专利名称：增加生物活性化合物的体内生物活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有增加的体内生物活性的化合物，特别涉及具有增加的诸如抗线虫 活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陈代谢影响活性和/或抗癌活性之类的药物活性的 化合物。本发明还涉及一种制备所述化合物的方法，以及该化合物在治疗需要治疗的哺乳 动物，优选地在治疗需要治疗的人的过程中的应用。
背景技术：
化合物的体内生物活性，特别是化合物或药物的药物活性是由其药物动力学参数 来确定的。通常来讲，使用药物动力学参数来描述人体或动物体对药物的反应。这些参数的 示例是人体或动物体中的药物吸收、药物分布、新陈代谢转化或药物降解。此外，使用药效参数来描述人体或动物体对药物的反应。换言之，药效参数涉及 化合物或药物的活性机制，诸如受体的激动活性或拮抗活性、膜损伤、免疫应答的抑制或激 活、DNA结合、有影响的化学反应、有影响的信号级联放大等。将另外的化合物耦合(诸如共价耦合或连接(linking))到已知的药物会很大程 度地影响药物的药物动力学参数，诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或新陈 代谢转化或药物降解。例如，通过(共价)耦合的化合物使药物的吸收增加，从而只要较低的药物浓度就 能够达到没有(共价)耦合到化合物的药物所需的浓度的治疗效果。当这样的(共价)耦合的化合物有利地改善药物的分布时(诸如将药物定位到体 内的特定位置，该药物仅局部地在该位置发挥其治疗活性)，获得了相似的效果。其他优点 还可以是降低毒性。此外，如果(共价)耦合的化合物根据药物的药物活性形式使药物的新陈代谢转 化降低或增加，则可以降低待给服的药物的浓度或者尝试改变治疗方案。(共价)耦合的化合物还可能影响药物的一种或多种药效参数。在这种情况下效 果可能是额外的(即，(共价)耦合的化合物和药物的药物活性的总和)或协同的。此外，(共价)耦合的化合物与药物结合可能提供之前没有认识到或者未知的有 益药物活性。无论(共价)耦合的化合物的作用机制(即，提高甚或是提供药物动力学和/或 药效参数或特性)是什么，都可以通过例如降低要被给服的药物的量来获得改善且有益的 治疗效果。作为另一示例，通过例如改善的药物(局部)分布或者增加或降低的新陈代谢转 化而提供的降低的毒性能够使药物的浓度增加，因此可以获得提高的有益药效。
发明内容
考虑到根据药物的药物动力学和/或药效特性或特点而将化合物(共价)耦合到
7已知的药物的上述可能益处和优点，本发明的目的在于提供将(已知)药物(共价)耦合 到化合物这样的组合。根据本发明，本发明的目的通过包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物来实 现，青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物，优选的是具有药物活性 的化合物，从而增加所述化合物的生物活性，优选的是药物活性 本发明的发明人惊奇地发现将根据通式(I)的青蒿素衍生物共价耦合到具有生 物活性的化合物，优选的是药物，对所述化合物的生物活性，优选的是药物活性有有益的影 响。在多数情况下并优选地，通过有利地影响生物活性化合物(优选的是药物)的一 种或多种诸如人体或动物体中的药物吸收、药物分布和/或药物新陈代谢转化之类的药物 动力学参数，提供了有益的生物活性，优选的是药物活性。然而，上述内容并没有排除如下情形根据本发明的共价耦合的青蒿素衍生物可 能地、额外地通过提供一种或多种改善的，甚或新的药效特性来影响所述生物活性化合物 的生物活性，优选的是药物活性。作为起始化合物，根据通式(I)的青蒿素衍生物包括在位置1和/或位置2的至 少一个耦合基团(coupling group)，以与诸如-OH基团的生物活性化合物反应。除了在位置1或2提供至少一个耦合基团以外，根据本发明的青蒿素衍生物起始 化合物还可以在位置1或2被支链或非支链的Ci-Q烷基或芳基(诸如甲基、乙基或丙基基 团，优选的是甲基基团)取代。根据本发明通式(I)的青蒿素衍生物的一种可以从已知的抗疟疾药物青蒿素的 生物合成的中间体(即，双氢青蒿素(DHA))衍生而来。根据本发明的该方面，在双氢青蒿素(DHA)的位置1或2上的丙酸酯、异丙酯、丁 酸酯和乙酸酯部分根据本发明也是尤为适用的。在双氢青蒿素的情况下，初始青蒿素衍生物的位置1包括-0H基团，该-0H基团允 许生物活性化合物例如通过酯化反应或醚化反应共价耦合到位置1。这些反应是有机化学领域的公知常识，并且可以在多数有机化学教科书(诸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脱氧青蒿素。在该起始化合物中，能够在 位置2提供诸如-0H的耦合基团。提供式(I)的另一起始青蒿素衍生物是脱水双氢青蒿素(AHA)。该化合物包括位 置1和位置2之间的双键，从而允许生物活性化合物通过中间反应共价耦合到位置1或位置2，中间反应例如为在位置1提供相应的衍生物的0、N或S的亲核反应，或者通过反马可 尼可夫加成(anti-markofnikoffaddition)在位置2的羟基化反应。这些反应是有机化学领域的公知常识，并且可以在多数有机化学教科书(诸如 Organic Chemistry, John Mcmurry, Brooks/Cole,6th edition)中找到。因此，在本发明的优选实施例中，根据本发明的青蒿素衍生物从由双氢青蒿素、脱 水双氢青蒿素和脱氧青蒿素组成的组中选择的化合物衍生而来。在本发明的优选实施例中，生物活性化合物，优选的是药物活性化合物通过硫键 (-S-)、醚键(-0-)、酯键(-0C0-)或胺键(-N-)被耦合到根据本发明的青蒿素衍生物(诸如
脱水双氢青蒿素)。在本发明的该实施例中具体优选的是硫键(-S-)和醚键(-0-)。根据一个优选实施例，本发明的具有生物活性的化合物在根据通式(I)的化合物 的位置1上共价连接到本发明的青蒿素衍生物。根据另一优选实施例，本发明的具有生物活性的化合物在根据通式(I)的化合物 的位置2上共价连接到本发明的青蒿素衍生物。在本发明具体优选的实施例中，被共价耦合到青蒿素衍生物的生物活性化合物是 N-(1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。N-(1H_苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯是一种抗线虫的制剂，特别是杀真菌剂，还 以诸如 carbendazim、carbendazole、mecarzole、funaben 等多个同义词来命名。N-(1H_苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合 有益地提高该药物抗线虫，特别是抗真菌的活性。根据本发明该实施例的最优选的方面，本发明提供一种根据式(II)的化合物 或者提供一种根据式(III)的化合物 在本发明的具体特别优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的 生物活性化合物是甲氧基乙酸(methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸是一种免疫抑制剂，还被称作甲氧基乙酸(methoxyethanoicacid)或2-甲氧基乙酸(2-methoxyacetetic acid)。甲氧基乙酸与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合有益地提高该药物的免疫 抑制活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(IV)的化合物 在本发明另一具体优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是2，2-二氯乙酸酯。2，2-二氯乙酸酯影响葡萄糖新陈代谢、降低乳酸盐或酯、活化脱氢酶复合物。2，2_ 二氯乙酸酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合有益地提高该药物的 新陈代谢影响活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(V)的化合物 在本发明又一具体优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是5-氟-1H-嘧啶-2，4- 二酮。5-氟-1H-嘧啶-2，4- 二酮是抗肿瘤的抗代谢物。5-氟-1H-嘧啶_2，4_ 二酮通 过阻断脱氧尿苷酸向胸苷酸的胸苷酸合成酶转换来干扰DNA合成。5-氣-1H- 口密 -2,4- 二丽还以 fluorouracil、fluoroplex、adrucil、efudex、 timazin等同义词来命名。5-氟-1H-嘧啶-2，4- 二酮与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合尤其有益地 提高该药物的抗癌活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(VI)的化合物 根据本发明再一具体优选的实施例，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是乙酸酯。乙酸酯在体内被用作反刺激剂，还被用作反应物。乙酸酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合尤其有益地提高该药物的反刺 激剂活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(VII)的化合物
(VII)在本发明另一具体优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是异丁酸酯。异丁酸酯具有抗增殖作用。异丁酸酯对组蛋白的乙酰化和去乙酰化产生影响，从 而对细胞生长调控、细胞分化和细胞凋亡产生影响。异丁酸酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合尤其有益地提高该药物的抗 增殖活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(VIII)的化合物 在本发明又一具体优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是丁酸酯。丁酸酯是组胺拮抗剂。丁酸酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合尤其有益地提高该药物的组胺 拮抗活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(IX)的化合物
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在本发明又一具体优选的实施例中，共价耦合到根据本发明的青蒿素衍生物的生 物活性化合物是丙基戊酸酯。丙基戊酸酯是用在癫痫症的治疗中的具有抗惊厥特性的脂肪酸。丙基戊酸酉旨还以 valproic acid、epilim、convulex、eurekene、labazene、 selenica、orfiril、valerin 等同义词命名。丙基戊酸酯与根据本发明的青蒿素衍生物的共价耦合尤其有益地提高该药物的 抗惊厥活性。根据本发明该实施例的最优选方面，本发明提供一种根据式(X)的化合物
物
本发明还涉及一种根据式(XI)或者式(XII)的根据本发明的化合物的中间产 根据另一方面，本发明涉及一种获得根据本发明的化合物的方法，其中，该方法包 括通过硫键(-S-)、醚键(-0-)、酯键(-0C0-)或胺键(-N-)将如上所述的青蒿素衍生物在 位置1或位置2共价连接到如上所述的具有生物活性的化合物的步骤，从而增加所述生物 活性化合物的生物活性。考虑到根据本发明的化合物提供的治疗效果，本发明还涉及一种用于提高如上限 定的化合物的生物活性的如上限定的青蒿素衍生物的应用。根据另一方面，本发明涉及一种用作药物的如上限定的化合物。根据又一方面，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗需要该治疗的哺乳动 物，优选是人的药物中的应用。在上述应用的优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗受到线虫 感染的哺乳动物，优选是人的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是N-(1H-苯并 咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。在上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗需要 免疫抑制的哺乳动物，优选是人的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是甲氧基乙酸。在上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗遭受 新陈代谢疾病的哺乳动物，优选是人的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是2，
2-二氯乙酸酯。在上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗遭受 新陈代谢疾病需要免疫抑制或者尤其是罹患癌症的哺乳动物，优选是人的药物中的应用， 其中，具有生物活性的化合物是5-氟-1H-嘧啶-2，4- 二酮。在上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗遭受 刺激困扰的哺乳动物的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是乙酸酯。在上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗罹患 癌症的哺乳动物的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是异丁酸酯。根据上述应用的另一优选实施例中，本发明涉及如上限定的化合物在制备治疗需 要免疫抑制的哺乳动物的药物中的应用，其中，具有生物活性的化合物是丁酸酯。
具体实施例方式将使用下面的本发明优选实施例的制备示例来进一步描述本发明。示例示例1 根据本发明的青蒿素衍生物的一般合成
13 向双氢青蒿素(DHA，2. 56g,9mmol)和苯并咪唑衍生物(N-(1H_苯并咪唑_2_基) 氨基甲酸甲酯，1.80g，8.07mmol)的干燥二乙醚(50mL)的搅拌溶液中加入三氟化硼二乙醚 (lmL)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并且用饱和的NaHC03水溶液淬灭，并用MgS04干燥。过滤并浓缩滤液，提供了残余物，采用乙酸乙酯/己烷(10 90)对残余物进行层 析，得到黄色固体产物(差向异构体的混合物)。产量是2.37g(70% )，熔点168-170°C。1H NMR 0. 85-1. 81 (m, 17H)，1. 97-2. 03 (m, 1H)，2. 13-2. 23 (m, 1H)，2. 23-2. 28 (m, 0. 5H)，3. 75 (s, 3H)，4. 78 (s)，4. 81 (s)，5. 41 (s, 1H)，5. 56-5. 66 (两个单峰(singlet)，1H)， 7. 18-7. 38 (m, 2H)，7. 55-7. 62 (m, 1H)。示例3 :5_(双氢青蒿素基氧基)-lH_苯并[d]咪唑-2-基氨基甲酸甲酯(Methyl 5- (dihydroartemisinyloxy) -lH-benzo [d] imidazol-2-ylcarbamate)) (lb)的合成 其中，在至少礼或R2是根据本发明的生物活性分子的前提下，礼和R2是H或者是 根据本发明的生物活性分子。向含有75mL液态NH3的三颈烧瓶中加入大约0. lg的小块的Na，之后缓慢加入 2. 37g(10mmol)甲基苯并咪唑衍生物，并且搅拌该混合物。取出少量反应混合物通过薄层层 析来监控反应。2小时之后，反应完成并且随后通过加入氯化铵来淬灭，并使氨蒸发。通过小心地加入水中和过量的Na，并用醚反复萃取所得产物并用二氯甲烷/己烧 进行重结晶，得到1. 8g(8. 07mmol,80. 7% )期望的产物。示例2:硫代苯并咪唑衍生物5_(双氢青蒿素基硫基)-lH_苯并[d]咪 唾一2-基氨基甲酸甲酉旨(methyl 5-(dihydroartemisinylthio)-lH-benzo[d] imidazol-2-ylcarbamate)) (la)的合成 除了层析的洗脱液为乙酸乙酯/己烷(5 95-10 90)梯度模式以外，使用在示 例2中描述的方法使3. 42g(12mmol)DHA与N-(1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(1. 94g， lOmmol)反应。获得的产物进一步用二氯甲烷重结晶成为黄色固体(2. 98g,63% )(差向异构体 的混合物)，熔点172-175°C。1H NMR 0. 86-1. 80 (m, 17H)，1. 99-2. 02 (m, 1H)，2. 13-2. 23 (m, 1H)，2. 23-2. 28 (m, 0. 5H)，3. 71(s，3H)，4. 78(s)，5. 50(m，lH)，(s)，5. 41 (s，1H)，5. 56-5. 58 (两个单峰，1H)， 6. 78-6. 90 (m, 1H)，7. 25-7. 69 (m, 2H)。示例4:2_((双氢青蒿素基羰基)甲氧基)乙酸 (2-((Dihydroartemisinylcarbonyl)methoxy)acetic acid)(2a)的合成
向DHA(2.84g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)的搅拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(1. 95g，16mmol)和二甘醇酐(3. 48g，30mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。在减压下去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯 化，从而得到白色固体产物(3. 80g，95%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，提供白色针状物(熔 点 168-171 °C )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d, J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 45(s，3H， 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H)，2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0， 3. 0Hz, 1H), 2. 55 (m, 1H, H_9)，4. 25(s，2H，0CH2C00)，5. 40(s，2H，C0CH20) 5. 45 (s, 1H, H_12)， 5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10)。示例 5 :2，2-二氯乙酸双氢青蒿酯(Dihydroartemisinyl-2，2-dichloroacetate) 的合成
除了层析的洗脱液为乙酸乙酯/己烷(5 95)以外，将4_( 二甲氨基)吡啶 (1.95g，16mmol)、二甘醇酐(3. 48g,30mmol)和 DHA(2. 84g, lOmmol)用于使用上述方法的合 成。获得黄色固体产物(3.44g，87% )，熔点160-163°C。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d, J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 45(s，3H， 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H)，2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0， 3. 0Hz,1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，5. 40 (s,1H, H_12)，5. 90 (d, J = 10. 0Hz,1H, H_10)，6.25 (s, 1H, C0CHC12)。示例6:5-氟-4_(双氢青蒿素基氨基)嘧啶-2(1H)_酮 (5-Fluoro-4- (dihydroartemisinly amino) pyrimidin-2 (1H) -one)的合成向DHA(2. 56g,9mmol)和氟尿嘧啶(1. 04g，8. 05mmol)的干燥二乙醚(50ml)的搅 拌溶液中加入三氟化硼_ 二乙醚(1ml)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHC03水溶液淬灭，并用MgS04干燥。过滤并浓缩滤液，提供了残余物，采用乙酸乙酯/己烷(10 90)对残余物进行层 析，得到黄色固体产物(差向异构体的混合物，2. 36g，74% )，熔点165-170°C。 1H 匪R 0. 86(d，J = 7. 0Hz，3H，9-Me)，0. 97(d，J = 5. 95Hz，3H，6-Me)，1. 45(s，3H， 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H)，2. 39(ddd, J = 14. 5,5. 0， 3. 0Hz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，5. 40 (s, 1H, H-12)，5. 90 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H_10)。示例7 脱水双氢青蒿素(Anhydrodihydroartemisinin，AHA)的合成 将处于氩气氛下的50ml圆底烧瓶中的双氢青蒿素(DHA，456mg，1. 6mmol)的干燥 的CH2Cl2(16ml)溶液冷却到-20°C。向该溶液中加入三乙基硅烷(0.40ml，2. 4mmol)和三氟化硼-乙醚络合物 (0. 24ml, 1. 92mmol)。然后，用2小时该溶液升温至5°C，之后加入15ml水。将有机层分离、用水洗涤多次并用Na2S04干燥。将该溶液浓缩，并且通过快速层析 (己烷/CH2Cl2/6 4)纯化粗产品，从而提供380mg纯产物(88% )，熔点104_106°C。
向脱水双氢青蒿素(AHA) (2. 08g，7. 8mmol)的THF(20ml)溶液中逐滴加入用冰冷 却的BH3/THF复合物的THF溶液(1M ； 14ml)。在室温下搅拌1小时后，用THF-水(1 1 ；在0°C向DHA(2. 56g,9mmol)的搅拌溶液中加入三氟化硼-二乙醚(3ml)，并且缓 慢地将该混合物升温至室温，搅拌2小时，然后用饱和NaHC03水溶液淬灭并用MgS04干燥。过滤并浓缩滤液，提供了残余物，采用乙酸乙酯/己烷(10 90)对残余物进行层 析，得到白色固体产物(2. 15g，90% )，熔点95-98°C01HNMR 0. 98 (d, J = 5. 8Hz，3H，6_Me)，1. 02-1. 39 (m，2H)，1. 42 (m，3H，9_Me)， 1. 44-1. 75 (m, 8H)，1. 87-1. 96 (m, 1H)，2. 00-2. 12 (m, 2H)，2. 35-2. 46 (m, 1H)，5. 54 (s, 1H, H-12)，6. 18(s，J_1H,10-H)ppm。示例8:脱氧青蒿素的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的搅拌溶液中加入4-( 二甲氨基)口比 唳(0. 5g，4. lmmol)和乙酸酐(3. 06g，30mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。在减压下 去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯化，从而得到白色固 体产物(6.80g，84%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色针状物(熔点129-131°C)。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d，J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 45 (s， 3H, 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H)，2. 12(s，3H，H_C0CH3)， 2. 39 (ddd, J = 14. 5，5. 0，153. 0Hz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，5. 45 (s, 1H, H_12)，5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10)。
示例10 异丁酸双氢青蒿酯的合成向DHA(5g，17.6mmol)的二氯甲烷(200ml)的搅拌溶液中加入4-( 二甲氨基)口比 唳(0. 6g,4. 9mmol)和异丁酸酐(4. 0g，25mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。在减压 下去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯化，从而得到浓稠 液体产物(6. 80g,84% )01HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9-Me) ,0. 97 (d, J = 5. 95Hz, 3H, 6-Me), 1. 17-1. 24(m，6H) 1. 45 (s, 3H, 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz,
4ml)处理该混合物，然后用K0H水溶液(10% ； 10ml)和H202水溶液(50% ；4ml)的混合物处理。下面，将反应混合物搅拌5分钟，过滤并蒸发。用水洗涤残余物并将残余物放入 Et20中，并且使醚溶液干燥(MgS04)并蒸发，从而提供通过柱层析(己烷/乙酸乙酯)分离 的异构体混合物的白色固体。示例9 乙酸双氧青嵩酉旨(dihydroartemisinylacetate)的合成
181H)，2. 39 (ddd, J = 14. 5，5. 0，153. 0Hz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，2. 68 (m, 1H, COCH)，5. 45 (s, 1H, H-12)，5. 850 (d, J = 10. OHz, 1H, H_10)。示例 11 丁酸双氧青嵩酉旨(dihydroartemisinylbutyrate)的合成 向DHA(5g，17.6mmol)的二氯甲烷(300ml)的搅拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(0.6g，4.9mmol)和异丁酸酐(4. 0g，25mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。在减压 下去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯化，从而得到浓稠 液体产物(5. 9g,95% ) 1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz,3H,9-Me) ,0. 97 (d, J = 5. 95Hz, 3H, 6-Me), 1. 17-1. 24 (m, 6H)，1. 45 (s，3H，3_Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0,3. OHz, 1H)，2. 39 (ddd, J = 14. 5，5. 0，153. OHz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，2. 68 (m, 1H, COCH)，5. 45 (s, 1H, H-12)，5. 850 (d, J = 10. OHz, 1H, H_10)。示例12 2-丙基戊酸双氢青蒿酯的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的搅拌溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶 (0. 5g，4. lmmol)和三乙胺(3. 03g, 30mmol)，在-30°C向该溶液加入2-丙基戊酰氯(4. 87g， 30mmol)，不断搅拌该反应混合物2小时，缓慢地将该混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯 化，从而得到白色固体产物(10.22g，80%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色针状物 (熔点 141-145°C )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 90 (t,6H)，0. 97 (d, J = 5. 95Hz,3H, 6-Me)， 1. 33 (m, 4H)，1. 45 (s, 3H, 3_Me)，1. 64 (m, 4H)，1. 23-1. 94 (m, 9H)，2. 04 (ddd, J = 14. 5,5. 0, 3. OHz, 1H)，2. 29 (t, 1H)，2. 39 (ddd, J = 14. 5，5. 0，153. OHz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，5. 45 (s,
示例13 :2，2-二甲基丙酸双氢青蒿酯的合成向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的搅拌溶液中加入4-( 二甲氨基)吡 啶(0. 5g，4. lmmol)和三甲基乙酸酐(5. 59g，30mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。用 水(2X100ml)洗涤粗混合物并在减压下去除溶剂，并且用乙酸乙酯/己烷重结晶该产物， 从而提供在101-104°C熔化的白色固体(6. 9g,75% )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d，J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 25 (s， 9H C(CH)3)，1. 45(s，3H，3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H)，2. 04(ddd，J = 14. 5，5. 0，3. 0Hz，1H)， 2. 39 (ddd, J = 14. 5，5. 0，153. 0Hz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，5. 45 (s, 1H, H-12)，5. 850 (d, J = 10. 0Hz,1H, H-10)。
示例14 双氢青蒿素基巯基乙酯(Dihydroartemisinylthioethyl)的合成
AJ将DHA(7. lg，25mmol)和胱胺(2. 7g，35mmol)溶解在300ml 二氯甲烷中，并且在 0°C缓慢加入三氟化硼-二乙醚(10ml)。在0°C搅拌该反应混合物3小时，接下来在室温搅 拌1小时。该反应用5%的NaHC03淬灭并用二氯甲烷萃取。在减压下去除溶剂，并且使用 乙酸乙酯/己烷(10 90)通过柱层析将残余物纯化，从而提供褐色蜡状产物6. 5g。 示例15 :3，5-双叔丁基-2-(双氢青蒿素氨甲基)酚 将DHA(7. lg,25mmol)和 3，5_ 双叔丁基 _2_ (氨甲基)酚(7. 06g,30mmol)溶解在 300mL 二氯甲烷中，并且在0°C缓慢加入三氟化硼-二乙醚(10ml)。在0°C搅拌该反应混合 物3小时，接下来在室温搅拌1小时。该反应用5%的NaHC03淬灭并用二氯甲烷萃取。在 减压下去除溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(20 80)通过柱层析将残余物纯化，从而提供 固体产物6. 0g。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d，J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 34 (s， 18H)，1. 45 (s, 3H, 3-Me)，1. 23-1. 94(m，9H) ,2. 04(ddd, J = 14. 5,5. 0,3. 0Hz, 1H)， 2. 39 (ddd, J = 14. 5,5. 0，153. 0Hz, 1H)，2. 55 (m, 1H, H_9)，3. 91 (s,2H)，5. 850 (d, J = 10. 0Hz, 1H, H-10)，5. 45 (s, 1H, H-12)，6. 44 (d, 1H)，6. 76 (d, 1H)。示例16 双氢青蒿素基N，N_ 二甲基乙酰胺的合成 向DHA(7. lg,25mmol)的二氯甲烷(400ml)的搅拌溶液中加入4-(二甲氨基)吡唆 (0. 5g，4. lmmol)和二甲氨基甲酰氯(3. 23g，30mmol)，并且不断搅拌该反应混合物过夜。用 7jC (2X 100ml)洗涤粗混合物并在减压下去除溶剂，并且用乙酸乙酯/己烷重结晶该产物， 从而提供黄色固体8. 0g(90% )。1HNMR 0. 86 (d, J = 7. 0Hz，3H，9_Me)，0. 97 (d，J = 5. 95Hz，3H，6_Me)，1. 45 (s， 3H, 3-Me), 1. 23-1. 94 (m, 9H), 2. 04 (ddd, J = 14. 5，5. 0，3. 0Hz，1H)，2. 39 (ddd，J = 14. 5, 5. 0，153. 0Hz, 1H) ,2. 55 (m, 1H, H_9)，2. 90(s，6H，N(CH3)25. 45 (s, 1H, H-12) ,5. 850 (d, J =10. 0Hz,1H, H-10)。
权利要求
一种包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物，所述青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物或该化合物的药物可接受的盐，从而增加所述具有生物活性的化合物的生物活性。FPA00001133130100011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物通过硫键-S-、醚 键-O-、酯键-OCO-或胺键-N-被共价连接到所述青蒿素衍生物。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物在位置1共价连 接到所述青蒿素衍生物。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物在位置2共价连 接到所述青蒿素衍生物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，所述青蒿素衍生物从由双氢青蒿 素、脱水双氢青蒿素和脱氧青蒿素组成的组中选择的化合物衍生而来。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是 Ν-(1Η-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是甲氧 基乙酸。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是2，2-二氯乙酸酯。
9.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是 5-氟-IH-嘧啶-2，4-二酮。
10.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是乙酸酯。
11.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是异丁酸酯。
12.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是丁酸酯。
13.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，所述具有生物活性的化合物是丙 基戊酸酯。
14.一种根据式(II)的化合物
15.一种根据式(III)的化合物
16.一种根据式(IV)的化合物
17.一种根据式(V)的化合物
18.一种根据式(VI)的化合物
19.一种根据式(VII)的化合物
20.一种根据式(VIII)的化合物
21.一种根据式(IX)的化合物
22.一种根据式(X)的化合物
23.一种根据式(XI)的青蒿素衍生物
24.一种根据式(XII)的青蒿素衍生物
25.一种根据式(XIII)的化合物 (XIII)
26.一种根据式(XIV)的化合物 (XIV)
27.一种根据式(XV)的化合物 (XV)
28.一种根据式(XVI)的化合物
29.一种获得根据权利要求1至22或25至28中任一项所述的包含青蒿素衍生物的 化合物的方法，所述方法包括通过硫键-S-、醚键-O-、酯键-OCO-或胺键-N-将如权利要求 1-19中任一项所述的青蒿素衍生物在位置1或位置2共价连接到如权利要求1至22或25 至28中任一项所述的具有生物活性的化合物的步骤，从而提高所述具有生物活性的化合 物的生物活性。
30.如在权利要求1至28中的任一项中限定的青蒿素衍生物用于提高在权利要求1至 22或25至28中任一项中限定的具有生物活性的化合物的生物活性的应用。
31.一种如权利要求1至22或25至28中任一项所述的用作药物的化合物。
32.—种如权利要求1至22或25至28中任一项所述的化合物在制备治疗需要该治疗 的哺乳动物的药物中的应用。
33.一种如权利要求1至6、14或15中任一项所述的化合物在制备治疗受到线虫感染 的哺乳动物的药物中的应用。
34.一种如权利要求1至5、7或16中任一项所述的化合物在制备治疗需要免疫抑制的 哺乳动物的药物中的应用。
35.一种如权利要求1至5、8或17中任一项所述的化合物在制备治疗遭受新陈代谢疾 病的哺乳动物的药物中的应用。
36.一种如权利要求1至5、9或18中任一项所述的化合物在制备治疗遭受新陈代谢疾 病需要免疫抑制或者是罹患癌症的哺乳动物的药物中的应用。
37.一种如权利要求1至5、10或19中任一项所述的化合物在制备治疗遭受刺激困扰 的哺乳动物的药物中的应用。
38.一种如权利要求1至5、11或20中任一项所述的化合物在制备治疗罹患癌症的哺 乳动物的药物中的应用。
39.一种如权利要求1至5、12或21中任一项所述的化合物在制备治疗需要免疫抑制 的哺乳动物的药物中的应用。
40.一种如权利要求1至5、13或22中任一项所述的化合物在制备治疗需要抗惊厥活 性的哺乳动物的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有增加的体内生物活性的化合物，特别涉及具有增加的诸如抗线虫活性或抗真菌活性、免疫抑制活性、新陈代谢影响活性和/或抗癌活性之类的药物活性的化合物。具体来讲，本发明涉及一种包含根据通式(I)的青蒿素衍生物的化合物，青蒿素衍生物在位置1或2共价连接到具有生物活性的化合物，从而增加所述化合物或其药物可接受的盐的生物活性。
文档编号C07D493/20GK101855226SQ200880115197
公开日2010年10月6日 申请日期2008年9月10日 优先权日2007年9月10日
发明者弗兰斯·赫尔维·简森, 沙希德·艾哈迈德·索默洛 申请人:达夫拉法尔玛有限公司