二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂的制作方法

专利名称：：二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明公开了为二酰甘油0-酰基转移酶1型(DGAT-1)酶的抑制剂的化合物。本发明还包括用所述化合物抑制二酰甘油0-酰基转移酶1型的活性的方法和包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
：甘油三酯代表真核生物能量储存的主要形式，甘油三酯代谢的疾病或失调牵涉肥胖症、胰岛素抵抗、1I型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和风险的增加(Lewis等人，EndocrineReviews23:201,2002)。在瘦肌肉组织例如肝、肌肉和其他周围组织储存过量甘油三酯导致那些组织的脂质诱导功能紊乱；因此，减少无脂肪部位脂肪积累似乎有益于脂毒性的治疗(Unger，R.H.Endocrinology,144:5159-5165，2003)。在白脂肪组织(WAT)积累过量甘油三酯导致肥胖症、与减少寿命有关的病症、II型糖尿病、冠状动脉病、高血压、中风和某些癌症的发生(Grundy，S.M.Endocrine13(2):155-165,2000)。肥胖症在现代社会是一种非常普遍的慢性疾病，而当前的药理学治疗选择受到限制，造成需要开发治疗肥胖症的安全有效的药剂。二酰甘油0-酰基转移酶(DGAT)是催化甘油三酯生物合成末端步骤的膜结合酶。已经表征了表现出DGAT活性的两种酶DGAT-1(二酰甘油0-酰基转移酶1型)(U.S.专利6，100,077;Cases，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.95:13018-13023,1998)和DGAT-2(二酰甘油0-酰基转移酶2型)(Cases,等人，J.Biol.Chem.276:38870-38876，2001)。DGAT-1和DGAT-2仅共享12%序列同一性。值得注意的是，DGAT-1剔除的小鼠抵抗饮食引起的肥胖症，并对胰岛素和勒帕茄碱的敏感性增加(Smith,等人，NatureGenetics25:87_90，2000;Chen禾口Farese，TrendsCardiovascMed.10:188,2000;Chen等人，J.Clin.Invest.109:10049,2002)。DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪变性，表明能量消费增加，而组织的甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代谢外，DGAT-1缺陷小鼠也具有改善的葡萄糖代谢，并且与野生型小鼠相比，在糖负荷后葡萄糖和胰岛素水平较低。与野生型和纯合同窝生仔畜相比，杂合DGAT-1+/-动物中的部分DGAT-1缺陷足以对体重、肥胖以及胰岛素和葡萄糖代谢传递中间表型(Chen和Farese，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.25:482-486,2005)，并且已报告小分子DGAT-1抑制剂使饮食引起的肥胖(DIO小鼠减重(US2004/0224997)。DGAT-1缺陷小鼠的表型和用DGAT-1抑制剂报告的药理学活性表明，通过抑制DGAT-1酶有效阻断二酰甘油转化成甘油三酯的小分子的发现可用于治疗肥胖症和与甘油三酯失调相关的其他疾病。发明概述本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1是氢或烷基；R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；R3是环烷基、芳基、杂芳基、杂环、_(CRaRb)m-R4、-C(O)OR5、-C(R5)=N-0(Ry)、-C(0)-R5或-C(0)-N(R5)(R6);m是l、2、3或4;Ra在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、_0R7a、_N(R8)(R9)、-C(0)0R7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p_0R7a、-(CRcRd)P_N(R8)(R9)、-(CRcRd)P-C(0)0R7b、-(CRCRd)P-C(0)-R7b、-(CR。Rd)P_C(0)_N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Rb在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、-C(O)0R7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p_0R7b、-(CRcRd)P_N(R8)(R9)、-(CRcRd)P_C(0)0R7b、-(CReRd)P-C(0)-R7b、-(CReRd)P_C(0)_N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Ra和Rb任选一起是=CH2;Re和Rd在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；Ry是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R4是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，条件是当R4是氢、烷基或卤代烷基时，则至少一个Ra是_0R7a、-N(R8)(R9)、-C(0)0R7b、_C(0)-R7b、_C(0)_N(R8)(R9)、-(CRCRd)p-0R7a、-(crRd)p_N(R8)(R9)、-(CRCRd)p-C(0)0R7b、_(crRd)p_c(0)_R7b或-(CReRd)(0)_N(r8)(r9);或者Ra和Rb一起是=CH2;R5在每次出现时独立地为烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；其中由R2、R3、Ra、Rb、R4、R5和Ry代表的每一环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基的环烷基部分、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分和杂环烷基的杂环部分独立地是未取代的或者进一步被1、2、3、4或5个选自但不限于下列的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、-0R1Q、_S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R")(R12)、-N(R")(R12)、-C(O)0R1。、-C(O)O(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(O)N(R")(R12)、-(CReR-0R1。、-(CReR-N(R11)(R12)、-(CReRf)q-C(0)0R1。、-(CReRf)q_C(0)N(R11)(R12)、G1和=N_0(R10)，R6、R9和R12在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；R7a在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、-N=C(H)R13a、-(CRgRh)「C(0)0R"或G1，R7b和R1Q在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、_(CRgRh)「C(0)OR13或G1，R8和R11在每次出现时分另lj独立地为氢、烷基、卤代烷基、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13、_C(0)N(R13)(R14)或G1;p、q和r在每次出现时分别独立地为1、2、3或4;Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R14在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；R15在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基或G1;R13在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基或G1;R13a在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基或G1;并且G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基烷基的环烷基部分和杂环烷基的杂环部分分别独立地是未取代的或者进一步被1、2、3、4或5个选自但不限于下列的取代基取代烷基、卤素、-CN、-N02、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、_N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(0)NH2、-C(0)N(H)(烷基)、-C(0)N(烷基)2、卤代烷基以及被一个选自但不限于下列的取代基取代的烷基-CN、-N02、-0H、-0(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、_N(烷基)2、_C(0)0H、-C(0)0(烷基)、-C(0)NH2、-C(0)N(H)(烷基)和_C(0)N(烷基)2。本发明的另一个方面提供了治疗个体，优选人的各种疾病或病症的方法，其中所述方法包括给有此需要的个体施用治疗或预防有效量的如本文所公开的本发明化合物或其可药用盐，所述化合物单独使用或者与可药用载体联合使用。在另一个方面，本发明提供了在患有下述提高水平的个体，尤其是人中预防或治疗与脂质水平例如血浆脂质水平提高，尤其是三酰基甘油酯水平提高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述个体施用治疗或预防有效量的如本文所公开的本发明化合物、其可药用盐或包含所述化合物的药物组合物。本发明还涉及具有降低个体中的脂质水平，尤其是三酰基甘油酯水平的治疗能力的化合物。因此，单独或者与一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟剂、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、烟酸和他汀类药物(statin)的药物一起，本发明化合物和组合物可用于制备药物，所述药物可用于治疗或预防本文描述的疾病和病症，特别是用于治疗2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯增加、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病。单独或者与一种或多种本文所述药物一起，本发明化合物或其可药用盐可用于制备药物，所述药物可用于降低个体(例如哺乳动物，尤其是人)中的脂质水平，尤其是甘油三酯水平。在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含一种或多种如本文所公开的本发明化合物或其可药用盐和可药用载体。发明详述对于本文中任何取代基或本发明化合物或任何其他式中不只一次出现的变量，其在每次出现时的定义独立于在每一其他出现时的定义。取代基的组合只在此组合产生稳定化合物时许可。稳定化合物为可以以有用纯度从反应混合物中分离的化合物。如说明书和附加权利要求中所用，除非规定相反，否则以下术语具有以下指明的含义用于本文的术语"链烯基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2_丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2_甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。用于本文的术语"烷基"是指含有1-10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语"低级烷基"或"(V6烷基"是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语"C卜3烷基"是指含有l-3个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2，2_二甲基戊基、2，3_二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。术语"亚烷基"是指由含有1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于_CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、_CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3)CH2-。用于本文的术语"炔基"是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳_碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3_丁炔基、2_戊炔基和l-丁炔基。本文所用术语"芳基"是指苯基或二环芳基。二环芳基是萘基或稠合于单环环烷基的苯基或稠合于单环环烯基的苯基。本发明的苯环和二环芳基可以是未取代的或取代的。二环芳基通过包含在二环芳基中的任何碳原子连接于母体分子部分。芳基的代表性实例包括但不限于二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基、二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和5，6，7，8_四氢萘基。本文所用术语"芳基烷基"是指通过本文定义的烷基连接到母分子部分的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于节基、2_苯基乙基和3-苯基丙基。用于本文的术语"环烷基"或"环烷烃"是指单环、二环环烷基或三环环烷基。单环环烷基是含有3-8个碳原子，0个杂原子和0个双键的烃环系。单环环系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基是稠合于单环环烷基环的单环环烷基或桥连单环环烷基，其中单环的两个非相邻碳原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。二环环系的代表性实例包括但不限于二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的二环环烷基，或这样的桥接二环环烷基，其中二环环系的两个非相邻碳原子通过l-4个碳原子的亚烷基桥而连接。三环环系的代表性实例包括但不限于三环[3.3.1.03'7]壬烷和三环[3.3.1.I3'7]癸烷(金刚烷)。单环、二环和三环环烷基可以通过包含在二环和三环环烷基内的任何可取代的原子连接于母体分子部分，并且分别可以是未取代的或取代的。本文所用术语"环烷基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文所定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基和环己基甲基。用于本文的术语"环烯基"或"环烯烃"是指单环或二环烃环系。单环环烯基含有4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。4-元环系含有一个双键，5-或6-元环系含有1或2个双键，7-或8-元环系含有1、2或3个双键。单环环烯基可通过包含在单环环烯基内的任何可取代的原子连接于母体分子部分。单环环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。二环环烯基是稠合于单环环烷基的单环环烯基或稠合于单环环烯基的单环环烯基。单环或二环环烯基可以含有1或2个亚烷基桥，所述亚烷基桥分别包含1、2、3或4个碳原子，并且分别连接环的两个非相邻碳原子。二环环烯基可通过包含在二环环烯基内的任何可取代的原子连接于母体分子部分。二环环烯基的代表性实例包括但不限于4，5，6，7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1，6_二氢-并环戊二烯。本发明的单环和二环环烯基可以是未取代或取代的。本文所用术语"环烯基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文所定义的环烯基。本文所用术语"卤代"或"卤素"是指CI、Br、I或F。用于本文的术语"卤代烷基"是指本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文所用术语"杂环"或"杂环的"是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立地选自但不限于0、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环包含0或1个双键和1个选自但不限于0、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自但不限于0、N和S的杂原子。6元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自但不限于0、N和S的杂原子。7元环包含0、1、2或3个双键和1、2或3个选自但不限于0、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二硫杂环戊烷基、l，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、妣喃基、妣唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-211-吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环、或与单环环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环，或者桥连单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基和2，3-二氢-lH-吲哚基。三环杂环的实例是与苯基稠合的双环杂环、或与单环环烷基稠合的双环杂环、或与单环环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂环稠合的双环杂环，或桥连双环杂环，其中该双环的两个非相邻原子通过含有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于氧杂金刚烷和氮杂金刚烷。单环、双环和三环杂环可通过包含在环中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分。单环、双环和三环杂环可以是未取代或取代的。本文所用术语"杂环烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文所定义的杂环。本文所用术语"杂芳基"是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环包含2个双键。5元环可包含一个选自O或S的杂原子；或者1、2或3个氮原子以及任选1个选自氧或硫的另外的杂原子；或4个氮原子。6元环含有3个双键以及1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、妣啶基、哒嗪基、嘧啶基、妣嗪基、妣唑基、妣咯基、四唑基、噻二唑基、1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基的实例有与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、6，7-二氢-l，3-苯并噻唑基、咪唑并[l，2_a]妣啶基、喷唑基、喷哚基、异喷哚基、异喹啉基、萘啶基、妣啶并咪唑基、喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可通过包含在环中的任何碳原子或任何氮原子连接于母体分子部分，并且可以是取代或未取代的。本文所用术语"杂芳基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文所定义的杂芳基。本文所用术语"杂原子"是指氮、氧或硫原子。本文所用术语"氧代基"是指=0基团。本文所用术语"三烷基甲硅烷基"是指经由硅原子与母分子部分连接的(烷基)fSi基团。本文所用术语"三烷基甲硅烷基烷基"是指通过本文所定义的烷基与母分子部分连接的本文所定义的三烷基甲硅烷基。本文所用术语"哺乳动物"是指人和动物，例如猫、狗、猪、牛、马等。本发明化合物具有如上所述的式(I)。在式(I)化合物中尤其有价值的变量基团如下。在与任何其他值、定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案合适时，可使用该确切含义。在式(I)化合物中，R1是氢或烷基。对于R、烷基的实例包括但不限于甲基和乙基。R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，其中由R2代表的每个环独立地是未取代的或者如发明概述中所述被进一步取代。在一些实施方案中，R2是氢、卤素、烷基(例如甲基、乙基等)或卤代烷基。在其他实施方案中，I^是氢。R3是环烷基、芳基、杂芳基、杂环、_(CRaRb)m-R4、-C(O)OR5、-C(R5)=N-o(ry)、-(:(0)-15或-(:(0)-^15)(r6);其中每一环独立地是未取代的或者进一步被取代，并且任选取代基、Ra、Rb、m、R4、R5、R6和Ry如发明概述中所定义。在一些实施方案中，W是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如吗啉基、四氢-2H-吡喃基)，所述环烷基或杂环分别独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述被进一步取代。由W代表的环上的任选取代基的具体实例包括但不限于(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、氧代基、-OR10、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R")(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q_0R10、-(CReRf)q-N(R11)(R"、-(CReRf)q-C(0)0R,-(CR6Rf)q-C(0)N(R11)(R12)和=N-0(R10)、其中R10、R"、R12、R14、R15、R6、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如R12、R6和Rf在每次出现时分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)。f在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)0R13或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基等)，并且r是1、2、3或4，r优选为1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卣代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R1315或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13a、R13和R14如发明概述中所公开，并且q在每次出现时例如为1或2。当Rs是取代的环烷基或取代的杂环时，一个取代基可以连接在与通式(I)的炔基连接的同一碳上。因此，在一些实施方案中，R3是式(a)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R"和R2k与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，所述环烷基环和杂环分别独立地是未取代的或者如发明概述和前一段落中所述被进一步取代，并且R315是-OR10、-N(R10(R12)、-C(0)0R10或-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)，其中R1。、R11和R12如发明概述中所定义。R"例如是氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。R"的具体实例在每次出现时独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_(CRgRh)「C(0)0R13或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13是例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11是例如氢、Q—6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卣代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13a、R13和R14如发明概述中所公开。在一些实施方案中，I^k是-0H或-0CH2C00H。在其他实施方案中R^是-NH2或-N(H)S(0)2R^，其中R13a是任选取代的苯基。在其他实施方案中，R3是芳基(例如苯基)，所述芳基是未取代的或者如发明概述中所述被取代。由R3代表的芳基上的任选取代基的实例包括但不限于烷基例如(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、-0R1Q、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R1。、-(CReRf),-C(0)N(R11)(R12)和G、其中G1、R1Q、R11、R12、R14、R15、Re、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如G1是芳基(例如苯基)或杂芳基，所述芳基或杂芳基分别任选如发明概述中所述被进一步取代。R『和Rf在每次出现时例如分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。R"在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)OR"或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13a、R13和R"如发明概述中所公开。q在每次出现时例如独立地为l或2。在一些实施方案中，R3是苯基，所述苯基是未取代的或者如发明概述和本文实施方案中所述被进一步取代。在其他实施方案中，R3是-(CRaRb)m-RA，其中RaH和m如发明概述中所定义。在其他实施方案中，R3是-(CRaRb)m-W，其中Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氢、烷基(例如C卜6烷基如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)，m是1、2、3或4，并且R4是环烷基、芳基、杂芳基或杂环，每一所述基团任选如发明概述中所述被进一步取代。在一些实施方案中，m是l或2。本文描述的化合物的亚组的实例包括但不限于定义如下的那些其中R3是式(b)(b)其中Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基例如C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)，R"和R^与它们所连接的碳原子形成环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，每一所述基团独立地是未取代的或者如发明概述部分中关于R3所述被进一步取代，R3k是_0R10、-N(R")(R12)、-C(0)0R1Q或-C(O)O(三烷基甲硅烷基烷基)，其中R1Q、R11和R12如发明概述中所定义。由Rlk、R2k和碳原子形成的环上的任选取代基的实例包括但不限于C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、氧代基、-OR,-N(R11)(R，、-C(0)0R,-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf),-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R,-(CR6R-C(0)N(R11)(R12)和=N-0(lO，其中R1。、R11、R12、Re、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如R『和Rf在每次出现时分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)。例如R"在每次出现时独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)OR"或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开，并且q在每次出现时例如为1或2。在其他实施方案中，R3是式(c)(c)其中#是氢、卣素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、-C(0)0R713、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或杂环(例如吗啉基)，其中每一所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述被取代。作为环的Rb的任选取代基的实例包括但不限于(Ve烷基、卤素和卤代烷基。If是0R7a、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，或者Ra和Rb—起是=CH2;R4是氢、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基、环烷17基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基)、芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环(例如吗啉基、四氢-2H-吡喃基)，其中由R4代表的每一环独立地任选如发明概述中所述被进一步取代，并且R7a、R7b、R8和R9如发明概述中所公开。例如R7a是氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)0R13，其中Rg、Rh、R13和r如发明概述中所述，或苯基(未取代的或者如发明概述中所述被取代)。R7b、Rg、Rh、R13和R9在每次出现时例如分别独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。r例如是l或2。rM列如是氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开。在另一个实施方案中，R3是式(d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(d)其中Rlb是氢、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素、-C(0)0R7b、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环(例如吗啉基)，Rla是0R7a、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，并且R2a和R2b在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)；或者f是氢、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素、-C(0)0R气卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或杂环(例如吗啉基)，R"是0R"、N(R8)(R9)或-C(0)OI^，并且Rh和R"在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)；其中由R"和I^所代表的每一芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的或者如发明概述部分中关于Rb所述被取代。作为环的R"或R2b的任选取代基包括但不限于C卜e烷基、卤素和卤代烷基。W是氢、烷基、卤代烷基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基)、芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，其中由RM戈表的每一环烷基、芳基、杂芳基或杂环独立地任选如发明概述中所述被进一步取代，并且R73、R7b、18和W如发明概述中所公开。例如R"在每次出现时独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_(0^\-(:(0)0113，其中Rg、Rh、R"和r如发明概述中所述，或苯基(未取代的或者如发明概述中所述被取代)。R7b、Rg、Rh、R9、R13和R9在每次出现时例如分别独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。R例如是l或2。R8在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)OR13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开。在另一个实施方案中，R3是-C(O)-RS，其中R5如发明概述中所述。例如R5是芳基如苯基，所述基团是未取代的或者如发明概述中所述被进一步取代。应当理解，本发明涉及具有上述实施方案，包括具体、更具体和优选实施方案的式(I)化合物。因此，本发明的一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基，R3是芳基(例如苯基)，所述基团是未取代的或者如发明概述中所述被取代。由R3代表的芳基上的任选取代基的实例包括但不限于烷基例如C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、-OR1。、、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R1。、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf),-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R,-(CR6Rf),-C(0)N(R11)(R12)和G、其中G1、R1。、R11、R12、R14、R15、Re、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如&是芳基(例如苯基)或杂芳基，每一所述基团任选如发明概述中所述被进一步取代。R『和Rf在每次出现时例如分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。R"在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)OR"或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13a、R"和R"如发明概述中所公开。q在每次出现时例如独立地为l或2。在一些实施方案中，R3是苯基，所述苯基是未取代的或者如发明概述和本文实施方案中所述被进一步取代。在一些实施方案中，R2是氢。本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如吗啉基、四氢-2H-吡喃基)，每一所述基团独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述被进一步取代，并且R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基。由R3代表的环上的任选取代基的实例包括但不限于(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、氧代基、-0R10、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R")(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q_0R10、-(CReRf)q-N(R11)(R"、-(CReRf)q-C(0)0R,-(CR6Rf)q-C(0)N(R11)(R12)和=N-0(R10)，其中R10、R"、R12、R14、R15、R6、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如R12、R6和Rf在每次出现时分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)。f在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)0R13或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基等)，并且r是1、2、3或4，优选r是l或2。R"在每次出现时例如是氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开，并且q是例如1或2。在一些实施方案中，R2是氢。在该组化合物中，亚组的实例包括其中R3是式(a)的那些，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Rlk和R2k与它们所连接的碳原子形成环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，每一所述基团独立地是未取代的或者如前一段落中所述被进一步取代，fk是-OR,-N(R11)(R12)、-C(0)OR1Q或-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)，其中R,R"和R"如发明概述中所定义，并且f是氢、卤素、烷基或卤代烷基。R"例如是氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。例如R"在每次出现时独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_(CRgRh)「C(0)OR13或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11是例如氢、6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)OR"或-C(0)N(R13)(R")，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开。在一些实施方案中，I^是氢。在一些实施方案中，R^是-0H或-0CH2C00H。在其他实施方案中，R3k是_NH2或-N(H)S(0)2R13a，其中R13a是任选取代的苯基。本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是芳基(例如苯基)，所述基团是未取代的或者如发明概述中所述被取代，并且R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基。由R3代表的芳基上的任选取代基的实例包括但不限于烷基例如C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、-OR1。、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R")(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R1。、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf),-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R,-(ClTRf),-C(0)N(R11)(R12)和G、其中G'、R,R"、R"、R"、R"、r、Rf和q如发明概述部分中所定义。例如&是芳基(例如苯基)或杂芳基，每一所述基团任选如发明概述中所述被进一步取代。RlT和Rf在每次出现时例如分别独立地为氢或(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。R"在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)OR"或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh、R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R"如发明概述中所公开。q在每次出现时例如独立地为l或2。在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是苯基，所述苯基任选如发明概述和本文实施方案中所述被取代。本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是-(CIfRb)m-R、其中Ra在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、-0R7a、-N(R8)(R9)、-C(0)0R7b、_C(0)-R7b、-C(0)_N(R8)(R9)、-(CReRd)D_0R7a、_(CRcRd)P-N(R8)(R9)、_(CRcRd)p-C(0)0R7b、_(CRcRd)p-C(0)-R7b、-(CRcRd)P_C(0)_N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Rb在每次出现时独立地为氢、卣素、烷基、链烯基、卣代烷基、-C(O)0R7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p_0R7a、-(CRcRd)P_N(R8)(R9)、-(CRcRd)P_C(0)0R7b、-(OfRd)P-C(0)-R7b、-(OfRd)P-C(0)-N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，或者Ra和Rb—起是=CH2;其中由Ra和Rb代表的每个环独立地是未取代的或者如发明概述中所述被进一步取代，W是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中每一所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环独立地任选如发明概述中所述被取代，条件是当W是氢、烷基或卤代烷基时，则至少一个Ra是-0R7a、-N(R8)(R9)、-C(0)OR7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-0R7a、-(CRCRd)P-N(R8)(R9)、-(CRcRd)P_C(0)0R7b、-(CRcRd)P_C(0)-R7b或-(CRcRd)P_C(0)_N(R8)(R9)，或者Ra和Rb一起是=CH2;R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基，并且m、p、Re、Rd、db、R8和R9如发明概述中所公开。在一个实施方案中，R2是氢。在这组化合物当中，实例包括定义如下的那些其中R3是-(CRaRb)m-I^，其中Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氢、烷基(例如6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)，m是1、2、3或4，并且R4是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)、芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，每一所述基团任选如发明概述中所述被进一步取代。在一些实施方案中，m是1或2。在这组化合物当中，实例包括其中R3是式(b)的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基(例如C卜6烷基例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)，R"和R^与它们所连接的碳原子形成环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环庚基)或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，每一所述基团独立地是未取代的或者如发明概述部分中关于R3所述被进一步取代，R3k是-OR10、-N(R")(R12)、-C(0)OR1Q或-C(O)O(三烷基甲硅烷基烷基)，R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基，并且R,R11和R12如发明概述中所定义。在由Rlk、R2k和碳原子形成的环上的任选取代基的实例包括但不限于C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、卤素、氧代基、-OR,-N(R11)(R12)、-C(0)OR10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q_0R10、-(CReRf)q-N(R11)(R"、-(CReRf)q-C(0)0R,-(CR6Rf)q-C(0)N(R11)(R12)和=N-0(R10)，其中R10、R"、R12、R6、Rf和q如发明概述部分中所定义。R12在每次出现时例如独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。例如R"在每次出现时独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_(0^\-(:(0)0113或苯基(未取代的或者或发明概述中关于G1所述被取代)，其中Rg、Rh和R13例如分别独立地为氢或C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)，并且r是1、2、3或4，优选r是1或2。R11在每次出现时例如独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(O)OR13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开，并且q在每次出现时例如独立地为1或2。在一些实施方案中，R2是氢。这组化合物的其他实例包括其中R3是式(c)的那些其中Rb是氢、卤素、烷基(例如C卜6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、-C(0)0R气卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)或杂环(例如吗啉基)，其中每一所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的或者如发明概述部分中所述被取代，Ra是OR73、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，或者r和Rb—起是二CH2;R4是氢、烷基(例如C卜6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基)、芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，其中由W代表的每个环独立地任选如发明概述和上面实施方案中所述被进一步取代，并且R"、R713、R8和R9如发明概述中所公开。作为环的Rb的任选取代基的实例包括但不限于C卜6烷基、卤素和卤代烷基。R"是例如氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_(CRgRh)「C(0)0R13，其中Rg、Rh、R13和r如发明概述中所述，或苯基(未取代的或者如发明概述中所述被取代)。R7b、Rg、Rh、R13和R9在每次出现时例如分别独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。r例如是l或2。RM列如是氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(0)0R"或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开。这组化合物的其他实例包括其中R3是式(d)的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Rlb是氢、烷基(例如C卜6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素、-C(0)0I^、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或杂环(例如吗啉基)，Rh是0R"、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，并且R2a和R2b在每次出现时独立地为氢、卣素、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)；或者R^是氢、烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基、卤素、-C(0)OR气卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或杂环(例如吗啉基)，R2a是0R7a、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，并且Rla和Rlb在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基(例如(V6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、链烯基或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)；其中由R"和I^代表的每一芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的或者如发明概述中关于由Rb代表的环所述被进一步取代。作为环的Rlb或R2b的任选取代基的实例包括但不限于C卜e烷基、卤素和卤代烷基。W是氢、烷基、卤代烷基、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基)、芳基(例如苯基)、杂芳基或杂环(例如四氢-2H-吡喃基)，其中由R4代表的每个环独立地任选如发明概述中所述被进一步取代，并且R7a、R7b、R8和R9如发明概述中所公开。例如R7a在每次出现时独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、-(CRgRh)「C(0)0R13，其中Rg、Rh、R13和r如发明概述中所述，或苯基(未取代的或者如发明概述中所述被取代)。R7b、Rg、Rh、R13和R9在每次出现时例如分别独立地为氢、C卜6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)或卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。r例如是l或2。If在每次出现时例如独立地为氢、(V6烷基(例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)、_S(0)2-R13a、-S(0)2-N(R13)(R14)、-C(O)OR13或-C(0)N(R13)(R14)，其中R13、R13a和R14如发明概述中所公开。本发明的另一个方面涉及式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是-C(O)-R5，R2是氢、卤素、烷基或卤代烷基，并且R5如发明概述中所公开。例如R5是芳基例如苯基，所述基团任选如发明概述中所述被进一步取代。在一些实施方案中，^是氢。本发明化合物的实例包括但不限于下列化合物6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；6-(环己基乙炔基)-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；5-甲基-6-(4-苯基丁-l-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；1-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊醇；1-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环己醇；4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]四氢-2H-吡喃_4-醇；4-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_环戊基丁-3-炔-2-醇；4-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_苯基丁-3-炔-2-醇；4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)_1，1，1_三氟_2_苯基丁-3_炔-2_醇；3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)-l，l-二苯基丙-2_炔-1-醇；3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙-2_炔-1-醇；6-(3-环己基丙-1-炔基)-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环丙基_1_苯基丙-2_炔-1-醇；6-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-7-胺；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-1，1-二(4-氯苯基)丙-2_炔-I-醇；5-甲基-6-(3-吗啉-4-基-3-苯基丙-1-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7-胺;3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-(1_甲基环己基)-l-苯基丙-2-炔-1-醇；3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1_(3，4'-二氯-l，1'-bi苯基-4-基)丙-2-炔-l-醇；1_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(1，1'-联苯-4-基)-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇；4-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)_2_羟基_2_苯基丁-3_炔酸甲酯；N-(l-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环己基}-3-氯苯磺酰胺；N-(4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基卜N'-(3-氯苯基)脲；(1R，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；(1Z)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]-4-叔丁基环己酮肟；4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)_2_(4-异丙基_2_甲基环戊基)丁_3-炔_2-醇；{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙_2_炔基]氧基}乙酸甲酯；{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙_2_炔基]氧基}乙酸；{2-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]苯基}甲醇；{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酸；4-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_环丁基丁-3-炔-2-醇；4-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_(3_甲基环丁基)丁-3_炔-2_醇；5-甲基-6-(3-苯基丙-l-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺;6-(3-环戊基丙-1-炔基)-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；6-[(l-氨基环己基)乙炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺；3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)_1_环戊基丙-2-炔-1-醇；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_(2，4_二氯苯基)丙_2-炔-1-醇；4-(7-氨基-〖丁_3-炔_2-醇；{4-[(7_氨基己基}乙酸；{4-[(7_氨基己基}乙酸甲酯；(1R，4S)-2-[i环[2.2.1]庚-2-醇；(1R，2S，4R)-;基]-l，7，7-三甲基二3(1R，2R，4S)-;基]-l，3，3-三甲基二3{4-[(7_氨基己基}乙酸叔丁酯；(1S，2S，4R)-;基]-l，3，3-三甲基二3(1S，2R，4S)-;基]-l，7，7-三甲基二坏L2.2.1」戾-2-酔；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊醇；l-[(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇；l-[3-(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]环戊醇；(lR，2S，4R)-2-[3-(7-氨基_5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙-2-炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇;1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯；6-[3-(4_甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7-胺;(lR)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙-2_炔-1-醇；(lS)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙-2_炔-1-醇；4-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丁-3-炔-1-醇；(反式)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-羟基丙-2-炔基]环丙烷甲酸乙酯；;-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6-基)-1-环戊基-2-甲基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环:7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]二:_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔不[2.2.1]庚-2-醇；:_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔不[2.2.1]庚-2-醇；-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环:_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔不[2.2.1]庚-2-醇；:_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔1-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6_基)丙-2_炔基]环己烷甲酸；l-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊醇；3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙-2-炔-l-酮；2-{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酰胺；(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇;1-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环庚醇；{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基丙_2_炔基]氧基}乙酸；({1_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊基}氧基)乙酸；3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环己基丙-2_炔-1-醇；4-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯；4-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸；(3-[3-(7-氨基-5-甲基[l，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-l-亚甲基丙-2-炔基]-2，2_二甲基环丁基}乙酸；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊烷甲酸甲酯；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯；6-[(4-溴苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；6-[(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺；2-{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯；l-[4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丁-3-炔基]-2-氧代环戊烷甲酸乙酯；禾口其可药用盐、前药或前药的盐。本文公开的化合物可包含不对称取代的碳或硫原子，因此可以单一立体异构体(例如单一对映体或单一非对映体)、立体异构体的混合物(例如任何对映体或非对映体的混合物)或其外消旋混合物存在并且可从中分离。例如，通过从旋光原料合成、手性合成、酶法拆分、生物转化或色谱分离，可制备化合物的单独旋光形式。应了解，本发明包括任何外消旋、旋光、立体异构体形式或其不同比例的混合物，这些形式具有抑制DGAT-1活性所用的特性。在未规定本文所示化学结构中存在的手性中心的立体化学时，化学结构旨在包括包含在化合物中存在的各手性中心的立体异构体的化合物及其混合物。在本发明的化合物中可存在几何异构体。本发明包括由布置碳-碳双键、环烷基或杂环烷基周围的取代基产生的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键周围的取代基称为Z或E构型，将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。在本发明内应了解，本文公开的化合物可显示互变异构现象，并且本说明书内的式图可只表示可能的互变异构形式之一。应了解，本发明包括任何互变异构形式，并且不只限于在化合物命名或式图内利用的任何一种互变异构形式。合成方法本发明旨在包括由合成方法或代谢方法制备时本发明化合物。由代谢方法制备本发明化合物包括在人或动物体内(体内)进行的制备或在体外进行的方法。反应方案1-8中举例说明了其中除非另有说明，否则基团Rl和R2具有发明概述部分中所示含义的式(I)化合物的合成。如在反应方案和实施例中所使用的一些术语具有下列含有匿SO代表二甲亚砜，RP-HPLC代表制备反相高压液相色谱，Boc代表叔丁氧基羰基，并且OTs是对甲苯基磺酸酯。本申请化合物是通过ACD/ChemSketch版本5.06(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc.，Toronto,0N，Canada开发的)命名的或者给出与ACD命名法则一致的名称。通式(I)化合物可以使用如反应方案1中所示的一般方法来制备。反应方案l(1)(3)可以使用Sonogashira偶联条件，将其中X1是卤素的式(1)的芳族卤化物与其中R皿是W或三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基的式(2)的炔烃偶联。例如，该反应通常是在碱、钯催化剂和铜(I)盐存在下进行的。可以采用以介导该偶联反应的铜(I)盐的实例是碘化铜(1)。钯催化剂的实例包括但不限于二氯化二(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(0)。碱的实例包括有机碱例如三烷基胺(例如二异丙基乙胺或三乙胺)，或无机碱例如C卜e链烷醇的钠或钾盐(例如甲醇钠)、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等。该反应一般在约室温至约150°C，优选约5(TC至约150°C，更优选约9(TC至约12(TC温度下，在溶剂例如乙腈，芳烃例如甲苯、二甲苯或苯，水，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氧杂环己烷或其混合物中进行。通过在溶剂例如四氢呋喃与甲醇的混合物中用碱例如碳酸钾处理，可以将其中R1Q1是三烷基甲硅烷基的式(3)化合物转化成其中R1Q1是氢的式(3)化合物。可以使用如上所述的Sonogashira偶联条件将其中R1Q1是氢的式(3)化合物与式R3-X2的卤化物偶联，其中X2是卤素，并且R3是芳基或杂芳基。式(2)中间体可以商购获得或者使用类似于文献中已知的反应条件制得。例如式(6)、(6a)或(8)的炔烃可以使用如反应方案2中所示的一般方法来制得，其中R皿和R皿分别独立地为芳基、烷基、卣代烷基、氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基，或者R1Q2和R1Q3与它们所连接的碳一起形成环烷基环或杂环。反应方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>可以在溶剂例如但不限于四氢呋喃和乙醚中将其中f是卤素的式(5)或(7)的格式试剂用式(4)的酮或醛处理，以获得式(6)的醇。式(7)的格式试剂可以这样制得在溶剂例如乙醚中，将式(H)CCCHJ3的炔丙基卤与镁在卤化汞(II)存在下反应。其中R皿是氢、芳基、烷基、卣代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基的式(6a)化合物可以通过使用氧化剂例如但不限于DessMartin试剂将其中R皿是氢的(6)氧化来制得。可在碱例如正丁基锂存在下将式(3a)化合物去质子化，并且在溶剂例如但不限于四氢呋喃和乙醚中将使所得阴离子用式(4)的酮或醛处理，获得式(3b)化合物，其中R102和R皿如反应方案1中所定义。反应方案3u乂COOR104(9)(1。)其中R皿和R皿如上所定义的式(10)化合物可以由其中R，是酸保护基例如但不限于(Ve烷基、三烷基甲硅烷基烷基、节基(取代的或未取代的)等的式(9)化合物制得。这样的保护酸可以使用类似于本领域已知的方法由相应的酸制得。例如，通过将酸与2-(三甲基甲硅烷基)乙醇在偶联试剂例如1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐反应，可以将2-(三甲基甲硅烷基)乙基引入到相应的酸内。可以在强碱例如氢化钠或二异丙基氨基锂存在下，在溶剂例如但不限于四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，于约-7『C至约室温的温度下，将保护的酸去质子化，并且可以将所得阴离子在原位用其中X3是卤素的式(H)CCCiy^的炔丙基卤于室温处理，获得式(10)化合物。反应方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(13)的保护的酸可以这样制得(a)在有机碱例如吡啶，或者无机碱例如碳酸钠存在下，将式(11)的相应醇用卤化物例如三氟甲磺酰卤、苯磺酰卤或甲苯磺酰卤处理，以获得式(12)化合物，其中R^是三氟甲磺酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基；和(b)如反应方案3所述，将式(12)化合物与在原位由(9)形成的阴离子反应。反应方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(14)(15)(16)(17)式(17)的保护的酸可以如反应方案5中所示由式(14)的|3_酮基酯制得。用五氯化磷处理(14)，获得式(15)的氯化物。将该酯水解成相应的酸，然后在二甲亚砜中用NaM^处理，获得式(16)的酸，可以使用类似于本领域已知的方法将其保护，以获得(17)。反应方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(18)(19)其中R皿是烷基、卤代烷基或卤素的式(19)的炔烃可以由式(18)的相应化合物使用类似于J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1990，2，p.118-119，和TetrahedronLett.，1986，27，p.5024-5028中描述的方法而制得。反应方案7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(2。)(21)(22)式(22)的炔烃可以如反应方案5中所示，由式(20)的相应醇制得。可以使用类似于JACS，1957，79，p.2142-2144中描述的方法，来完成式(20)醇向式(21)氯化物的转化。将该氯化物用NaNH2或式HNR"R12的胺进行置换反应，其中R11和R12不都是氢，以获得式(22)的胺。反应方案8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(26)X4-CI或Br在约室温至大约所用溶剂的沸点的温度下，将式(24)的适当13-酮基酯与式(23)的氨基三唑縮合，以获得式(25)的羟基嘧啶衍生物。在该反应中使用的惰性溶剂的实例包括乙酸，低级醇溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等；芳烃溶剂例如甲苯、苯、氯苯、二甲苯等；以及醚类溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷等。式(26)的卤代嘧啶衍生物可以这样获得不使用溶剂或者在溶剂存在下，并且在合适的酸清除剂存在下，将式(10)化合物与合适的卤化剂，优选与溴化剂(例如三溴氧化磷)或氯化剂(例如三氯氧化磷)反应。酸清除剂的实例是有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶等；和无机碱例如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。该反应在约25t:至约15(TC，优选约8(TC至约12(TC温度下适当地进行。溶剂的实例包括但不限于芳烃例如苯、二甲苯、氯苯、甲苯等。通过将式(26)化合物与氨在溶剂例如但不限于甲醇中的溶液反应，可以将式(26)化合物转化成式(28)化合物。该反应通常在约6(TC至约IO(TC进行。或者，可以在室温至所用溶剂沸点的温度条件下将式(23)的氨基三唑用式(27)的腈处理，以获得式(28)化合物。在该反应中使用的惰性溶剂的实例包括乙酸，低级醇溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等；芳烃溶剂例如甲苯、苯、氯苯、二甲苯等；以及醚类溶剂例如四氢呋喃、l，4-二氧杂环己烷等。通过将式(28)化合物与碘化剂反应来将式(28)化合物碘化，以获得其中X1是碘的式(1)化合物。该碘化剂的实例是例如IC1(商购获得或者由碘化钠与氯胺-T水合物在乙酸存在下的反应而在原位生成)、N-碘琥珀酰亚胺、碘、二氯碘化苄基三甲基铵等。式(23)的氨基三唑可以商购获得或者可以由类似于本领域已知的反应条件制得。例如，(23)可以由式RtOOH的羧酸或其酯或其酰氯与氨基胍盐酸盐或氨基胍碳酸氢盐的反应而获得。应当理解，在合成实施例部分说明的合成方案和具体实施例是举例说明的，不用途限制发明范围，发明范围由附加的权利要求书定义。合成方法和具体实施例的所有替代、改性和等价物都包括在权利要求的范围内。对于每个单个步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所采用的特定反应物和在所用的反应物中存在的取代基变化。除非另有说明，溶剂、温度和其他反应条件可容易地由本领域技术人员选择，具体方法在合成实施例部分提供。反应可以以常规方法后处理，例如由残余物脱除溶剂，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如但不限于结晶、蒸馏、提取、研制和色谱法。除非另有说明，原料和试剂是商业获得的或可由本领域技术人员由商业获得的材料用化学文献中描述的方法制备。常规实验(包括反应条件的适当操作)、合成路线的试剂和次序、与反应条件不相容的化学官能团的保护以及在方法反应次序中的适合点去保护基均包括在本发明的范围内。适合的保护基和用这些适合保护基保护不同取代基及去保护的方法为本领域的技术人员所熟悉；其实例可参见T.Green禾口P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis(化学合成中的保护基)(第3版)，JohnWiley&Sons,NY(1999)，所述文献全文通过引用结合到本文中。通过类似于以上所述合成方案和具体实施例中所述的方法，可合成本发明化合物。如果不能商购获得，可通过选自标准有机化学技术、类似于已知结构类似化合物合成的技术或者类似于上述方案或合成实施例部分所述方法的技术的方法制备原料。在需要本发明化合物的旋光形式时，其可通过用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称引入而制备的)进行本文描述的方法之一或者用标准方法(例如色谱分离法、重结晶或酶拆分)通过拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物得到。类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，其可通过用纯几何异构体作原料进行上述方法之一或用标准方法，例如色谱分离法通过拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物得到。生物学数据DGAT-1的抑制利用高通量筛选FlashPlate分析，可很容易将本发明化合物确定为DGAT-1抑制剂。在此分析中，在杆状病毒表达系统中产生包含N-端His6_表位标记的重组人DGAT-1。将昆虫细胞(例如Sf9或HighFive)侵染24至72小时，并离心收集。使细胞团块重新悬浮于均化缓冲液[250mM蔗糖，10mMTris-HCl(pH7.4)，ImMEDTA]中，并用均化装置溶胞，如Microfluidizer(单程，4。C)。通过以10，OOOXg离心30分钟除去细胞碎片，并通过以100，000Xg超离心30分钟来收集微粒体膜。DGAT-1活性如下测定。将含50yM酶底物(二癸酰甘油)和7.5yM放射性标记的酰基-CoA底物[1-14C]癸酰-CoA)的分析缓冲液[20mMHEPES(pH7.5)，2mMMgCl2，0.04%BSA]加入到磷脂FlashPlate(PerkinElmerLifeSciences)的每个孔中。加入膜的少量等分试样(1Pg/孔)，以使反应开始，使反应进行60分钟。在加入等体积(100L)异丙醇时使反应终止。将板密封，培养过夜，第二天早晨在TopCountScintillationPlateReader(PerkinElmerLifeScience)上计数。DGAT-1催化该放射标记的癸酰基转移到二癸酰甘油的sn-3位上。得到的放射性标记的三癸酰甘油(甘油三癸酸酯)优先结合到磷脂FlashPlate上的疏水涂层上。放射性标记的产物接近结合到FlashPlate底部的固体闪烁体诱导从闪烁体释放荧光，这在TopCountPlateReader上检测。在加膜前将不同浓度(例如0.0001iiM、0.001iiM、0.01iiM、0.1iiM、1.0iiM、10.0iiM)本发明代表性化合物加到各孔中。通过计算IC5。值测定本发明化合物的DGAT-1抑制效力，IC5。值定义为将酶活性抑制50%所在S形剂量反应曲线的抑制剂浓度。本发明化合物有效抑制DGAT-1活性，因此可用作治疗剂治疗与DGAT-1活性相关的病症和疾病。表1:本发明代表件化合物的DGAT-1抑制(IC^wM)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在DIO或CD1小鼠中评估化合物对于乳糜微粒移动减少的效力该方案的目的是在瘦型小鼠(CD1小鼠，JacksonLaboratories)或通过自发任意摄取高脂肪食物而导致的肥胖小鼠(Buhman，K.K.等人，JBiolChem.2002，277，25474-25479)中确定紧急施用的化合物对于由快速浓注玉米油而诱导的乳糜微粒移动的影响。在啮齿动物中饮食诱导的肥胖(DIO)模拟人肥胖和代谢综合征的关键方面。在此研究中使用的DIO鼠已显示为高胰岛素血症和胰岛素抗性、高瘦素血症和瘦素抗性，并且具有明显的内脏性肥胖(关于DIO鼠的综述，参见Collins等人，Physiol.Behav.81:243-248,2004)。本发明的代表性化合物一般以0.03mg/kg、0.3mg/kg、3mg/kg或10mg/kgp.o，作为在l^Tween80水溶液中的制剂，在快速浓注玉米油之前1小时给药。快速浓注玉米油1小时之后，取血浆样本并且分析甘油三酯。如果相对于载体治疗对照动物，在药物治疗动物中，药物治疗导致血浆甘油三酯降低30%以上(在快速浓注玉米油l小时之后测定的)，则认为化合物是有活性的。在该模型中，相对于载体治疗的对照动物，本发明代表性化合物使得血浆甘油三酯显著降低。本发明化合物和可药用盐可用作治疗剂。因此，本发明的一个实施方案包括治疗需要的个体(包括哺乳动物)的不同病症的方法，所述方法包括给予所述个体能有效治疗目标病症的一定量的式(I)化合物或其可药用盐、前药或前药的盐，或包含它们的药物组合物。本发明另一个方面提供了治疗、延迟或预防患者(如哺乳动物，优选为人)的由DGAT-1介导的不同病症的方法，所述方法包括给予所述患者式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或包含它们的药物组合物。本发明另一方面提供预防、延迟或治疗个体中的肥胖症和诱导体重减轻的方法，所述方法包括给予所述个体本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或包含它们的药物组合物。本发明另一方面提供了通过给予足以防止体重增加的量的至少一种本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合来防止个体体重增加的方法。本发明还涉及本发明化合物在治疗肥胖症相关疾病中的用途，这些疾病包括相关的异常血脂症和其他肥胖症_和超重相关_的疾病并发症，例如胆固醇胆结石、胆囊疾病、痛风、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆囊癌和胆管癌)、月经异常、不育症、多囊卵巢、骨关节炎和睡眠窒息，以及与其相关的多种其他药物用途，例如调节食欲和食物摄入、异常血脂症、高甘油三酯血症、代谢综合征或X综合征、2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)、动脉粥样硬化性疾病(如心力衰竭)、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高血压、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、冠心病、冠状动脉病和高血压)、脑血管疾病(如中风)和外周血管疾病。本发明化合物也可用于治疗生理疾病，例如涉及调节胰岛素敏感性、炎症反应、肝脂肪变性、肝甘油三酯升高、非酒精性脂肪肝病、非酒精脂肪性肝炎、血浆甘油三酯、HDL、LDL和胆固醇水平等。代谢综合征的特征是一组人的代谢风险因素。这些因素包括但不限于腹部肥胖、致动脉粥样化的血脂异常(血脂疾病，如高甘油三酯、低HDL胆固醇和高LDL胆固醇)、高血压、胰岛素抗性(或葡萄糖不耐受)、血栓前状态(例如，血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂-l)和促炎状态(例如，血液中的C-反应蛋白升高)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗以上所列疾病的方法，其中所述方法包括给予需要的个体一种或多种本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物的步骤。本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物也可用于降低血浆甘油三酯水平。因此，在一个实施方案中，本发明提供了降低需要的个体(包括哺乳动物)的血浆甘油三酯的方法，其中所述方法包括给予需要的个体一种或多种本发明化合物或其可药用盐或包含它们的药物组合物的步骤。术语"处理"或"治疗"包括其中以直接或间接改善个体的病症或减缓个体病症或疾病的发展为目的为个体(包括人)提供医疗帮助的任何过程、活动、应用、疗法等。本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合可单独给药，或者与一种或多种另外的药剂联合给药(即共同给药)。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐与一种或多种另外药剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身单独的药物剂量制剂形式给予本发明化合物或其可药用盐、前药、前药的盐和每种另外的药剂。例如，式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐和一种或多种另外药剂可以在具有各活性成分固定比例的单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊剂)一起给予患者，或者各剂可以在单独口服剂量制剂中给予。在使用单独剂量制剂时，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)和一种或多种另外的药剂可在基本相同时间(例如同时)或在单独的错开时间(例如依次)给药。例如本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)可与一种或多种以下药剂33联合使用，包括但不限于减肥药，包括P-3激动剂，例如CL-316，243;CB-1拮抗剂和/或反向激动剂(例如利莫那班)；神经肽Y5抑制剂；食欲抑制剂，例如西布曲明(Meridia);MCHrl拮抗剂和脂肪酶抑制剂，例如奥利司他(Xenical)，和调节消化和/或代谢的药物化合物，例如调节产热、脂解、肠活动性、脂肪吸收和饱满感的药物。此外，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)可与一种或多种以下药剂联合给药，包括PPAR配体(激动剂，拮抗剂)、胰岛素促分泌素(例如磺酰脲药物和非磺酰脲促分泌素)、a_葡糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、降低肝葡萄糖输出的化合物和胰岛素及胰岛素衍生物。此类药剂可在本发明化合物给药之前、同时或之后给药。胰岛素和胰岛素衍生物包括胰岛素的长作用剂型和制剂以及短作用剂型和制剂两者。PPAR配体可包括任何PPAR受体或其组合的激动剂和/或拮抗剂。例如，PPAR配体可包括PPAR-a、PPAR-y、PPAR-S或任何两种或三种PPAR的受体的组合的配体。PPAR配体包括例如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮。磺酰脲药物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪。a-葡糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。胰岛素敏化剂包括PPAR-y激动剂，如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)和其他噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮化合物；双胍，如二甲双胍和苯乙双胍；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PP-lB)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如sitagliptin)和11P-HSD抑制剂。降低肝葡萄糖输出的化合物包括胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，如Glucophage和GlucophageXR。胰岛素促分泌素包括磺酰脲和非磺酰脲药物GLP-1、GIP、PACAP、分泌素及其衍生物；那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括比天然GLP-1具有更长半衰期的GLP-1的衍生物，如脂肪酸衍生的GLP-1和毒蜥外泌肽。在本发明方法中，本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)也可与一种或多种以下药剂联合使用，包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸(例如Niaspan)、降脂肪酸化合物(例如阿西莫司)；降脂药(例如甾烷醇酯，甾醇糖苷如替奎安，和氮杂环丁酮如依泽麦布)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布)、胆汁酸螯合剂、胆汁酸再摄取抑制剂、微粒体甘油三酯输送抑制剂和纤维酸衍生物。HMG-CoA还原酶抑制剂包括例如他汀类药物，如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、立伐他汀(rivastatin)、伊伐他汀、西立伐他汀和ZD-4522。纤维酸衍生物包括例如氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特、beclofibrate、依托贝特和吉非贝齐。螯合剂包括例如消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物。本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)也可与抗高血压药联合使用，例如P-阻断剂和ACE抑制剂。与本发明化合物联合使用的另外的抗高血压剂的实例包括钙通道阻断剂(L-型和T-型，例如地尔硫罩、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和米非地尔)、利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、节氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯)、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西那普利、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如氟沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)以及硝酸盐。本发明化合物还可以与肠降血糖素模拟剂例如但不限于exenatide共同给药。通过给予需要的个体适当配制的药物组合物，可用本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)取得所需的药理作用。个体例如可以为需要优选病症或疾病治疗的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的由本文所述方法确定的化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)与可药用载体的组合。利用任何有效的常规剂量单位形式，例如即时释放和择时释放制剂，可用可药用载体以口服、胃肠外、局部等方式给予由本文所述方法确定的化合物。为了口服给药、胃肠外注射或直肠给药，可以固体或液体形式配制药物组合物。本文所用术语"可药用载体"是指无毒、固体、半固体或液体填料、稀释剂、包囊物质或任何类型的制剂助剂。可药用赋形剂的实例包括糖；纤维素及其衍生物；油；二醇；溶液；缓冲剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂等。这些治疗组合物可胃肠外、脑池内、口服、直肠、静脉内或腹膜内给药。用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了所述化合物外，液体剂型也可包含稀释剂和/或增溶剂或乳化剂。除了惰性稀释剂外，口服组合物也可包含湿润剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。本发明化合物的可注射制剂包括无菌、可注射、含水和含油溶液剂、混悬剂或乳剂，任何这些制剂可任选用胃肠外可接受的稀释剂、分散剂、湿润剂或悬浮剂配制。这些可注射制剂可通过阻菌过滤器灭菌，或者用溶解或分散于可注射介质的灭菌剂配制。由本发明化合物抑制DGAT-1可用具有不良水溶解性的结晶或非晶物质的液体混悬剂延迟。化合物的吸收速率取决于它们的溶解速率，这又取决于它们的结晶性。通过使化合物在油中溶解或悬浮，可延迟胃肠外给药化合物的吸收。通过使化合物在生物可降解聚合物中微囊化，也可制备化合物的可注射贮库剂型。根据化合物与聚合物的比率和所用聚合物的性质，可控制释放速率。通过使化合物截留于与身体组织相容的脂质体或微乳液，也可制备贮库可注射制剂。用于本发明化合物口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类剂型中，使化合物与至少一种惰性、治疗上可接受的赋形剂混合，例如载体、填料、填充剂、崩解齐U、缓溶齐U、湿润齐U、吸收剂或润滑齐U。对于胶囊齐IJ、片剂和丸剂，赋形剂也可包含缓冲剂。通过化合物与在常温为固体但在直肠中为流体的可接受非剌激性赋形剂混合，也可以制备直肠给药用的栓剂。本发明化合物可用一种或多种以上讨论的赋形剂包微囊。可用包衣料和壳制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型，例如肠溶释放和控制释放。在这些剂型中，化合物可与至少一种惰性稀释剂混合，并可任选包含压片润滑剂和助剂。胶囊剂也可任选包含延迟化合物在肠道所需部分释放的遮闭剂(opacifyingagent)。透皮贴剂有控制化合物输送到身体的另外的优点。通过使化合物溶解或分配于适合介质，可制备此类剂型。可用吸收促进剂增加化合物穿过皮肤的通量，并可通过提供速率控制膜或在聚合物基质或凝胶中使化合物分散来控制吸收速率。本发明化合物可以以从无机或有机酸衍生的可药用盐、酯或酰胺形式使用。本文所用术语"可药用盐、酯和酰胺"包括在合理医疗判断范围内，与人和低等动物的组织接触使用可以接受而没有过分毒性、剌激、过敏反应等，与合理利/害比相称，并且有效用于预期用途的本文公开化合物的盐、两性离子、酯和酰胺。可药用盐在本领域熟知。盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过化合物的氨基与适合的酸反应分离。代表性盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸酯盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、i^一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可用例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等的烷基氯、烷基溴和烷基碘季铵化。碱加成盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间通过羧基与适合碱反应制备，碱是例如金属阳离子例如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯胺、仲胺或叔胺。在本发明的范围内也涵盖由甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二节基胺、N，N-二节基苯乙基胺、l-印henamine和N，N'-二节基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等衍生的季胺盐。本文所用术语"可药用酯"是指在体内水解的本发明化合物的酯，并且包括在人体内容易分解从而留下母体化合物或其盐的那些化合物的酯。本发明的可药用无毒酯的实例包括C卜6烷基酯和C5—7环烷基酯，虽然C卜4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可根据常规方法制备。通过含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应，可使可药用酯附加到羟基上。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过化合物与碱如三乙胺和烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯反应，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应，由含羧酸基团的化合物制备可药用酯。它们也可通过化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸或与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应来制备。本文所用术语"可药用酰胺"是指由氨、伯C卜6烷基胺和仲(V6二烷基胺衍生的本发明的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以为含一个氮原子的5-或6-元杂环的形式。由氨衍生的酰胺、C卜3烷基伯酰胺和C卜2二烷基仲酰胺是优选的。本发明化合物的酰胺可根据常规方法制备。通过含氨基的化合物与烷基酐、芳基酐、酰卤或芳酰卤反应，可由含伯胺基或仲胺基的化合物制备可药用酰胺。在含羧酸基团的化合物的情况下，通过化合物与碱(如三乙胺)、脱水剂(如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)和烷基胺、二烷基胺反应，例如与甲基胺、二乙基胺、哌啶反应，可由含羧酸基团的化合物制备可药用酯。它们也可通过化合物与酸(如硫酸)和烷基羧酸(如乙酸)或与酸和芳基羧酸(如苯甲酸)在脱水条件(与加分子筛一样)下反应来制备。组合物可包含可药用前药形式的本发明化合物。本文所用术语"可药用前药"或"前药"表示在合理医疗判断范围内，与人和低等动物的组织接触使用可以接受而没有过分毒性、剌激、过敏反应等，与合理利/害比相称，并且有效用于预期用途的本发明化合物的那些前药。本发明的前药可例如通过在血液中水解在体内快速转变成本发明的母体化合物。前药的详尽讨论提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(作为新释药系统的前药)，V.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,以及EdwardB.Roche编辑的BioreversibleCarriersinDrugDesign(药物设计中的生物可逆载体)，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress(1987)。通过经取得需要效果所必需的量和时间给予患者治疗有效量的本发明化合物(或其可药用盐、前药或前药的盐)，可治疗或预防患者的疾病。术语"治疗有效量"是指通过抑制DGAT-1以合理利害比有效改善疾病的适用于任何医学治疗的本发明化合物的足够量。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括要治疗疾病和疾病的严重性；所用化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重，一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；以及组合或同时治疗使用的药物。可单次或分开给药的抑制DGAT-1活动所需的本发明化合物的总每日剂量可以为例如约0.01至50mg/kg体重的量。在更优选的范围中，本发明化合物以约0.05至25mg/kg体重的量抑制DGAT-1的活动，可单次或分开给药。单剂量组合物可包含组成每日剂量的本发明化合物的这种量或其因数剂量。一般治疗方案包括给予需要这种治疗的患者约lmg至约1，OOOrng化合物/天，分一次或多次给药。由本文所述方法确定的化合物可作为唯一药剂给药，或者在组合不产生不可接受的不利作用时与一种或多种其他药剂组合给药。例如，本发明化合物可与减肥药组合，或者与已知的抗糖尿病药或其他适应药等组合。因此，本发明也包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的由本文所述方法确定的化合物或其可药用盐、可药用载体和一种或多种以上所述的药剂。实施例实施例16-[(4-氨基苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的4-乙炔基苯胺替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.56(s，1H)，8.44(brs，2H)，7.40(d，J=8.8Hz，2H)，6.67(d，J=8.8Hz，2H)，4.51(brs，2H)，2.59(s，3H).MS(ESI)m/z265(M+H)+.实施例26-(环己基乙炔基)-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的乙炔基环己烷替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.47(s，1H)，8.26(brs，2H)，2.79—2.69(m，1H)，2.52(s，3H)，1.93—1.81(m，2H)，1.63—1.77(m，2H)，1.64-1.28(m，6H).MS(ESI)m/z256(M+H)+.实施例35-甲基-6-(4-苯基丁-l-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的丁-3-炔基苯替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.40(s，1H)，8.12(brs，2H)，7.35—7.29(m，5H)，2.97—2.88(m，2H)，2.86—2.78(m，2H)，2.39(s，3H).37MS(ESI)m/z278(M+H)+.实施例41_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇实施例4A6-碘-5_甲基_[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺在室温向3.05g(20.4mmol)5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-7-胺(如Kano;Makis咖i;Chem.Pharm.Bull.;6;1958;583,585中所述制备的)在50mL乙酸内的搅拌着的混合物中加入Nal(3.2g，21.5mmo1)。然后分批加入氯胺_T三水合物(6.0g，21.5mmo1)。然后将所得混合物在室温搅拌l小时。在旋转蒸发仪上除去大部分有机溶剂。将该混合物置于40mLCH^N中并过滤。将收集的固体用乙醚洗涤，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(4.93g，88X产率)。实施例4B1_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇将实施例4A的化合物(350mg，1.27,1)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(38mg，0.64mmo1)和CuI(21mg，0.13mmo1)称重到耐压试管中。加入CH3CN(10mL)，并且通入氮气。然后依次加入1-乙炔基环戊醇(180mg，1.91,1)和三乙胺(382iiL，3.18,1)。将该耐压试管塞上，并且在11(TC加热20分钟。然后将该反应混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯(15mL)与盐水(10mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取一次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓縮。通过反相HPLC纯化残余物(C-18柱，用5-100%CH^N在10mM乙酸铵水溶液中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(140mg，43%产率)。NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.42(s，1H)，8.14(brs，2H)，5.36(s，1H)，2.51(s，3H)，2.05-1.84(m，4H)，1.83—1.62(m，4H)MS(ESI)m/z258(M+H)+实施例51_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环己醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-乙炔基-1-环己醇替代实施例4B中使用的l-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0-de)S8.43(s，1H)，8.19(brs，2H)，5.53(s，1H)，3.29(s，3H)，1.96-1.83(m，2H)，1.75-1.43(m，6H)，1.29-1.10(m，2H).MS(ESI)m/z272(M+H)+.实施例64-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]四氢-2H-吡喃_4-醇实施例6A4-乙炔基_四氢_吡喃-4-醇在冰浴冷却下，将氯化乙炔基镁在四氢呋喃中的溶液(0.5M，12ML，6.Ommol)经由15分钟滴加到四氢-4H-吡喃-4-酮(0.496g，5.Ommol)在乙醚(300mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌1小时。然后加入饱和氯化铵水溶液(lO.OmL)，并且将该混合物用乙醚(2X20mL)萃取。将乙醚层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓縮，获得了4-乙炔基-四氢-吡喃-4-醇，为无水油状物，其在静置时会固化(0.60g，96.2%产率)。实施例6B4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]四氢-2H-吡喃_4-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例6A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.52(s，1H)，8.31(brs，2H)，3.89-3.75(m，2H)，3.63—3.51(m，2H)，2.54(s，3H)，2.10—1.89(m，2H)，1.79—1.63(m，2H).MS(ESI)m/z274(M+H)+.实施例74-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_环戊基丁-3-炔-2-醇实施例7A2-环戊基丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用1-环戊基乙酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例7B4-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_环戊基丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例7A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.47(s，1H)，8.21(brs，2H)，2.50(s，3H)，2.17-2.03(m，1H)，1.81-1.43(m，8H)，1.46(s，3H)MS(ESI)m/z286(M+H)+实施例84-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶_6_基)_2_苯基丁_3_炔_2_醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的2-苯基-3-丁炔_2-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.45(s，1H)，8.26(brs，2H)，7.67(d，J=7.5Hz，2H)，7.39(t，J=7.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，6.16(s，lH)，2.54(s，3H)，1.75(s，3H)MS(ESI)m/z294(M+H)+.实施例94-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)_1，1，1_三氟_2_苯基丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的l，l，l-三氟-2-苯基-3-丁炔-2-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^画R(300MHz，DMS0-d6)S8.49(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，2.60(s，3H).MS(ESI)m/z348(M+H)+.实施例103-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)-l，l-二苯基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的l，l-二苯基-2-丙炔-1-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.48(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.68-7.62(m，2H)，7.47-7.21(m，6H)，7.04-7.00(m，1H)，2.59(s，3H).MS(ESI)m/z356(M+H)+.实施例113-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶_6_基)+苯基丙_2_炔+醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-苯基_2-丙炔-I-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz,DMS0_d6)S8.43(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，6.08(d，J=6.lHz，1H)，5.68(d，J=6.lHz，1H)，2.50(s，3H)MS(ESI)m/z280(M+H)+.实施例126-(3-环己基丙-1-炔基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的3-环己基-1-丙炔替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz,DMS0_d6)S8.47(s，1H)，8.27(brs，2H)，2.43(d，J=6.8Hz，2H)，1.89—1.50(m，5H)，1.34—0.99(m，6H)MS(ESI)m/z270(M+H)+.实施例133-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环丙基_1_苯基丙-2-炔-1-醇实施例13Al-环丙基-l-苯基丙-2-炔-l-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用环丙基(苯基)甲酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例13B3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)_1_环丙基_1_苯基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例13A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.47(s，1H)，8.30(brs，2H)，7.74-7.68(m，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.35-7.27(m，1H)，6.69(t，J=7.5Hz，1H)，2.61(s，3H)，3.63(t，J=6.4Hz，2H)，2.71(m，2H).MS(ESI)m/z320(M+H)+.6-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用1-乙炔基-4-甲氧基苯替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.52(brs，2H)，8.50(s，1H)，7.63(d，J=9.2Hz，2H)，6.99(d，J=9.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.61(s，3H)MS(ESI)m/z280(M+H)+.实施例153-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1，1_二(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇实施例15A1，1-二(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用二(4-氯苯基)甲酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例15B3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1，1_二(4_氯苯基)丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例15A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.47(s，1H)，8.31(brs，2H)，7.64(d，J=8.8Hz，4H)，7.42(d，J=8.8Hz，4H)，7.12(brs，1H)，2.56(s，3H)MS(ESI)m/z424(M+H)+.实施例165-甲基-6-(3-吗啉-4-基-3-苯基丙-1-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7-胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用4_(1-苯基-丙-2-炔基)-吗啉(如Ahn，JinHee;Joung，MeyoungJu;Yoon，NungMin;J.Org.Chem.;EN;64;2;1999;488-492中所述制备的)替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.49(s，IH)，7.99-7.94(m，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.63-7.42(m，4H)，3.81-3.66(m，4H)，3.15-2.90(m，4H)，2.60(s，3H)MS(ESI)m/z349(M+H)+实施例173-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-1-(1_甲基环己基)-l-苯基丙-2-炔-1_醇实施例17Al-(l-甲基环己基)-l-苯基丙-2-炔-l-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(1-甲基-环己基)-苯基酮(如中所述制备的Rouzaud，J.等人;BSCFAS;Bull.Soc.Chim.Fr.;FR;1965;2030-2037)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例17B3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-1-(1_甲基环己基)-l-苯基丙-2-炔-1_醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例17A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.47(s，1H)，8.20(brs，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.42—7.23(m，3H)，2.65(s，3H)，1.74—1.46(m，4H)，1.46—0.90(m，6H)，0.93(s，3H).MS(ESI)m/z376(M+H)+.实施例183-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-(3，4'-二氯-l，1'-联苯_4-基)丙-2-炔-l-醇实施例18Al-(3，4'_二氯联苯-4-基)丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用3，4'-二氯联苯_4_甲醛(如W02001039773A1中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢_4H_吡喃-4-酮而制备的。实施例18B413-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-(3，4'-二氯-l，1'-联苯_4-基)丙-2-炔-l-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例18A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.47(s，1H)，8.30(brs，2H)，7.68-7.60(m，4H)，7.46-7.39(m，4H)，7.13(m，1H)，2.56(s，3H)MS(ESI)m/z424，426，428(M+H)+.实施例191-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(1，1'-联苯-4-基)-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇实施例19A3-(联苯-4-基)_4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用4-联苯-叔丁基酮(如Tsuji，Yutaka;Fujio，Mizue;Tsuno，Yuho;Bull.Chem.Soc.Jpn.;63;3;1990;856-866中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例19B1-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(1，1'-联苯-4-基)-4，4-二甲基戊-1-炔-3-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例19A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.45(s，1H)，8.20(brs，2H)，7.74-7.63(m，6H)，7.51-7.31(m，3H)，6.19(s，1H)，2.67(s，3H)，1.05(s，9H)MS(ESI)m/z412(M+H)+.实施例204-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)_2_羟基_2_苯基丁-3_炔酸甲酯实施例20A2-羟基-2-苯基丁-3-炔酸甲酯本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用苯甲酰基甲酸甲酯替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例20B4-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)_2_羟基_2_苯基丁-3_炔酸甲酯本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例20A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.45(s，1H)，8.20(brs，2H)，7.75-7.22(m，5H)，3.68(s，3H)，2.58(s，3H)MS(ESI)m/z338(M+H)+实施例21N-(l-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6_基)乙炔基]环己基}-3_氯苯磺酰胺实施例21A3-氯-N-(l-乙炔基环己基)苯磺酰胺向1-乙炔基环己胺(40mg，0.32mmol)在CH2C12内的溶液中加入三乙胺(68mL，0.48mmol)，然后加入3-氯苯磺酰氯(68.2mg，0.32mmol)。30分钟后，将该混合物在乙酸乙酯与3NHC1水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓縮，获得了本标题化合物，为白色固体(90mg，93%产率)。实施例21BN-(l-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6_基)乙炔基]环己基}-3_氯苯磺酰胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例21A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.47(s，1H)，8.17(s，1H)，7.80-7.28(m，4H)，2.26(s，3H)，2.11—1.99(m，2H)，1.79—1.38(m，6H)，1.32—1.10(m，2H).MS(ESI)m/z445(M+H)+.实施例22N-(4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基卜N'-(3_氯苯基)脲向实施例1的化合物(10mg，0.038mmo1)在1.OmLCH3CN内的搅拌着的溶液中加入异氰酸3-氯-苯基酯(6.4mg，0.046,1)和三乙胺(8yL，0.057,1)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物通过反相HPLC纯化(C-18柱，使用5-100%CH3CN在0.1%三氟乙酸中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为其三氟乙酸盐(3.5mg，17.3%产率)。MS(ESI)m/z416，418(M+H)+.实施例23(1R，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例23A(lR，4R)-2-乙炔基_1，7，7_三甲基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(士)-樟脑替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例23B(1R，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例23A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.23(brs，2H)，5.55(s，1H)，2.50(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24—2.14(m，2H)，1.96—1.83(m，3H)，1.78—1.63(m，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.20—1.09(m，2H)，1.08(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)MS(ESI)m/z326(M+H)+.实施例24(12)-2-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]-4-叔丁基环己酮肟实施例24A(Z)-4-叔丁基-2-(丙-2-炔基)环己酮肟将4-叔丁基_2-丙-2-炔基-环己酮(50mg，0.26mmol)(如Dufey，P.;Bull.Soc.Chim.Fr.;1968,4653-4662中所述制备的)在1.OmL乙醇中的混合物与羟基胺盐酸盐(25mg，0.36mmol)和吡啶(0.25mL，过量)回流3小时。然后让该混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯与3NHC1水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓縮，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(50mg，93X产率)。实施例24B(12)-2-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]-4-叔丁基环己酮肟本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例24A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.42(s，1H)，8.15(brs，2H)，3.02-2.90(m，1H)，2.80—2.69(m，1H)，2.50(s，3H)，2.60—2.22(m，2H)，1.93—1.79(m，1H)，1.66-0.95(m，3H)，0.87(s，9H)MS(ESI)m/z355(M+H)+实施例254-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_(4-异丙基_2_甲基环戊基)丁_3-炔-2-醇实施例25A2-(4-异丙基-2-甲基环戊基)丁-3-炔_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用1_(4-异丙基-2-甲基环戊基)乙酮(如Roger,A.等人Bull.Soc.Chim.Fr.1967,3030-3037中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例25B4-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_(4_异丙基_2_甲基环戊基)丁_3-炔_2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例25A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.46(s，1H)，8.22(brs，2H)，5.40(brs，1H)，2.50(s，3H)，2.14-1.97(m，1H)，1.85-1.54(m，3H)，1.43(s，3H)，1.49-1.13(m，3H)，1.10&1.08(s，3H总共)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)MS(ESI)m/z342(M+H)+.实施例26{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙_2_炔基]氧基}乙酸甲酯实施例26A2-(l-苯基丙-2-炔基氧基)乙酸甲酯向NaH(60X，76mg，189mmo1)在5mL无水N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的悬浮液中加入1-苯基丙-2-炔-1-醇(250mg，1.89mmo1)。在室温反应15分钟之后，加入溴乙酸甲酯(179iiL，1.89mmo1)。将所得混合物在室温搅拌90分钟，然后将其用饱和氯化铵处理，并且用乙酸乙酯(2X15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓縮。通过快速硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯己烷(1:9)洗脱，获得了本标题化合物，为无色油状物(160mg，41X产率)。实施例26B{[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-1-苯基丙-2-炔基]氧基}乙酸甲酯本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例26A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.44(s，1H)，8.44(brs，2H)，7.64(d，J=6.4Hz，2H)，7.49-7.35(m，3H)，5.72(s，lH)，4.41(q，J=16.5Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.50(s，3H)MS(ESI)m/z352(M+H)+实施例27{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙_2_炔基]氧基}乙酸将实施例26B的化合物(60mg，0.17,1)在甲醇/四氢呋喃(lmL，1:1，v/v)中搅拌，并且加入3NNaOH水溶液(171yL，O.51mmo1)。将该混合物在室温搅拌5小时。将挥发性有机溶剂真空蒸发，并且将残余物用1NNaOH处理以将pH调节至5。通过过滤收集所形成的沉淀，并且在真空烘箱中干燥，获得了本标题化合物(25mg，45^产率)，为棕色固体ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S12.75(s，1H)，8.44(s，1H)，8.44(brs，2H)，7.64(d，J=6.8Hz，2H)，7.48-7.33(m，3H)，5.72(s，1H)，4.32(d，J=16.6Hz，1H)，4.23(d，J=16.6Hz，1H)，2.52(s，3H).MS(ESI)m/z338(M+H)+实施例28{2-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]苯基}甲醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用(2-乙炔基苯基)甲醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。MS(ESI)m/z280(M+H)+实施例29{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酸实施例29A2-(3-(2-羟基丁-3-炔-2-基)-2，2-二甲基环丁基)乙酸本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用2-(3_乙酰基-2，2-二甲基环丁基)乙酸(如Burgess，K.等人TetrahedronLett.38，1997，1681-1684中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例29B{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酸将实施例4A的化合物(28mg，0.lmmol)、实施例29A的化合物(21mg，0.lmmol)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmo1)、Cul(lmg，0.005mmo1)和三乙胺(28iiL，0.2mmo1)在乙腈(500yL)中的混合物在微波反应器中于氮气氛下在IO(TC加热5分钟。将所得混合物通过反相HPLC纯化(C-18柱，用5-100%CHgCN在0.1%三氟乙酸中的混合物进行梯度洗脱)，并且进一步通过快速硅胶色谱纯化(用10%甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(6mg，17%产率)。^NMR(300MHz，DMS0_d6)45S11.93(s，1H)，8.42(s，1H)，8.12(s，2H)，5.32(s，1H)，2.52(s，3H)，1.82-2.32(m，6H)，1.42(s，3H)，1.12(s，6H).MS(ESI)m/z358(M+H)+.实施例304_(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_环丁基丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例29B中描述的方法，用2-环丁基丁_3_炔_2_醇(如US2779799中所述制备的)替代实施例29A的化合物而制备的，获得了白色固体(llmg，41%)HNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.16(s，2H)，5.39(s，1H)，2.52(s，3H)，1.58-2.21(m，7H)，1.37(s，3H).MS(ESI)m/z272(M+H)+实施例314-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_2_(3_甲基环丁基)丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例29B中描述的方法，用2-(3_甲基环丁基)丁-3-炔-2-醇(如US2779799中所述制备的)替代实施例29A的化合物而制备的，获得了白色固体(4mg，14%)力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.43(s，1H)，8.12(s，2H)，5.37(s，1H)，2.52(s，3H)，1.45-2.38(m，6H)，1.34(d，J=7.12Hz，3H)，0.93-1.17(m，3H)MS(ESI)m/z286(M+H)+.实施例325-甲基-6-(3-苯基丙-l-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的丙_2-炔基苯替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.41(s，1H)，8.27(s，2H)，7.21-7.51(m，5H)，3.98(s，2H)，2.54(s，3H)MS(ESI)m/z264(M+H)+实施例336-(3-环戊基丙-1-炔基)-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的丙_2-炔基环戊烷替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.40(s，1H)，8.12(s，2H)，2.51(s，3H)，2.08—2.22(m，1H)，1.73—1.87(m，2H)，1.45—1.70(m，4H)，1.27-1.42(m，2H).MS(ESI)m/z256(M+H)+.实施例346-[(l-氨基环己基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-乙炔基环己胺替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.69(s，1H)，8.49(brs，2H)，2.55(s，3H)，2.18—2.09(m，1H)，2.07—1.96(m，1H)，1.84—1.50(m，6H)，1.50-1.33(m，1H)，1.26—1.05(m，1H)MS(ESI)m/z271(M+H)+.实施例353_(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基丙-2-炔-1-醇实施例35A1-环戊基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用环戊烷甲醛替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例35B3-(7_氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例35A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.42(s，1H)，8.17(brs，2H)，5.37(d，J=5.1Hz，1H)，4.41—4.34(m，1H)，2.50(brs，3H)，2.30—2.11(m，1H)，1.81-1.40(m，8H).MS(ESI)m/z272(M+H)+.实施例363-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_(2，4_二氯苯基)丙-2-炔-1-醇实施例36Al-(2，4-二氯苯基)丙-2-炔-1_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用2，4-二氯苯甲醛替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例36B3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_(2，4_二氯苯基)丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例36A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.82(d，J=8.5Hz，1H)，7.65(d，J=2.OHz，1H)，7.53(dd，J=8.5，2.OHz，1H)，6.40(d，J=5.8Hz，1H)，5.88(d，J=5.8Hz，1H)，2.50(s，3H)MS(ESI)m/z348，350，352(M+H)+,实施例374-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基_2_甲基丁-3-炔-2-醇实施例37A1-环戊基_2-甲基丁-3-炔-2-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用环戊基丙酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例37B4-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基_2_甲基丁-3-炔-2-醇将实施例4A的化合物(28mg，0.lmmol)、实施例37A的化合物(18mg，0.12mmo1)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmol)、CuI(lmg，0.005mmo1)和三乙胺(28iiL，0.2mmo1)在乙腈(500yL)中的混合物在微波反应器中于氮气氛下在IO(TC加热5分钟。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(9mg，30X产率)。丄H画R(300MHz，DMS0-d6)S8.42(s，1H)，8.13(s，2H)，5.38(s，1H)，2.49(s，3H)，1.99-2.20(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)，1.76(dd，J=6.27，2.88Hz，2H)，1.49(s，3H)，1.37-1.65(m，4H)，1.08—1.28(m，2H)MS(ESI)m/z300(M+H)+.实施例38{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸将实施例43B的化合物(5.0mg)在CH2C12/三氟乙酸(0.5mL，1:1，v/v)中于室温放置2小时。然后真空除去溶剂，获得了本标题化合物，为其三氟乙酸盐(6.0mg，100%)。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.43(s，1H)，5.65(brs，1H)，2.53(s，3H)，2.29-2.08(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.81-1.59(m，3H)，1.59—1.44(m，2H)，1.41-1.21(m，2H)MS(ESI)m/z330(M+H)+实施例39{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸甲酯实施例39A2-(4-乙炔基_4-羟基环己基)乙酸甲酯本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(4-氧代-环己基)_乙酸甲酉旨(如Suemune，Hiroshi;Oda，Kozo;Sakai，Kiyoshi;TetrahedronLett.;28;29;1987;3373-3376中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例39B{4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸甲酯本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例39A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.45(s，1H)，8.18(brs，2H)，3.58(s，3H)，2.53(s，3H)，2.27—22.0(m，2H)，2.02—1.94(m，2H)，1.77—1.65(m，3H)，1.58-1.45(m，2H)，1.40—1.24(m，2H)MS(ESI)m/z344(M+H)+.实施例40(1尺，45)-2-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]二环[2.2.1]庚-2-醇实施例40A(1R，4S)-2-乙炔基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用降樟脑替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例40B(1尺，45)-2-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例40A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.16(brs，2H)，5.45(brs，1H)，2.51(s，3H)，2.42—2.37(m，1H)，2.25—2.10(m，2H)，2.04—1.92(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.59—1.45(m，1H)，1.39—1.18(m，3H)MS(ESI)m/z284(M+H)+.实施例41(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例41A(lR，2S，4R)-2-乙炔基_1，7，7_三甲基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用R-(+)_樟脑替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例41B(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例41A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，lH)，8.23(brs，2H)，5.55(s，1H)，2.50(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24—2.14(m，2H)，1.96—1.83(m，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.20-1.09(m，2H)，1.08(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+.实施例42(1R，2R，4S)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例42A(lR，2S，4S)-2-乙炔基_1，3，3_三甲基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(1R)_(_)_葑酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例42B(1R，2R，4S)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例42A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.15(brs，2H)，5.30(s，1H)，2.52(s，3H)，2.02—1.90(m，1H)，1.78-.159(m，4H)，1.46—1.31(m，1H)，1.19(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12—1.04(m，1H)，0.94(s，3H)MS(ESI)m/z326(M+H)+.实施例43{4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸叔丁酯实施例43A2-(4-乙炔基-4-羟基环己基)乙酸叔丁酯本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(4-氧代_环己基)_乙酸叔丁酉旨(如Suemune，Hiroshi;0da，Kozo;Sakai，Kiyoshi;TetrahedronLett.;28;29;1987;3373-3376中所述制备的)替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例43B{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸叔丁酯本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例43A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.18(brs，2H)，5.65(s，1H)，2.50(s，3H)，2.14—2.08(m，2H)，2.03—1.94(m，2H)，1.77—1.65(m，3H)，1.58-1.45(m，2H)，1.40—1.28(m，2H)，1.39(s，9H)MS(ESI)m/z386(M+H)+.实施例44(1S，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例44A(lS，2R，4R)-2-乙炔基_1，3，3_三甲基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用(1S)-(+)-葑酮替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例44B(1S，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例44A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.15(brs，2H)，5.30(s，1H)，2.52(s，3H)，2.02—1.90(m，1H)，1.78-.159(m，4H)，1.46—1.31(m，1H)，1.19(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12—1.04(m，1H)，0.94(s，3H)MS(ESI)m/z326(M+H)+.实施例45(化，2尺，45)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6_基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例45A(lS，2R，4S)-2-乙炔基_1，7，7_三甲基二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用S-(_)-樟脑替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例45B(化，2尺，45)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6_基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例45A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，lH)，8.23(brs，2H)，5.55(s，1H)，2.50(s，3H)，2.50(s，3H)，2.24—2.14(m，2H)，1.96—1.83(m，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.54-1.41(m，2H)，1.20-1.09(m，2H)，1.08(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H).MS(ESI)m/z326(M+H)+.实施例461_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊醇实施例46Al-(丙-2-炔基)环戊醇50将镁屑(350mg，14.4mmo1)和HgCl2(16mg，0.059mmol)与20mL无水乙醚在100-mL圆底烧瓶中搅拌。加入炔丙基溴(80X在二甲苯中的溶液，2.5mL，13.2mmo1)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入在10mL四氢呋喃中的环戊酮(1.0g，11.9mmo1)。将所得混合物回流2小时，然后让其冷却至室温，并且用饱和氯化铵水溶液(15mL)处理。将该双相混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，并且将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用10%己烷在乙酸乙酯中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物(800mg，54%)，为无色油状物。实施例46B1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例46A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.41(s，1H)，8.15(brs，2H)，4.68(s，1H)，2.75(s，2H)，2.50(s，3H)，1.80-1.52(m，8H)MS(ESI)m/z272(M+H)+实施例47l-[(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7-胺替代实施例4B中使用的实施例4A的化合物而制备的。^画R(300MHz，DMS0-d6)S8.50(s，1H)，8.40(brs，2H)，8.32(s，1H)，5.34(s，1H)，2.50(s，3H)，2.07-1.63(m，8H)MS(ESI)m/z244(M+H)+实施例48l-[3-(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]环戊醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的6-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺替代实施例4A的化合物，以及用实施例46A的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-cgS8.49(s，1H)，8.35(brs，2H)，8.34(s，1H)，4.68(s，1H)，2.71(s，2H)，2.50(s，3H)，1.80-1.53(m，8H).MS(ESI)m/z258(M+H)+.实施例49(lR，2S，4R)-2-[3-(7-氨基_5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙-2-炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇实施例49A(lR，2S，4R)-l，7，7-三甲基-2-(丙-2_炔基)二环[2.2.1]庚_2_醇本标题化合物是根据实施例46A中描述的方法，使用R-(+)_樟脑替代在实施例46A中使用的环戊酮而制备的。实施例49B(lR，2S，4R)-2-[3-(7-氨基_5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙-2-炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例49A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.41(s，1H)，8.14(brs，2H)，4.56(s，1H)，2.73(s，2H)，2.53(s，3H)，2.01—1.90(m，1H)，1.73—1.59(m，2H)，1.52—1.32(m，3H)，1.09(s，3H)，1.16-1.02(m，1H)，0.91(s，3H)，0.82(s，3H)MS(ESI)m/z340(M+H)+实施例501_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯实施例50Al-(丙-2-炔基)环己烷甲酸甲酯在-4(TC于氮气氛下向二异丙基胺(879iiL，6.22mmo1)在无水四氢呋喃(12mL)内的溶液中加入1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(3.9mL，6.22mmo1)，然后加入六甲基磷酰胺(4mL)。将该混合物冷却至-78t:，并且加入环己烷甲酸甲酯(80L，5.65mmo1)在四氢呋喃(4mL)中的溶液，在加入期间把温度保持在-7(TC以下。15分钟后，加入炔丙基溴(80%w/w在二甲苯中的溶液，2.5mL，22.6mmo1)，并且让该反应混合物温热至室温。30分钟后，将其用饱和氯化铵处理，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤(X4)，用硫酸镁干燥，过滤并浓縮，获得了900mg本标题中间体，为浅棕色油状物。实施例50B1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯将实施例4A的化合物(28mg，0.lmmol)、实施例50A的化合物(36mg，0.2mmo1)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmo1)、Cul(lmg，0.005mmo1)和三乙胺(28iiL，0.2mmo1)在乙腈(500yL)中的混合物在密封管中于氮气氛下在90°C油浴中加热3小时。将所得混合物通过反相HPLC纯化(C-18柱，用5-100%CH3CN在10mM乙酸铵水溶液中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为浅粉红色固体(8mg，24X产率)。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.41(s，1H)，8.10(s，2H)，3.67(s，3H)，2.48(s，3H)，2.73(s，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.17—1.68(m，8H)MS(ESI)m/z328(M+H)+.实施例516-[3-(4_甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7-胺本标题化合物是根据实施例50B中描述的方法，使用l-(丁-3-炔-2-基氧基)_4-甲氧基苯(如Harfenist;J.Org.Chem.;37;1972;841中所述制备的)替代实施例50A的化合物而制备的。'HNMR(300MHz，DMS0_d6)S8.42(s，1H)，8.28(s，2H)，7.05-7.08(m，2H)，6.81-6.92(m，2H)，5.27(q，J=6.44Hz，3H)，3.70(s，3H)，2.38(s，3H)，1.69(d，J=6.44Hz，3H).MS(ESI)m/z324(M+H)+.实施例52(lR)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)-l-苯基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的(S)-l-苯基-2-丙炔-1-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.43(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，6.08(d，J=6.lHz，1H)，5.68(d，J=6.1Hz，1H)，2.50(s，3H)MS(ESI)m/z280(M+H)+.实施例53(IS)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的(R)-l-苯基-2-丙炔-I-醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.43(s，1H)，8.28(brs，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，6.08(d，J=6.lHz，1H)，5.68(d，J=6.lHz，1H)，2.50(s，3H)MS(ESI)m/z280(M+H)+.实施例544-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶_6_基)+苯基丁_3_炔+醇本标题化合物是按照实施例50B中描述的方法，使用1-苯基_3-丁炔-1-醇替代实施例50A的化合物而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.40(s，1H)，8.09(s，2H)，7.20-7.49(m，5H)，5.67(d，J=4.07Hz，1H)，4.75-4.97(m，1H)，2.89(dd，J=6.27，1.53Hz，2H)，2.35(s，3H).MS(ESI)m/z294(M+H)+.实施例55(反式)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-羟基丙-2-炔基]环丙烷甲酸乙酯实施例55A(反式)-2-(-l-羟基丙-2-炔基)环丙烷甲酸乙酯将2_甲酰基-l-环丙烷甲酸乙酯(主要是反式，331iiL，2.5mmo1)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至-7(TC。在氮气氛下向上述溶液中滴加溴化乙炔基镁(0.5M在四氢呋喃中的溶液，5mL，2.5mmol)，并且在-7(TC搅拌1小时。将该反应用水处理，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓縮，获得了419mg本标题化合物(产率100%，未纯化的)，为浅黄色油状物。实施例55B(反式)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-羟基丙-2-炔基]环丙烷甲酸乙酯将实施例4A的化合物(28mg，0.lmmol)、实施例55A的化合物(20mg，0.12mmo1)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmol)、CuI(lmg，0.005mmo1)和三乙胺(28iiL，0.2mmo1)在乙腈(500yL)中的混合物在密封试管中于氮气氛下用9(TC油浴加热1.5小时。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgS0》，过滤并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(2mg，6X产率)。NMR(500MHz，DMS0_d6)S8.43(s，1H)，8.26(s，2H)，5.67(dd，J=13.73，6.10Hz，1H)，4.39-4.65(m，1H)，4.07(q，J=7.02Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.69-1.86(m，2H)，1.19(t，J=7.02Hz，2H)，1.03-1.14(m，2H)MS(ESI)m/z316(M+H)+.实施例561_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸在室温向实施例69的化合物(83mg，0.2mmo1)在四氢呋喃(2mL)内的溶液中加入氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液，500iiL，0.5mmol)，并且在室温搅拌24小时。将该反应用2NHC1(3mL)处理。5分钟后，将其用饱和碳酸氢钠调节至pH4_5，并且在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO》，过滤并真空浓縮，获得了本标题化合物，为灰白色固体(63mg，100%)。力NMR(300MHz，DMS0-D6)S12.53(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09(s，2H)，2.70(s，2H)，2.49(s，3H)，2.01-2.14(m，2H)，1.20-1.65(m，8H).MS(ESI)m/z314(M+H)+.实施例57l-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇实施例57A5-乙基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺将3-氧代戊腈(1.Og，10.3mmo1)和3_氨基_1，2，4_三唑(0.91g，10.8,1)在10mL乙酸中的混合物在耐压试管中于15(TC加热24小时。让该反应混合物冷却至室温，并且真空除去溶剂。通过过滤除去固体。在室温静置后滤液发生部分固化，通过过滤收集固体，获得了本标题化合物(200mg，12X产率)。实施例57B5-乙基-6-碘-[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺本标题化合物是根据实施例4A中描述的方法，使用实施例57A的化合物替代实施例4A中使用的5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺而制备的。实施例57Cl-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例57B的化合物替代实施例4B中使用的实施例4A的化合物而制备的。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.44(s，1H)，8.12(brs，2H)，5.37(s，1H)，2.84(q，J=7.5Hz，2H)，2.05—1.62(m，8H)，1.24(t，J=7.5Hz，3H).(MS(ESI)m/z272(M+H)+.实施例583-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5_a]嘧啶_6_基)_1_苯基丙_2_炔_1_酮将实施例11的化合物(35mg，0.153mmo1)悬浮在1.OmLCH2C12中。然后加入Dess-Martin试剂(100mg，0.235mmol)。将所得乳状化合物在室温搅拌5小时。真空除去溶剂，将残余物置于匿SO/甲醇(1.5mL，1:1，v/v)中，并经由硅藻土过滤。将滤液使用反相HPLC纯化(C-18柱，用5-100%CH3CN在lOmM乙酸铵水溶液中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物(5mg，14%)。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.84(brs，2H)，8.50(s，1H)，8.25-8.18(m，2H)，7.79—7.58(m，3H)，2.67(s，3H)MS(ESI)m/z278(M+H)+实施例592-{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酰胺实施例59A2-(3-(2-羟基丁-3-炔_2_基)_2，2_二甲基环丁基)乙酰胺向实施例29A的化合物(84mg，0.4mmol)、氯化铵(32mg，0.6mmo1)、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲鎗四氟硼酸盐(154mg，0.48mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺内的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(348iiL，2.0mmo1)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将其在乙酸乙酯与饱和NaHC03之间分配。将有机相用盐水洗涤两次，干燥(MgS04)，54过滤并真空浓縮，获得了本标题中间体，为白色固体(50mg，60%产率)。实施例59B2-{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基_1_甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酰胺本标题化合物是按照实施例29B中描述的方法，使用实施例59A的化合物替代实施例29A的化合物而制备的。'HNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，7.94(s，2H)，7.18(s，1H)，6.61(s，1H)，5.30(s，1H)，2.52(s，3H)，1.79—2.15(m，5H)，1.58—1.75(m，1H)，1.42(s，3H)，1.13(s，3H)，1.10(s，3H).MS(ESI)m/z357(M+H)+.实施例60(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例57B的化合物替代实施例4A的化合物，以及用实施例41A的产物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.44(s，1H)，8.18(brs，2H)，5.57(s，1H)，2.83(q，J=7.5Hz，2H)，2.29-2.14(m，1H)，1.96—1.82(m，2H)，1.78—1.64(m，2H)，1.55—1.41(m，1H)，1.24(t，J=7.5Hz，3H)，1.18-1.09(m，1H)，1.08(s，3H)，0.93(s，3H)，0.86(s，3H)MS(ESI)m/z340(M+H)+.实施例611_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环庚醇本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-乙炔基环庚醇替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.42(s，1H)，8.15(brs，2H)，5.41(s，1H)，2.50(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.71-1.46(m，8H).MS(ESI)m/z286(M+H)+.实施例62{[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环戊基丙_2_炔基]氧基}乙酸向实施例35B的化合物(20mg，0.074mmo1)在0.5mL无水N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液中加入NaH(60%，4.Omg，0.096mmo1)。将所得混合物搅拌20分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(11PL，O.074mmo1)，并且继续搅拌2小时。然后将该反应混合物在乙酸乙酯(lOmL)与盐水(lOmL)之间分配，将有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发至干。将残余物用l.OmL4NHC1在1，4-二氧杂环己烷中的溶液处理3小时。然后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂，并且使用反相HPLC纯化残余物(C-18柱，用5-100%CH3CN在lOmM乙酸铵水溶液中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物(5mg，21X产率)。^NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.45(s，1H)，8.15(brs，2H)，4.79—4.60(m，2H)，4.34(d，J=7.1Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.81-1.38(m，8H)MS(ESI)m/z330(M+H)+实施例63({1-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊基}氧基)乙酸本标题化合物是根据实施例62中描述的方法，使用实施例4B的化合物替代实施例35B的化合物而制备的。NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.46(s，1H)，8.36(brs，2H)，6.27-6.23(m，1H)，3.91(s，1H)，2.52(s，3H)，2.60-2.39(m，4H)，1.97—1.86(m，4H)MS(ESI)m/z298(M-H20)+.实施例643_(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_环己基丙-2-炔-1-醇实施例64A1-环己基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用环己烷甲醛替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例64B3-(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-l-环己基丙-2-炔-1-醇本标题化合物是按照实施例4B中描述的方法，使用实施例64A的化合物替代实施例4B中使用的l-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.19(s，2H)，5.30(d，J=5.09Hz，1H)，4.39-4.24(m，1H)，2.52(s，3H)，2.01-0.96(m，11H)MS(ESI)m/z286(M+H)+.实施例654-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯实施例65A4-甲酰基环己烷甲酸甲酯将4-羟基甲基-l-环己烷甲酸(1.58g，lOmmol)溶解在HCl饱和的甲醇(20mL)中。将其在油浴(70-80°C)中加热3小时。将该反应混合物真空浓縮，并且与乙酸乙酯共蒸发，获得了1.8g油状物(>100%)。将该批材料的一半(5mmo1)在四氢呋喃(15mL)中用Dess-Martinperiodinane(2.8g，6.6mmo1)于室温处理1小时。将所得混合物浓縮，并且通过快速硅胶色谱纯化(用20-40%乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为无色油状物(540mg，64X产率)。实施例65B4-(l-羟基丙-2-炔基)环己烷甲酸甲酯本标题化合物是根据实施例6A中描述的方法，用实施例65A替代在实施例6A中使用的四氢-4H-吡喃-4-酮而制备的。实施例65C4-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯本标题化合物是按照实施例4B中描述的方法，使用实施例65B的化合物替代实施例4B中使用的l-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.43(s，1H)，8.OO(s，2H)，5.33(d，J=4.41Hz，1H)，4.30-4.44(m，1H)，3.60(s，3H)，2.60-2.72(m，1H)，2.49(s，3H)，1.21-2.15(m，9H).MS(ESI)m/z344(M+H)+.实施例664-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)_1_羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸向实施例65C的化合物(26.5mg，0.077mmol)在四氢呋喃(0.5mL)/甲醇(0.5mL)内的溶液中加入2NNa0H(77iiL，0.154mmol).将该反应混合物在室温搅拌过夜，并且用2NHCl(0.154,1)中和。将其通过反相HPLC纯化(C-18柱，用5-100%CHsCN在10mM乙酸铵水溶液中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(lOmg，40%产率)。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S8.42(s，1H)，8.31(s，2H)，5.31(s，1H)，4.37(d，J=5.43Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.48-2.50(m，1H)，1.26-2.13(m，9H)MS(ESI)m/z330(M+H)+实施例67(3-[3-(7-氨基-5-甲基[l，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-l-亚甲基丙-2-炔基]-2，2-二甲基环丁基}乙酸实施例67A2-(3-(丁-l-烯-3-炔-2-基)-2，2-二甲基环丁基)乙酸向实施例29A的化合物(253mg，1.2mmo1)在5mLCH2C12内的搅拌着的溶液中加入三乙基甲硅烷(250iiL，1.6mmol)，然后加入三氟乙酸(116yL，1.6mmo1)。将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发性有机物，并且将残余物与甲苯(2X10mL)蒸发。所得本标题化合物不用进一步纯化而直接使用。实施例67B{3-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)-l-亚甲基丙-2-炔基]-2，2-二甲基环丁基}乙酸本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用实施例67A替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0-d6)S8.42(s，1H)，7.86(brs，2H)，6.07-5.96(m，2H)，2.67—2.11(m，5H)，2.52(s，3H)，1.94—1.87(m，1H)，1.41(s，3H)，1.26(s，3H).MS(ESI)m/z340(M+H)+.实施例681_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊烷甲酸甲酯实施例68Al-(丙-2-炔基)环戊烷甲酸甲酯本标题化合物是根据实施例50A中描述的方法，使用环戊烷甲酸甲酯替代环己烷甲酸甲酯而制备的。实施例68B1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环戊烷甲酸甲酯本标题化合物是按照实施例4B中描述的方法，使用实施例68A的化合物替代实施例4B中使用的l-乙炔基环戊醇而制备的ZHNMR(300MHz，DMS0-d6)S8.40(s，1H)，8.13(s，2H)，3.66(s，3H)，2.82(s，2H)，2.46(s，3H)，1.96-2.17(m，2H)，1.54-1.83(m，6H)MS(ESI)m/z314(M+H)+.实施例691_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丙_2_炔基]环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯实施例69A环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯向环己烷甲酸(1.28g，10mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.3g，llmmol)、1_乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(2.llg，llmmol)在二氯甲烷内的混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(123mg，1.Ommol)。将该反应混合物在室温搅拌3天。将其在乙酸乙酯与2NHC1之间分配。将有机相用盐水、饱和NaHC03、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用0-20%乙酸乙酯在己烷中的混合物中洗脱)，获得了本标题化合物，为无色油状物(1.7g，75%产率)。实施例69Bl-(丙-2-炔基)环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯本标题化合物是按照实施例50A中描述的方法，使用实施例69A的化合物替代实施例50A中使用的环己烷甲酸甲酯而制备的(产率39%)。实施例69C1-[3-(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6_基)丙-2_炔基]环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯本标题化合物是按照实施例4B中描述的方法，使用实施例69B的化合物替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的(产率39%)。^NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.39(s，1H)，8.10(s，2H)，4.07—4.20(m，2H)，2.70(s，2H)，2.47(s，3H)，2.00—2.18(m，2H)，1.19-1.67(m，8H)，0.86-0.99(m，2H)，_0.01(s，9H)MS(ESI)m/z414(M+H)+实施例706-[(4-溴苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-溴_4-乙炔基苯替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.52(s，2H)，8.45(s，1H)，7.65(s，4H)，2.61(s，3H).MS(ESI)m/z328(M+H)+实施例716-[(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，使用商购获得的1-氯-4_乙炔基苯替代实施例4B中使用的1-乙炔基环戊醇而制备的。力NMR(300腿z，DMS0_d6)S8.51(s，2H)，8.45(s，1H)，7.68—7.76(m，2H)，7.45—7.54(m，2H)，2.61(s，3H).MS(ESI)m/z283(M+H)+.实施例722-{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基}-2_甲基丙酸甲酯实施例72A5-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺将实施例4A的化合物(275mg，1.Ommol)、乙炔基三甲基甲硅烷(283yL，582.0mmol)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(35mg，0.05mmol)、Cul(10mg，0.05mmol)和三乙胺(279L，2mmo1)在乙腈(4mL)中的混合物在氮气氛下于9(TC加热1小时。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO》，过滤并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(123mg，50%产率)。实施例72B6-乙炔基-5_甲基_[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_7_胺将实施例72A的化合物(122mg，0.5mmo1)、碳酸钾(138mg，1.Ommol)在甲醇/四氢呋喃川20混合溶剂(3mL/3mL/0.5mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。将该反应混合物用INHC1酸化。过滤出固体，用水和乙酸乙酯洗涤，获得了本标题化合物，为灰白色固体(35mg，40X产率)。实施例72C2-{4-[(7-氨基-5_甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基}-2_甲基丙酸甲酯将实施例72B的化合物(17mg，0.lmmol)、2-(4-溴苯基)_2_甲基丙酸甲酯(38mg，0.15mmo1)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmo1)、Cul(lmg，0.005mmo1)和三乙胺(28iiL，0.2mmo1)在乙腈(500yL)中的混合物于氮气下在95。C加热1小时。将所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓縮。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体(16mg，45X产率)。NMR(300MHz，DMS0_d6)S8.44(s，3H)，7.64(d，J=8.48Hz，2H)，7.36(d，J=8.48Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.60(s，3H)，1.52(s，6H)MS(ESI)m/z350(M+H)+实施例73l-[4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)丁-3-炔基]-2-氧代环戊烷甲酸乙酯本标题化合物是根据实施例4B中描述的方法，用1-丁-3-炔基-2-氧代-环戊烷甲酸乙酯(如Belotti，D.;Cossy，J.;Pete，J.P.;Portella，C.;J.Org.Chem.;51;22;1986;4196-4200中所述制备的)替代实施例4B中使用的1_乙炔基环戊醇而制备的。工HNMR(300MHz，DMS0_d6)S8.41(s，1H)，8.18(brs，2H)，4.03(q，J=7.1Hz，2H)，2.87(t，J=6.8Hz，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.58—2.23(m，6H)，2.50(s，3H)，1.15(t，J=7.1Hz，3H).MS(ESI)m/z356(M+H)+.应了解，前面详述和附随实施例仅为说明性，不应理解为对本发明范围的限制。可在不脱离本发明的精神和范围下进行许多变化和改进，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法相关的那些变化和改进。权利要求式(I)化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R1是氢或烷基；R2是氢、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；R3是环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-(CRaRb)m-R4、-C(O)OR5、-C(R5)＝N-O(Ry)、-C(O)-R5或-C(O)-N(R5)(R6)；m是1、2、3或4；Ra在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、-OR7a、-N(R8)(R9)、-C(O)OR7b、-C(O)-R7b、-C(O)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-OR7a、-(CRcRd)p-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-C(O)OR7b、-(CRcRd)p-C(O)-R7b、-(CRcRd)p-C(O)-N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Rb在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、-C(O)OR7b、-C(O)-R7b、-C(O)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-OR7a、-(CRcRd)p-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-C(O)OR7b、-(CRcRd)p-C(O)-R7b、-(CRcRd)p-C(O)-N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Ra和Rb任选一起是＝CH2；Rc和Rd在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；Ry是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；R4是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，条件是当R4是氢、烷基或卤代烷基时，则至少一个Ra是-OR7a、-N(R8)(R9)、-C(O)OR7b、-C(O)-R7b、-C(O)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-OR7a、-(CRcRd)p-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p-C(O)OR7b、-(CRcRd)p-C(O)-R7b或-(CRcRd)p-C(O)-N(R8)(R9)；或者Ra和Rb一起是＝CH2；R5在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基；其中由R2、R3、Ra、Rb、R4、R5和Ry代表的每一环烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基的环烷基部分、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分和杂环烷基的杂环部分独立地是未取代的或者进一步被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、-OR10、-S(R14)、-S(O)2R15、-S(O)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(O)OR10、-C(O)O(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(O)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-OR10、-(CReRf)q-N(R11)(R12)、-(CReRf)q-C(O)OR10、-(CReRf)q-C(O)N(R11)(R12)、G1和＝N-O(R10)，R6、R9和R12在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基；R7a在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、-N＝C(H)R13a、-(CRgRh)r-C(O)OR13或G1，R7b和R10在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、-(CRgRh)r-C(O)OR13或G1，R8和R11在每次出现时分别独立地为氢、烷基、卤代烷基、-S(O)2-R13a、-S(O)2-N(R13)(R14)、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)(R14)或G1；p、q和r在每次出现时分别独立地为1、2、3或4；Re、Rf、Rg和Rh在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基或卤代烷基；R14在每次出现时独立地为氢、烷基或卤代烷基；R15在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基或G1；R13在每次出现时独立地为氢、烷基、卤代烷基或G1；R13a在每次出现时独立地为烷基、卤代烷基或G1；并且G1在每次出现时独立地为芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、环烷基烷基的环烷基部分和杂环烷基的杂环部分分别独立地是未取代的或者进一步被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、卤素、-CN、-NO2、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2、卤代烷基以及被一个选自下列的取代基取代的烷基-CN、-NO2、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2。F2008800229225C00011.tif2.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是环烷基或杂环。3.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中13是式(a)R"^和R2k与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环或杂环，每一所述环任选被1、2、3、4或5个选自下列的取代基进一步取代烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、-0R1Q、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R1。、-(CReRf)q_C(0)N(R11)(R12)和=N-0(R10)，R3k是-OR10、-N(R11)(R12)、-C(0)OR10或-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)，并且Re、Rf、q、R1Q、R11、R12、R14和R15如权利要求1中所定义。4.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中W是芳基，所述芳基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、卤代烷基、卤素、-0R1o、-S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-0R1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R1。、-(CReRf),-C(0)N(R11)(R12)和G1，并且『、Rf、q、R1Q、R11、R12、R14、R15和G1如权利要求1中所定义。5.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是-(CIfRb)迈-尺4，其中Ra在每次出现时独立地为氢、卣素、烷基、链烯基、卣代烷基、_0R7a、-N(R8)(R9)、-C(O)0R7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)D_0R7a、-(CRcRd)D_N(R8)(R9)、-(CRcRd)D_C(0)0R7b、-(CReRd)P-C(0)-R7b、-(CReRd)P_C(0)_N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环；Rb在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、卤代烷基、-C(O)0R7b、-C(0)-R7b、-C(0)-N(R8)(R9)、-(CRcRd)p_0R7a、-(CRcRd)P_N(R8)(R9)、-(CRcRd)P_C(0)0R7b、-(CReRd)P-C(0)-R7b、-(CReRd)P_C(0)_N(R8)(R9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，或者Ra和Rb—起是二CH2;W是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中每一所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环独立地任选如发明概述中所述被取代，条件是当^是氢、烷基或卣代烷基时，则至少一个Ra是_0R7a、-N(R8)(R9)、-C(0)0R7b、_C(0)-R7b、-C(0)_N(R8)(R9)、_(CRcRd)p-0R7a、-(CRCRd)P-N(R8)(R9)、-(CRcRd)P_C(0)0R7b、-(CRcRd)P_C(0)-R7b或-(CRcRd)P_C(0)_N(R8)(R9)，或者Ra和Rb一起是=CH2;并且m、p、Rc、Rd、R7a、R7b、R8和R9如权利要求1中所定义。6.权利要求5的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中ir和Rb在每次出现时分别独立地为氢、烷基、链烯基、卤素或卤代烷基，并且R4是环烷基、芳基、杂芳基或杂环。7.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中13是式(b)Ra和Rb在每次出现时分别独立地为氢、卤素、烷基、链烯基或卤代烷基；R"^和R2k与它们所连接的碳原子一起形成环烷基环或杂环，其中每一所述环独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、-0R10、_S(R14)、-S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)OR10、_C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-OR1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R1。、-(CReRf),-C(0)N(R11)(R12)和=N-0(R10)，R3k是-OR10、-N(R11)(R12)或-C(0)0R10，并且Re、Rf、q、R1Q、R11、R12、R14和R15如权利要求1中所定义。8.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中13是式(c)射Rb是氢、卤素、烷基、链烯基、-C(0)0R7b、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，Ra是0R7a、N(R8)(R9)或-C(0)0R7b，或者Ra和Rb—起是二CH2;R4是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，并且R7a、R7b、R8和R9如权利要求1中所定义。9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R7a是氢、C卜6烷基、卤代烷基、_(0^\-(:(0)0113、未取代或取代的苯基，并且R13、Rg、Rh、R7b和R9分别独立地为氢、(V6烷基或卤代烷基。10.权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中13是式(d)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R"是氢、烷基、链烯基、卤素、_(:(0)01^、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，Rh是0R7a、N(R8)(R9)或-C(0)OR,并且R"和I^在每次出现时独立地为氢、卣素、烷基、链烯基或卤代烷基，或者R2b是氢、烷基、链烯基、卤素、_(:(0)01^、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，R"是OR7a、N(R8)(R9)或-C(0)OR,并且Rh和Rlb在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、链烯基或卤代烷基；由Rlb和R2b代表的每一所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环独立地是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、氧代基、-OR,-S(R14)、_S(0)2R15、-S(0)2N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-C(0)0R10、-C(0)0(三烷基甲硅烷基烷基)、-C(0)N(R11)(R12)、-(CReRf)q-OR1。、-(CReRf)q_N(R11)(R12)、-(CReRf)q_C(0)0R1。、-(CReRf)q_C(0)N(R11)(R12)、G1和=N-0(R10)，R4是氢、烷基、卣代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环，并且R7a、R7b、R8、Re、Rf、R9、R1Q、R11、R12、R14、R15和q如权利要求1中所定义。11.权利要求l的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，其中R3是-C(0)-R5。12.权利要求l的化合物，其中所述化合物选自6-[(4-氨基苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；6-(环己基乙炔基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；5-甲基-6-(4-苯基丁-l-炔基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺;1_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇；1_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环己醇；4_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]四氢-2H-吡喃_4-醇；4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2-环戊基丁-3-炔-2-醇;4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2-苯基丁-3-炔-2-醇;4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1，1，1-三氟-2-苯基丁-3-炔-2-醇；3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-l，l-二苯基丙-2-炔-1-醇；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-苯基丙-2-炔+醇;6-(3-环己基丙-1-炔基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_7_胺；3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-1-环丙基-1-苯基丙-2-炔-1-醇；6_[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_7_胺；3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)-1，1-二(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇；5-甲基-6-(3-吗啉-4-基-3-苯基丙-l-炔基)[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-7-胺;3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)-1-(1-甲基环己基)-l-苯基丙_2-炔-1-醇；3-(7-氨基-5-甲基[l，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-l-(3，4'-二氯-l，l'-联苯-4-基)丙-2-炔-1-醇；1-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-(1，1'-联苯-4-基)-4，4-二甲基戊-l-炔-3-醇；4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)-2-羟基-2-苯基丁-3-炔酸甲酯；N-(l-[(7-氨基-5-甲基[l，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环己基}_3-氯苯磺酰胺；N_{4-[(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基卜N'_(3-氯苯基)脲；(1R，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)乙炔基]_1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；(1Z)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔基]-4-叔丁基环己酮肟；4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-2-(4-异丙基-2-甲基环戊基)丁_3-炔-2-醇；{[3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-苯基丙_2_炔基]氧基}乙酸甲酯；{[3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-1-苯基丙-2-炔基]氧基}乙酸；{2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]苯基}甲醇；{3_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-羟基-1-甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酸；4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2-环丁基丁-3-炔-2-醇;4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-2-(3_甲基环丁基)丁-3-炔-2-醇；5-甲基-6-(3-苯基丙-l-炔基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺;6-(3-环戊基丙-1-炔基)-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺;6-[(l-氨基环己基)乙炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-环戊基丙-2-炔-1-醇;3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-1-(2，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-醇；4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)-1-环戊基-2-甲基丁-3-炔-2-醇；{4_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸；{4_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸甲酯；(1尺，45)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]二环[2.2.1]庚-2-醇；(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；(1R，2R，4S)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇;{4_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]-4-羟基环己基}乙酸叔丁酯；(1S，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇;(1S，2R，4S)-2-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔基]环戊醇；l-[(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊醇；l-[3-(7-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]环戊醇;(1R，2S，4R)-2-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)丙_2_炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇;1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丙-2-炔基]环己烷甲酸甲酯；6-[3-(4-甲氧基苯氧基)丁-1-炔基]_5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺;(lR)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-l-苯基丙-2-炔-1-醇；(lS)-3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-l-苯基丙-2-炔-1-醇；4_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-苯基丁-3-炔-1-醇;(反式)-2_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-l-羟基丙-2-炔基]环丙烷甲酸乙酯；l-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔基]环己烷甲酸；l-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环戊醇；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-苯基丙_2_炔-1-酮;2-{3-[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶_6_基)-1-羟基-1-甲基丙-2-炔基]_2，2-二甲基环丁基}乙酰胺；(1R，2S，4R)-2-[(7-氨基-5-乙基[1，2，4]三唑并[l，5_a]嘧啶-6-基)乙炔基]-l，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-醇；1_[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_6_基)乙炔基]环庚醇；{[3_(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-1-环戊基丙_2_炔基]氧基}乙酸；({1-[(7-氨基_5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]环戊基}氧基)乙酸；3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-1-环己基丙-2-炔-1-醇;4_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-1-羟基丙_2_炔基]环己烷甲酸甲酯；4_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-1-羟基丙-2-炔基]环己烷甲酸；{3_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)-1-亚甲基丙-2-炔基]-2，2-二甲基环丁基}乙酸；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丙-2-炔基]环戊烷甲酸甲酯；1_[3-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔基]环己烷甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯；6-[(4-溴苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；6-[(4-氯苯基)乙炔基]-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_7_胺；2-{4-[(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)乙炔基]苯基}-2_甲基丙酸甲酯；禾口1_[4-(7-氨基-5-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶_6_基)丁-3-炔基]-2-氧代环戊烷甲酸乙酯；或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合。13.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求1的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合的步骤。14.权利要求13的方法，所述方法还包括与一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟齐U、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、烟酸和他汀类药物的药剂共同给药的步骤。15.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求l的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合与可药用载体。16.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求l的化合物或其可药用盐、前药、前药的盐或其组合，一种或多种选自DPPIV抑制剂、肠降血糖素模拟剂、二甲双胍、非诺贝特、利莫那班、西布曲明、奥利司他、他汀类药物和烟酸的药剂，以及可药用载体。17.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求15的药物组合物的步骤。18.治疗疾病的方法，所述疾病选自2型糖尿病、肥胖症、血浆甘油三酯升高、代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪肝病，所述方法包括给有此需要的个体施用权利要求16的药物组合物的步骤。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2和R3如本文中所定义。本发明还公开了药物组合物以及用于治疗DGAT-1相关疾病或病症的方法。文档编号C07D487/04GK101720327SQ200880022922公开日2010年6月2日申请日期2008年4月30日优先权日2007年4月30日发明者A·J·索尔斯,P·R·凯姆,Z·辛,刘钢申请人:雅培制药有限公司