专利名称：制备西那卡塞盐酸盐的改进方法
制备西那卡塞盐酸盐的改进方法相关申请的引用参考本申请要求于2007年9月18日提交的美国临时申请第60/960，155号和于2008 年3月10日提交的美国临时申请第61/064，525号的优先权，这两项申请通过其参考引用
本申请。
背景技术：
1、发明领域本发明涉及制备西那卡塞盐酸盐的改进方法。2、相关技术西那卡塞盐酸盐是商业化销售的医药活性物质，已知其可用于治疗患有肾衰竭或 者因癌症引起高血钙病人的甲状旁腺功能亢进并用于保持骨密度。西那卡塞盐酸盐的国际 命名为N-[l-(R)-(-)-l-萘基)乙基]_3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氨基丙烷盐酸盐，其
结构式⑴如下 式I西那卡塞盐酸盐是口服粉状药物。在美国，其销售商品名称为Sensipa 而在欧 洲，其销售商品名称为Mimpara 和Parareg 。其已获准治疗患有慢性肾病透析病人的 继发性甲状旁腺功能亢进和治疗患有甲状旁腺癌病人的高血钙。美国专利第6，011，068号一般性地描述了西那卡塞及其药物可接受的酸加合盐， 但并没有对其制备提供任何实例。美国专利第6，211，244号描述了西那卡塞及其药物可接受的盐酸加合盐，但并没 有对西那卡塞或西那卡塞盐酸盐的制备提供任何实例。美国专利第7，247，751号公开了现在市场上以Sensipa 销售的晶体西那卡塞盐 酸盐的特征为晶型I (命名为I型)，并且还包含其制备方法。但是，该专利所给的实例对于 工业化实施的效率不高，即其没有说明所制得的西那卡塞盐酸盐的纯度，并且使用了大量 的酸化试剂和溶剂。国际专利公开第WO 2008/058236号提供了制备西那卡塞盐酸盐的其他方法。在 国际专利公开第WO 2008/058236号所给出的实施例中，实施例26记载了用盐酸处理西那 卡塞醋酸盐从而制备西那卡塞盐酸盐的方法。因此，亟需提供适于工业化实施的高效率而且经济的方法来制备西那卡塞盐酸
Τττ . ο附图
的简要说明附图能够进一步理解本发明并且组成说明书的一个部分。附图示出了本发明的实施方案，并且与其它的描述一起解释了本发明的原理。在附图中图IA示出了西那卡塞碱的红外光谱；图IB示出了西那卡塞碱的红外光谱(NaCl片)；图2示出了西那卡塞醋酸盐的红外光谱；图3示出了西那卡塞盐酸盐的红外光谱；图4示出了西那卡塞醋酸盐的红外光谱(KBr片)；图5示出了西那卡塞醋酸盐的核磁共振光谱(⑶Cl3)；图6示出了西那卡塞盐酸盐的红外光谱(KBr片)；图7示出了西那卡塞醋酸盐的X-射线衍射光谱；以及图8示出了西那卡塞碱的1H-NMR光谱(⑶Cl3)；优选实施的详细描述本发明提供制备西那卡塞盐酸盐的高效且经济的方法，所述方法适于工业化实 施，即其使用少量的酸化试剂和溶剂制备高纯度的西那卡塞盐酸盐。更具体地说，本发明提 供制备西那卡塞盐酸盐的方法，所述方法包括(i)提供西那卡塞羧酸盐，并且(ii)通过阴 离子交换反应将所述的西那卡塞羧酸盐转化为西那卡塞盐酸盐。在优选实施方案中，本发明的方法特征在于西那卡塞羧酸盐优选为西那卡塞的 (V5羧酸盐，更优选西那卡塞醋酸盐。在另一优选实施方案中，本发明的方法特征在于提供西那卡塞羧酸盐的步骤(i) 包括(i)在至少一种有机溶剂和水的混合物中用羧酸与西那卡塞游离碱接触，( )去除混 合物中的水，和(iv)可选地，从所述混合物中分离西那卡塞羧酸盐。所述至少一种有机溶剂优选醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种，优选CV5醇类溶 剂和醋酸酯溶剂中的至少一种，更优选异丙醇和醋酸异丁酯中的至少一种。所述羧酸优选C"的羧酸，更优选醋酸。在另一优选实施中，本发明的方法特征在于通过阴离子交换反应将所述的西那卡 塞羧酸盐转化为西那卡塞盐酸盐的步骤(ii)包括(i)在至少一种有机溶剂和水的混合物 中将所述的西那卡塞羧酸盐与氯离子化合物供体接触，( )从所述混合物中分离西那卡塞 盐酸盐，(iii)可选地，纯化所述西那卡塞盐酸盐。所述至少一种有机溶剂优选至少醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种，优选CV5醇 类溶剂和醋酸酯溶剂中的至少一种，更优选异丙醇和醋酸异丁酯中的至少一种。所述氯离子化合物供体优选氯化氢、盐酸、碱金属氯化物和氯化铵中的至少一种， 更优选盐酸和氯化钠中的至少一种。本发明的另一方面包括通过阴离子交换反应，使用西那卡塞羧酸盐制备西那卡塞 盐酸盐的方法。本发明的另一方面包括新颖的西那卡塞羧酸盐，即西那卡塞醋酸盐，它通过红外 光谱进行表征。图2示出了西那卡塞醋酸盐的红外光谱。本发明的另一方面包括制备西那卡塞羧酸盐的方法，所述方法包括(i)在至少 一种有机溶剂和水的混合物中用醋酸与西那卡塞游离碱接触，(ii)去除混合物中的水，和 (iii)从所述混合物中分离西那卡塞醋酸盐。所述至少一种有机溶剂优选醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种，优选CV5醇类溶剂和醋酸酯溶剂中的至少一种，更优选异丙醇和醋酸异丁酯中的至少一种。对于本领域技术人员来说，很容易在不偏离本发明的主旨和范围前提下，对本发 明和所提供的实例进行各种改进和变化。因此，本发明旨在将权利要求及其等同范围内的 改进和变化均纳入本发明的专利保护范围。以下实施例仅为举例阐释的目的，并不意味着，也不能解释为限制本发明的范围。 实施例通用实验条件HPLC实验方法高效液相色谱(HPLC)通过Shimadzu Prominence LC-20 系统得到。柱Symmetry C8，5 μ m，4. 6 X 250mm。流速lmL/min。检测器UV，270nm.流动相 A :40 60 20Mm 甲酸 铵，pH 7.0:乙腈。流动相B:乙腈。梯度100% A (0分钟)-100% A (25分钟)-35% A (35 分钟)-35% A (65分钟)-100% A (70分钟)-100% A (80分钟)。温度室温。试样流动相 A 中 5mg/mL。注样量:10μ L。X射线粉末衍射(XRD)用带有垂直角度传感器和铜阳极管的RX SIEMENS D5000型衍射仪测得X射线衍 谱图，CuKa辐射，波长λ = 154056 A傅立叶转换红外光谱(FT-IR)用Shimadzu FTIR-8400S光谱仪测得傅立叶转换红外光谱。核磁共振谱(NMR)1H, 13C和2D NMR实验通过Varian Mercury 400MHz的核磁共振谱仪完成。
西那卡塞盐酸盐的电位测定精确称量400mg样品，溶于60mL的冰醋酸和IOmL 5%的醋酸汞(II)，并且立即用 0. IN的HC104 VS滴定，测得电位滴定终点。每mL的0. IN的HC104VS相当于39. 387毫g 的西那卡塞。参照干燥物质进行计算。实施例1 由西那卡塞碱制备西那卡塞醋酸盐室温下，向1. 50g (4. 2mmol)西那卡塞碱的3mL异丙醇搅拌溶液中，滴加 3. 36g(8. 4mmol)的15% w/w的醋酸水溶液。加入正己烷(6mL)，分离并蒸干有机相得到淡 黄色油状物。残余物中加入醋酸异丁酯(4. 5mL)和3mL水，在室温下搅拌混合物15分钟。 将各相分离。使用无水MgSO4干燥有机相，然后蒸干，得到1. 54g黄色油状物(产率88% )。测定(HClO4)94. 4% ；红外光谱见图 2 ；1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 1. 61ppm(3H, d, CH3 和 NH)，1. 91ppm(2H，quin. , NHCH2CH2CH2Ar), 2. 07ppm(3H，s，醋酸根)，2. 57-2. 76ppm(4H, m, NHCH2CH2CH2Ar), 4. 85ppm(lH，变形 q，CHCH3), 6. 13ppm(宽 s，NH2+)，7· 24-8. 12(11Η, m，芳 环根)。实施例2 由西那卡塞醋酸盐制备西那卡塞盐酸盐室温下，向根据实施例1制得的5. 43g(13. Olmmol)西那卡塞醋酸盐的27. 31g醋 酸异丁酯搅拌溶液中，滴加17. 82g(32. 26mmol)的10. 58% w/w的NaCl水溶液。迅速观 察到白色固体形成，得到浓稠的悬浮液。混合物在室温下搅拌过夜，滤出固体并用6mL的 i-BuOAc 洗涤，得到 6. 501g 物料(L0D 38. 20%，产率78. 5% )
之后，2. 57g干燥物料与4. 5倍体积的水一起在室温下搅拌1小时。再将悬浮液 冷却到5-10°C并搅拌30分钟。过滤悬浮液并用2mL水洗涤，得到2. 3g的干燥产品(L0D
15.63%，产率89· 4% )。然后将所述产品溶于9. 2mL的乙醇并过滤除掉不溶颗粒，溶剂用两份9. 2mL的醋
酸异丁酯置换并蒸干。最后，用16mL的醋酸异丁酯进行结晶。干燥固体得到2. 05g的西那卡塞盐酸盐 (L0D :0.55%，产率89. 1% ) 总产率79.7%;测定(HClO4) :99.4%;C1 含量:9.01(理论 含量9. 01% )；熔点179. 50C -180. 3°C ；红外光谱见图3。实施例3 由西那卡塞碱制备西那卡塞醋酸盐室温下，向47. 94g(134. 02mmol)西那卡塞碱的96mL醋酸异丁酯的搅拌溶液中，滴 加108. 53g(268. 40mmol)的15% w/w的醋酸水溶液。混合物在室温下搅拌5. 5小时，然后 蒸干，得到黄色油状物。此产品溶于144mL的醋酸异丁酯中并加入96mL的水。混合物在室 温下搅拌30分钟，然后分离各相。再加另外的96mL水到有机相中，在室温下搅拌30分钟。 再将各相分离，通过无水MgSO4干燥有机相，然后蒸干，得到黄色固体。将此固体在40°C于 真空炉中干燥6小时，得到55. 89g黄色固体(L0D 1. 11%，产率99. 8% )。对干燥的固体做了如下分析测试C1含量0% ；旋光系数[α ]D20 :-15. 8° (C = 2，MeOH) ；HPLC 99. 85% 面积)；红外光谱见图 4 ^HNMlUCDCly 400MHz) 1. 59 (3H, d, J = 6.4Hz，CHCH3), 1. 89 (2H, quint.，J = 7. 5Hz, NHCH2CE2CH2Ar), 2. 07 (3Η, s, CH3COO), 2. 58-2. 73 (4Η, m, NHCH2CH2CH2Ar) ,4. 81 (1Η, q, J = 6. 7Hz, CHCH3) ,6. 81 (2Η, br s, +ΝΗ2)， 7. 26 (1Η, d, J = 7. 6Hz，CF3-苯基 6_Η)，7. 32 (1Η, t, J = 7. 6Hz，CF3-苯基 5_Η)，7. 36 (1Η, s, CF3-苯基 2-Η))，7. 41 (1Η, d，J = 7. 6Hz，CF3-苯基 4_H)，7. 48-7. 56 (3H,复杂信号，萘基 3-H， 6-H, 7-H)，7. 69 (1H, d, J = 7. 2Hz，萘基 4-H)，7. 79 (1H, d, J = 8. OHz，萘基 5-H)，7. 89 (1H, dm, J = 7. 6Hz,萘基 8_Η)，8· 13 (1Η, d, J = 8. OHz,萘基 2_Η)(见图 5) ； 13C 匪R (CDCl3, 100. 6MHz) 22. 1 (CH3COO)，22. 7 (CHCH3)，29. 6 (NHCH2CH2CH2Ar)，32. 9 (NHCH2CH2CH2Ar)， 46. 0 (NHCH2CH2CH2Ar)，53. 0 (CHCH3)，122. 3 (萘基 C8) 122. 8 (q，J = 3. 9Hz, CF3-苯基 C4)， 125. 0(q, J = 3. 8Hz, CF3-苯基 C2)，123. 3，125. 71，125. 72 和 126. 4 (萘基 C2，C3, C6 和 C7)，125. 5 (部分 q，CF3,残余信号模糊)，128. 2 (CF3-苯基 C5)，128. 7 (萘基 C5)，129. 1 (萘 基 C4)，130. 6(q, J = 31. 8Hz，CF3-苯基 C3)，131. 1 (萘基 C8a), 131. 6 (CF3-苯基 C6)，133. 9 和 137.2(萘基04&和萘基(1)，142.1(0&-苯基(1)，176.9(013￡00) ；MS(直接输注，电喷 +), m/z(% ) :359(54)，358([M+H]+，100)，204 (41)，156(53)，155(84)；元素分析=C22H22F3N. CH3COOH(417. 47) :C 69. 05%, H 6. 28%, N 3. 36%, F 13.65%。测定值C 68. 73%, H 6. 34%, N 3. 28%, F 13. 67% ；XRD 2 θ (士0. 2° ) 7. 9，10. 6，11. 7，12. 0，12. 8，13. 1，15. 8，
16.0，17. 0，18. 0，19. 8,20. 5,21. 3,21. 7,22. 5,23. 1,24. 0,24. 7,26. 0,26. 2,27. 7,29. 7， 31. 7,33. 8,34. 3,35. 7(见图 7)。实施例4 由西那卡塞醋酸盐制备西那卡塞盐酸盐室温下，向根据实例3制得的14. 97g(35. 90mmol)西那卡塞醋酸盐的69mL醋酸异 丁酯搅拌溶液中，滴加49. 71g(90. OOmmol)的10. 58% w/w的NaCl水溶液。观察到浓稠的 白色悬浮液形成。混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却到5-10°C。然后滴加正己烷(54mL)， 悬浮液在5-10°C下搅拌1小时。滤出固体并用15mL的醋酸异丁酯洗涤，得到17. 69g物料(L0D 26. 54%，产率91. 9% )。湿物料(16. 60g)与55mL的水一起在室温下搅拌1小时。再将悬浮液冷却到 5-10°C并搅拌30分钟。过滤悬浮液并用17mL水洗涤，得到12. 45g物料(L0D 4. 45%，产 率97· 6% )。湿物料(11. 52g)溶于44mL的乙醇并过滤除掉不溶颗粒，真空蒸馏出约70%的溶 剂，剩余的溶剂用两份44mL的醋酸异丁酯置换。将醋酸异丁酯(66mL)加入到所得到的悬浮液中，加热混合物直至溶解。将溶液 冷却到85°C，再滴加27. 5mL的正己烷。所得到的悬浮液冷却到0_5°C并在此温度下搅拌 1小时。滤出固体并用IOmL的醋酸异丁酯洗涤，得到16. 69g的物料(L0D 35. 82%，产率 97. 3% )。最后，15. 59g湿物料和60mL的醋酸异丁酯一起加热至溶解。将溶液冷却到0_5°C 并在此温度下搅拌1小时。滤出固体并用IOmL的醋酸异丁酯洗涤，产品在真空60°C下干燥 4小时得到9. 68g的白色固体(产率96. 7% )。总产率84. 4%。对干燥的固体做了如下分析测试电位法测试100. 2%, Cl含量8. 97% (理论 含量9.01%)；旋光系数[a ]D2° :-29· 1° (C = 2,MeOH)；熔点范围180· 4-180. 9°C;HPLC 99. 98% 面积)；红外光谱见图6。实施例5 由西那卡塞醋酸盐制备西那卡塞盐酸盐在5-10°C下，向根据实例3制得的15. OOg (35. 93mmol)西那卡塞醋酸盐的69mL的 醋酸异丁酯搅拌溶液中，滴加21. 76g(47. 79mmol)的8% w/w的HCl水溶液。观察到白色浓 稠的悬浮液形成。混合物在5-10°C下搅拌30分钟，再滴加54mL的正己烷，悬浮液在5_10°C 下搅拌1小时。滤出固体并用15mL的醋酸异丁酯洗涤，得到20. 50g物料(L0D 34. 09%, 产率95· 5% )。湿物料(18. 55g)与55mL的水一起在室温下搅拌1小时。再将悬浮液冷却到 5-10°C并搅拌30分钟。过滤悬浮液并用15mL水洗涤，得到15. 83g物料(L0D 25. 55%，产 率96· 4% )。湿物料(14. 86g)溶于44mL的乙醇中并过滤除掉不溶颗粒，真空蒸馏出70%的溶 剂，剩余的溶剂用两份44mL的醋酸异丁酯置换。将醋酸异丁酯(66mL)加入到所得到的悬浮液中，加热混合物直至溶解。将溶液 冷却到85°C，再滴加27. 5mL的正己烷。所得到的悬浮液冷却到0_5°C并在此温度下搅拌 1小时。滤出固体并用IOmL的醋酸异丁酯洗涤，得到9. OOg的物料(L0D :0. 53%，产率 80. 9% )。最后，8. Ilg湿物料和54mL的醋酸异丁酯一起加热至溶解。将溶液冷却到0_5°C 并在此温度下搅拌1小时。滤出固体并用IOmL的醋酸异丁酯洗涤，产品在真空60°C下干燥 4小时得到7. 88g的白色固体(产率97. 7%)。总产率72. 7%。对干燥的固体做了如下分析测试电位法测试100. 1%，Cl含量8. 99% (理论 含量9.01% )；熔点范围180· 7_180· 9°C ；HPLC 99. 97 % 面积)；红外光谱(KBr)， v(cm_1) 3063, 3051, 2962, 2864, 2797, 2750, 2712, 2642, 2513 和 2428 (C_H st 和 +NH st) 1599，1587，1518(ArC-C st)，1479，1450，1404，1379，1339，1327，1304，1261，1252， 1200，1178，1167，1128，1094，1070，1018，1007，980，920，901，895，878，845，804，797，773，746，729，704，663 (见图 6)。 虽然在某种程度上已较详细对本发明作了说明和示出，但应理解仅仅通过实施例 进行了所述公开。对于本领域技术人员来说，在不偏离本发明的主旨和范围前提下，能对各 种操作条件和步骤顺序做多种改变。
权利要求
制备西那卡塞盐酸盐的方法，所述方法包括i.提供西那卡塞羧酸盐，并且ii.通过阴离子交换反应将所述西那卡塞羧酸盐转化为西那卡塞盐酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述西那卡塞羧酸盐是西那卡塞的(V5羧酸盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述西那卡塞羧酸盐是西那卡塞醋酸盐。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述提供西那卡塞羧酸盐的步骤包括(i)在有机溶剂和水的混合物中用羧酸与西那卡塞游离碱接触；(ii)去除所述混合物中的水，和(iii)可选地，从所述混合物中分离西那卡塞羧酸盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述羧酸是的羧酸。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述羧酸是醋酸。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述通过阴离子交换反应将所述西那卡塞羧酸盐转 化为西那卡塞盐酸盐的步骤包括(i)在有机溶剂和水的混合物中将所述的西那卡塞羧酸盐与氯离子化合物供体接触，(ii)从所述混合物中分离西那卡塞盐酸盐，(iii)可选地，纯化所述西那卡塞盐酸盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述氯离子化合物供体是氯化氢、盐酸、碱金属氯化 物和氯化铵中的至少一种。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述氯离子化合物供体是盐酸和氯化钠中的至少一种。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述西那卡塞羧酸盐是根据权利要求4所述的方法 制备的。
11.根据权利要求1-10所述的方法制备的西那卡塞盐酸盐。
12.含有根据权利要求11制备的西那卡塞盐酸盐的制剂。
13.西那卡塞醋酸盐。
14.西那卡塞醋酸盐，其特征主要由图2所示的红外光谱示出。
15.制备西那卡塞醋酸盐的方法，所述方法包括(i)在有机溶剂和水的混合物中用醋酸与西那卡塞游离碱接触；(ii)去除所述混合物中的水，和(iii)从所述混合物中分离西那卡塞醋酸盐。
16.如权利要求4、7和15中任一权利要求所述的方法，其中所述有机溶剂是醇类溶剂 和酯类溶剂中的至少一种。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述醇类溶剂是醇类溶剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述醇类溶剂是异丙醇。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述酯类溶剂是醋酸酯溶剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述醋酸酯溶剂是醋酸异丁酯。
全文摘要
本发明涉及制备西那卡塞盐酸盐的改进方法。本发明提供制备西那卡塞盐酸盐的高效且经济的方法，其适于工业化实施，即其使用少量的酸化试剂和溶剂而提供高纯度的西那卡塞盐酸盐。本发明还涉及制备包括西那卡塞醋酸盐在内的西那卡塞羧酸盐的方法。
文档编号C07C209/68GK101932549SQ200880113660
公开日2010年12月29日 申请日期2008年9月18日 优先权日2007年9月18日
发明者伯纳蒂诺·曼其昂 申请人:麦迪凯姆股份公司