，1H)，5.75(m，1H)，5.26(s，2H)，4.84(m，1H)，3.99(s，3H)，3.92(m，2H)，3.49(m，2H)，2.03(m，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，2H)。
实施例56制备3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈 除了使用3-氨基苄腈代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(27mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，8.16(m，1H)，8.01(s，1H)，7.59(m，2H)，7.29(s，1H)，6.88(m，1H)，6.12(m，1H)，5.71(m，1H)，4.86(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90(m，2H)，3.55(m，1H)，2.08(m，1H)，1.76(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝430.3[M+H]+。
实施例57制备1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-4-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(14mg，31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(m，1H)，8.12(m，1H)，7.29(s，1H)，7.22(m，1H)，6.88(m，1H)，6.24(m，1H)，5.72(m，1H)，4.81(m，1H)，3.81(s，3H)，3.65(m，2H)，3.31(m，2H)，1.95(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝457.2[M+H]+。
实施例58制备1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(18mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，8.63(m，1H)，8.41(m，2H)，8.02(m，1H)，7.46(m，1H)，7.26(m，1H)，7.13(m，1H)，6.86(m，1H)，6.12(m，2H)，5.79(m，1H)，4.95(m，1H)，3.96(s，3H)，3.87(m，2H)，3.53(m，2H)，2.03(m，2H)，1.21(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝473.0[M+H]+。
实施例59制备1-(4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-甲氧基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(11mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.53(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58(m，2H)，7.37(m，1H)，6.88(m，1H)，6.21(m，1H)，5.82(m，1H)，4.90(m，1H)，3.99(s，3H)，3.73(s，3H)，3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，2.11(m，2H)，1.25(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝469.3[M+H]+。
实施例60制备1-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氯-3-甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(13mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，2H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H)，6.85(m，1H)，6.13(m，1H)，5.69(m，1H)，4.80(m，1H)，3.94(s，3H)，3.84(m，2H)，3.51(m，2H)，3.32(s，3H)，2.28(s，3H)，1.96(m，2H)，1.70(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝453.3[M+H]+。
实施例61制备1-(4-(4-(4-溴-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-溴-3-氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(14mg，37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(m，2H)，7.39(m，1H)，7.28(m，1H)，6.62(m，1H)，6.29(m，1H)，5.71(m，1H)，4.67(m，1H)，3.99(s，3H)，3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，2.11(m，2H)，1.25(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝517.2[M+H]+。
实施例62制备1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-溴-3-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(22mg，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.90(m，1H)，7.51(m，1H)，7.36(m，1H)，7.28(m，2H)，6.62(m，1H)，6.29(m，1H)，5.70(m，1H)，4.68(m，1H)，3.99(s，3H)，3.82(m，2H)，3.67(m，2H)，2.01(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝501.2[M+H]+。
实施例63制备1-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-甲基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(15mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.43(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.26(m，1H)，7.19(m，1H)，6.61(m，1H)，6.31(m，1H)，5.69(m，1H)，4.54(m，1H)，4.00(s，3H)，3.87(m，2H)，3.72(m，2H)，2.34(s，3H)，1.93(m，4H)。
实施例64制备1-(4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用N1，N1-二甲基苯-1，3-二胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(8mg，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.26(m，3H)，6.93(m，1H)，6.99(m，1H)，6.59(m，1H)，6.55(m，1H)，6.31(m，1H)，5.68(m，1H)，4.58(m，1H)，3.98(s，3H)，3.87(m，2H)，3.48(m，2H)，2.96(s，6H)，1.32(m，4H)。
实施例65制备1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(29mg，23％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.63(s，1H)，7.87(s，1H)，7.50(m，2H)，7.43(m，1H)，6.85(m，1H)，6.26(m，1H)，5.82(m，1H)，4.90(m，1H)，3.99(s，3H)，3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，2.11(m，2H)，1.25(m，2H)。
实施例66制备5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氟苄腈 除了使用5-氨基-2-氟苄腈代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(28mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.65(s，1H)，8.18(m，1H)，8.07(m，1H)，7.29(s，1H)，7.21(t，1H)，6.61(m，1H)，6.20(m，1H)，5.68(m，1H)，4.71(m，1H)，3.92(s，3H)，3.71(m，2H)，3.48(m，2H)，1.19(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝448.3[M+H]+。
实施例67制备5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苄腈 除了使用5-氨基-2-氯苄腈代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(14mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.64(s，1H)，8.16(m，1H)，8.01(m，1H)，7.32(s，1H)，7.21(t，1H)，6.61(m，1H)，6.21(m，1H)，5.66(m，1H)，4.71(m，1H)，3.96(s，3H)，3.71(m，2H)，3.48(m，2H)，1.19(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝464.3[M+H]+。
实施例68制备1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(甲硫基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-(甲硫基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(35mg，15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62(s，1H)，7.40(m，2H)，7.28(m，2H)，7.05(m，1H)，6.62(m，1H)，6.26(m，1H)，5.72(m，1H)，4.67(m，1H)，3.99(s，3H)，3.90(m，2H)，3.54(m，2H)，1.94(m，4H)。
实施例69制备1-(4-(4-(2-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2-氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(93mg，19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.72(m，1H)，7.26(m，5H)，6.63(m，1H)，6.27(m，1H)，5.72(m，1H)，4.93(m，1H)，3.95(s，3H)，3.73(m，2H)，3.57(m，2H)，1.25(m，4H)。
实施例70制备1-(4-(4-(4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氯苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(40mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.00(s，1H)，7.67(d，2H)，7.36(s，1H)，7.33(d，2H)，6.61(m，1H)，6.23(m，1H)，5.68(m，1H)，4.64(m，1H)，3.97(s，3H)，3.76(m，2H)，3.65(m，2H)，1.70(m，4H)。
实施例71制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(10mg，10％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.44-8.42(s，1H)，7.92(d，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.21(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.64(dd，1H)，5.74(d，1H)，4.77(m，1H)，3.84-3.63(m，4H)，2.04-1.91(m，4H)。
实施例72制备1-(4-(4-(3-氯苄基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(3-氯苯基)甲胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(8mg，29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，8.16(m，1H)，8.01(s，1H)，7.59(m，2H)，7.29(s，1H)，6.59(m，1H)，6.28(m，1H)，5.68(m，2H)，4.62(m，1H)，3.95(s，3H)，3.86(m，2H)，3.67(m，2H)，3.50(m，2H)，1.83(m，4H)。
实施例73制备1-(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-乙烯基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(25mg，28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，1H)，7.48(m，1H)7.32(t，3H)，7.19(d，1H)，6.64(m，2H)，6.27(d，1H)，5.70(t，2H)，5.26(d，1H)，4.56(s，1H)，3.99(s，3H)，3.85(s，2H)，3.62(s，1H)，3.48(s，1H)。
实施例74制备1-(4-(7-甲氧基-4-(3-硝基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-硝基苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(35mg，89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.84(bs，1H)，8.82(s，1H)，8.55(s，1H)，8.37(d，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.66(t，1H)，7.25(s，1H)，6.87-6.78(m，1H)，6.13-6.07(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.85-4.82(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88-3.85(m，2H)，3.51(m，2H)，2.01(m，2H)，1.71(m，2H)。
实施例75制备N-(3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺 将0.12g铁溶于5ml 50％乙醇。将0.01ml 35％浓盐酸加入溶液，并且为了活化将所得混合物加热至100℃。向其加入0.2g得自实施例74的化合物，并回流所得混合物。反应完成后，在减压下通过硅藻土垫过滤此热反应溶液。减压下蒸馏滤液，并干燥。将所得剩余物溶于10ml 50％四氢呋喃，依次向所得溶液加入75mg碳酸氢钠和0.05ml丙烯酰氯，并在室温下搅拌30分钟。反应完成后，将饱和碳酸氢钠加入此反应混合物，并用氯仿萃取反应混合物3次。用水和饱和碳酸氢钠洗涤由此得到的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到标题化合物(10mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62-8.54(m，2H)，8.37(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.66(s，1H)，7.39(d，1H)，7.23-7.18(m，3H)，6.61-6.52(m，1H)，6.38-6.19(m，2H)，5.69-5.65(m，2H)，4.61(s，1H)，3.91(s，3H)，3.80-3.78(m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，2.05-1.85(m，4H)。
实施例76制备1-(4-(4-(3-巯基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-氨基苯硫醇代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(11mg，37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.87(m，3H)，7.48(s，1H)，7.35(m，3H)，6.62(m，1H)，6.30(d，1H)，5.71(d，1H)，4.66(s，1H)，3.99(s，3H)，3.90(s，4H)，3.65(d，4H)。
实施例77制备1-(4-(4-(3-(氯甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用3-(氯甲基)苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(17mg，29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.71(m，1H)，7.59(s，1H)，7.24(m，1H)，7.22(m，3H)，6.66(m，1H)，6.32(m，1H)，5.69(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，2H)，3.91(s，3H)，3.78(s，2H)，3.60(m，2H)，1.96(m，4H)。
实施例78制备1-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氨基-2-氯苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(109mg，28％)。
MS(ESI+)m/z＝455.3[M+H]+。
实施例79制备1-(4-(4-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-氨基-2-氟苯酚代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(373mg，67％)。
MS(ESI+)m/z＝439.2[M+H]+。
实施例80制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮 除了使用丁-2-炔酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(38mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.78(s，1H)，7.52(m，1H)，7.17(m，2H)，4.80(m，1H)，4.03(m，1H)，3.99(s，3H)，3.83(m，2H)，3.64(m，1H)，2.02(s，3H)，2.00(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝487.3[M+H]+。
实施例81制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮 除了使用2-甲基丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(86mg，36％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.08(s，1H)，7.55(m，1H)，7.31(s，1H)，7.24(m，1H)，5.90(m，1H)，4.94(m，1H)，4.08(s，3H)，3.92(m，2H)，3.58(m，2H)，2.09(m，2H)，1.85(s，3H)，1.84(m，2H)，1.73(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝503.3[M+H]+。
实施例82制备(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺 除了使用(E)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(60mg，24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.19(m，1H)，7.54(s，1H)，7.31(s，1H)，7.30(s，1H)，7.07(m，1H)，6.39(d，1H)，6.09(d，1H)，4.70(m，1H)，4.00(s，3H)，3.79(m，3H)，3.50(m，1H)，2.85(d，3H)； MS(ESI+)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例83制备(Z)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯 除了使用(Z)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸甲酯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(23mg，9％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.24(m，1H)，7.40(bs，1H)，7.30(m，1H)，7.06(m，1H)，6.58(d，1H)，6.03(d，1H)，4.71(m，1H)，4.01(s，3H)，3.90(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(m，1H)，3.44(m，1H)，2.02(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝533.3[M+H]+。
实施例84制备(Z)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(9mg，7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.44(t，1H)，7.42(m，2H)，7.23(s，1H)，6.58(d，1H)，6.04(d，1H)，4.73(bm，1H)，4.01(s，3H)，3.89(m，2H)，3.76(s，3H)，3.71(m，1H)，3.43(m，1H)，2.01(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝549.3[M+H]+。
实施例85制备(Z)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸 在2ml四氢呋喃中，稀释0.1g得自实施例83的化合物，并在0℃向其加入0.1ml 3M氢氧化锂溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时，并用氯仿萃取。用1N HCl酸化水层，并用氯仿萃取三次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)纯化，得到标题化合物(118mg，48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.80(m，2H)，7.22(s，1H)，7.09(t，1H)，6.33(d，1H)，6.10(d，1H)，4.99(m，1H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，1.90(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝519.2[M+H]+。
实施例86制备(Z)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例85的步骤，得到标题化合物(100mg，41％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.68(t，1H)，7.21(m，1H)，7.20(s，1H)，6.33(d，1H)，5.01(d，1H)，4.69(bm，1H)，3.95(s，3H)，3.66(m，3H)，3.35(m，1H)，1.87(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝535.2[M+H]+。
实施例87制备(E)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸 除了使用(E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸甲酯代替(Z)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸甲酯之外，重复实施例86的步骤，得到标题化合物(10mg，20％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.74(t，1H)，7.56(s，1H)，7.31(m，2H)，7.23(s，1H)，6.65(d，1H)，4.68(bm，1H)，3.95(s，3H)，3.79(m，2H)，3.66(m，1H)，3.49(m，1H)，1.90(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝535.2[M+H]+。
实施例88制备(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-羟基-4-氧代丁-2-烯酰胺 将除了使用3-氯-2，4-二氟苯胺代替3，4-二氯-2-氟苯胺之外，重复实施例87的步骤得到的(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸(0.1g)用1ml四氢呋喃稀释，并在-15℃向其加入0.03ml N-甲基吗啉和0.03ml氯甲酸异丁酯。搅拌所得混合物30分钟，并向其加入0.03ml羟胺。将所得溶液温热至室温，并温育2小时。反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液三次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶7∶1)纯化，得到标题化合物(30mg，30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.80(s，1H)，7.49(m，1H)，7.44(d，1H)，7.22(s，1H)，7.19(m，1H)，6.77(d，1H)，4.00(s，3H)，3.94(m，1H)，3.70(m，2H)，3.06(m，2H)，2.08(m，2H)，1.89(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝534.2[M+H]+。
实施例89制备(Z)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(Z)-3-氯丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(5mg，8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.40(t，1H)，7.51(bs，1H)，7.33(m，3H)，6.42(d，1H)，6.36(d，1H)，4.73(bm，1H)，4.03(s，3H)，3.93(m，1H)，3.81(m，2H)，3.53(m，1H)，2.03(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝525.1[M+H]+。
实施例90制备(E)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用(E)-3-氯丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(8mg，13％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.46(t，1H)，7.34(m，4H)，7.23(s，1H)，6.74(d，1H)，4.72(bm，1H)，4.01(s，3H)，3.82(m，3H)，3.55(m，1H)，1.99(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝525.1[M+H]+。
实施例91制备N-(3-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺 除了使用2-乙酰氨基丙烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例19的步骤，得到标题化合物(7mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.22(m，1H)，7.80(s，1H)，7.33(m，3H)，5.66(s，1H)，4.84(s，1H)，4.69(bm，1H)，4.00(s，3H)，3.90(m，2H)，3.69(m，2H)，2.07(s，3H)，1.97(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝548.3[M+H]+。
实施例92制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 步骤1)(E)-4-溴-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 除了在步骤7)中使用(E)-4-溴丁-2-烯酰氯代替丙烯酰氯之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(75mg，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.09(m，1H)，7.53(s，1H)，7.38(s，1H)，7.18(s，1H)，6.91(m，2H)，5.20(bm，1H)，4.08(m，2H)，3.92(s，3H)，3.72(m，4H)，2.28(m，2H)。
步骤2)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 在0℃，将580mg得自步骤1)的化合物溶于10ml四氢呋喃，并向其加入5ml含1.0M二甲胺的四氢呋喃溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时，向其加入饱和碳酸氢钠，并用氯仿萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化，得到标题化合物(175mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.84(m，1H)，7.40(s，1H)，7.17(s，1H)，7.01(t，1H)，6.85(m，1H)，6.24(m，1H)，5.12(bm，1H)，4.03(s，1H)，3.95(s，3H)，3.75(m，4H)，3.03(m，2H)，2.32(m，2H)，2.22(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝518.3[M+H]+。
实施例93制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用二乙胺代替含1.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(4mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.02(m，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(t，1H)，6.93(m，1H)，6.29(m，1H)，5.11(bm，1H)，4.03(s，1H)，3.98(s，3H)，3.82(m，4H)，3.23(d，2H)，2.52(q，4H)，1.01(m，6H)； MS(ESI+)m/z＝546.2[M+H]+。
实施例94制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮 除了使用吗啉代替含1.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(8mg，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.05(m，1H)，7.31(s，1H)，7.22(s，1H)，7.06(t，1H)，6.91(m，1H)，6.29(m，1H)，5.12(bm，1H)，4.06(s，1H)，3.97(s，3H)，3.84(m，4H)，3.70(m，4H)，3.10(d，2H)，2.44(m，4H)，2.26(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝560.2[M+H]+。
实施例95制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮 除了使用吡咯烷代替含1.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(5mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.02(m，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.05(t，1H)，6.95(m，1H)，6.27(m，1H)，5.11(bm，1H)，4.04(s，1H)，3.98(s，3H)，3.87(m，4H)，3.23(d，2H)，2.50(m，4H)，2.27(m，2H)，1.78(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝544.2[M+H]+。
实施例96制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(2mg，5％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.38(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(m，2H)，6.97(m，1H)，6.95(m，1H)，6.33(m，1H)，5.07(bm，1H)，4.00(s，3H)，3.82(m，4H)，3.13(m，2H)，2.32(m，2H)，2.29(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝500.35[M+H]+。
实施例97制备(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸代替4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(26mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.57(m，1H)，7.39(m，1H)，7.02(m，1H)，6.85(m，1H)，6.26(m，1H)，5.08(bm，1H)，3.85(m，4H)，3.00(d，2H)，2.43(m，2H)，2.21(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝488.2[M+H]+。
实施例98制备(E)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用N-Boc-4-羟基哌啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(50mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.28(m，1H)，7.31(m，2H)，7.06(m，1H)，6.85(m，1H)，6.50(m，1H)，4.71(bm，1H)，4.02(s，3H)，3.89(m，2H)，3.71(m，1H)，3.60(m，1H)，3.12(d，2H)，2.30(s，6H)，2.00(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝532.2[M+H]+。
实施例99制备(E)-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例98的步骤，得到标题化合物(20mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.22(t，1H)，7.45(s，1H)，7.30(d，1H)，7.29(s，1H)，6.83(m，1H)，6.54(d，1H)，4.71(bm，1H)，3.99(s，3H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.16(d，2H)，2.33(s，6H)，1.98(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝548.2[M+H]+。
实施例100制备(E)-1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例98的步骤，得到标题化合物(50mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.09(t，1H)，7.51(s，1H)，7.27(s，1H)，7.13(m，2H)，6.79(m，1H)，6.44(d，1H)，4.66(bm，1H)，3.96(s，3H)，3.84(m，2H)，3.50(m，2H)，3.05(m，2H)，2.24(s，6H)，1.93(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝514.2[M+H]+。
实施例101制备(E)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用N-Boc-3-羟基吖丁啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(60mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，7.53(m，1H)，7.37(s，1H)，7.17(m，2H)，6.79(m，1H)，6.20(m，1H)，5.18(bm，1H)，4.79(m，1H)，4.56(m，1H)，4.42(m，1H)，4.14(m，1H)，3.99(s，3H)，3.12(m，2H)，2.45(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝504.3[M+H]+。
实施例102制备(E)-1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例101的步骤，得到标题化合物(20mg，21％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.54(t，1H)，7.44(s，1H)，7.37(m，1H)，7.20(m，2H)，6.80(m，1H)，6.23(m，1H)，5.22(bm，1H)，4.82(m，1H)，4.55(m，1H)，4.40(m，1H)，4.15(m，1H)，4.01(s，3H)，3.20(m，2H)，2.31(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝486.3[M+H]+。
实施例103制备(E)-N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺 除了使用2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例92的步骤，得到标题化合物(46mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.99(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19(s，1H)，7.01(m，1H)，6.81(m，1H)，6.68(m，1H)，6.03(d，1H)，4.25(s，2H)，3.96(s，3H)，3.75(s，2H)，2.93(s，2H)，2.25(s，6H)。
实施例104制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮 步骤1)2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酸 用10ml1，3-二氧六环稀释1g丙二酸和0.63g多聚甲醛，并向其加入4.8ml含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液。将所得混合物加热至70℃并搅拌1小时。反应结束后，减压下蒸馏所得溶液。用丙酮结晶所得剩余物，并减压下过滤，得到白色晶体形式的标题化合物(0.4g，32％)。
1H-NMR(300MHz，D2O)δ6.62(s，1H)，6.11(s，1H)，4.16(s，2H)，2.88(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝130.0[M+H]+。
步骤2)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮 用2ml四氢呋喃稀释50mg 6-(吖丁啶-3-基氧基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(其通过除了使用N-Boc-3-羟基吖丁啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤6)得到)，并向其加入25mg得自步骤1)的化合物、37mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和5μl吡啶。在室温下温育所得混合物2小时。反应结束后，加入水，并用氯仿萃取所得溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并在减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化，得到标题化合物(2mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)，8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，7.54(m，1H)，6.99(m，1H)，6.04(bm，1H)，5.96(s，1H)，5.49(s，1H)，4.91(m，2H)，4.03(s，3H)，3.96(m，2H)，3.84(s，2H)； MS(ESI+)m/z＝504.3[M+H]+。
实施例105制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤1)中使用吗啉代替含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(4mg，6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.04(m，1H)，7.79(s，1H)，7.31(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(m，1H)，5.56(s，1H)，5.51(s，1H)，5.18(m，1H)，4.65(m，2H)，4.50(m，1H)，4.25(m，1H)，4.03(s，3H)，3.69(m，4H)，3.25(m，1H)，3.11(m，1H)，2.45(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝546.3[M+H]+。
实施例106制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤1)中使用1-甲基哌嗪代替含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(7mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.43(s，1H)，7.84(m，1H)，7.30(s，1H)，7.27(s，1H)，7.02(m，1H)，5.53(s，1H)，5.49(s，1H)，5.23(m，1H)，4.70(m，2H)，4.23(m，1H)，4.16(m，1H)，4.04(s，3H)，3.42(m，1H)，3.00(m，1H)，2.43(m，8H)，2.27(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝559.3[M+H]+。
实施例107制备1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤1)中使用哌啶代替含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液，并且在步骤2)中用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(35mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.54(bs，1H)，7.87(m，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.18(m，1H)，7.09(m，1H)，5.46(s，1H)，5.42(s，1H)，5.23(m，1H)，4.88(m，1H)，4.60(m，1H)，4.53(m，1H)，4.19(m，1H)，4.03(s，3H)，3.29(m，1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，4H)，1.51(m，4H)，1.40(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝526.3[M+H]+。
实施例108制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤1)中使用哌啶代替含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(4mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.68(m，1H)，7.20(m，2H)，6.93(m，1H)，5.36(s，1H)，5.32(s，1H)，5.17(m，1H)，4.67(m，1H)，4.58(m，1H)，4.48(m，1H)，4.07(m，1H)，3.94(s，3H)，3.31(m，1H)，2.70(m，1H)，2.20(m，4H)，1.45(m，4H)，1.34(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝544.3[M+H]+。
实施例109制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤2)中使用N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(6mg，3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.87(m，1H)，7.46(s，1H)，7.24(s，1H)，7.04(m，1H)，5.51(s，1H)，5.34(s，1H)，4.74(m，1H)，3.99(s，3H)，3.88(m，2H)，3.62(m，2H)，3.33(s，2H)，2.41(s，6H)，1.91(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例110制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮 除了在步骤1)中使用吗啉代替含2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液，并且在步骤2)中用N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(180mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.10(m，1H)，7.40(s，1H)，7.29(s，1H)，7.04(m，1H)，5.39(s，1H)，5.22(s，1H)，4.71(m，1H)，3.99(s，3H)，3.89(m，2H)，3.68(m，4H)，3.59(m，2H)，3.22(s，2H)，2.51(m，4H)，1.93(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝574.3[M+H]+。
实施例111制备1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮 除了使用N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶，并且在步骤2)中用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(10mg，4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.47(m，1H)，7.36(s，3H)，7.25(s，1H)，5.40(s，1H)，5.24(s，1H)，4.74(m，1H)，4.04(s，3H)，3.95(m，2H)，3.64(m，2H)，3.17(s，2H)，2.29(s，6H)，2.01(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝548.3[M+H]+。
实施例112制备(Z)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 步骤1)4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸 用30ml四氢呋喃稀释3.0ml 3-二甲基氨基-1-丙炔，并在-78℃逐渐向其滴加27ml含1.6M正丁基锂的四氢呋喃溶液。在-78℃搅拌所得混合物30分钟，并温热至室温，同时鼓入CO2气体1小时。反应结束后，用35％HCl酸化所得溶液至pH 3-4，减压下蒸馏，并真空干燥。将所得剩余物溶于热乙醇，并在0℃搅拌所得溶液。减压下过滤所得固体，得到晶体形式的标题化合物(2g，56％)。
1H-NMR(300MHz，D2O)δ4.07(s，2H)，2.89(s，6H)。
步骤2)(Z)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸 用120ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)混合溶剂稀释2g得自步骤1)的化合物，并向其加入450mg碳酸钙/钯。在氢气下搅拌所得混合物2小时。反应结束后，通过硅藻土垫过滤所得溶液，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝2∶1)纯化，得到标题化合物(800mg，39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.23(d，1H)，5.97(m，1H)，3.56(d，2H)，2.67(s，6H)。
步骤3)(Z)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了使用得自步骤2)的化合物代替2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酸之外，重复实施例104的步骤2)，得到标题化合物(80mg，31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.07(m，1H)，6.89(s，1H)，6.22(m，1H)，5.85(s，1H)，5.15(m，1H)，4.56(m，2H)，4.41(m，1H)，4.26(m，1H)，4.04(s，3H)，3.57(d，2H)，2.28(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝504.2[M+H]+。
实施例113制备(Z)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮 除了在步骤3)中使用N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶，重复实施例112的步骤，得到标题化合物(8mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.82(m，1H)，7.55(s，1H)，7.32(s，1H)，7.06(m，1H)，6.25(d，1H)，6.08(m，1H)，4.72(m，1H)，4.01(s，3H)，3.88(m，2H)，3.65(m，1H)，3.49(m，1H)，3.40(d，2H)，2.37(s，6H)，2.00(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例114制备1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)丙-2-烯-1-酮 步骤1)2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)丙烯酸乙酯 用80ml N，N′-二甲基甲酰胺稀释10.8g 2-(羟基甲基)丙烯酸乙酯(Organic Synthesis，Coll，Vol 8，265，1993)，并向其加入18.8g叔丁基二甲基氯硅烷和11.3g咪唑。在室温下温育所得混合物2小时。反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。用水和饱和盐水(chloride water)洗涤有机层5次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30)纯化，得到标题化合物(14.7g，73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.24(d，1H)，5.89(d，1H)，4.36(t，2H)，4.21(m，2H)，1.30(t，3H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
步骤2)2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)丙烯酸 将4g步骤1)的化合物溶于80ml四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合溶液，并在0℃和搅拌下逐渐向其加入27ml 3M氢氧化锂溶液。在室温下搅拌所得混合物17小时，用3N HCl酸化至pH 4，并用乙醚萃取三次。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏，得到标题化合物(0.5g，14％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.21(d，1H)，5.79(d，1H)，4.26(m，2H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
步骤3)2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用步骤2)的化合物代替2-((二甲基氨基)甲基)丙烯酸，N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶，以及在步骤2)中用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例104的步骤，得到标题化合物(160mg，55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.42(m，1H)，7.71(m，1H)，7.35(m，2H)，7.23(m，1H)，6.35(d，1H)，5.95(d，1H)，4.77(m，1H)，4.42(s，1H)，4.35(s，1H)，4.01(s，3H)，3.83(m，2H)，3.65(m，2H)，2.04(m，4H)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)； MS(ESI+)m/z＝635.1[M+H]+。
步骤4)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)丙-2-烯-1-酮 用3ml四氢呋喃稀释140mg得自步骤3)的化合物，并向其加入1.1ml含1.0M四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。在室温下温育所得混合物3小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠，并用氯仿萃取所得溶液两次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶7∶1)纯化，得到标题化合物(58mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.13(m，1H)，7.44(s，1H)，7.30(m，2H)，7.27(m，1H)，5.44(s，1H)，5.18(s，1H)，4.64(m，1H)，4.31(s，2H)，3.99(s，3H)，3.89(m，2H)，3.59(m，2H)，1.94(m，4H)； MS(ESI+)m/z＝521.3[M+H]+。
实施例115制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 步骤1)3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯 在170℃，搅拌1.3g 6-(吖丁啶-3-基氧基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(其通过除了使用N-Boc-3-羟基吖丁啶代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷之外，重复实施例1的步骤6)得到)和0.77g吡啶盐酸盐3小时。加入二氯甲烷和甲醇，减压下蒸馏并干燥所得混合物。用10ml甲醇稀释所得产物，逐渐加入0.8ml三乙胺和1.38g二羧酸二叔丁酯，并在60℃回流所得混合物3小时。反应结束后，加入水，并用氯仿和2-丙醇(3∶1)的混合溶剂萃取所得溶液三次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(342mg，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.53-8.45(m，1H)，7.41(s，1H)，7.31(s，1H)，7.18(bs，1H)，7.10-7.03(m，1H)，4.98(m，1H)，4.48-4.40(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)，1.47(s，9H)。
步骤2)6-(吖丁啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-7-醇 用2ml二氯甲烷稀释100mg得自步骤1)的化合物，并向其加入0.2ml三氟乙酸。在室温下搅拌所得混合物1小时。反应结束后，减压下蒸馏所得溶液以除去溶剂。用饱和碳酸氢钠碱化所得剩余物，并用氯仿和2-丙醇(3∶1)混合溶剂萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到标题化合物(69mg，87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.62-8.54(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41(s，1H)，7.25(bs，1H)，7.17-7.12(m，1H)，4.53(d，1H)，4.36-4.24(m，2H)，3.21-3.16(d，2H)。
步骤3)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用得自步骤2)的化合物代替N-(3-氯-2，5-二氟苯基)-7-甲氧基-6-((3S)-吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺之外，重复实施例1的步骤7)，得到标题化合物(20mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.71(d，2H)，7.47(d，2H)，7.32(m，1H)，7.12(m，1H)，6.29(dd，1H)，5.73(d，1H)，5.38(d，1H)，4.91(m，1H)，3.69(d，2H)，3.38(d，2H)； MS(ESI+)m/z＝433.2[M+H]。
实施例116制备1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 步骤1)3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯 用2ml N，N′-二甲基甲酰胺稀释110mg得自实施例115的步骤1)的化合物，并向其加入26μl1-溴-2-甲氧基乙烷、38mg碳酸钾和1mg碘化钾。在80℃温育所得混合物6小时。反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液三次。用水和饱和盐水洗涤有机层5次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物(40mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.67(s，1H)，6.99-6.88(m，2H)，6.68(s，1H)，4.97(m，1H)，4.41-4.38(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.31(s，3H)，1.45(s，9H)。
步骤2)6-(吖丁啶-3-基氧基)-N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺 除了使用得自步骤1)的化合物代替3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯之外，重复实施例115的步骤2)，得到标题化合物(37mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.05-6.89(m，2H)，6.73(s，1H)，4.38(m，1H)，4.36(d，1H)，4.13(d，1H)，4.04(t，2H)，3.66(t，2H)，3.31(s，3H)，3.06(m，2H)。
步骤3)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用得自步骤2)的化合物代替6-(吖丁啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-7-醇之外，重复实施例115的步骤3)，得到标题化合物(21mg，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.56(m，1H)，6.33(d，1H)，6.20(dd，1H)，5.69(d，1H)，4.41(m，1H)，4.31(m，1H)，4.04-3.98(m，3H)，3.74-3.70(m，1H)，3.64-3.55(m，2H)，3.30(s，3H)； MS(ESI+)m/z＝491.3[M+H]+。
实施例117制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用N-Boc-4-羟基哌啶代替N-Boc-3-羟基吖丁啶之外，重复实施例116的步骤，得到标题化合物(20mg，22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.16(d，1H)，7.50(s，1H)，7.34(s，1H)，6.65(t，1H)，6.62(dd，1H)，6.31(d，1H)，5.73(d，1H)，4.72(m，1H)，4.33(m，2H)，3.89(m，6H)，3.59(s，3H)，2.07(m，2H)，1.99(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝519.3[M+H]+。
实施例118制备1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮 除了使用4-(3-氯丙基)吗啉代替1-溴-2-甲氧基乙烷之外，重复实施例117的步骤，得到标题化合物(8mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.25-8.24(m，1H)，7.31-7.29(s，2H)，7.09-7.06(t，1H)，6.65-6.50(m，1H)，6.28(dd，1H)，5.70(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.22(t，2H)，3.82(m，3H)，3.72(m，5H)，2.56(t，2H)，2.48-2.47(m，4H)，2.11-2.06(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝588.4[M+H]+。
实施例119制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯 除了在步骤6)中使用(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯(J.Org.Chem.1996，61，2226-2231)代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(45mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.64(m，1H)，8.27(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.04(td，1H)，6.67(m，1H)，6.34(m，1H)，5.82(m，2H)，4.80(m，1H)，4.56(m，1H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)，3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.21(m，2H)，2.03(m，1H)，1.69(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝533.3[M+H]+。
实施例120制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 步骤1)(2S，4S)-1-叔丁基2-甲基4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1，2-二羧酸酯 除了使用(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯(J.Org.Chem.1996，61，2226-2231)代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇，并且省略使用三氟乙酸的脱保护反应之外，重复实施例1的步骤6)，由此得到标题化合物(1.7g，40％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.94(m，1H)，7.85(s，1H)，7.25(s，1H)，6.95(td，1H)，5.10(m，1H)，4.41(m，1H)，4.13(m，1H)，3.98(s，3H)，3.78(s，3H)，2.89(m，2H)，2.08(m，1H)，1.78(m，2H)，1.47(s，3H)。
步骤2)(2S，4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸 用18ml 50％四氢呋喃稀释1.66g得自步骤1)的化合物，并向其加入145mg一水合氢氧化锂。在室温下搅拌所得混合物3小时。反应结束后，用乙酸酸化所得溶液，并用乙酸乙酯萃取两次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝5∶5∶1)纯化，得到标题化合物(1.5g，92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(m，2H)，7.12(m，2H)，4.60(m，1H)，4.09(m，2H)，3.94(s，3H)，3.29(m，1H)，2.70(m，1H)，2.31(m，1H)，2.07(m，1H)，1.92(m，1H)，1.43(s，9H)。
步骤3)(2S，4S)-2-氨基甲酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 用17ml四氢呋喃稀释1.93g得自步骤1)的化合物，并在-15℃向其加入0.53mlN-甲基吗啉和0.58ml氯甲酸异丁酯。搅拌所得混合物10分钟，并向其加入1.0ml 28％氨水。在逐渐温热至室温的同时，温育所得混合物1小时。反应结束后，加入水，并用氯仿萃取所得溶液。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到标题化合物(1.0g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.02(m，2H)，7.05(m，1H)，6.48(s，1H)，5.52(m，1H)，4.74(m，1H)，4.33(m，1H)，4.02(s，3H)，3.06(m，2H)，1.90(m，2H)，1.49(m，1H)。
步骤4)(2S，4S)-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 除了使用得自步骤3)的化合物代替3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯之外，重复实施例115的步骤2)，得到标题化合物(580mg，71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.19(m，1H)，6.71(s，1H)，4.92(m，2H)，4.00(s，3H)，3.12(m，1H)，2.96(m，1H)，2.23(m，1H)，1.87(m，3H)，1.26(s，9H)。
步骤5)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 除了使用得自步骤4)的化合物代替N-(3-氯-2，4-二氟苯基)-7-甲氧基-6-((3S)-吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-胺之外，重复步骤(1-7)，得到标题化合物(10mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.08(bs，1H)，7.99(bs，2H)，7.24(s，1H)，7.00(td，1H)，6.66(m，2H)，6.36(d，1H)，5.82(d，2H)，5.49(m，1H)，4.88(m，1H)，4.15(m，1H)，4.00(s，3H)，3.28(m，1H)，3.01(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15(m，1H)，2.02(m，1H)，1.55(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝518.2[M+H]+。
实施例121制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用含2.0M甲胺的四氢呋喃溶液代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(240mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.34(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(m，1H)，7.04(td，1H)，6.70(dd，2H)，6.45(dd，1H)，5.88(dd，1H)，5.50(m，1H)，4.99(m，1H)，4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.30(t，1H)，3.07(d，2H)，2.25(m，1H)，2.02(m，1H)，1.80(m，3H)，1.58(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例122制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-乙基哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用含2.0M乙胺的四氢呋喃溶液代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(25mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，1H)，7.08(td，1H)，6.71(dd，2H)，6.45(dd，1H)，5.88(dd，1H)，5.51(m，1H)，4.99(m，1H)，4.22(m，1H)，4.08(s，3H)，3.41(m，1H)，3.26(d，2H)，2.26(m，1H)，2.02(m，1H)，1.57(m，1H)，1.25(m，2H)，1.14(m，3H)； MS(ESI+)m/z＝546.2[M+H]+。
实施例123制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-丙基哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用丙胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(3.8mg，11％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，1H)，7.06(td，1H)，6.71(dd，2H)，6.44(dd，1H)，5.88(dd，1H)，5.51(m，1H)，4.99(m，1H)，4.18(m，1H)，4.03(s，3H)，3.25(m，3H)，3.07(d，1H)，2.22(m，1H)，2.04(m，1H)，1.55(m，4H)，1.25(m，2H)，0.89(t，3H)； MS(ESI+)m/z＝560.0[M+H]+。
实施例124制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-异丙基哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用异丙胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(10.6mg，16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，1H)，7.06(td，1H)，6.68(dd，1H)，6.48(m，2H)，5.87(dd，1H)，5.48(m，1H)，4.98(m，1H)，4.12(m，2H)，4.02(s，3H)，3.23(m，1H)，3.07(m，1H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，2H)，1.51(m，1H)，1.03(m，6H)； MS(ESI+)m/z＝560.0[M+H]+。
实施例125制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用羟胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(13mg，18％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.79(s，1H)，7.52(m，1H)，7.18(m，2H)，6.82(m，1H)，6.25(d，1H)，5.77(m，1H)，5.38(m，1H)，4.85(m，1H)，4.15(m，1H)，3.97(s，3H)，2.70(m，1H)，2.31(m，1H)，1.90(m，1H)，1.67(m，1H)，1.28(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝534.2[M+H]+。
实施例126制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用乙醇胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(10mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(m，1H)，7.18(m，2H)，6.82(m，1H)，6.25(d，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)，4.85(m，1H)，4.15(m，1H)，3.97(s，3H)，3.89(m，2H)，3.26(m，2H)，2.70(m，1H)，2.31(m，1H)，1.95(m，1H)，1.71(m，1H)，1.20(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝562.3[M+H]+。
实施例127制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用2-甲氧基乙胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(12mg，25％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(m，1H)，7.13(s，1H)，6.96(m，1H)，6.68(m，1H)，6.40(dd，1H)，5.85(d，1H)，4.45(m，1H)，3.92(m，4H)，3.26(m，7H)，2.83(m，1H)，2.59(m，1H)，1.91(m，2H)，1.76(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝576.2[M+H]+。
实施例128制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲硫基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用2-(甲硫基)乙胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(40mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12(m，2H)，7.12(m，1H)，7.09(m，1H)，6.86(m，1H)，6.54(dd，1H)，5.92(d，1H)，5.63(m，1H)，4.95(m，1H)，4.15(m，1H)，4.03(s，3H)，3.78(m，1H)，3.57(m，2H)，3.15(m，1H)，2.87(m，2H)，2.21(m，1H)，2.06(s，3H)，1.65(m，2H)，1.60(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝592.3[M+H]+。
实施例129制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 用1ml四氢呋喃稀释41mg得自实施例128的化合物，并向其加入1ml饱和碳酸氢钠和34mg 3-氯过氧苯甲酸。在室温下温育所得混合物2小时。反应结束后，加入水，并用乙酸乙酯萃取所得溶液两次。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝10∶10∶1)纯化，得到标题化合物(20mg，47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.26(m，1H)，8.18(s，1H)，8.09(s，1H)，7.28(s，1H)，7.09(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.42(d，1H)，5.82(d，1H)，5.56(m，1H)，4.85(m，1H)，4.21(m，1H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3.75(m，1H)，3.37(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(s，3H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，1.52(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝624.3[M+H]+。
实施例130制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用N，N-二甲基乙二胺代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(39mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.25(s，2H)，8.12(m，1H)，7.30(m，1H)，7.05(td，1H)，6.68(m，1H)，6.41(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.59(m，1H)，4.83(m，1H)，4.15(m，1H)，4.02(s，3H)，3.30(m，2H)，3.14(m，1H)，2.55(m，3H)，2.29(m，8H)，2.01(m，1H)，1.50(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝589.3[M+H]+。
实施例131制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(3-羟基丙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用3-氨基-1-丙醇代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(50mg，27％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.26-7.01(m，2H)，6.67(m，1H)，6.38(d，1H)，5.84(d，1H)，4.92(m，1H)，4.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.98(m，1H)，3.68(m，2H)，3.46(m，2H)，3.33(m，1H)，3.11(m，2H)，2.21(m，1H)，2.04(m，1H)，1.60(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝576.2[M+H]+。
实施例132制备(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-吗啉代乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤3)中使用N-(2-氨基乙基)吗啉代替28％氨水之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(100mg，43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.32(s，1H)，8.17(s，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.67-6.65(m，1H)，6.45(d，1H)，5.87(d，1H)，5.56(m，1H)，4.95(m，1H)，4.02(s，3H)，3.70-3.65(m，4H)，3.55-3.25(m，2H)，3.02(d，1H)，2.49-2.41(m，8H)，2.35(m，1H)，2.21(m，1H)，1.55(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝631.4[M+H]+。
实施例133制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯 除了在步骤6)中使用(2R，4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯(J.Org.Chem.1996，61，2226-2231)代替(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇之外，重复实施例1的步骤，得到标题化合物(42mg，34％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.64(m，1H)，8.27(bs，1H)，8.22(s，1H)，7.04(td，1H)，6.67(m，1H)，6.34(m，1H)，5.82(m，2H)，4.80(m，1H)，4.56(m，1H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)，3.28(m，1H)，3.07(m，1H)，2.21(m，1H)，2.03(m，1H)，1.69(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝533.3[M+H]+。
实施例134制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸 将15mg得自实施例133的化合物溶于0.2ml四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合溶剂，并在0℃向其加入1.4mg一水合氢氧化锂。在室温下温育所得混合物1小时。反应结束后，用3N HCl酸化所得溶液至pH 4，并用二氯甲烷萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压下蒸馏。所得剩余物经柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1∶1)纯化，得到标题化合物(10mg，69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.83(s，1H)，7.51(m，1H)，7.19(m，2H)，6.81(m，1H)，6.20(m，1H)，5.74(m，1H)，4.65(m，1H)，4.15(m，1H)，3.99(s，3H)，3.49(m，1H)，2.84(m，1H)，2.34(m，1H)，2.00(m，1H)，1.27(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝519.3[M+H]+。
实施例135制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 除了在步骤1)中使用(2R，4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯代替(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯之外，重复实施例120的步骤，得到标题化合物(50mg，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(m，2H)，7.27(s，1H)，7.04(td，1H)，6.70(m，2H)，6.45(dd，1H)，5.89(dd，1H)，5.51(m，1H)，5.00(m，1H)，4.22(m，1H)，4.03(s，3H)，3.26(m，1H)，3.07(m，1H)，2.25(m，1H)，2.04(m，1H)，1.55(m，1H)，0.85(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝518.2[M+H]+。
实施例136制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺 除了使用含2.0M甲胺的四氢呋喃溶液代替28％氨水之外，重复实施例135的步骤，得到标题化合物(37mg，35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(m，1H)，7.94(s，1H)，7.03(td，1H)，6.70(m，2H)，6.44(d，1H)，5.87(d，1H)，5.55(m，1H)，4.95(m，1H)，4.22(m，1H)，4.01(s，3H)，3.29(t，1H)，3.07(d，2H)，2.26(m，1H)，2.01(m，3H)，1.56(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝532.3[M+H]+。
实施例137制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺 除了使用羟胺代替28％氨水之外，重复实施例135的步骤，得到标题化合物(15mg，9.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51(m，1H)，7.18(m，2H)，6.80(m，1H)，6.20(d，1H)，5.77(m，1H)，5.33(m，1H)，4.80(m，1H)，4.11(m，1H)，3.97(s，3H)，2.69(m，1H)，2.31(m，1H)，1.90(m，1H)，1.67(m，1H)，1.28(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝534.2[M+H]+。
实施例138制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺 除了使用(2R，4S)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯代替(2S，4R)-1-叔丁基2-甲基4-羟基哌啶-1，2-二羧酸酯之外，重复实施例129的步骤，得到标题化合物(18mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.54-7.53(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.68(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.87(d，1H)，4.87(m，1H)，4.02(m，1H)，4.07(s，3H)，3.98(m，1H)，3.88(m，1H)，3.43(m，2H)，3.29(m，1H)，3.09(m，1H)，2.98(s，3H)，2.24(m，1H)，2.05(m，2H)，1.60-1.54(m，1H)。
实施例139制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 除了使用3，4-二氯-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例129的步骤，得到标题化合物(70mg，60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(t，1H)，7.38(s，2H)，7.37(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.34(dd，1H)，5.88(d，1H)，5.55(m，1H)，4.92(m，1H)，4.16(m，1H)，4.03(s，3H)，3.36(m，2H)，2.98(m，1H)，2.29(m，1H)，1.68(m，1H)，1.56(m，1H)； MS(ESI+)m/z＝534.5[M+H]+。
实施例140制备(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺 除了使用4-溴-2-氟苯胺代替3-氯-2，4-二氟苯胺之外，重复实施例129的步骤，得到标题化合物(40mg，32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.41(s，1H)，7.24(s，1H)，6.95(m，1H)，6.89(s，1H)，6.33(d，1H)，6.62(m，1H)，6.12(d，1H)，5.55(d，1H)，4.37(m，1H)，4.28(m，2H)，3.73(s，3H)，3.34(m，2H)，2.12(m，2H)； MS(ESI+)m/z＝544.1[M+H]+。
如下表1所示，在实施例1-140中得到的化合物由以下结构式表示。
<表1>















制剂实施例1 根据表2的处方配制了包含实施例1-140中得到的式(I)的各化合物作为有效成分的用于口服给药的片剂。
<表2> 制剂实施例2 根据表3的处方配制了包含实施例1-140中得到的式(I)的各化合物作为有效成分的用于口服给药的硬明胶胶囊剂。
<表3> 制剂实施例3 根据表4的处方配制了包含实施例1-140中得到的式(I)的各化合物作为有效成分的注射剂，其中当使用式(I)化合物的盐时，没有调节pH值。
<表4> 制剂实施例4 根据表5的处方配制了包含实施例1-140中得到的式(I)的各化合物作为有效成分的注射剂。
<表5> 测试例1抑制EGFR酶 将10μl EGFR(EGFR 1型激酶，Upstate，10ng/μl)加入96-孔板的各孔。作为EGFR抑制剂，将10μl系列稀释的得自实施例1-140的各化合物的溶液、易瑞沙(Astrazeneca)和拉帕替尼(GlaxoSmithKline)加入各孔，并在室温下温育板10分钟。依次向其加入10μl Poly(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，10ng/ml)和10μl ATP(50μM)以引发激酶反应，并在室温下温育所得混合物1小时。向各孔加入10μl100mM EDTA并搅拌5分钟以终止激酶反应。向已反应的混合物加入10μl 10X抗磷酸酪氨酸抗体(Pan Vera)、10μl10XPTK(蛋白酪氨酸激酶)绿色示踪剂(Pan Vera)和30μl FP(荧光偏振)稀释的缓冲液，然后在室温下黑暗中温育30分钟。用VICTORIII荧光仪(PerkinElmer)，在488nm(激发滤光片)和535nm(发射滤光片)处测定各孔的FP值，并测定IC50，即观察到50％抑制时的浓度，其中最大(0％抑制)值被设定为未用EGFR抑制剂处理的孔的偏振光的测量值，并且最小值对应于100％抑制。通过使用Microsoft Excel进行IC50的计算和分析。结果在表7中给出。
测试例2抑制EGFR突变酶(T790M) 除了使用10μl T790M酶(EGFR T790M激酶，Upstate)代替10μl EGFR之外，重复测试例1的步骤。结果在表7中给出。
测试例3测试癌细胞生长抑制 使用添加有4.5g/l葡萄糖和1.5g/l碳酸氢钠并且补充有10％FBS(胎牛血清)的培养基DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)，用皮肤癌细胞系A431(ATCCCRL-1555)、乳腺癌细胞系SK-Br3(ATCCHTB-30)和结肠/直肠癌细胞系SW-620(ATCCCCL-227)测试本发明的化合物对癌细胞生长抑制的程度。此外，在含有1％丙酮酸钠和10％FBS的RPMI培养基中温育肺癌细胞系H1975(ATCCCRL-5908)。
在37℃快速解冻贮藏于液氮罐中的各癌细胞系，并离心以除去培养基。所得细胞团与培养基混合，在37℃和5％CO2下，在培养瓶中温育2-3天，并除去培养基。用DPBS(Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐溶液)洗涤剩余的细胞，并通过使用Tripsin-EDTA自培养瓶分离。除了在SK-Br3的情况中，稀释进行至200000个细胞/ml之外，用培养基将分离出的细胞稀释至100000个A431或SW-620细胞/ml的浓度。将100μl稀释的细胞溶液加入96孔板的各孔，并在37℃和5％CO2下温育1天。
将得自实施例1-140的化合物以及常规的EGFR抑制剂易瑞沙和拉帕替尼各自溶于99.5％DMSO至浓度25mM。如果测试化合物不溶于DMSO中，向其加入少量的1％HCl，并在40℃水浴中处理30分钟直至达到完全溶解。用培养基稀释测试化合物溶液至终浓度100μM，然后10倍系列地稀释至10-6μM(DMSO的终浓度低于1％)。从96孔板的各孔除去培养基。
将100μl测试化合物溶液加入含有培养细胞的各孔，并在37℃和5％CO2下温育板72小时。从板中除去培养基后，将50μl 10％三氯乙酸加入各孔，并使板保持在4℃下1小时以将细胞固定在板底。从各孔中除去加入的三氯乙酸，干燥板，向其加入100μl SRB(Sulforhodamine-B)染料溶液，并使所得混合物反应10分钟。通过将SRB溶于1％乙酸至浓度0.4％来配制SRB染料溶液。除去染料溶液后，用水洗涤板，并干燥。当染料溶液不能有效地被水除去时，使用1％乙酸。将150μl10mM三羟甲基氨基甲烷(trisma)碱加入各孔，并用酶标仪(microplate reader)在540nm测定吸光度。
对于H1975，用培养基稀释细胞至浓度50000个细胞/ml。将100μl稀释的细胞溶液加入96孔板的各孔，1天后，用RPMI、0.1％FBS和1％青霉素-链霉素(PS)的混合物洗涤，然后更换培养基。过夜保存板，并在相同培养基条件下，以各种浓度处理48小时。相似于MTT测定，将15μl celltiterone shot溶液(Promega)加入各孔，温育其2-3小时，然后在490nm测定吸光度。
根据测试细胞的终浓度和在未用测试化合物处理的孔中温育的细胞的初始浓度(其被视为100％)之间的差异，评价IC50，即发生50％抑制时的浓度。使用Microsoft Excel进行IC50计算，结果在表6和7中给出。
测试例4在A431细胞中的延持研究(Prolongation study) 使用皮肤癌细胞系A431(ATCCCRL-1555)测试本发明的化合物抑制EGFR磷酸化的程度及其抑制能力的延持。
在37℃、95％空气和5％CO2下，在培养瓶中，使用含有DMEM、10％FBS和1％PS的培养基温育细胞系。当细胞充满培养瓶多于总体积90％时，对培养的细胞溶液进行第二次温育，并倾入6孔板的各孔至500000个细胞/孔。24小时后，从溶液中分离出细胞，用PBS洗涤，并在含有DMEM、0.1％FBS和1％PS的培养基中温育16小时。将得自实施例1、17、19和36的化合物和特罗凯(Tarceva)，作为EGFR磷酸化抑制剂，各自加入含细胞的孔中至浓度1μM。4小时后，从溶液中分离出细胞，每0、2、4和8小时后，用PBS洗涤4次，并在含有DMEM、0.1％FBS和1％PS的培养基中温育。在洗涤后过去各0、8、24和48小时时，从中除去培养基以终止反应。就在反应完成前，用100ng/ml浓度的EGF(Sigma，Cat No.E9644)处理培养的细胞溶液5分钟以引发EGFR的激活。反应完成后，在-70℃贮藏含有培养的细胞的孔板。在对照组中，进行培养基更换替代EGFR磷酸化抑制剂的加入，其中仅在阳性对照组中用EGF引发EGFR激活，而在阴性对照组中不用EGF引发EGFR激活。
对于蛋白质印迹和酶免疫测定(ELISA)方法，使贮藏在-70℃的孔板在室温下融化，然后用蛋白提取缓冲液从孔板内的细胞中提取蛋白。蛋白提取如下进行将250μl包含蛋白酶抑制剂混合剂的蛋白提取缓冲液(Phosphosafe extraction reagent，Calbiochem，Cat No.71296-3)加入含细胞的各孔，在室温下搅拌5分钟。使用细胞刮板收集细胞，并置于1.5ml管中，以16000x g的速度离心5分钟。分离出由此得到的上层，用蛋白测定试剂盒(Bio-rad，Cat No.500-0116)测定其中的蛋白质含量。用PBS稀释提取的蛋白至浓度0.8mg/ml。
在酶免疫测定方法中使用人类EGFR(py1173)免疫测定试剂盒(Biosource，Cat No.KHR9071)。将100μl用试剂盒中的标准稀释缓冲液稀释4倍的样品加入条形孔，在4℃冰箱中过夜温育。从中分离出培养的细胞，并用200μl洗涤缓冲液洗涤4次。将100μl所得初级抗体(抗人类EGFR[pY1173])置于各条形孔，在37℃温育1小时，并用200μl洗涤缓冲液洗涤4次。用试剂盒中的HRP稀释缓冲液将所得二级抗体(抗兔IgG-HRP)稀释100倍。将100μl稀释液置于各条形孔，在37℃温育30分钟，并用200μl洗涤缓冲液洗涤4次。将100μl试剂盒中的HRP底物置于各条形孔，并在暗室中温育10-30分钟。向其加入100μl反应终止溶液以终止反应，然后在450nm测量吸光度。
根据常规方法，如下进行电泳和蛋白质印迹方法将LDS缓冲液加入各样品，使其在70℃煮沸10分钟。将10μl所得溶液加载至12-孔凝胶(Nupage 4～12％Bis-tris gel，Invitrogen)，然后在缓冲溶液(MOPS电泳缓冲液，Invitrogen，Cat No.NP0006-1)中进行120伏特-电泳2小时。电泳后，在转移缓冲液(Invitrogen，Cat No.NP0001)中，用30伏特，2小时内，将所得凝胶转移至硝酸纤维素膜(Bio-rad，Cat No.162-0251)。在室温下，使转移的硝酸纤维素膜与3％BSA封闭溶液反应1～2小时以抑制非特异性抗原抗体反应。在4℃，使被封闭溶液稀释的一级抗体(抗-EGFR(Stressgen，Cat No.CSA330，1∶100稀释))、抗pEGFR(Santacruz，Cat No.SC 12351-R，1∶500稀释)和抗-β肌动蛋白(Sigma，Cat No.A1978，4μg/ml稀释液)相互反应过夜，用洗涤缓冲液(TBS-T)洗涤4次，各10分钟。在室温下，使被封闭溶液稀释的二级抗体(抗小鼠IgG(Chemicon，Cat No.AP124P，1∶5000稀释))与抗兔IgG(Chemicon，Cat No.AP132P，1∶5000稀释)相互反应1小时，用洗涤缓冲液洗涤5次，各10分钟，然后使用ECL蛋白质印迹检测剂(Amersham，CatNo.RPN2209)染色，并在暗室中曝光于Hyperfilm(Amersham，Cat No.RPN2103K)。通过显影胶片观察蛋白质带，结果在表8中给出。
<表6>

<表7>
<表8>
如表6中所示，本发明的各化合物，在其低浓度下，通过有效地抑制分别过量表达EGFR和Erb-B2的A431和SK-Br3的生长，表现出优异的抗癌活性。同样如表7所示，与常规EGFR抑制剂(即易瑞沙、拉帕替尼、BIBW2992和Ex1*)相比，本发明的各化合物有效地抑制EGFR T790M突变型激酶的活性并且抑制表达它的细胞系H1975的生长，Ex1*是在国际专利公布WO 2005/012290的实施例1中制备的化合物。特别地，具有A取代基的本发明的化合物表现出高度优于Ex1*的对H1975的抑制活性。然而，本发明的化合物都不抑制不含有过量表达的EGFR或Erb-B2的SW-620的生长。表8的结果表明，这样的效应是与常规的可逆EGFR抑制剂特罗凯相比，在24小时或更长时间内显示出高于50％的EGFR高磷酸化抑制的本发明的化合物的不可逆抑制机理的结果。
因此，本发明的式(I)的化合物可以有效地抑制由EGFR、Erb-B2的过量表达或EGFR的突变诱导的特定癌细胞的生长。
虽然已关于上文的具体实施方案描述了本发明，但应认识到本领域的技术人员可以对本发明进行各种修改和变化，它们也在如所附权利要求定义的本发明的范围内。
权利要求
1、式(I)的酰胺衍生物或其药学可接受的盐
其中，
A是
R4、R5、R6和R7各自独立为氢、卤素、N-C1-6烷基或N-羟基酰氨基或者C-C1-6烷基反酰氨基(-NHCOC1-6)、羟基羰基(-COOH)、C1-6烷氧基羰基(-COOC1-6)、C1-6烷基，或者为被羟基、C1-6二烷基胺或杂环基团取代的C1-6烷基；
R1是被1-5个X取代的芳基或杂环基团，或者是被芳基取代的C1-6烷基；
R2是氢、羟基、C1-6烷氧基，或者是被C1-6烷氧基或杂环基团取代的C1-6烷氧基；
R3是氢、-COOH、C1-6烷氧基羰基，或者是N-未被取代的酰氨基或者N-被Y取代的酰氨基；
na和nb各自为0-6的整数；其中
X是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、(一卤代、二卤代或三卤代)甲基、巯基、C1-6烷硫基、丙烯酰氨基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6二烷基氨基，或者为被Z取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基，条件是当X的数量为两个或更多个时，X基团可以稠合在一起形成环结构；
Y是羟基、C1-6烷基，或者是被Z取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团；并且
Z是C1-6烷基、芳基或杂环基团，所述芳基基团为C5-12单环或双环芳族基团，所述杂环基团为含有1-4个选自N、O、S、SO和SO2的基团的C5-12单环或双环的芳族或非芳族基团，并且所述芳基和杂环基团是未取代的，或者被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6单烷基氨基和C1-6二烷基氨基的取代基取代。
2、权利要求1的化合物，其中R1是3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3，4-二氯-2-氟苯基、4-溴-3-氯-2-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、(R)-1-苯基乙基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基、1-(3-氟苄基)-1H-5-吲唑、3-乙炔基苯基、4-氯-2，5-二甲氧基苯基、4-溴-3-甲基苯基、4-异丙基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-苯氧基苯基、2，3-二氢-1H-茚基、4-羟基-3，5-二氯苯基、3-羟基-4-氯苯基、4-羟基-2-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-溴-3-氯苯基、4-溴-3-氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-二甲基氨基苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-4-氯苯基、3-甲硫基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基甲基、3-乙烯基苯基、3-硝基苯基、3-丙烯酰氨基苯基、3-巯基苯基、3-氯甲基苯基、4-羟基-3-氯苯基或4-羟基-3-氟苯基；
R2是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、3-吗啉代丙氧基或甲氧基乙氧基；
R3是氢、甲氧基羰基、羧基、酰氨基、N-甲基酰氨基、N-乙基酰氨基、N-丙基酰氨基、N-异丙基酰氨基、N-羟基酰氨基、N-2-羟基乙基酰氨基、N-3-羟基丙基酰氨基、N-2-甲氧基乙基酰氨基、N-2-甲硫基乙基酰氨基、N-2-甲磺酰基乙基酰氨基、N-2-N，N’-二乙基氨基乙基酰氨基或N-2-吗啉代乙基酰氨基；
R4、R5、R6和R7各自独立为氢、甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基乙基、N，N’-二甲基氨基甲基、N，N’-二乙基氨基甲基、吗啉代甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、羟基甲基、N-甲基甲酰氨基、乙酰氨基、N-羟基酰氨基、甲基酯、氯或羧基；并且
na和nb各自独立地为0-2的整数。
3、权利要求1的化合物，其选自以下化合物
1)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
2)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；
3)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮；
4)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-2-炔-1-酮；
5)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-炔-1-酮；
6)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
7)1-((3S)-3-(4-(4-溴-3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
8)1-((3S)-3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
9)1-((3S)-3-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
10)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
11)1-((3S)-3-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
12)1-((3S)-3-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
13)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
14)1-((3R)-3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
15)1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
16)1-((3S)-3-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
17)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
18)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
19)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
20)1-((3R)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；
21)N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)丙烯酰胺；
22)1-(3-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
23)1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
24)1-(3-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
25)1-(3-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
26)1-(3-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
27)3-(6-(1-丙烯酰基吖丁啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈；
28)(E)-4-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
29)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮；
30)(Z)-4-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯；
31)N-(3-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺；
32)(Z)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
33)(E)-3-氯-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
34)1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
35)1-(4-(7-甲氧基-4-((1R)-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
36)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
37)1-(4-(4-(3-乙炔基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
38)1-(4-(4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
39)1-(4-(4-(4-溴-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
40)1-(4-(4-(4-异丙基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
41)1-(4-(4-(间甲苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
42)1-(4-(4-(3-溴苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
43)1-(4-(4-(3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
44)1-(4-(4-(3，4-二氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
45)1-(4-(7-甲氧基-4-(2，3，4-三氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
46)1-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
47)1-(4-(4-(3，4-二甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
48)1-(4-(7-甲氧基-4-(4-苯氧基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
49)1-(4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
50)1-(4-(4-(3，5-二氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
51)1-(4-(4-(4-氯-3-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
52)1-(4-(4-(2-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
53)1-(4-(4-(4-氯-2-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
54)1-(4-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
55)1-(4-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
56)3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苄腈；
57)1-(4-(4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
58)1-(4-(7-甲氧基-4-3-(三氟甲基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
59)1-(4-(4-(3-氯-2-甲氧基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
60)1-(4-(4-(4-氯-3-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
61)1-(4-(4-(4-溴-3-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
62)1-(4-(4-(4-溴-3-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
63)1-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
64)1-(4-(4-(3-(二甲基氨基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
65)1-(4-(4-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
66)5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氟苄腈；
67)5-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苄腈；
68)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-(甲硫基)苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
69)1-(4-(4-(2-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
70)1-(4-(4-(4-氯苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
71)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
72)1-(4-(4-(3-氯苄基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
73)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-乙烯基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
74)1-(4-(7-甲氧基-4-(3-硝基苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
75)N-(3-(6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基氧基)-7-喹唑啉-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺；
76)1-(4-(4-(3-巯基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
77)1-(4-(4-(3-氯甲基)苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)内-2-烯-1-酮；
78)1-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
79)1-(4-(4-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
80)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮；
81)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮；
82)(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
83)(Z)-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯；
84)(Z)-(4-(4-(3，4-二氯-2-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸甲酯；
85)(Z)-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸；
86)(Z)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸；
87)(E)-4-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-氧代丁-2-烯酸；
88)(E)-4-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-N-羟基-4-氧代丁-2-烯酰胺；
89)(Z)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
90)(E)-3-氯-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
91)N-(3-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)乙酰胺；
92)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
93)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
94)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉代丁-2-烯-1-酮；
95)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮；
96)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
97)(E)-1-((3S)-3-(4-(3-氯-2，4-氟苯基氨基)喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
98)(E)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
99)(E)-1-(4-(4-(3，4-二氯-2-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
100)(E)-1-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
101)(E)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
102)(E)-1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
103)(E)-N-(2-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
104)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮；
105)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮；
106)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)丙-2-烯-1-酮；
107)1-(3-(4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮；
108)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-2-(哌啶-1-基甲基)丙-2-烯-1-酮；
109)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮；
110)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(吗啉代甲基)丙-2-烯-1-酮；
111)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-((二甲基氨基)甲基)丙-2-烯-1-酮；
112)(Z)-1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
113)(Z)-1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮；
114)1-(4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)-2-(羟基甲基)丙-2-烯-1-酮；
115)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-羟基喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
116)1-(3-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)吖丁啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
117)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
118)1-(4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；
119)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯；
120)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺；
121)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；
122)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-乙基哌啶-2-甲酰胺；
123)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-丙基哌啶-2-甲酰胺；
124)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-异丙基哌啶-2-甲酰胺；
125)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；
126)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-2-甲酰胺；
127)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-甲氧基乙基)哌啶-2-甲酰胺；
128)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲硫基)乙基)哌啶-2-甲酰胺；
129)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺；
130)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-2-甲酰胺；
131)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(3-羟基丙基)哌啶-2-甲酰胺；
132)(2S，4S)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-吗啉代乙基)哌啶-2-甲酰胺；
133)(2R，4R)-甲基-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺；
134)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-羧酸；
135)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺；
136)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-甲基哌啶-2-甲酰胺；
137)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-羟基哌啶-2-甲酰胺；
138)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3-氯-2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-2-甲酰胺；
139)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(3，4-二氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺；和
140)(2R，4R)-1-丙烯酰基-4-(4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-2-甲酰胺。
4、用于抑制癌细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含作为有效成分的权利要求1的酰胺衍生物或其药学可接受的盐。
5、权利要求4的药物组合物，所述药物组合物与选自以下抗癌药的另一种抗癌药联合给药细胞信号转导抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药和抗雄激素。
6、权利要求4的药物组合物，其中所述癌细胞生长是由EGFR、Erb-B2的过量表达或EGFR的突变诱导的。
全文摘要
本发明提供了新酰胺衍生物及其药学可接受的盐，其选择性地且有效地抑制由表皮生长因子受体的过量表达诱导的癌细胞的生长，并且还阻止因EGFR酪氨酸激酶突变所致的抗药性的产生，并且提供了包含它们作为有效成分的药物组合物。
文档编号C07D403/12GK101679384SQ200880018825
公开日2010年3月24日 申请日期2008年6月5日 优先权日2007年6月5日
发明者李光玉, 车美英, 金美罗, 郑煐熹, 李昌坤, 金世永, 房极赞, 朴范雨, 崔甫任, 蔡渊汀, 高美英, 金汉卿, 安永吉, 金孟燮, 李宽淳 申请人:韩美药品株式会社