作为生长激素释放激素受体调节剂的苯并噻唑的制作方法

专利名称：作为生长激素释放激素受体调节剂的苯并噻唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-芳酰基-N’ -(6-(任选取代的)烷基磺酰基苯并噻唑-2-基)脲， 涉及它们作为可用于调节食物摄取的生长激素释放激素(Ghrelin)受体调节剂的用途，涉 及包含它们的药物制剂，及涉及它们的制备方法。
背景技术：
生长激素释放激素，一种主要由胃肠中的内分泌细胞产生的循环激素，是生长激 素促分泌素受体(Hormone Secretagogue-Rec印tor，GHS-R)的内源性配体。已经表明，它 作用于下丘脑以增加食物消耗。该激素的循环水平在进食之前升高，并在食物摄取之后迅 速下降。因此，它可以充当生理性进食启动信号。循环水平在肥胖症中下降却在体重减轻 时上升，这预示其在能量平衡的长期控制中发挥作用。生长激素促分泌素受体是唯一已知 的生长激素释放激素受体。该受体的拮抗剂(或者部分激动剂或者反激动剂)可以阻断进 食启动并，由此减少食物摄取，和/或者阻断GHS活化的适当增加，而GHS活化的适当增加 被认为是由体重减轻时循环性生长激素释放激素的增加所致。另一方面，该受体的激动剂 可用于促进食物摄取，由此可用于治疗进食障碍如神经性厌食症，或者可用于治疗由癌症 或者AIDS所致的恶病质。GHS-R是具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(GPCR)。在过表 达克隆受体的细胞中，已经表明GHS-R与钙信号传导偶联，其尤其需要Gaqll的存在。这 类与钙偶联的GPCR特别适于使用FLira测定来筛选。有关该领域的最新综述参见Expert Opin.Ther. Patent 2002，12(11) 1599—1618。越来越多的证据表明，生长激素释放激素可具有控制葡萄糖稳态的作用，及 GHS-Rl拮抗剂可被证实可用于治疗糖尿病。生长激素释放激素和GHS-Rl在胰岛中表达， 及生长激素释放激素改变体外和体内的胰岛素分泌。生长激素释放激素和GHSR-/-小 鼠在葡萄糖耐量试验中显示出提高的葡萄糖耐量，这可能是因为胰岛素敏感性和胰岛素 分泌的提高。生长激素释放激素的去除还改善了 ob/ob小鼠的糖尿病表型。据报道，肽 和小分子生长激素释放激素拮抗剂可降低啮齿类动物葡萄糖耐量试验中的葡萄糖偏移 (glucoseexcursion)。有关该令页域的最新综述参见 Neuroendocrinology 2007, (Epub aheadof print)(D0I 10.1159/000109094)，86，215-228。生长激素释放激素具有调节胃肠功能的推定作用。其在禁食状态下引起特殊的运 动模式并在进食后发挥作用以加速胃排空。已经研究了其在术后肠梗阻和胃轻瘫中的应 用。有关该领域的最新综述参见 Current Opinion inPharmacology 20066(6)553-558。US2005/0171131和US2005/0070712披露了二氨基嘧啶衍生物具有GHS-R拮抗作用。WOO1/57008披露了 2_苯并噻唑基脲衍生物具有蛋白激酶抑制活性，及 W02005/037845披露了 2-苯并噻唑基脲衍生物具有泛素连接酶抑制活性。EP 198244披露了 2_氯-Ν_[[6-(2_三氟甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺和相关化合物具有作为杀虫剂的活性。
仍然需要副作用发生率低且可用于治疗肥胖症和/或者糖尿病的强效化合物。

发明内容
本发明提供式I的化合物或者其药用盐 其中R1代表卤素，硝基，任选被一个、二个或者三个氟取代的CV6烷基，C2_6烯基，C3_6环 烷基，苯基，苯氧基，苯基CV4烷基，苯氧基Ci_4烷基，吡咯基，RaS (0) n (0)。，其中Ra代表苯基 或者任选被一个或者多个氟取代的Cy烷基，η为0、1或者2，及ο为0，只是当η为2时，ο 为0或者1 ；其中取代基R1中的任何芳环任选被一个或者多个下列基团取代商素，Ch烷
基及Cp3烷氧基；R2代表H，卤素，任选被一个、二个或者三个氟取代的CV6烷基，C2_6炔基，C2_6烯基， CV6烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷基Ch6烷基，C3_6环烷氧基，硝基，氨磺酰基，RbRcN(CH2) p_，其中Rb和Re独立代表H，C1^6烷基，C1^6烷氧基羰基或者C3_6环烷基，或者Rb和Re与它们 所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额外的氧、氮、S或者SO2的3 10元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代CV6烷基，羟基，C1^6烷氧基羰 基或者-NR5R6,其中R5和R6独立代表H，CV6烷基，C1^6烷氧基羰基或者C3_6环烷基，或者R5 和R6与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的3 7元杂环，及ρ = 0、1、2、 3、4、5或者6 ；或者R2代表任选被-NRbRe取代的C^6烷氧基，其中Rb和Re如上所定义；或 者R2代表5或者6元杂芳基环，所述杂芳基环各自任选被一个或者多个Cy烷基取代或者 被一个或者多个式-NRbRe的氨基取代，其中Rb和Re如上所定义；或者R2代表(0)UR7，其中 u为0或者1，及R7代表经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者0 的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括 桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被一个或者多个下列基团取代羟基， 氧代，羧基，C1^6烷氧基羰基，任选被一个或者多个羟基和/或者Cp6烷氧基取代的Cp6烷氧 基，Cp6烷酰基，苯甲酰基，氨基，Cp3烷基氨基，二(Ch烷基)氨基，Cp6烷基，C3_6环烷基或 者C3_6环烷基CV4烷基，其中所述Cp6烷基，C3_6环烷基或者C3_6环烷基Cy烷基各自任选被 一个或者多个羟基和/或者Cp6烷氧基取代；R3代表Cp6烷基，羟基CV6烷基，氯代Cp6烷基，CV4烷氧基CV4烷基，c3_1(1环烷基 CV4烷基或者-(CH2)q-NRfRg，其中q为0、1、2、3、4、5或者6，所述亚烷基链任选被1、2、3或 者4个CV4烷基取代，及Rf和Rg独立代表H，任选被一个或者多个氟取代的C^6烷基，C3_10 环烷基(任选被一个或者多个氟和/或者被一个或者多个CV4烷基取代)，C3_10环烷基CV4 烷基，苯基Cy烷基，(CH2)v-RS其中ν为0、1、2或者3，及RL为经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式即 SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被 一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基和/或者Cp6烷氧 基取代的Cp6烷氧基，CV4烷酰基，苯甲酰基，氨基，CV3烷基氨基，二(Ch烷基)氨基，CV6 烷基，c3_1(1环烷基或者c3_1(1环烷基CV4烷基，其中所述CV6烷基，c3_1(1环烷基或者c3_1(1环烷 基Ci_4烷基各自任选被一个或者多个羟基和/或者Ch6烷氧基取代；或者Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额 外的氧、氮、S或者SO2的3 10元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代 氟，任选被氰基取代的Ci_4烷基，c3_6环烷基，羟基，C1^4烷酰基，CV4烷氧基CV4烷基，C1^6烷 氧基羰基，C1^4烷基磺酰基或者-NRhRi,及Rh和Ri独立代表H或者CV4烷基；或者R3 代表-(CH2) -A- (CH2) S-RJ，其中 r 为 2、3或者4，s 为 2、3 或者4，A为 N (Rk)-、 0、S、SO或者SO2,任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个Cy烷基取代，及把‘为羟基，C1^4烷 氧基，羧基，-CO2Ch烷基，-CONR12R13,其中R12和R13独立代表H或者C1^烷基，及Rk为H，C1^4 烷基或者C3_6环烷基；或者R3 代表-(CH2) -A- (CH2) s_NRmRn，其中 r 为 2 或者 3，s 为 2 或者 3，A 为 N (Rk)-、 0、S、SO或者SO2,任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个Ch烷基取代，Rm和Rn独立代表H或 者Cy烷基，及Rk为H，C1^4烷基或者C3_6环烷基；或者R3代表(CH2) t_R°，其中t为0、1、2或者3，及R°为经碳连接的饱和或者部分 不饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式 即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选 被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，Cp6烷氧基羰基，任选被一个或者多个羟 基或者Cp6烷氧基取代的CV6烷氧基，Ch烷酰基，苯甲酰基，氨基，CV3烷基氨基，二((V3烷 基)氨基，CV6烷基，c3_6环烷基或者c3_6环烷基CV4烷基，其中所述CV6烷基，c3_6环烷基或 者c3_6环烷基Ci_4烷基各自任选被一个或者多个羟基或者CV6烷氧基取代；或者R°代表含 有一个或者多个N、S或者0的芳香性5或者6元杂环基，所述杂环基任选被一个或者多个 下列基团取代卤素，C1^3烷基或者Ci_3烷氧基；或者R3代表C3_1(l环烷基(任选被一个或者多个式-NRpRtl的基团取代，其中Rp和Rtl 独立代表H，CV4烷基，C1^6烷氧基羰基，CV4烷酰基，C1^4烷基磺酰基或者Ci_4烷氧基Ci_4烷 基)；其中基团R3中的任何可用脂族碳原子任选被羟基、CV3烷基或者Ci_3烷氧基取代， 只要不超过六个位置以该方式取代即可；及基团R3中的任何可用芳族碳原子任选被卤素、 羟基、C1^3烷基或者CV3烷氧基取代，只要不超过四个位置以该方式取代即可；R4代表卤素，CV4烷基，CV4烷氧基，硝基，或者独立为如上所定义的RaS (O)n(O)。，饱 和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈 其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧 基，任选被一个或者多个羟基或者Cp6烷氧基取代的Cp6烷氧基，C1^4烷酰基，苯甲酰基，氨 基，C^3焼基氣基，一 (C^3焼基)氣基，C卜6焼基，C3—6 环烷基或者 环烷基 烷基，其中 所述Ch6烷基，c3_6环烷基或者c3_6环烷基CV4烷基各自任选被一个或者多个羟基和/或者 CV6烷氧基取代；或者R4代表吡咯基或者吡唑基，所述基团任选被一个或者多个CV6烷基取代；及m 为 0、1、2 或者 3。本发明提供式I的化合物或者其药用盐 其中R1代表卤素，硝基，任选被一个、二个或者三个氟取代的CV6烷基，C2_6烯基，C3_6环 烷基，苯基，苯氧基，苯基Cy烷基，苯氧基CV4烷基，吡咯基，吡啶基，RaS (0) n (0)。，其中Ra代 表苯基或者任选被一个或者多个氟取代的Cy烷基，η为0、1或者2，且ο为0，只是当η为 2时，ο为0或者1 ；其中取代基R1中的任何芳环任选被一个或者多个下列基团取代卤素，
(V3烷基或者CV3烷氧基；R2代表H，卤素，任选被一个、二个或者三个氟取代的CV6烷基，C2_6炔基，C2_6烯基， CV6烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷基CV6烷基，C3_6环烷氧基，硝基，RbReN(CH2)p-,其中Rb和 Rc独立代表H，CV6烷基或者C3_6环烷基，或者Rb和Re与它们所相连的氮原子一起代表饱和 或者部分不饱和的任选包含额外的氧、氮、S或者SO2的3 10元杂环，其中所述杂环任选被 一个或者多个下列基团取代烷基或者-NRbR%其中Rb和Re如上所定义，及ρ = 0、1、2、 3、4、5或者6 ；或者R2代表任选被-NRbRe取代的C^6烷氧基，其中Rb和Re如上所定义，或者 R2代表基团S02NRdR%其中Rd和IT独立代表H或者C^6烷基；或者R2代表5或者6元杂芳基 环，所述杂芳基环各自任选被一个或者多个Cy烷基取代或者被一个或者多个式-NRbRe的 氨基取代，其中Rb和K如上所定义；或者R2代表经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一 个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式即SO或者SO2, 所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被一个或者多 个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基或者烷氧基取代的CV6烷 氧基，烷酰基，苯甲酰基，氨基，Cp3烷基氨基，二(Ch烷基)氨基，Cp6烷基，C3_6环烷基 或者C3_6环烷基CV4烷基，其中所述Cp6烷基，C3_6环烷基或者C3_6环烷基Cy烷基各自任选 被一个或者多个羟基或者Cp6烷氧基取代；R3代表Cp6烷基，羟基CV6烷基，氯代Cp6烷基，CV4烷氧基CV4烷基，C3_1(1环烷基 CV4烷基或者-(CH2)q-NRfRg，其中q为0、1、2、3、4、5或者6，所述亚烷基链任选被1、2、3或 者4个CV4烷基取代，及Rf和Rg独立代表H，任选被一个或者多个氟取代的C^6烷基，C3_10 环烷基(任选被一个或者多个氟和/或者被一个或者多个CV4烷基取代)，C3_10环烷基CV4 烷基，苯基Cy烷基，(CH2)t-R1,其中t为0、1、2或者3，及R1为经碳连接的饱和或者部分不 饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式即 SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被 一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基或者烷氧基取代的Cp6烷氧基，CV4烷酰基，苯甲酰基，氨基，CV3烷基氨基，二(Cp3烷基)氨基，Cp6烷 基，C3_1(1环烷基或者C3_1(1环烷基CV4烷基，其中所述CV6烷基，C3_1(1环烷基或者C3,环烷基 (V4烷基各自任选被一个或者多个羟基或者CV6烷氧基取代；或者Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额 外的氧、氮、S或者SO2的3 10元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代 氟，任选被氰基取代的Ci_4烷基，c3_6环烷基，羟基，C1^4烷酰基，CV4烷氧基CV4烷基，C1^6烷 氧基羰基，C1^4烷基磺酰基或者-NRhRi,及Rh和Ri独立代表H或者CV4烷基；或者R3 代表-(CH2) -A- (CH2) S-RJ，其中 r 为 2、3或者4，s 为 2、3 或者4，A为 N (Rk)-、 0、S、SO或者SO2,任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个Cy烷基取代，及把‘为羟基，C1^4烷 氧基，羧基，-CO2Ch烷基，-CONR12R13,其中R12和R13独立代表H或者C1^烷基，及Rk为H，C1^4 烷基或者C3_6环烷基；或者 R3 代表-(CH2) -A- (CH2) s_NRmRn，其中 r 为 2 或者 3，s 为 2 或者 3，A 为 N (Rk)-、 0、S、SO或者SO2,任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个Ch烷基取代，Rm和Rn独立代表H或 者Cy烷基，及Rk为H，C1^4烷基或者C3_6环烷基；或者R3代表(CH2) t_R°，其中t为0、1、2或者3，及R°为经碳连接的饱和或者部分 不饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式 即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选 被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基或者CV6烷氧 基取代的Cp6烷氧基，CV4烷酰基，苯甲酰基，氨基，CV3烷基氨基，二(Ch烷基)氨基，CV6 烷基，c3_6环烷基或者c3_6环烷基CV4烷基，其中所述CV6烷基，c3_6环烷基或者c3_6环烷基 CV4烷基各自任选被一个或者多个羟基或者Ch6烷氧基取代；或者R°代表含有一个或者多 个N、S或者0的芳香性5或者6元杂环基，所述杂环基任选被一个或者多个下列基团取代 卤素，Ci_3烷基或者CV3烷氧基；或者R3代表C3_1Q环烷基(任选被一个或者多个下列基团取代=NRpRtl,其中Rp和Rtl 独立代表H，CV4烷基，C1^6烷氧基羰基，CV4烷酰基，C1^4烷基磺酰基或者Ci_4烷氧基Ci_4烷 基)；其中基团R3中的任何可用脂族碳原子任选被羟基、CV3烷基或者C"烷氧基取代， 只要不超过六个位置以该方式取代即可；及基团R3中的任何可用芳族碳原子任选被卤素、羟基、CV3烷基或者C"烷氧基取代， 只要不超过四个位置以该方式取代即可；R4代表卤素，CV4烷基，CV4烷氧基，硝基，如上所定义的RaS (O)n(O)。，饱和或者部分 不饱和的含有一个或者多个N、S或者0的3 10元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式 即SO或者SO2，所述杂环基任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一 个或者多个羟基或者Ch6烷氧基取代的CV6烷氧基，CV4烷酰基，苯甲酰基，氨基，C1^3烷基氨 基，二(Ci_3烷基)氨基，Ch6烷基，C3_6环烷基或者C3_6环烷基Ci_4烷基，其中所述Ch6烷基， c3_6环烷基或者c3_6环烷基CV4烷基各自任选被一个或者多个羟基或者CV6烷氧基取代；或 者R4代表吡咯基或者吡唑基，所述基团任选被一个或者多个Ch6烷基取代；及m 为 0、1、2 或者 3。应该理解的是，当m为2或者3时，取代基R4被独立选择，且可以相同或者不同。
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在一组式I的化合物中，m为0。在另一组式I的化合物中，R2代表C2_4炔基，Cy烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷氧 基，硝基，RbITN(CH2)p-,其中ρ为0或者1，及Rb和IT与它们所相连的氮原子一起代表饱和 或者部分不饱和的任选包含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或 者多个下列基团取代=Cy烷基或者-NRdR%其中Rd和Re独立代表H或者烷基；C^4烷氧 基(任选被NRdRe取代，其中Rd和Re独立代表H或者CV4烷基)；或者R2代表吡咯基，吡唑 基，咪唑基，三唑基，噻唑基，嘧啶基或者吡啶基，所述基团各自任选被一个或者多个CV4烷 基取代。另一方面，本发明提供式IA所示的式I的化合物或者其药用盐 其中R1代表卤素；R2代表C2_4炔基，C^4烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷氧基，硝基，RbR。N(CH2)p-，其 中P为0或者1，及Rb和IT与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包 含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代·Α_4 烷基或者_NRdR%其中Rd和Re独立代表H或者Cy烷基；CV4烷氧基(任选被NRdRe取代，其 中Rd和Re独立代表H或者CV4烷基)；或者R2代表吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑 基，嘧啶基或者吡啶基，所述基团各自任选被一个或者多个CV4烷基取代；R3代表Ch烷基或者-(CH2) ,-NRfRg，其中q为2或者3，及Rf和Rg独立代表H，C1^4 烷基，c3_6环烷基，C3_6环烷基Ci_4烷基，或者Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表饱和 或者部分不饱和的任选包含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或 者多个Cy烷基取代；或者R3代表-(CH2) ,-NH- (CH2) s_Rj，其中r为2或者3，s为2或者3，及Rj为C^4
烷氧基；或者R3代表经碳连接的饱和的4 6元杂环基，所述杂环基包含一个任选被一个 或者多个Cy烷基取代的N。每个变量即R1、R2、R3、R4和m的优选值如下。这些值在合适的情况下可与上文或 者下文中所定义的任何值、定义、权利要求、方面或者实施方案一起使用。具体地，每个值均 可用于对式(I)的最广定义进行单独限定。而且，以下各值均可与其它以下值中的一个或 者多个联用以限定式(I)的最广定义。在一组式I的化合物中，m为0。在另一组式I的化合物中，R2代表C2_4炔基，Cp4烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷氧 基，硝基，RbITN(CH2)p-,其中ρ为0或者1，及Rb和IT与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或 者多个下列基团取代=Cy烷基或者-NRdR%其中Rd和Re独立代表H或者烷基；C^4烷氧 基(任选被NRdRe取代，其中Rd和Re独立代表H或者CV4烷基)；或者R2代表吡咯基，吡唑 基，咪唑基，三唑基，噻唑基，嘧啶基或者吡啶基，所述基团各自任选被一个或者多个CV4烷 基取代。在另一组式I的化合物中，R3代表Cy烷基或者-(CH2) ,-NRfRg，其中q为2或者3， 及Rf和Rg独立代表H，CV4烷基，C3_6环烷基，C3_6环烷基CV4烷基，或者Rf和Rg与它们所相 连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其 中所述杂环任选被一个或者多个Cy烷基取代；或者R3代表-(CH2) r-NH- (CH2) s_Rj，其中r为2或者3，s为2或者3，及Rj为C^4
烷氧基；或者R3代表经碳连接的饱和的4 6元杂环基，所述杂环基包含一个任选被一个 或者多个Cy烷基取代的N。在一组式I或者式IA的化合物中，R1代表溴、氯或者碘。在第二组式I或者式IA的化合物中，R1代表氯。在第三组式I或者式IA的化合物中，R2代表环丙基，环戊基，乙氧基，乙炔基，环戊 基氧基，硝基，吡咯-1-基，吡啶-2-基，嘧啶-2-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基， [1，2，3]-三唑-1-基，[1，2，4]-三唑-1-基，吡咯烷-1-基，2，5- 二氢-吡咯-1-基， 吗啉-4-基，吡咯烷-1-基甲基，2-( 二甲基氨基)乙氧基，甲基磺酰基氧基，3-甲基吡 唑-1-基，5-甲基吡唑-1-基，4-甲基哌嗪-1-基或者3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基。在第四组式I或者式IA的化合物中，R3代表2_(吗啉-4-基)乙基，2_(2_甲氧 基乙基氨基)乙基，2-( 二甲基氨基)乙基，2-甲基氨基乙基，2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙 基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-( 二乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N’_甲基)氨 基)乙基，2-[(N-(2-羟基乙基)-N’-甲基)氨基]乙基，2-( 丁-2-基氨基)乙基，2-(氮 杂环丁烷-1-基)乙基，2- (2-羟基乙基氨基)乙基，2- (N-乙基-N’ - (2-甲氧基乙基)氨 基)乙基，2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基，2-(环戊基氨基)乙基，2-(2，5-二甲基吡咯 烷-1-基)乙基，2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基，2-(1_苯基乙基氨基)乙基，2-(3，3_二 氟吡咯烷-1-基)乙基，2-(氧杂环戊烷-2-基甲基氨基)乙基，2-(4_甲基哌嗪-1-基) 乙基，2-(3，5_ 二甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(环丁基氨基)乙基，2-(N-甲基-N’ -(氧杂 环戊烷-2-基甲基)氨基)乙基，2-(2_甲基哌啶-1-基)乙基，2-(2_甲基丙基氨基)乙 基，2-(4_乙基哌嗪-1-基)乙基，2-(1，4_氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基，2-(2_氟乙基 氨基)乙基，2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(环丙基甲基 氨基)乙基，2-(降冰片烷-2-基氨基)乙基，2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基， [2-[(lS，4S)-3-氧杂-6-氮杂二环[2.2. 1]庚_6_基]乙基，2-(2-(丙-2-基氧基)乙 基氨基)乙基，2-[(1-甲基环丙基)氨基]乙基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，2-(2_甲 氧基乙氧基)乙基，2-(2-二甲基氨基乙氧基)乙基，吡咯烷-3-基，甲基，吡咯烷-3-基， (3S)-吡咯烷-3-基，(3R)-吡咯烷-3-基，2-(异丙基氨基)乙基，3-(异丙基氨基)丙基， 3-( 二乙基氨基)丙基，3-(环丙基甲基氨基)丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(氮杂环丁 烷-1-基)乙基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(丙-2-基氨基)乙基，3-(丙-2-基氨基)丙基，2-(哌嗪-丨-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-丨—基)丙基，2_(2_甲氧基乙基氨 基)乙基，3-(2_甲氧基乙基氨基)丙基，1-甲基哌啶-4-基，2_(氨甲酰基甲氧基)乙基， 2-(2-羟基乙氧基)乙基，2-(2-羧基乙氧基)乙基，乙烯基，哌啶-3-基，1_(丙-2-基)_哌 啶-3-基，1-乙基-哌啶-3-基，1_(环丙基甲基)_哌啶-3-基，1-(环丙基甲基)吡咯 烷-3-基，3-(吗啉-4-基)丙基，3-氯丙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，3-(1，1_ 二氧代-1， 4-噻嗪烷-4-基)丙基，3-(环丙基甲基氨基)丙基，3-(哌啶-1-基)丙基，3-二乙基氨 基丙基，3-(3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)丙基，[(2R)-l-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基]甲基， 3_ (3-氟吡咯烷-1-基)丙基，3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙 基，3- (3-羟基吡咯烷-1-基)丙基，1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基，1-乙基吡咯烷-3-基， [(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基，[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基，1-甲基-哌啶-3-基，
1-甲基吡咯烷-3-基，[(2R)-l-(丙-2-基)吡咯烷-2-基]甲基，[(2R)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲基，1-乙基-哌啶-4-基，1-(丙-2-基)-哌啶-4-基，1-(环丙基甲基)氮 杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基，吡啶-2-基甲基，1-(环丙基甲基)-哌啶-4-基，氮杂环丁 烷-3-基，1-乙基氮杂环丁烷-3-基，1-(丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基，吡啶-3-基甲基， (5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基，IH-咪唑-2-基甲基，2-(吡啶-2-基)乙基，(2-甲 基-1，3-噻唑-4-基)甲基，3-甲氧基丙基，3-(咪唑-1-基)丙基，3-[(3S，5R)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基]丙基，3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基，3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基， 3_ (4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙基，3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基，3-(4-二 甲基氨基_哌啶-1-基)丙基，3- 二甲基氨基丙基，3- (2-甲氧基乙基氨基)丙基，3- (4- 二 甲基氨基_哌啶-1-基)丙基，3- 二甲基氨基丙基，3- (2-甲氧基乙基氨基)丙基，3- (4-甲 基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基，3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙基，3-[4-(2-氰 基乙基)哌嗪-1-基]丙基，3- (4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基，3-(叔丁氧基羰基氨基) 环丁-1-基，3-氨基环丁基，3-甲基氨基环丁基，3-二甲基氨基环丁基，1-(叔丁氧基羰 基)哌啶-4-基甲基，2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)乙基，哌啶-4-基甲基，2-(哌 啶-4-基)乙基，3- (2-甲氧基乙基氨基)环丁基或者3-乙酰氨基环丁基。 在第五组式I或者式IA的化合物中，R3代表2_(吗啉_4_基)乙基，2_(2_甲氧 基乙基氨基)乙基，2-( 二甲基氨基)乙基，2-甲基氨基乙基，2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙 基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，2-( 二乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N’_甲基)氨 基)乙基，2-[(N-(2-羟基乙基)-N’-甲基)氨基]乙基，2-( 丁-2-基氨基)乙基，2-(氮 杂环丁烷-1-基)乙基，2- (2-羟基乙基氨基)乙基，2- (N-乙基-N’ - (2-甲氧基乙基)氨 基)乙基，2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基，2-(环戊基氨基)乙基，2-(2，5-二甲基吡咯 烷-1-基)乙基，2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基，2-(1_苯基乙基氨基)乙基，2-(3，3_二 氟吡咯烷-1-基)乙基，2-(氧杂环戊烷-2-基甲基氨基)乙基，2-(4_甲基哌嗪-1-基) 乙基，2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基，2-(环丁基氨基)乙基，2-(N-甲基-N’-(氧杂环 戊烷-2-基甲基)氨基)乙基，2-(2_甲基哌啶-1-基)乙基，2-(2-甲基丙基氨基)乙基，
2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基，2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基，2-(2-氟乙基氨基) 乙基，2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，2-(环丙基甲基氨基)乙 基，2-(降冰片烷-2-基氨基)乙基，2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基，[2_[(1S， 4S) -3-氧杂-6-氮杂二环[2. 2. 1]庚-6-基]乙基，2- (2-(丙-2-基氧基)乙基氨基)乙基，2-[(1-甲基环丙基)氨基]乙基，2-甲氧基乙基，2-羟基乙基，2-(2_甲氧基乙氧基) 乙基，2-(2-二甲基氨基乙氧基)乙基，吡咯烷-3-基。 在第六组式I或者式IA的化合物中，R3代表甲基，吡咯烷-3-基，(3S)-吡咯 烷-3-基，(3R)-吡咯烷-3-基，2-(异丙基氨基)乙基，3-(异丙基氨基)丙基，3-( 二乙基 氨基)丙基，3-(环丙基甲基氨基)丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙 基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(丙-2-基氨基)乙基，3-(丙-2-基氨基)丙基，2-(哌 嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧 基乙基氨基)丙基或者1-甲基哌啶-4-基。 在第七组式I或者式IA的化合物中，R3代表2-(氨甲酰基甲氧基)乙基，2- (2_羟 基乙氧基)乙基，2-(2_羧基乙氧基)乙基，乙烯基，哌啶-3-基，1-(丙-2-基)-哌 啶-3-基，1-乙基-哌啶-3-基，1_(环丙基甲基)_哌啶-3-基，1-(环丙基甲基)吡咯 烷-3-基，3-(吗啉-4-基)丙基，3-氯丙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，3-(1，1_ 二氧代-1， 4-噻嗪烷-4-基)丙基，3-(环丙基甲基氨基)丙基，3-(哌啶-1-基)丙基，3-二乙基氨 基丙基，3-(3，3_ 二氟吡咯烷-1-基)丙基，[(2R)-l-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基]甲基， 3_ (3-氟吡咯烷-1-基)丙基，3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)丙基，3-(2-羟基乙基氨基)丙 基，3- (3-羟基吡咯烷-1-基)丙基，1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基，1-乙基吡咯烷-3-基， [(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基，[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基，1-甲基-哌啶_3_基， 1-甲基吡咯烷-3-基，[(2R)-l-(丙-2-基)吡咯烷-2-基]甲基，[(2R)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲基，1-乙基-哌啶-4-基，1-(丙-2-基)-哌啶-4-基，1-(环丙基甲基)氮 杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基，吡啶-2-基甲基，1-(环丙基甲基)-哌啶-4-基，氮杂环丁 烷-3-基，1-乙基氮杂环丁烷-3-基，1-(丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基，吡啶-3-基甲基， (5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基，IH-咪唑-2-基甲基，2-(吡啶-2-基)乙基，(2-甲 基-1，3-噻唑-4-基)甲基，3-甲氧基丙基，3-(咪唑-1-基)丙基，3-[(3S，5R)-3，5-二 甲基哌嗪-1-基]丙基，3-(4_乙基哌嗪-1-基)丙基，3-(4_乙酰基哌嗪-1-基)丙基， 3_ (4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙基，3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基，3-(4-二 甲基氨基_哌啶-1-基)丙基，3- 二甲基氨基丙基，3- (2-甲氧基乙基氨基)丙基，3- (4- 二 甲基氨基_哌啶-1-基)丙基，3- 二甲基氨基丙基，3- (2-甲氧基乙基氨基)丙基，3- (4-甲 基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基，3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)丙基，3-[4-(2-氰 基乙基)哌嗪-1-基]丙基，3- (4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基，3-(叔丁氧基羰基氨基) 环丁 -1-基，3-氨基环丁基，3-甲基氨基环丁基，3- 二甲基氨基环丁基，1-(叔丁氧基羰 基)哌啶-4-基甲基，2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-1-基)乙基，哌啶-4-基甲基，2-(哌 啶-4-基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)环丁基或者3-乙酰氨基环丁基。在第八组式I的化合物中，m为0、1或者2，及R4代表氯，氟，甲基，甲氧基，甲基磺 酰基，吗啉代，卩比唑-1-基，哌啶子基，2，5-二甲基吡咯-1-基，硝基或者3-甲基吡唑基-基。在第九组式I或者式IA的化合物中，R2代表H，乙基，乙氧基，1_乙酰基吡咯 烷-3-基氧基，(1-异丙基哌啶-3-基)甲氧基，3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基，(R)-3-(二 甲基氨基)吡咯烷-1-基，(S)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基，4-叔丁氧基羰基哌 嗪-1-基，4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基，3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基，3-( 二乙基氨基) 吡咯烷-1-基，IH-吡唑-1-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基，1-甲基哌啶-4-基氧基，吗啉代，3-( 二甲基氨基)吡啶-2-基，1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基，吡咯烷-3-基 氧基，1-甲基吡咯烷-3-基氧基，6_( 二甲基氨基)吡啶-2-基，1-叔丁氧基羰基氮杂环 丁烷-3-基氧基，氮杂环丁烷-3-基氧基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基，5-甲基-IH-吡 唑-1-基，(二甲基氨基)甲基或者碘。在第十组式I或者式IA的化合物中，R2代表乙基，乙氧基，1-乙酰基吡咯烷-3-基 氧基，(1-异丙基哌啶-3-基)甲氧基，3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基，(R)-3-( 二甲基氨 基)吡咯烷-1-基，(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基，4-(二 甲基氨基)哌啶-1-基，3，5_ 二甲基-IH-吡唑-1-基，3-( 二乙基氨基)吡咯烷-1-基， IH-吡唑-1-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基，1-甲基哌啶-4-基氧基，吗啉代，3-( 二 甲基氨基)吡啶-2-基，1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基，吡咯烷-3-基氧基，1-甲基吡 咯烷-3-基氧基，6- ( 二甲基氨基)吡啶-2-基，1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基氧基， 氮杂环丁烷-3-基氧基，1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基，5-甲基-IH-吡唑-1-基，(二甲 基氨基)甲基或者碘。在第十一组式I或者式IA的化合物中，R3代表氨基，甲基氨基，二甲基氨基，异 丙基氨基，2-羟基乙基氨基，1-(异丙基氨基)-2-甲基丙-2-基，3- (4-甲基哌嗪-1-基) 丙基，3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(4_甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基，2-甲 基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基，1-甲基哌啶-4-基，1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基或者哌 啶-4-基。在第十二组式I的化合物中，m为1，及R4代表4-氯，4-甲氧基，4-乙氧基，4-异 丙氧基，4-甲基，3-(1Η-吡唑-1-基)或者4-氟。在第十三组式I的化合物中，m为0或者1，及R4代表4-氯，4-甲氧基，4-乙氧基， 4_异丙氧基，4-甲基，3-(1Η-吡唑-1-基)或者4-氟。另一方面，本发明提供式IB所示的式I的化合物或者其药用盐 其中R1代表卤素；R2代表Cy烷基，CV4烷氧基，C2_4炔基，吗啉代，任选被CV4烷基取代的吡唑基或 者任选被NR5R6取代的吡咯烷子基，其中R5和R6独立代表H或者CV3烷基；R3代表Cy烷基或者-(CH2) ,-NRfRg，其中q为2或者3，所述亚烷基链任选被一个 或者二个C"烷基取代，及Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表吡咯烷子基或者哌嗪子 基，所述基团任选被Cy烷基取代，或者R3代表任选被一个或者二个CV2烷基取代的哌啶 基；及
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R4代表H、氟或者C1^烷氧基。具体地，在式IB的化合物中，R1为氯。具体地，在式IB的化合物中，R4为H、氟或
者甲氧基。“药用盐”，在这样的盐可能存在的情况下，包括药用酸加成盐和药用碱加成盐。例 如，式I的化合物的合适药用盐为足够碱性的式I的化合物的酸加成盐，例如与如盐酸、氢 溴酸、硫酸、三氟乙酸、枸橼酸或者马来酸那样的无机酸或者有机酸形成的酸加成盐；或者 足够酸性的式I的化合物的碱加成盐，例如碱金属盐或者碱土金属盐(如钠盐、钙盐或者镁 盐)或者铵盐，或者与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三(2-羟基乙基)胺 形成的盐。这样的盐可根据本领域技术人员公知的方法来制备。在整篇说明书和所附权利要求书中，所给定的化学式或者名称应涵盖所有可能存 在的立体异构体(包括其光学异构体和外消旋体及不同比例单独对映异构体的混合物)及 其药用盐和溶剂化物如水合物(包括游离化合物的溶剂化物或者化合物盐的溶剂化物)。 对映异构体可通过对外消旋体进行分离(例如通过拆分或者手性HPLC)来分离。非对映 异构体可通过对非对映异构体的混合物进行分离(例如通过分级结晶、HPLC或者快速色谱 法)来分离。可选择地，立体异构体可以在不导致外消旋化或者差向异构化的条件下通过 手性合成由手性原料来制备，或者通过用手性试剂进行衍生化来制备。所有立体异构体均 包括在本发明的范围内。所有可能存在的互变异构体均包括在本发明的范围内。本发明还 涵盖含有一种或者多种同位素例如14C、"C或者19F的化合物及它们作为同位素标记化合物 在药理研究和代谢研究中的用途。式(I)的化合物可以形成盐，其包括在本发明的范围内。药用盐是优选的，尽管其 它盐可用于例如分离或者纯化化合物。另一方面，本发明涉及上文中所定义的式(I)的化 合物或者其药用盐。另一方面，本发明涉及上文中所定义的式(I)的化合物或者其前药。式(I)的化 合物的前药的合适实例为式(I)的化合物的体内可水解的酯。因此，另一方面，本发明涉及 上文中所定义的式(I)的化合物或者其体内可水解的酯。在本说明书中，上位术语“烷基”包括直连和支链烷基。然而，当提及各个烷基如 “丙基”时，仅具体指直连形式，而当提及各个支链烷基如叔丁基时，仅具体指支链形式。类 似的约定适用于其它上位术语。 CV6烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基和己基；Cp6烷氧 基的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基；C3,环烷基的实例包括环丙 基，环丁基，环戊基，环己基，降冰片烷基和金刚烷基，及还包括二环、桥环或者螺环基团；卤 素的实例包括氟，氯，溴和碘；轻基Ch6烷基的实例包括羟基甲基，I"羟基乙基，2-羟基乙 基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-羟基异丙基和4-羟基丁基；CV4烷氧基CV4烷基的实例 包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，甲氧基丙基， 2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；CV6烷基氨基的实例包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异 丙基氨基，丁基氨基和叔丁基氨基；二((V6烷基)氨基的实例包括二甲基氨基，甲基(乙 基)氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基和二丁基氨基。 术语“经碳连接的饱和或者部分饱和的包含一个或者多个N、S或者0的4 10 元杂环基，其中所述S可以呈其氧化形式即SO或者SO2,所述杂环基任选与苯环或者杂芳基环稠合，所述杂环基包括氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，2，3- 二氢-1，3-噻唑基， 1，3-噻唑烷基，1，3-噁唑烷基，氧杂环庚烷基，氧杂环戊烷基，氮杂环丁烷基，吡咯啉基，吡 咯烷基，吗啉基，硫吗啉基(全氢-1，4-噻嗪基)，(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2. 1]辛基)， (7-氧杂-3-氮杂二环[3. 1. 1]庚基)，3-氧杂-6-氮杂二环[2. 2. 1]庚-6-基，全氢氮 杂草基，全氢氧杂氮杂罩基，四氢-1，4-噻嗪基，1-氧代四氢噻吩基，1，1- 二氧代四氢-1， 4-噻嗪基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四 氢嘧啶基或者四氢喹啉基，所述基团各自可任选如上所述被取代。当胺上的两个取代基与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任 选包含额外的氧、硫、so、SO2或者氮的3 10元杂环(和/或者任选与苯环稠合)时，该 基团还包括二环、桥环或者螺环基团，该基团为例如氮杂环丁烷子基，吡咯烷子基，吗啉代， 哌啶子基，咪唑烷基，咪唑啉基，哌啶子基，硫吗啉代(全氢-1，4-噻嗪基)，高哌嗪子基，全 氢氮杂罩子基，全氢氧杂氮杂罩子基，2，3-二氢-1，3-噻唑基，1,3-噻唑烷基，1，3-噁唑烷 基，氧杂环庚烷基，氧杂氮杂庚环基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，高哌啶基及3-氧杂-6-氮杂 二环[2. 2. 1]庚基，所述基团各自任选如上所述被取代。术语“5或者6元杂芳基环”包括具有至多5个选自氧、氮和硫的环杂原子的芳香 性5或者6元单环，除非另有说明，所述单环可以是经碳连接或者经氮连接的。术语“5或 者6元杂芳基环”包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基， 异噻唑基，噻二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，三唑基，呋咱基，四唑基，吡啶基， 嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基及1，3，5-三嗪基。在本发明的一个实施方案中提供式(I)的化合物，在可选择的实施方案中提供式 (I)的化合物的药用盐，在另一可选择的实施方案中提供式(I)的化合物的体内可水解的 酯，及在另一可选择的实施方案中提供式(I)的化合物的体内可水解的酯的药用盐。本发明的具体化合物包括下列化合物中的一个或者多个即下列1 270个化合物 中任意数目的化合物(包括任意排列)或者其药用盐2-氯-N-[[6-(2-(吗啉-4-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-二甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-(2-甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；
2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；N-[[6-[2-( 丁-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_2_氯-苯 甲酰胺；N-[[6-[2_(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(乙基-(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环戊基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(1-苯基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(氧杂环戊烷-2-基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环丁基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(甲基_(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲基丙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-氟乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- [ (3R) _3_氟吡咯烷基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环丙基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(降冰片烷-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[(1S，4S)-3-氧杂-6-氮杂二环[2.2. 1]庚-6-基]乙基磺酰 基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- (2_ (丙_2_基氧基)乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[(1-甲基环丙基)氨基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6_(2-甲氧基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-羟基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-5-(吡啶-2-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰 胺；2-氯-5-(吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰 胺；2-氯-5-([1，2，3]三唑基)_N_ (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-5-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲 酰胺；2-氯-5-环丙基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺；
2-氯-5-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)苯甲酰胺；2-氯-5-环戊基氧基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰 胺；2-氯-5-环戊基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙氧基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(吗啉_4_基)苯甲酰 胺；2-氯-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)_5_ (嘧啶_2_基)苯甲酰 胺；甲磺酸4-氯_3-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯基酯；2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙炔基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯_5-(吡咯烷-1-基甲基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-5-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2，5-氯-N_[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-5-甲基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_5_ (卩比咯基)-苯甲 酰胺；2-氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-1，2，4-三 唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰 胺；2-氯-5_(1H-咪唑-1-基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯 甲酰胺；2-氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)_5_硝基苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ ( 口比 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3_(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；
2-氯-N-[[6-(3-(哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ (吡 咯-1-基)_苯甲酰胺；N-[[6-[3_(氮杂环丁烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3_(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(3S)_吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ (口比 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(3R)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ (口比 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ (吡 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；N-[[6-[2_(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2_(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；2-溴-N-(6-(2_(异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺；2-碘-N-(6-(2_(异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(卩比啶-2-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_(卩比咯烷-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2-氯-5-(5_甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰 基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-(3_甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰 基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；甲磺酸4-氯-3- (6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰基)苯基酯；2-氯-5-乙氧基-N- (6- (3_ (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-环丙基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_吗啉 代苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_吗啉代 苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (1H-吡 唑-1-基)苯甲酰胺；2，6_ 二氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-溴-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯基-苯甲酰胺；2-氯-6-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-3-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺2-氯-3，4-二甲氧基-N_[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰 胺；2，6_ 二氟-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4-甲基磺酰基-N-[(6 甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_4_ (吗啉_4_基)-苯甲 酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_4-(卩比唑-1-基)_苯甲 酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4-(卩比咯烷-1-基)_苯 甲酰胺；2-碘-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-_[[6_[2-(氨甲酰基甲氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯_-苯甲酰胺；
2- 氯-N- [ [6- [2- (2-羟基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺
Jfig2-_[2-[2-[(2_氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基乙氧基]乙HX ；
2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2-_ (2-氟苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2-_ (4-氟苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；
2- 甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 乙基硫基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；
2-_甲基硫基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯基硫基-苯甲酰胺；
N-_ [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺；
2- 乙基磺酰基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(丙-2-基)_苯甲酰胺；
N-_ [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酰胺；
2- 氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-5-氨磺酰基-苯甲酰胺；
2- 氯-N-[[6-(哌啶-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 氯-N-[[6-[(l-(丙-2-基)-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 乙基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 氯-N-[[6-[(1-乙基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺
2- 氯-N-[[6-[[l-(环丙基甲基)-哌啶-3-基]磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 氯-N-[[6-[l-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
2- 氯-N-[[6-[3-(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺
2- 氯-N-[[6-(3-(吗啉-4-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
N-[[6-[3_(氮杂环丁烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-氯丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-(吡咯烷-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(l，l-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-(3-二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[3_(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l_(环丙基甲基)吡咯烷_2_基]甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3_(3-氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3_(2-羟基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；5-溴-2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(l-(丙-2-基)吡咯烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(l-乙基吡咯烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)_吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(l-甲基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(l-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l_(丙-2-基)吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-甲基吡咯烷_2_基]甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(3S)_吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[(3R)_吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[(1-乙基-哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(1_(丙-2-基)-哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[l_(环丙基甲基)氮杂环丁烷_3_基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4，5-二氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2，4_ 二氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_4_硝基-苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_5_ (三氟甲基)苯甲酰 胺；2-氯4-[[6-[[1-(环丙基甲基)-哌啶-4-基]磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；N-[[6-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]_2_氯-苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[(1-甲基哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(l-(丙-2-基)氮杂环丁烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6_[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(1H-咪唑-2-基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-(2-(吡啶-2-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-(咪唑-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-6-氟-3-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰 胺；6-氯-2-氟-3-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯4-[[6-[3-[(35，51 )-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；N-[[6-[3-(4-乙酰基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-(丙-2-基)哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基_1，4_ 二氮杂环庚烷基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；4-[3-[2-[(2_氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰基丙基]哌 嗪-ι-羧酸叔丁酯；2-氯-N-[[6-(3-(哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪基]丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(3-甲基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[4-(4-甲基哌嗪基)丁基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(4-二乙基氨基丁基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-4- (3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺；N-[3-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰基环丁基]氨 基甲酸叔丁酯；N-[[6-(3-氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6-(3-二甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；4-[[2-[(2_氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基甲基]哌 啶-ι-羧酸叔丁酯；4-[2-[2-[(2_氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰基乙基]哌 啶-ι-羧酸叔丁酯；2-氯-N-[[6-(哌啶-4-基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-5-乙炔基-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2-(哌啶_4_基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)环丁基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；N-[[6-(3-乙酰氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]_2_氯-苯甲酰 胺；2-氯-N- [ [6-(异丙基氨磺酰基)-1，3-苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (1-(异丙基氨基)-2-甲基丙_2_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨 甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；5-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；(S)-2-氯-5-((1-异丙基哌啶-3-基)甲氧基)_Ν_(6_(甲基磺酰基)苯并[d] 噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-氨磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6_(甲基氨磺酰基)-l，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2_羟基乙基氨磺酰基)_1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰 胺；2-氯-N-[[6_( 二甲基氨磺酰基)_1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；
(R)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷基)_N_ (6_ (甲基磺酰基)苯并[d] 噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；4-(4_氯_3-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰基)苯基) 哌嗪-ι-羧酸叔丁酯；(S)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d] 噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯_5-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺 酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-碘-N- (6- (3- (4-甲基，4_ 二氮杂环庚烷基)丙基磺酰基)苯并 [d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯_5-(3-( 二乙基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-3-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2,4- 二氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨 甲酰基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-甲氧基-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；4- (4-氯-3- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基) 哌啶-ι-羧酸叔丁酯；2-氯-5-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨 甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (2-甲基(吡咯烷基)丙_2_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-吗啉代苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (1-(异丙基氨基)-2-甲基丙_2_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨 甲酰基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2-氯_5-(3-( 二甲基氨基)吡啶-2-基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；3- (4-氯-3- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基) 吡咯烷-ι-羧酸叔丁酯；2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)_5_ (吡咯烷_3_基氧 基)苯甲酰胺；2-氯-5- (1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯_5-(6-( 二甲基氨基)吡啶-2-基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；3- (4-氯-3- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基)
43氮杂环丁烷-ι-羧酸叔丁酯；5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨 甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-甲氧基-N-(6-(1-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-(l-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-Ν-(6_(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2，4_ 二氯-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2，4_ 二氯-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-甲基-N-(6-(l-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-乙氧基-N- (6- (1-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；4- (2- (3- (2-氯_4_甲氧基_5_ (1H-吡唑基)苯甲酰基)脲基)苯并[d]噻 唑-6-基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；2-氯-4-甲氧基-N-(6_(哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-甲氧基-N- (6- (1-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-4-甲氧基-5- (5-甲基-IH-吡唑基)~N~ (6~(1~甲基哌啶_4_基磺酰 基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5- (( 二甲基氨基)甲基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2-氯-4-异丙氧基-N-(6-(1-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲 酰基)-5_(lH-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-5- (3- 二甲基氨基-哌啶-1-基)_N_ [ (6-甲基磺酰基-1，3_苯并噻 唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；或者2-氯-5- (3- 二甲基氨基环丁氧基)-N- [ (6-甲基磺酰基_1，3_苯并噻唑_2_基) 氨甲酰基]苯甲酰胺。另一方面，本发明提供选自下列之一的化合物或者下列2 11个化合物中任意数 目的化合物或者其药用盐2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；
2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_(卩比咯烷-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2-氯-5-(5_甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰 基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙氧基-N- (6- (3_ (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_吗啉代 苯甲酰胺；2-氯-5-乙炔基-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-5-乙基-N- (6- (3_ (4_甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (2-甲基(吡咯烷基)丙_2_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-吗啉代苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-5_-(IH--吡唑_-1-基)苯甲酰胺；
2-氯-4-甲氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2--基氨甲酰
基)-5_吗啉代苯甲酰胺。制备方法本发明的化合物或者其盐可通过已知可用于制备所述化合物或者结构相关化合 物的任何方法来制备。官能团可以使用常规方法来保护和脱保护。保护基如氨基保护基 和羧酸保护基(及形成保护手段和最终脱保护手段)的实例请参见T.W.Greene and P. G Μ. ffuts, "Protective Groups in OrganicSynthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York,1991。本发明提供式(I)的化合物的合成方法作为本发明的另一特征。因此，本发明的 另一方面提供制备式(I)的化合物的方法。式(I)的化合物可以如下制备a)使式(II)的苯甲酰胺 其中HR4和m如上所定义，在草酰氯存在下，任选在惰性溶剂例如THF存在下，任选在碱例如DIPEA存在下，任选在路易斯酸例如三甲基铝存在下，在范围为80 150°C的温度，与式(III)的胺反应
其中R3如上所定义，得到式(I)的化合物；或者b)使式(IV)的化合物 其中HR4和m如上所定义，任选在惰性溶剂例如MeCN存在下，在范围为环境温度至溶剂沸点的温度，与胺反 应，得到式(I)的化合物；或者c)使式(V)的化合物 其中HR4和m如上所定义，任选在惰性溶剂例如MeCN存在下，在范围为80 150°C的温度，与胺反应，得到式 (I)的化合物；或者d)使式(VI)的氨基甲酸酯 其中R3如上所定义，任选在惰性溶剂例如THF存在下，在碱例如叔丁醇钾存在下，在范围为环境温度 至150°C的温度，与式(II)的苯甲酰胺反应，得到式⑴的化合物；或者e)使式(VII)的化合物 在草酰氯存在下，与式(II)的苯甲酰胺反应，然后任选在惰性溶剂例如THF存在 下，在范围为50 150°C的温度，与胺反应，得到式(I)的化合物；或者f)使式(VIII)的化合物 其中R1、! 2、R4和m如上所定义，任选在惰性溶剂例如THF存在下，在范围为环境温度至150°C的温度，与胺反应， 得到式(I)的化合物；或者g)使式(IX)的化合物 在草酰氯存在下，与式(II)的苯甲酰胺反应，然后任选在惰性溶剂例如THF存在 下，在范围为80 150°C的温度，与胺反应，得到式(I)的化合物；或者h)使式(X)的化合物
应
(X)
其中Hr4和m如上所定义，
任选在惰性溶剂例如THF存在下，在范围为80
(XI)其中Rx和Ry如上所定义，得到式(I)的化合物，其中R3代表-(CH2)2-NRxRy,及R1HjX和Ry如上所定 义；或者i)使式(X)的化合物，任选在惰性溶剂例如THF存在下，在范围为0°C至溶剂沸点 的温度，与醇或者其醇盐反应，当使用所述醇时还在碱例如氢化钠存在下，得到式(I)的化 合物；或者j)使式(X)的化合物，任选在惰性溶剂例如THF存在下，在范围为环境温度至 150°C的温度，与碱(或者水解剂)例如Triton B反应，得到式(I)的化合物；或者k)使式(XII)的化合物
其中R2、R3、R4和m如上所定义，
任选在添加剂例如碘化钠存在下，任选在惰性溶剂例如二氧杂环己烷存在下，在范围为80 150°C的温度，与碘化亚铜(I)和配体例如N，N’ - 二甲基乙二胺反应，得到式 ⑴的化合物。在方法(a)中，式(II)的亲核试剂可与合适的亲电试剂如草酰氯反应，然后与合 适的式(III)的胺反应。所述反应通常在合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为 80°C至150°C，任选在微波反应器中进行。所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS指示 反应完全为止。典型的反应时间为2 30分钟。在一个实施方案中，所述溶剂为THF，及所 述反应温度为120°C。式(II)的化合物可商购得到，或者可通过使苯甲酸先后与合适的亲电试剂如氯 甲酸异丙酯及合适的亲核试剂如氨反应来制备。苯甲酸可商购得到，或者可通过使苯甲酸 酯与合适的亲核试剂如氢氧化钾反应来制备。苯甲酸酯可商购得到，或者可通过使芳基卤 或者杂芳基卤与合适的偶联配对物(coupling partner)如硼酸、硼酸酯、锡烷、烯烃或者末 端炔烃反应来制备。芳基卤或者杂芳基卤可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制 备。可用于制备式(II)的化合物的典型方法示于下列方案中 式(II)的化合物还可通过使芳基氟与合适的亲核试剂如吡唑反应来制备。可用 于制备式(II)的化合物的典型方法示于下列方案中 式(II)的化合物还可通过使芳基硼酸与合适的亲核试剂如咪唑反应来制备。可 用于制备式(II)的化合物的典型方法示于下列方案中
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式(II)的化合物还可通过使亲核试剂如苯酚与合适的亲电试剂如烷基溴反应来 制备。苯酚-苯甲酰胺可通过使苯甲酸酯与亲核试剂如氨反应来制备。苯甲酸酯可商购得 至IJ，或者可使用文献中公知的方法来制备。可用于制备式(II)的化合物的典型方法示于下 列方案中 式(II)的化合物还可通过对合适的烯烃如环戊烯进行氢化来制备。可用于制备 式(II)的化合物的典型方法示于下列方案中 苯甲酸酯还可通过使亲核试剂如芳基胼与合适的亲电试剂如乙酰基乙醛缩二甲 醇反应来制备。芳基胼可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。可用于制备苯 甲酸酯的典型方法示于下列方案中 苯甲酸还可通过使亲核试剂如苯胺与合适的亲电试剂如二甲氧基四氢呋喃反应 来制备。苯胺可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。可用于制备苯甲酸的典 型方法示于下列方案中 式(III)的化合物可商购得到，或者可通过用合适的氧化剂如mCPBA对相应的硫 醚进行氧化来制备。所述硫醚可通过用合适的亲电试剂如磺酸酯对硫醇进行S-烷基化来 制备。所述硫醇可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。可用于制备式(III) 的化合物的典型方法示于下列方案中 在方法(b)中，可使式(IV)的亲电试剂与胺反应。所述反应通常在合适的有机溶 剂如MeCN中，在合适的温度，通常为环境温度至溶剂沸点进行。所述反应在正常情况下连 续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2 30分钟。在一个实施方案 中，所述溶剂为MeCN，及所述反应温度为环境温度。式(IV)的化合物可通过方法(a)如下制备使亲核试剂如苯甲酰胺与合适的亲 电试剂如草酰氯反应，得到异氰酸酰基酯(acyl isocyanate)，然后与亲核试剂如胺反应。 胺可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。在方法(c)中，可使式(V)的亲电试剂与胺反应。所述反应通常在合适的有机溶 剂如MeCN中，在合适的温度，通常为80°C至150°C，任选在微波反应器中进行。所述反应在 正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2 30分钟。在 一个实施方案中，所述溶剂为MeCN，及所述反应温度为环境温度。式(V)的化合物可根据方法(a)如下制备使亲核试剂如苯甲酰胺与合适的亲电 试剂如草酰氯反应，得到异氰酸酰基酯，然后与亲核试剂如胺反应。溴-苯甲酰胺可通过用 合适的亲电试剂如烷氧基鳞盐对苯酚_苯甲酰胺进行0-烷基化来制备。苯酚-苯甲酰胺 可通过使苯甲酸酯与亲核试剂如氨反应来制备。可用于制备式(V)的化合物的典型方法示 于下列方案中
溴-苯甲酰胺可通过使甲苯基-苯甲酰胺与溴化试剂如NBS反应来制备。可用于制备式
(IV)的化合物的典型方法示于下列方案中 在方法(d)中，可使式(VI)的氨基甲酸酯与式(II)的亲核试剂反应。所述反应 通常在合适的有机溶剂如THF中，在合适的碱如叔丁醇钾存在下，在合适的温度，通常为环 境温度至150°C，任选在微波反应器中进行。所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS 指示反应完全为止。典型的反应时间为5分钟至24小时。在一个实施方案中，所述溶剂为 THF，所述碱为叔丁醇钾，及所述反应温度为65°C。式(VI)的化合物可通过使胺与合适的亲电试剂如氯甲酸酯反应来制备。可用于 制备式(VI)的化合物的典型方法示于下列方案中 在方法(e)中，可使式(II)的亲核试剂与合适的亲电试剂如草酰氯反应，得到异 氰酸酰基酯。使所述异氰酸酰基酯与式(VII)的胺反应，然后与另一种胺反应。所述反应 通常在合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为50°C至150°C进行。所述反应在正 常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2分钟至5小时。在 一个实施方案中，所述溶剂为THF，及所述反应温度为120°C。式(VII)的化合物可通过用合适的碘亲核试剂如碘化钠对相应的氯化物进行碘 化来制备。所述氯化物可通过用合适的氧化剂如mCPBA对相应的硫醚进行氧化来制备。所 述硫醚可通过用合适的亲电试剂如烷基碘对商购得到的硫醇进行S-烷基化来制备。可用 于制备式(VII)的化合物的典型方法示于下列方案中 在方法(f)中，可使式(VIII)的化合物与胺反应。所述反应通常在合适的有机溶 剂如THF中，在合适的温度，通常为环境温度至150°C，任选在微波反应器中进行。所述反应 在正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2分钟至20小 时。在一个实施方案中，所述溶剂为THF，及所述反应温度为120°C。式(VIII)的化合物可通过方法(a)如下制备使式(II)的亲核试剂与合适的亲 电试剂如草酰氯反应，得到异氰酸酰基酯，然后与亲核试剂如式(VII)的胺反应。用于制备 式(VIII)的化合物的典型方法示于下列方案中 在方法(g)中，可使式(II)的亲核试剂与合适的亲电试剂如草酰氯反应，得到异 氰酸酰基酯。使所述异氰酸酰基酯与式(IX)的胺反应，然后与另一种胺反应。所述反应通 常在合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为80°C至150°C，任选在微波反应器中 进行。所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为 2 30分钟。在一个实施方案中，所述溶剂为THF，及所述反应温度为120°C。式(IX)的化合物可使用文献(W02002057370)中公知的方法来制备。在方法(h)中，可使式(X)的化合物与合适的亲核试剂如胺反应。所述反应通常在 合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为80°C至150°C，任选在微波反应器中进行。 所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2 30 分钟。在一个实施方案中，所述溶剂为THF，及所述反应温度为120°C。式(X)的化合物可通过方法(a)如下制备使式(II)的亲核试剂与合适的亲电试 剂如草酰氯反应，得到异氰酸酰基酯，然后与亲核试剂如式(IX)的胺反应。用于制备式(X) 的化合物的典型方法示于下列方案中所述反应通常 所述反应在正 20小时。在一
草酰氯，THF，Δ; 然后 在方法(i)中，可使式(X)的亲电试剂，任选在碱存在下，与醇或者其醇盐反应。所 述反应通常在合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为0°C至溶剂沸点进行。可使 用的碱包括无机碱如氢化钠。所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为 止。典型的反应时间为30分钟至24小时。在一个实施方案中，所述溶剂为THF，所述反应 温度为20°C，并使用氢化钠作为所述碱。 醇或者其醇盐可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。在方法(j)中，可使式⑴的亲电试剂与碱(或者水解剂)反应。 在合适的有机溶剂如THF中，在合适的温度，通常为环境温度至150°C进行t 常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的反应时间为2 个实施方案中，所述碱(或者水解剂)为TritonB，所述溶剂为THF，及所述反应温度为环境 温度。碱(或者水解剂)可商购得到，或者可使用文献中公知的方法来制备。在方法(k)中，可使式(XII)的化合物，任选在添加剂存在下，与碘化亚铜(I) 和配体反应。所述反应通常在合适的有机溶剂如二氧杂环己烷中，在合适的温度，通常为 80 150°C进行。所述反应在正常情况下连续进行，直至LCMS指示反应完全为止。典型的 反应时间为2 24小时。在一个实施方案中，所述配体为N，N’ -二甲基乙二胺，所述添加 剂为碘化钠，所述溶剂为二氧杂环己烷，及所述反应温度为100°C。式(XI)的化合物可商购得到，或者可通过本领域技术人员已知的方法来制备。式(XII)的化合物可通过方法(g)如下制备使式(II)的亲核试剂与合适的亲电 试剂如草酰氯反应，得到异氰酸酰基酯。使所述异氰酸酰基酯与式(IX)的胺反应，然后与 另一种胺反应。用于制备式(XII)的化合物的典型方法示于下列方案中 本领域技术人员应该理解的是，上述反应，如果需要，可按不同次序进行，及某些 试剂可能要求在进行特定处理之前对某些取代基特别是氨基进行保护并在合适的后续阶 段进行脱保护。本领域技术人员还应该理解的是，某些式I的化合物可通过本领域技术人员已知的官能团改性由另一种式I的化合物来制备。例如，可对胺进行酰化以得到酰胺，或 者可对酰胺进行水解以得到胺。伯胺和仲胺可例如使用还原性烷基化来烷基化以分别得到 仲胺和叔胺。另一实例是将炔基还原成烷烃。相信某些式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、X和XII的化合物是新颖的，并作为本 发明的另一方面而要求保护。药物制剂本发明的化合物通常可通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或者其它注射途径、 含服、直肠、阴道、经皮和/或者鼻途径和/或者通过吸入，以包含活性成分或者药用加成盐 的药物制剂的形式，以药用剂型来给药。基于待治疗的病症和患者及给药的途径，所述组合 物可按变化的剂量来给药。在对人类进行治疗性处置中，本发明的化合物的合适日剂量为约0. 001 IOmg/ kg体重，优选为0.01 lmg/kg体重。口服剂型是优选的，特别是片剂或者胶囊剂，其可通过 本领域技术人员已知的方法来配制以提供范围为0. 5mg至500mg，例如Img，3mg，5mg，IOmg， 25mg，50mg, IOOmg及250mg的活性化合物剂量。本发明的另一方面提供药物制剂，其包含本发明的任意化合物或者其药用衍生物 及与之相混合的药用辅料、稀释剂和/或者载体。本发明的另一方面提供用于治疗肥胖症或者II型糖尿病的药物制剂，其包含式I 的化合物或者其药用盐及与之相混合的药用辅料、稀释剂和/或者载体。药理学件质式(I)的化合物为生长激素释放激素受体调节剂，包括激动剂、拮抗剂和部分激 动剂。另一方面，本发明提供用作药物(特别是用于调节食物摄取、体重或者能量稳态的药 物)的如前定义的式I的化合物。另一方面，本发明提供调节食物摄取的方法，其包括将式 I的化合物给药于需要这种调节的哺乳动物，特别是人类。具体地，式(I)的化合物可用于治疗肥胖症或者体重过重，用于预防体重增加，用 于调节食欲和/或者饱满感、进食障碍，用于治疗糖尿病，用于治疗代谢综合症，用于治疗 帕-魏二氏综合症，用于治疗由癌症或者充血性心力衰竭所致的恶病质，用于治疗由衰老、 AIDS、慢性肝衰竭或者慢性阻塞性肺病(COPD)所致的消瘦。式⑴的化合物特别可用于治 疗肥胖症或者糖尿病(尤其是II型糖尿病)。另一方面，本发明提供用于治疗肥胖症或者 II型糖尿病的式I的化合物或者其药用盐。另一方面，本发明提供用于治疗肥胖症或者体 重过重，预防体重增加，调节食欲和/或者饱满感、进食障碍，及治疗糖尿病的式I的化合物 或者其药用盐。另外，式(I)的化合物还可用于治疗炎性病症，心脏功能障碍，阿尔茨海默病，术 后肠梗阻和胃轻瘫。术语“进食障碍”包括暴饮暴食，食欲缺乏，食欲过盛及强迫性进食障碍。式(I)的化合物，作为生长激素释放激素受体拮抗剂，可用于治疗肥胖症或者体 重过重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，用于预防体重增加(例如药物治疗引起的 体重增加或者吸烟戒断后的体重增加)，用于调节食欲和/或者饱满感，用于治疗进食障碍 (例如暴饮暴食、食欲过盛和强迫性进食)，及用于治疗糖尿病。另一方面，本发明提供式I的生长激素释放激素受体拮抗剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防肥胖症或者体重过重(例如促进体重减轻和维持体重减 轻)，用于预防体重增加(例如药物治疗引起的体重增加或者吸烟戒断后的体重增加)，用 于调节食欲和/或者饱满感，用于治疗进食障碍(例如暴饮暴食、厌食症和强迫性进食)，或 者用于治疗II型糖尿病。另一方面，本发明提供这样的方法，所述方法用于治疗肥胖症或者体重过重(例 如促进体重减轻和维持体重减轻)，预防体重增加(例如药物治疗引起的体重增加或者吸 烟戒断后的体重增加)，调节食欲和/或者饱满感，治疗进食障碍(例如暴饮暴食、食欲过盛 和强迫性进食)，所述方法包括向需要所述方法的患者给药药理学有效量的式I的生长激 素释放激素受体拮抗剂。另一方面，本发明提供式I的生长激素释放激素受体激动剂的用途，其用于治疗 由例如癌症、充血性心力衰竭、慢性肾衰竭、感染或者自身免疫性疾病所致的恶病质，用于 治疗由衰老、AIDS、慢性肝衰竭或者慢性阻塞性肺病(COPD)所致的消瘦。另一方面，本发明提供这样的方法，所述方法用于治疗由癌症或者充血性心力衰 竭所致的恶病质，用于治疗由衰老、AIDS、慢性肝衰竭或者慢性阻塞性肺病(COPD)所致的 消瘦，所述方法包括向需要所述方法的患者给药药理学有效量的式I的生长激素释放激素 受体激动剂。组合治疗本发明的化合物可与另一种可用于治疗肥胖症和/或者糖尿病的治疗剂组合，所 述治疗剂为例如影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂解、脂肪形成、脂肪吸收、脂肪 贮存、脂肪排泄、饥饿和/或者饱满感和/或者成瘾机理、食欲/动机、食物摄取或者胃肠运 动的其它抗肥胖症药。本发明的化合物可与另一种可用于治疗与肥胖症有关的病症的治疗剂组合，所述 与肥胖症有关的病症为例如高血压，高脂血症，血脂障碍，糖尿病，睡眠呼吸暂停，哮喘，心 脏病，动脉粥样硬化，大血管疾病或者小血管疾病，脂肪肝，癌症，关节病症及胆囊病症。例 如，本发明的化合物可与另一种降低血压的治疗剂、降低LDL HDL比例的治疗剂或者降低 LDL-胆固醇循环水平的治疗剂联用。在患有糖尿病的患者中，本发明的化合物还可与用于 治疗微血管病相关并发症的治疗剂联用。本发明的化合物可与其它治疗剂一起使用，所述其它治疗剂用于治疗肥胖症及其 相关并发症，代谢综合症及II型糖尿病。这些其它治疗剂包括双胍类药物(如二甲双胍)， 胰岛素(合成性胰岛素类似物)，口服抗高血糖药(其分为膳食葡萄糖调节剂和α -糖苷酶 抑制剂)及磺酰脲类药物例如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹 酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、 格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲和甲磺氮O脲。优选地，所 述磺酰脲类药物为格列美脲或者格列本脲(优降糖)。更优选地，所述磺酰脲类药物为格列 美脲。本发明的另一方面，式I的化合物或者其药用盐可与PPAR调节剂如吡格列酮或者 罗西格列酮联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPAR α和/或者Y激动剂或者其药用 盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或者前药。合适的PPAR α和/或者Y激动剂或者其药用 盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或者前药是本领域公知的。
另外，本发明的化合物的组合可与磺酰脲类药物联用。本发明还包括本发明的化 合物与胆固醇降低剂的组合。本申请提及的胆固醇降低剂包括但不限于HMG-CoA还原酶 (3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为抑制
ο在本申请中，术语“胆固醇降低剂”还包括HMG-CoA还原酶抑制剂的化学改性物， 例如酯、前药和代谢物，无论其是活性的还是无活性的。本发明还包括本发明的化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)的组 合，本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸结合树脂的组合。本发明还包括本发明的化合物与胆汁酸多价螯合剂如考来替泊、考来烯胺或者考 来胶的组合。本发明的另一方面提供组合治疗，其包括向需要这种治疗性处置的温血动物如人 类给药有效量的式I的化合物或者其药用盐(其任选与药用稀释剂或者载体在一起)，其中 同时、相继或者分开给药一种或者多种选自下列的药物· CETP (胆固醇酯转运蛋白)抑制剂；·胆固醇吸收拮抗剂；· MTP (微粒体转运蛋白)抑制剂；·烟酸衍生物衍生物，包括缓释和组合产品；·植物甾醇化合物；·普罗布考； 抗凝血剂；· ω-3 脂肪酸；·另一种抗肥胖症化合物，例如西布曲明，芬特明，奥利司他，丁氨苯丙酮，麻黄碱， 甲状腺素； 抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素II受体拮抗 剂，肾上腺素能阻断剂，α肾上腺素能阻断剂，β肾上腺素能阻断剂，混合型α/β肾上腺 素能阻断剂，肾上腺素能刺激剂，钙通道阻断剂，AT-I阻断剂，促尿盐排泄剂，利尿剂或者血 管舒张剂；· CBl受体拮抗剂/反激动剂；·黑色素浓集激素(MCH)调节剂；·黑皮质素-4受体激动剂；· NPY受体调节剂；·食欲肽受体调节剂；· 二酰基甘油酰基转移酶-1抑制剂；
· 二酰基甘油酰基转移酶_2抑制剂；·磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；·核受体调节剂，所述核受体为例如LXR, FXR, RXR, GR, ERRa，ERRβ，PPARa， PPAR β，PPAR γ 及 ROR α ；·单胺转运调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，去甲肾上腺素再 摄取抑制剂(NARI)，去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)，单胺氧化酶抑制剂
58(MAOI)，三环类抗抑郁剂(TCA)，去甲肾上腺素能且特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NaSSA)； 抗精神病剂，例如奥氮平和氯氮平；· 5-羟色胺受体调节剂； 瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂；·生长激素释放激素/生长激素释放激素受体调节剂；· DPP-IV 抑制剂，例 Saxagliptin，Sitagliptin，Vildagliptin 或者 Alogliptin ；· SGLT-2 抑制剂，例如 Dapagliflozin ；· GLK 活化剂;或者它们的药用盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或者前药(它们任选与药用稀 释剂或者载体在一起)。本发明的另一方面提供组合治疗，其包括给药有效量的式I的化合物或者其药用 盐(其任选与药用稀释剂或者载体在一起)，其中同时、相继或者分开给药极低热量饮食 (VIXD)或者低热量饮食(IXD)。因此，本发明的另一特征提供在温血动物如人类中治疗肥胖症及其相关并发症的 方法，其包括向所述动物给药有效量的式I的化合物或者其药用盐，其中同时、相继或者分 开给药有效量的该组合章节所述的其它类别的化合物之一或者其药用盐、溶剂化物、所述 盐的溶剂化物或者前药。本发明的另一方面提供药物组合物，其包含式I的化合物或者其药用盐，该组合 章节所述的其它类别的化合物之一或者其药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者前药 及药用稀释剂或者载体。本发明的另一方面提供试剂盒，其包含式I的化合物或者其药用盐及该组合章节 所述的其它类别的化合物之一或者其药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者前药。本发明的另一方面提供试剂盒，其包含a)呈第一单位剂型的式I的化合物或者其药用盐；b)呈第二单位剂型的该组合章节所述的其它类别的化合物之一或者其药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或者前药；及c)用于盛装所述第一和第二剂型的容器装置。本发明的另一方面提供试剂盒，其包含a)呈第一单位剂型的式I的化合物或者其药用盐及药用稀释剂或者载体；b)呈第二单位剂型的该组合章节所述的其它类别的化合物之一或者其药用盐、溶 剂化物、所述盐的溶剂化物或者前药；及c)用于盛装所述第一和第二剂型的容器装置。本发明的另一特征提供式I的化合物或者其药用盐及该组合章节所述的其它类 别的化合物之一或者其药用盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或者前药在制备药物中的用 途，所述药物用于在温血动物如人类中治疗肥胖症及其相关并发症。应该理解的是，存在医学上认可的有关肥胖症和体重过重的定义。患者可通过例 如测量体重指数(BMI)来确认，所述体重指数如下计算体重千克数除以身高米数平方，并 对结果与定义进行比较。药理学活性
本发明的化合物是生长激素促分泌素受体(GHS-R)调节剂。本发明的化合物的活 性使用下列测定来证实。生长激素释放激素受体激动剂/拮抗剂钙动员/流量测定(FLIPR)将表达人GHS受体的HEK 293s细胞(自制)铺板于具有透明底的黑色384孔 聚D-赖氨酸板(Greiner)中，并在含有5 % CO2的加湿细胞培养箱中在37°C在铺板培 养基(UltraMDCK Cambrex)中培养过夜以融合。抽出生长培养基，代之以28 μ 1加载缓 冲液即Dulbecco' s磷酸缓冲盐水(DPBS)，在含有5% CO2的细胞培养箱中保持1小时， 所述加载缓冲液含有0.02Μ HEPES，0.01% BSA(不含脂肪酸)，2.5mM丙磺舒(Sigma)及 Calcium-3(MolecularDevices)禾口 Fluo-4/AM(Invitrogen)。然后，将细胞板转移至FLIPR Tetra (Molecular Devices)中。将15 μ 1化合物以 3倍最终浓度一式两份地加到DPBS中，所述DPBS含有0. 02Μ HEPES，0.01% BSA (不含脂肪 酸)，2. 5mM丙磺舒及1. 5% DMS0。激发波长和发射波长分别为470和515nm，同时以1秒 间隔历时5分钟测量来自384孔的荧光发射。在此期间，在没有生长激素释放激素的情况 下，如果存在激动剂响应，则记录所述激动剂响应。接下来，加入15 μ 1生长激素释放激素 IC80 (Tocris)于DPBS中的4倍浓度溶液，所述DPBS含有0. 02Μ HEPES、0. 01% BSA (不含脂 肪酸)和2. 5mM丙磺舒。如上所述，再历时5分钟测量荧光发射。在此期间，记录化合物对 生长激素释放激素所刺激的钙流量的拮抗剂作用，并将其表达成对生长激素释放激素响应 (IC80)的抑制百分比。S形曲线通过0rigin7.5Client软件来拟合，并确定IC5tl值。另外， 还可以得到化合物的激动剂作用，并将其表达成最大生长激素释放激素响应(IOOnM)百分 比。S形曲线通过Origin 7. 5Client软件来拟合，并确定EC5tl值。在所述FLira测定中，发现本发明的化合物以范围为约0. 001 μ M至约10 μ M 的IC5tl抑制生长激素释放激素受体的活化。在优选的范围内，所述化合物以范围为约 0. 001 μ M至约1. 0 μ M的IC5tl抑制生长激素释放激素受体的活化。在更优选的范围内，所 述化合物以范围为约0. 001 μ M至约0. 1 μ M的IC5tl抑制生长激素释放激素受体的活化。通过在该测定中对实施例化合物进行测试而得到的结果示于表1中。生长激素释放激素IPl激动剂测定方案在稳定表达人GHS受体的HEK 293s细胞(自制)中，激动剂活性使用IP1HTRF测 定试剂盒(Cisbio International)通过测量细胞内的肌-肌醇磷酸(myo-Inositol 1 phosphate, IPl)来评价。在含有2% DMSO 的刺激缓冲液(IOmM HEPES, ImM CaCl2,0. 5mMMgCl2,4. 2mM KCl， 146mM NaCl，5. 5mM葡萄糖，50mM LiCl，pH 7.4)中，将测试化合物(14μ 1)铺板于白色384 孑L板(Matrix)中。在37°C，在5 % C02/95 %空气中，在含有10 % FCS、1 %青霉素/链霉素/谷氨酰胺 和50mg/ml庆大霉素的DMEM(Sigma)中，在标准TC烧瓶中使细胞生长至80%融合。细胞使 用Accutase(Sigma)来收集，以IOOOrpm旋转沉降5分钟，并以1. 43E6个细胞/ml的密度 重新悬浮于刺激缓冲液(如上)中，所述缓冲液含有0.02%不含脂肪酸的BSA。将细胞悬浮液(14 μ 1)加到化合物板中，并在37°C在5% C02/95%空气中培养2 小时。使用以试剂盒形式提供的ΙΡ1_2(6μ 1)和抗IPl (6 μ 1)穴合物将细胞在室温溶解 1小时，然后在Envision (Perkin Elmer)上使用HTRF设置(665nm/620nm)对荧光进行测量。将化合物的激动剂作用表达成GHRP-6 (5 μ M，Bachem)的最大作用百分比。S形曲线通 过Origin 7.5 Client软件来拟合，并确定EC5tl值。通过在该测定中对实施例化合物进行 测试而得到的结果示于表1中。如果h 结合 IC5tl < 5μ M 且 IP-I < 20%作用且比例 IP-I EC50 h 结合 IC5tl > 50，则认为化合物为拮抗剂。表 1 以下化合物在所述结合测定中不具有范围为约Ο.ΟΟΙμΜ至约ΙΟμΜ的IC5tl: 2_氯-5-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺及2-氯-4，5-二 甲氧基-N-[(6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺。在优选的方面， 从本发明的权利要求中排除这两个化合物。
实施例现通过以下实施例来阐述本发明，其中除非另有说明(i)温度以摄氏度(V )给出；操作在室温或者环境温度即范围为18 25°C的温 度和惰性气体如氮气或者氩气气氛下进行；(ii)有机溶液通过无水硫酸镁或者硫酸钠干燥；溶剂蒸发使用旋转蒸发仪在至 多60°C的浴温减压(600 4000帕斯卡；4. 5-30mmHg)进行；(iii)除非另有说明，通过色谱进行纯化通常是指快速硅胶柱色谱。柱色谱通常使 用预装填的硅胶筒(4g至400g)如1^乜8印 (可例如得自PresearchLtd，Hitchin，Herts，UK)，Biotage (Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)或者 ISOLUTE(可例如得自 1ST, Dyffryn Business Park, UK)来进行，其使用泵和馏分收集器系统来洗脱；(iv)通过制备性HPLC进行纯化通常是指在标准GilSOn HPLC设备上进行的反相 制备性HPLC分离，其使用150X21. 2mm Phenomenex Luna 10微米C18 (2) IOOA色谱柱及通 过Unipoint软件运行的标准梯度洗脱方法(5-95%乙腈/水的梯度液作为共溶剂，0. 2%三 氟乙酸作为改性剂，梯度时间为12. 5分钟，及在95%乙腈保持2. 5分钟)；(ν)反应过程通常经由LCMS或者TLC来追踪，及反应时间仅为了说明而给出；(vi)收率仅为了说明而给出，而非一定是通过认真的工艺开发而可得到的收率； 如果需要较多的物质，则重复进行制备；(vii)式(I)的最终产物的结构通过场强(对于质子)为300MHz (—般使用Varian Gemini 2000)或者400MHz ( 一般使用Bruker Avance DPX400)的核(一般为质子)磁共振 (NMR)及质谱技术来确认，除非另有说明；质子磁共振化学位移数值以δ标度来测量，且峰 的多重性如下所示s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；s印t，七重峰； dd，双二重峰；m，多重峰；br，宽峰；除非另有说明，使用全氘代二甲基亚砜(DMS0-d6)作为溶剂；(viii)化学符号具有其通常含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比例以体积体积(ν/ν)给出；(χ)质谱(MS)数据在LCMS系统上得到，其中HPLC部件通常包括Agilent 1100或 者 Waters Alliance HT (2790&2795)设备，且在 PhemonenexGemini C18 5 μ m，50 X 2mm 色 谱柱(或者类似的色谱柱)上运行，使用酸性洗脱剂(例如使用0-95%水/乙腈的梯度液， 其含有5% [1%甲酸/50 50水乙腈(ν/ν)混合物]；或者使用等价的溶剂体系，其中 用甲醇代替乙腈)进行洗脱，或者使用碱性洗脱剂(例如使用0-95%水/乙腈的梯度液， 其含有5% W. 880氨/乙腈混合物])进行洗脱；及MS部件通常包括Waters ZQ光谱 仪。得到针对电喷雾(ESI)正基峰强度和负基峰强度的谱图及220-300nm的UV总吸收谱 图，并给出针对m/z的值；一般地，仅报道指示母体质量的离子，且除非另有说明，所述值为 (M+H)+ ；(xi)合适的微波反应器包括"Smith Creator”，"CEM Explorer”， "Biotagelnitiator 60” 禾口 “Biotage Initiator 8”；
(Xii)在以下或者以上方法章节中可使用下列缩写
BINAP2，2，- 二(二苯基膦基)-1，1，-联萘
DCM二氯甲烷
DCE二氯乙烷
DMA二甲基乙酰胺
DMSO二甲基亚砜
DMFN，N-二甲基甲酰胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
H2O水
HCl盐酸
75
mCPBA3_氯过氧苯甲酸
MeCN乙腈
MeOH甲醇
EtOH乙醇
THF四氢呋喃
DIPEAN-乙基二异丙胺
NBSN-溴琥珀酰亚胺
AIBN2，2’ -偶氮二(2-甲基丙腈)
AcOH乙酸
RT室温
实施例15-18,20-39及43-44以三氟乙酸盐的形式分离。
实施例59-60，85，235，237，253及263以甲酸盐的形式分离。
实施例12-氯-N-[[6-(2-(吗啉-4-基)乙基磺酰基)苯并噻唑酰基]苯甲酰胺
向2-氯-N- [ (6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体1， 61mg，0. 15mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入吗啉(15μ L,0. 17mmol)。将反应混合物在微 波中在120°C加热5分钟。加入另一份吗啉(30 μ L，0. 34mmol)并将反应混合物在微波中在 120°C加热5分钟。将反应混合物在真空中浓缩，所得固体通过硅胶色谱(以Et0Ac(100% ) 洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(25mg，33%) =1H NMR δ2.21(4Η，s)， 2. 61 (2H, t)，3. 24 (4H, s)，3. 56 (2H, t)，7. 50-7. 52 (1H, m)，7. 58-7. 61 (2H, m)，7. 67 (1H, d)， 7. 95 (2H, s) ,8. 65 (1H, s) ；MS 509。实施例2 :2_氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]
氨甲酰基]苯甲酰胺 向2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体 l，50mg，0. 12mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入2-甲氧基乙基胺(36μ L,0. 13mmol)。将 反应混合物在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物在真空中浓缩，所得固体通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-15% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(22mg， 37% ) =1H 匪R δ 2. 67 (2Η, t)，2. 87 (2H, t)，3. 19 (3H, s)，3. 50 (2H, t)，7. 45-7. 63 (4H, m)， 7. 85-7. 91 (2H, m)，8. 56 (1H, s) ；MS497。实施例3 :2_氯-N-[[6_(2-二甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰
基]苯甲酰胺 向2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体 l,49mg,0. 12mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入二甲胺(浓度为2M的THF溶液，0. 24mL， 0.48mmol)。将反应混合物在微波中在120°C加热7分钟。将反应混合物在真空中浓缩，所 得剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-80% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白 色固体(40mg,72% ) =1H NMR δ 2. 09 (6H，s)，3. 51 (2H，t)，7. 39-7. 65 (4H，m)，7. 92 (2H，s)， 8. 61 (1H, s), 11. 75 (2H, s) ；MS 467。实施例4 2-氯-N-[[6-(2-甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]
苯甲酰胺 向2-氯-N_[ (6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间 体l，49mg，0. 12mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入甲胺(浓度为8M的EtOH溶液，45 μ L， 0. 36mmol)。将反应混合物在微波中在120°C加热7分钟，然后在真空中浓缩，所得剩余 物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固 体(30mg, 55 % ) =1H NMR δ 2. 37 (3Η, s)，2. 95 (2H, t)，3. 54 (2H, t)，7. 42-7. 57 (4H, m)， 7. 74-7. 80 (2H, m)，8. 44 (1H, s) ；MS453。实施例5:2-氯-N-[[6-[2_(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻
唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺 向2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体 l,49mg,0. 12mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入3-羟基吡咯烷(33 μ L，0. 4mmol)。将反 应混合物在微波中在120°C加热7分钟，然后在真空中浓缩，所得剩余物通过硅胶色谱(以 Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(20mg，33% ) =1H NMR δ 1. 96-2. 05 (1Η, m)，2. 13-2. 19 (1H, m)，2. 36-2. 40 (1H, m)，2. 55 (1H, d)，2. 71-2. 77 (1H, m)，2. 85 (2H, t)，3. 32 (2H, t)，4. 17 (1H, m)，7. 35-7. 52 (3H, m)，7. 78 (1H, d)，7. 90 (2H, s)， 8. 36 (1H, s) ；MS 509。实施例6-14 以下实施例按照实施例5的通用方法来制备，其中使用商购得到的胺和 2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体1)。 *A = MeOH/DCM(0-10% ),B = MeOH/DCM(0-20% ), C = MeOH/DCM(0-80% )实施例6-146 2-氯-N-[[6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺7 2-氯-N-[[6-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺8 :2_氯_N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺
9 2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺10 :2_氯-N-[[6-[2_(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺11 :2_氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺12 :N-[[6-[2-( 丁 _2_基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺13:N-[[6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺14 :2_氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例15-39 以下实施例按照实施例5的通用方法来制备，其中使用商购得到的胺和 2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体1)。这些实 施例通过制备性HPLC进行纯化。实施例15-3915:2-氯-N-[[6-[2_(乙基_(2_甲氧基乙基)氨基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺16 2-氯-N-[[6-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺17:2-氯-N-[[6-[2_(环戊基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺18 :2_氯-N-[[6-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺19 :2_氯-N-[[6-[2-(2，6_ 二甲基吗啉-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺20:2-氯-N-[[6-[2-(1_苯基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺21 :2_氯-N-[[6-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺22:2-氯-N-[[6-[2_(氧杂环戊烷-2-基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺23 :2_氯-N-[[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺24 :2-氯-N-[[6-[2-(3，5_ 二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺25:2-氯-N-[[6-[2_(环丁基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺26 2-氯-N-[[6-[2-(甲基_ (氧杂环戊烷_2_基甲基)氨基)乙基磺酰基]苯 并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺27 :2_氯-N-[[6-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺28 :2_氯-N-[[6-[2-(2-甲基丙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺29 2-氯-N- [[6-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺30:2-氯-N-[[6-[2-(1，4_氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺31 :2_氯-N-[[6-[2-(2_氟乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺
32 2-氯-N-[[6-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺33 :2_氯-N-[[6-[2_(哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺34 :2_氯-N-[[6-[2-(环丙基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺35 :2_氯-N-[[6-[2_(降冰片烷_2_基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺36 :2_氯-N-[[6-[2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺37 :2_ 氯-N-[[6-[2-[(lS，4S)_3-氧杂-6-氮杂二环[2.2. 1]庚-6-基]乙基磺 酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺38:2-氯-N-[[6-[2-(2_(丙-2-基氧基)乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺39 :2_氯-N-[[6-[2-[(1-甲基环丙基)氨基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例40 2-氯-N-[[6-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]
苯甲酰胺 向2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体
I,96mg,0.23mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入甲醇钠(浓度为25%的MeOH溶液，ImL)。 将反应混合物静置30分钟，然后在真空中浓缩。将剩余物溶于H2O(IOmL)中，用HCl (浓度 为2Μ&Η20溶液)酸化。过滤沉淀物，干燥，得到标题化合物，其为白色固体(46mg，44%) 1H WR δ 3. 11 (3Η, s)，3. 61-3. 66 (4H, m)，7. 48-7. 69 (4H, m)，7. 94 (2H, q)，8. 64 (1H, s)，
II.76(1H, s)，11.87(lH，s) ；MS 454。实施例41 :2-氯-N-[[6-(2-羟基乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯
甲酰胺 向2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体 1,0. 12g,0. 28mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入Triton B(ImL)，将溶液静置过夜。将溶液在真空中浓缩，通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(llmg，9%) 1H NMR δ 3. 49 (2Η, t)，3. 71 (2H, t)，7. 50-7. 69 (4H, m)，7. 94-7. 96 (2H, m)，8. 64 (1H, s) ；MS 440。实施例42 2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]
氨甲酰基]苯甲酰胺 向2-甲氧基乙醇(8yL，l.Ommol)于THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60%， 45mg, 1. lmmol)。搅拌反应混合物直至不再放出气体，然后加到2-氯_Ν_[(6_乙烯基磺酰 基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体l，96mg，0. 23mmol)于THF(4mL)中的 溶液中。将反应混合物在真空中浓缩，然后将剩余物溶于H2O(IOmL)中。溶液用HCl (浓度 为2M的H2O溶液)酸化，用DCM(IOmL)稀释，然后通过相分离筒。将有机相在真空中浓缩， 剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其 为白色固体(45mg,39% ) =1H NMR δ 3. 11 (3Η, s)，3· 20 (2Η，d)，3· 36 (2Η，d)，3· 62 (2Η，t)， 3. 71-3. 74 (2H, m)，7. 47-7. 67 (4H, m)，7. 92 (2H, d)，8. 60 (1H, s) ；MS498。实施例43:2-氯-N-[[6-[2_(2-二甲基氨基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺 向N，N-二甲基乙醇胺(10yL，1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠 (60%,45mg,l. lmmol)。搅拌反应混合物直至不再放出气体，然后加到2-氯-N-[(6-乙烯 基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺(中间体l，96mg，0. 23mmol)于THF (4mL) 中的溶液中。将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物溶于H2O(IOmL)中。溶液用HCl (浓 度为2Μ&Η20溶液)酸化，用DCM(IOmL)稀释，然后通过相分离筒。将有机相在真空中浓 缩，剩余物通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(34mg，29%) =1H NMR δ 2. 70 (6Η, s)，3. 13 (2H, s)，3. 65 (2H, t)，3. 70 (2H, t)，3. 81 (2H, d)，7. 50-7. 53 (1H, m)， 7. 59-7. 61(2H，m)，7. 67(lH，d)，7. 94-7. 98(2H，m)，8. 66(1H，s) ；MS 511。实施例44 :2-氯-N-[(6_(吡咯烷_3_基磺酰基)苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]
苯甲酰胺 将2-氯苯甲酰胺(23mg，0. 15mmol)和草酰氯(2μ L，0. 2mmol)于 THF(1. 5mL)中的 溶液在微波中在120°C加热5分钟。向其中加入3-(2_氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基吡咯 烧-1-羧酸叔丁酯(中间体49，50mg, 0. 13mmol)，将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟。加 入一滴HCl (浓)和MeOH(ImL)，将反应混合物在微波中在120°C加热5分钟。反应混合物用 MeCN(5mL)稀释，通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(26mg，43%) 1HNMR δ 2. 22 (1Η, m)，3. 18-3. 27 (2H, m)，3. 47-3. 49 (2H, m)，4. 28 (1H, m)，7. 48-7. 52 (1H, m)， 7. 56-7. 60 (2H, m)，7. 66 (1H, d)，7. 94-7. 97 (1H, m)，8. 01 (1H, d)，8. 71 (1H, s) ；MS 435。实施例45 :2_氯-5-(吡啶_2_基)-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰
基)苯甲酰胺 将草酰氯(0. 18mL, 2. Immo 1)加到2_氯_5_ (吡啶_2_基)苯甲酰胺(中间体4， 0. 47g，2. Ommol)于THF(15mL)中的悬浮液中，将混合物在微波中在120°C加热5分钟。将反 应混合物冷却，加入2-氨基-6-(甲基磺酰基)苯并噻唑(0. 41g，1. Smmol)，然后将混合物 在微波中在100°C加热10分钟。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后悬浮于MeOH中。过 滤悬浮液，用MeOH洗涤。当静置时，在滤液中形成沉淀物，过滤，得到标题化合物，其为固体 (90mg, 10% ) =1H NMR δ 3. 24 (3Η, s)，7· 46-7. 50(lH，m)，7· 69-7. 78(lH，m)，7· 96-8. 04 (3Η, m)，8. 07-8. 20 (1Η, m)，8. 25-8. 29 (1H, m)，8. 39 (1H, d)，8. 66 (1H, s)，8. 72 (1H, d)，11. 86 (1H, s) ；MS 487。实施例46 :2_氯_5-(吡唑-1-基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰
基)苯甲酰胺 将草酰氯(0. 064mL，0. 74mmol)加到2_氯_5_(吡唑基)苯甲酰胺(中间体13， 0. 16g，0. 70mmol)于THF(3. 5mL)中的悬浮液中，将混合物在微波中在120°C加热5分钟。将 反应混合物冷却，加入2-氨基-6-(甲基磺酰基)苯并噻唑(0. 14g，0. 63mmol)，然后将混合 物在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后悬浮于MeOH中。 过滤悬浮液，用MeOH洗涤，得到标题化合物，其为固体(0. 15g，46%) =1H NMR δ 3. 25 (3Η, s)，6. 60 (1Η, m)，7. 72 (1H, d)，7. 81 (1H, d)，7. 96 (2H, s)，8. 02-8. 06 (1H, m)，8. 18 (1H, d)， 8. 58 (1H, d) ,8. 66 (1H, s), 11. 83 (2H, s) ；MS 476。实施例47-57 以下实施例按照实施例46的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨 基-6_(甲基磺酰基)苯并噻唑和合适的苯甲酰胺(中间体6，14，16，19-20，24，26-7，29，37 和 39)。
实施例47-5747 :2_氯-5-([1，2，3]三唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺48 :2_氯-5-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺49 :2_氯-5-环丙基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺50 :2_氯-5-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨 甲酰基)苯甲酰胺51 2-氯-5-环戊基氧基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲 酰胺52 :2_氯-5-环戊基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺53 :2_氯-5-乙氧基_Ν_(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲酰胺54 :2_氯-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (吗啉_4_基)苯 甲酰胺55 :2_氯-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺56 :2_氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)苯甲酰胺57 :2_氯-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (嘧啶_2_基)苯 甲酰胺实施例58 甲磺酸4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基氨甲酰
基)苯基酯 实施例58按照实施例46的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基_6-(甲 基磺酰基)苯并噻唑和甲磺酸3-氨甲酰基-4-氯苯基酯(中间体28)。粗制固体通过硅 胶色谱(以Me0H/DCM(l-15% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(0. 51g， 50% ) =1H 匪R δ 3. 20 (3Η, s)，3. 42 (3H, s)，7. 48-7. 52 (1H, m)，7. 66-7. 69 (2H, m)，7. 91 (2H, s)，8. 62 (1H, s)，11. 75 (1H, s)，11. 82 (1H, s) ；MS(M_Hr502。实施例59 :2_氯-5-(4_甲基哌嗪基)_N_ (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基
氨甲酰基)苯甲酰胺,N、实施例59按照实施例46的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基-6_(甲 基磺酰基)苯并噻唑和2-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(中间体30)。粗制固体 通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为固体(20mg,4% ) =1H NMR δ 2. 25 (3Η，s)， 7. 07-7. 11 (1H, m) ,7. 19 (1H, d)，7. 35 (1H, d)，7. 91-7. 97 (2H, m) ,8. 13 (1H, s) ,8. 64 (1H, s)。 MS 508。实施例60 :2_氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷基)_N_ (6_ (甲基磺酰基)苯 并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 实施例60按照实施例59的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基_6-(甲 基磺酰基)苯并噻唑和2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(中间体31)， 得到标题化合物，其为固体(26mg, 5 % ) =1H NMR δ 1. 77-1. 90 (1Η, m)，2· 16-2. 27 (7Η，m)， 2. 87 (1H, m)，3. 01-3. 10 (1H, m)，3. 24 (3H, s)，3. 40 (1H, m)，3. 47 (1H, m)，6. 65-6. 69 (1H, m)， 6. 77 (1H, d)，7. 29 (1H, d)，7. 92 (2H, d)，8. 13 (1H, s)，8. 63 (1H, s) ；MS 522。实施例61 :2_氯-5-乙炔基-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯 将草酰氯(0. 27mL，3. 06mmol)加到2_氯_5_乙炔基苯甲酰胺(中间体9,0. 50g， 2. 78mmol)于THF(12mL)中的溶液中，将溶液在60°C和氮气下加热30分钟。将溶液冷却， 在真空中浓缩，得到粗制异氰酸酯。在60°C历时5分钟将异氰酸酯于THF(6mL)中的溶液 滴加到搅拌的6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(0.64g，2. 78mmol)于THF(6mL)中的溶液 中，将溶液在60°C和氮气下加热90分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用H2O(X 2)和饱和盐 水洗涤。将有机相静置30分钟，过滤所得沉淀物，用EtOAc洗涤，得到标题化合物，其为灰 白色固体(0. 34g,28% ) =1H NMR δ 3. 25 (3Η, s)，4.41(lH，s)，7· 54-7. 71 (2H，m), 7. 79 (1Η, s) ,7. 96 (2Η, s) ,8. 66 (1Η, s)，11. 59-12. 05 (2Η，m) ；MS 434。实施例62 :2-氯-5_(吡咯烷-1-基甲基)-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基
氨甲酰基)苯甲酰胺 将吡咯烷(0. ImL, 1. 2mmol)加到5_溴甲基-2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯 并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(中间体33，0. 20g, 0. 40mmol)于MeCN (4mL)中的 悬浮液中，将溶液搅拌15分钟。将反应混合物在真空中浓缩，所得剩余物通过硅胶色 谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(0. 14g， 71 % ) =1H NMR δ 1. 73 (4Η, d)，2. 56 (4H, s)，3. 23 (3H, s)，3. 71 (2H, s)，7. 46-7. 57 (3H, m)， 7. 87-7. 94 (2H, m) ,8. 59 (1H, s), 11. 5(2H, br s) ；MS493。实施例63 :2_氯_5-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)_Ν_(6_(甲基磺酰基)苯并噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 将5- (2-溴乙氧基)-2-氯-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲 酰胺(中间体 35，0. 18g，0. 34mmol)和二甲胺(浓度为 2M 的 THF 溶液，0. 34mL,0. 68mmol) 悬浮于MeCN(3mL)中，将反应混合物在微波中在140°C加热15分钟，然后冷却，在真空中浓 缩。剩余物用MeOH研磨，然后过滤，固体通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为 无色油状物(10mg，6% ) =MS 497。实施例64 :2，5-二氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺 N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯(中间体44，0. 30g， 0. 82mmol)和2，5_ 二氯苯甲酰胺(0. 17g,0. 90mmol)于THF(IOmL)中的溶液用叔丁醇钾 (浓度为IM的THF溶液，1. 5mL, 1. 5mmol)处理，将反应混合物在氮气下在65°C加热4小时。 混合物用叔丁醇钾(浓度为IM的THF溶液，0. 6mL, 0. 6mmol)处理，在65°C加热2小时，然 后再加入叔丁醇钾(浓度为IM的THF溶液，0. 3mL，0. 3mmol)，将反应混合物在65°C加热过 夜。再加入叔丁醇钾(浓度为IM的THF溶液，0. 3mL, 0. 3mmol)，将混合物在65°C加热2小 时，然后混合物用H2O (4mL)稀释，用HCl (浓度为2M的H2O溶液，2. 5mL, pH 4-5)酸化。然 后，混合物用H20(20mL)稀释，用Et0Ac(2X20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩， 剩余物用MeOH研磨(3mL)，然后过滤，用MeOH(IOmL)洗涤，得到标题化合物，其为白色固体 (0. 12g, 51% ) =1H NMR δ 3. 25 (3Η, s)，7. 64 (2H, s)，7. 81 (1H, s)，7. 96 (2H, s)，8. 67 (1H, s)， 11. 77 (2H, s) ；MS 444。实施例65 :2_氯-5-甲基_Ν_(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯甲 酰胺 实施例66按照实施例64的通用方法来制备，其中使用2_氯_5_ (吡咯-1-基)-苯 甲酰胺(中间体40)和N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯(中 间体44)。粗制固体通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(14mg， 7 % ) =1H NMR δ 3. 26 (3Η, s)，6. 33 (2H, t)，7. 50 (2H, t)，7. 67 (1H, d)，7. 80-7. 83 (1H, m)， 7. 98-8. 00 (3H, m) ,8. 70 (1H, s)，11. 82 (2H, s) ；MS475。实施例67 :2_氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (1H_1，2， 4-三唑-1-基)苯甲酰胺 实施例65按照实施例64的通用方法来制备，其中使用商购得到的2_氯_5_甲 基苯甲酰胺和N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯(中间体 44)，得到标题化合物，其为白色固体(60mg, 20 % ) =1H NMR δ 2. 35 (3Η, s)，3. 25 (3Η，s)， 7. 35-7. 41 (1H, m)，7. 44-7. 50 (2H, m)，7. 96 (2H，s) ,8. 67 (1H, s)，11.72(lH，s)，11.85(lH， s) ；MS 422。实施例66 :2-氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_5_(批 略-1-基)_苯甲酰胺 将 2-氯-5-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺(中间体 15,0. 25g, 1. 12mmol),
实施例68按照实施例67的通用方法来制备，其中使用2-氯-5-(噻唑-5-基)苯 甲酰胺(中间体12)和N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯(中 间体44)，得到标题化合物，其为无色固体(92mg,9% ) =1H NMR δ 3. 20 (3H，s)，7. 63 (1H，d)， 7. 80-8. 05 (4H, m) ,8. 39 (1H, s) ,8. 63 (1H, s)，9. 11 (1H, s)，11. 76-11. 93 (2H，m) ；MS 493。实施例69 2-氯-5_(1H-咪唑基)-N_(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨
甲酰基)苯甲酰胺 实施例69按照实施例67的通用方法来制备，其中使用2_氯_5_ (1H-咪唑基) 苯甲酰胺(中间体41)和N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯(中 间体44)，得到标题化合物，其为棕色固体(30mg,17% ) =1H NMR δ 3. 26 (3Η, s), 7. 29 (1Η, s)，7. 78 (1H, d)，7. 89-7. 94 (2H, m)，7. 97 (2H, s)，8. 10 (1H, d)，8. 58 (1H, s)，8. 67 (1H, s)， 11. 66-12. 23 (2H, m) ；MS 476。实施例70 2-氯-N- (6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_硝基苯甲 酰胺
94
6_ (甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨基甲酸4-氟苯基酯(中间体44，0.41g，l. 12mmol)及 叔丁醇钾(浓度为IM的THF溶液，3. 37mL，3. 37mmol)悬浮于THF(20mL)中，将反应混合物 在微波中在120°C加热15分钟。将反应混合物冷却，用THF稀释，然后用HCl (浓度为2M的 H2O溶液)中和，在真空中浓缩。剩余物通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为 无色固体(58mg, 11% ) =1H NMR δ 3. 20 (3Η, s)，7. 77 (1H, d)，7. 92 (2H, s)，7. 99-8. 05 (lH，m)， 8. 19 (1H, s)，8. 26 (1H, s) ,8. 62 (1H, s) ,9. 33 (1H, s)，11. 68-11. 97 (2H, m) ；MS 477。实施例68 :2_氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (噻 唑-5-基)苯甲酰胺 将草酰氯(0.096mL, 1. IOmmol)和 2_ 氯 _5_ 硝基苯甲酰胺(O. 20g, 1. OOmmo 1)溶 于THF(3mL)中，在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后剩 余物用DCE(3mL)稀释，得到粗制异氰酸2-氯-5-硝基苯甲酰基酯的溶液。将三甲基铝(浓 度为2M的己烷溶液，0. 75mL, 1. 50mmol)加到6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_胺(0. 23g， 1. OOmmol)和DIPEA (0. 35mL，1. 99mmol)于DCE (IOmL)中的溶液中，然后将溶液在氮气下搅 拌5分钟，接着冷却至0°C。在0°C历时10分钟将粗制异氰酸2-氯-5-硝基苯甲酰基酯的 溶液加到反应混合物中，然后将反应混合物温热至室温，搅拌30分钟。将混合物在真空中 浓缩，剩余物用EtOAc (20mL)和THF(20mL)稀释，接着先后用HCl (浓度为IM的H2O溶液， 20mL)和饱和盐水(IOmL)洗涤。将有机层干燥，过滤，在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱 (以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到固体，所述固体用MeOH研磨，过滤，得到标题 化合物，其为灰白色固体(0. 13g,27% ) =1H NMR δ 3. 24 (3Η, s)，7· 90 (1Η，d)，7. 96 (2H，s)， 8. 35-8. 39 (1H, m) ,8. 58 (1H, s)，8. 65-8. 71 (1H，m)，11. 84 (1H，s) ；MS 455。实施例71 :2_氯-N-[[6-(3-二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(吡咯-1-基)_苯甲酰胺 将草酰氯(99uL,l. 15mmol)加到2_氯_5_ (吡咯基)-苯甲酰胺(中间体40， 0. 23g, 1. 05mmol)于THF(IOmL)中的悬浮液中，将反应混合物在60°C加热90分钟。将反应 混合物冷却，加入6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体47，0.4(^，1.0511111101)， 然后将悬浮液在60°C加热90分钟。将反应混合物冷却，加入二乙胺(325 μ L，3. 14mmol)， 然后将反应混合物在60°C加热1小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，剩余物通过娃 胶色谱(以Me0H/DCM(l-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. 14g， 24 % ) =1H NMR δ 1. 03-1. 10 (6Η, m)，1. 81-1. 90 (2H, m)，2. 54-2. 57 (2H, m)，2. 79-2. 99 (4H, m)，3. 40-3. 46 (2H, m)，6. 33 (2H, t)，7. 48 (2H, t)，7. 66 (1H, d)，7. 81 (1H, dd)，7. 89-7. 99 (3H, m) ,8. 63 (1H, s) ；MS 574。实施例72-74 以下实施例按照实施例71的通用方法来制备，其中使用6-(3-碘丙基磺酰基)苯 并噻唑-2-胺(中间体47)，2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺(中间体40)及商购得到 的胺。 实施例72-7472:2-氯-N-[[6-[3_(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(吡咯-1-基)_苯甲酰胺73:2-氯-N-[[6-(3_(哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺74:N-[[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺实施例75:2-氯-N-[[6-[3-(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]-5-(吡咯-1-基)_苯甲酰胺 将异丙胺(136yL，1.59mm0l)加到搅拌的2_氯_N_[ [6_ (3_碘丙基磺酰基)苯并 噻唑-2-基]氨甲酰基]_5-(卩比咯-1-基)-苯甲酰胺(中间体48，0. 25g,0. 40mmol)于 THF(5mL)中的溶液中，将反应混合物在微波中在100°C加热15分钟。将混合物冷却，过滤， 固体用MeOH和Et2O研磨，然后通过反相HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体 (0. IOg, 45% ) =1H NMR δ 1. 18 (6Η, d), 1. 90 (2H, t)，2. 97 (2H，m)，3. 23 (1H，m)，3. 52 (2H，t)，
6.33 (2H, t)，7. 49 (2H, t)，7. 67 (1H, d)，7. 81-7. 84 (1H, m)，7. 92-7. 95 (1H, m)，7. 98 (1H, s)， 8. 03 (1H, d) ,8. 49 (1H, br s) ,8. 69 (1H, s)，11.94(lH，s), 11. 99 (1H, s) ；MS 560。实施例76 :2_氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺 实施例76按照实施例75的通用方法来制备，其中使用2_氯-N_[[6-(3_碘丙基 磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]_5-(卩比咯-1-基)-苯甲酰胺(中间体48)和商 购得到的2-甲氧基乙基胺，得到标题化合物，其为白色固体(63mg) =1HNMR δ 1. 94(2H，m)， 3. 00 (2H, m)，3. 07 (2H, m)，3. 28 (3H, s)，3. 49 (2H, d)，3. 54 (2H, m)，6. 33 (2H, s)，7. 49 (2H, s)，
7.67 (1H, d) ,7. 82 (1H, d)，7. 90-8. 05 (4H, m) ,8. 68 (1H, br s)，11. 95 (1H, s)，12. 01 (1H, s)； MS 576。实施例77 :2-氯-N-[[6-[(3S)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺 将草酰氯(99uL,l. 15mmol)加到2_氯_5_ (吡咯基)-苯甲酰胺(中间体40， 0. 23g，1. (Mmmol)于THF(IOmL)中的悬浮液中，将混合物在微波中在120°C加热5分钟，然 后冷却，加入(3S)-3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体52， 0. 40g, 1. (Mmmol)。将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟，然后将反应混合物冷却，在真空 中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(2-15% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其 为白色固体(0. 12g,22% ) =1H NMR δ 2. 02-2. 15 (2Η，m)，3. 04-3. 07 (2Η，m)，3. 36-3. 41 (2Η， m)，4. 06-4. 10 (1H, m)，6. 30 (2H, t)，7. 48 (2H, t)，7. 59 (1H, d)，7. 72-7. 75 (1H, m)， 7. 75-7. 85 (3H, m) ,8. 45 (1H, s) ,9. 50 (1H, br s) ；MS 530。实施例78 :2_氯-N-[[6-[(3R)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺 实施例78按照实施例77的通用方法来制备，其中使用(3R)_3_(2_氨基苯并噻 唑-6-基)磺酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体54)和2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲 酰胺(中间体40)，得到标题化合物，其为白色固体(66mg) =1H NMR δ 2. 18-2. 28 (2Η, m)， 3. 19-3. 29 (2H, m)，3. 44-3. 50 (2H, m)，4. 30 (1H, m)，6. 33 (2H, t)，7. 49 (2H, t)，7. 67 (1H, d)， 7. 80-7. 83 (1H, m)，7. 94-8. 02 (3H, m)，8. 70 (1H, s) ；MS530。实施例79 2-氯-N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]-5-(吡咯-1-基)_苯甲酰胺 将草酰氯(158yL,1.83mmol)加到2_氯_5_ (吡咯基)-苯甲酰胺(中间体 40，0. 37g，1. 66mmol)于THF (4mL)中的悬浮液中，将反应混合物在微波中在120°C加热5分 钟。将混合物冷却，加入6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-胺(0. 40g, 1. 66mmol)，然后将悬浮 液在微波中在120°C加热5分钟。将混合物冷却，倾析，将溶液在真空中浓缩，然后剩余物 用THF(4mL)稀释。向溶液中加入哌嗪(0. 43g，4. 99mmol)，将反应混合物在微波中在120°C 加热5分钟。将混合物冷却，过滤，固体用MeOH和Et2O研磨，然后过滤，得到标题化合物， 其为白色固体(0. 14g, 15% ) =1H NMR δ 2. 33-2. 37 (4H，m)，2. 63 (2H，t)，2. 66-2. 73 (4H，m)， 3. 48 (2H, t)，6. 29 (2H, t)，7. 47 (2H, t)，7. 50-7. 60 (2H, m)，7. 65-7. 72 (3H, m)，8. 20 (1H, s)， 9. 20 (1H, br s) ；MS 573。实施例80-82 以下实施例按照实施例79的通用方法来制备，其中使用6-乙烯基磺酰基苯并噻 唑-2-胺，2-氯_5-(吡咯-1-基)_苯甲酰胺(中间体40)和商购得到的胺。
实施例80-8280 :2_氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]-5-(吡咯-1-基)_苯甲酰胺81 :N-[[6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺82 :2_氯-N-[[6-[2_(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺实施例83 2-溴-N- (6_ (2_ (异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺 实施例83按照实施例79的通用方法来制备，其中使用6_乙烯基磺酰基苯并 噻唑-2-胺，2-溴-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺(中间体43)和商购得到的异丙胺。粗 制固体通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(75mg，4%) =1H NMR δ 0. 98 (6Η, d)，2. 88 (1H, m)，2. 95 (2H, m)，3. 50 (2H, m)，6. 30 (2H, d)，7. 45 (2H, d)， 7. 62-7. 66 (1H, m)，7. 73 (1H, d)，7. 82 (3H, m)，8. 14 (1H, s)，8. 48 (1H, s) ；MS 592。实施例84 2-碘-N- (6_ (2_ (异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺 在氮气下将碘化亚铜(I) (0. 26 μ L，7. 54 μ mol)加到碘化钠(0. 012mL, 0. 30mmol)，N，N，- 二甲基乙二胺(1. 605 μ L，0. 02mmol)和 2-溴-N-(6-(2-(异丙基氨基) 乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺(实施例83，89mg， 0. 15mmol)于二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中，将反应混合物脱气，用氮气吹洗几次，然后 在100°C加热22小时。反应混合物通过制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为黄色固 体(2mg,2% ) =1HNMR(MeOD) δ 1. 17 (6Η, d)，3· 16-3. 23 (2Η, m)，3· 52 (2Η, t)，4· 68-4. 73 (1Η, m)，6. 23 (2H, s)，7. 18-7. 20 (2H, m)，7. 32-7. 36 (2H, m)，7. 62 (1H, t)，7. 91 (3H, m)，8. 29 (1H, s)，8. 51 (1H, s) ；MS 638。实施例85 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺 将N-甲基哌嗪(0. 31mL，2. 87mmol)加到2_氯-N_(6-(3_碘丙基磺酰基)苯并 噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺(中间体48，0.60g，0.96mmol)于 THF(15mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌16小时。混合物用THF (25mL)和EtOAc (30mL)稀 释，然后用H20(20mL)和饱和盐水(IOmL)洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物 通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，然后通过制备性HPLC进行纯化，得 到标题化合物，其为白色固体(0. llg，19% ) =1H NMR δ 1. 66-1. 76 (2H，m)，2. 36-2. 43 (9H， m)，2. 70 (4H, s)，3. 35 (2H, t)，6. 30 (2H, d)，7. 43 (2H, d)，7. 60 (1H, d)，7. 72-7. 75 (1H, m)， 7. 84-7. 91(3H，m)，8. 16 (1H, s) ,8. 54 (1H, s) ；MS 601。实施例86 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-(卩比啶-2-基)苯甲酰胺 将草酰氯(0. 26mL, 3. Olmmol)加到2_氯-5-(吡啶_2_基)苯甲酰胺(中间 体4，0. 70g，3.01mmol)于THF(15mL)中的悬浮液中，将反应混合物在微波中在120°C加 热5分钟。将反应混合物冷却，滴加6-(3_碘丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体47， 1. 04g，2. 71mmol)，将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，滴加1_甲 基哌嗪(1. OmL,9. 03mmol)，将悬浮液搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩，剩余物通 过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体 (0. Ilg, 6% ) =1H NMR δ 1. 66-1. 76 (2Η, m)，2. 27-2. 41 (9H, m)，2. 58 (4H, s)，3. 28-3. 36 (2H, m)，7. 39-7. 44 (1H, m)，7. 70 (1H, d)，7. 86-7. 97 (3H, m)，8. 07 (1H, d)，8. 24-8. 28 (1H, m)， 8. 36-8. 37 (1H, m) ,8. 59 (1H, s) ,8. 70 (1H, d)，11. 30 (2H, br s) ；MS (M-H)+611。实施例87-94 以下实施例按照实施例86的通用方法来制备，其中使用6-(3-碘丙基磺酰基)苯 并噻唑-2-胺(中间体47)，苯甲酰胺(分别为中间体16，13，29，37，39，28，26和19)及商 购得到的ι-甲基哌嗪。
实施例87-9487 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_(卩比咯烷-1-基)苯甲酰胺88 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺89 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺90 :2_氯-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺 酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺91 :2_氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺 酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺92 甲磺酸4-氯-3-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基氨甲酰基)苯基酯93 :2_氯-5-乙氧基_N_(6_(3_(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺94:2-氯-5-环丙基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺实施例95 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺 将2-氯-5-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺(中间体 15，0. 41g，1. 86mmol)， 6-(3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨基甲酸4-氟苯基酯(中间 体 58，0. 92g, 1. 86mmol)和叔 丁醇钾(浓度为 IM 的 THF 溶液，5. 58mL, 5. 58mmol)悬浮 于THF(35mL)中，将反应混合物在微波中在120°C加热15分钟。将反应混合物冷却，用 THF稀释，用HCl (浓度为H2O溶液)中和，然后在真空中浓缩。剩余物通过制备性 HPLC进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. Ilg,9% ) =1H NMR δ 1. 66-1. 77 (2Η， m)，2. 30-2. 42 (11H, m)，2. 56-2. 62 (2H, m)，3. 33 (2H, t)，7. 78 (1H, d)，7. 82-7. 90 (2H, m)， 8. 01-8. 06 (1H, m)，8. 16 (1H, d)，8. 30 (1H, s)，8. 52 (1H, s)，9. 38 (1H, s)，10. 46-12. 85 (2H, m) ；MS 603。实施例96 2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺 实施例96按照实施例95的通用方法来制备，其中使用2_氯_5_(噻唑_5_基) 苯甲酰胺(中间体12)和6-(3-(4_甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基 氨基甲酸4-氟苯基酯(中间体58)，得到标题化合物，其为黄色固体(0. 13g，10%) 1H NMR δ 1. 59-1. 72 (2Η, m)，2. 24-2. 36(11H, m)，2· 49-2. 58 (2Η, m)，3. 25-3. 31 (2H, m)， 7. 59 (1H, d) ,7. 77-7. 89 (3H, m)，7. 93(1H, d)，8· 36 (1Η, s)，8. 51 (1H, s)，9· 09 (1Η, s)， 10. 72-12. 16 (2H, m) ；MS 619。实施例97 :2_氯-N-(6-(3-( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)-5-吗啉代苯甲酰胺 将草酰氯(6. 52mL，74. 79mmol)加到2_氯_5_ (吗啉_4_基)-苯甲酰胺(中 间体29，18g，74. 79mmo 1)于THF(400mL)中的溶液中，将反应混合物在60°C和氮气下加 热2小时。将6-(3_碘丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体47，26.0g，67.99mmol)于 THF(200mL)中的溶液加到反应混合物中，将悬浮液在60°C加热90分钟。将反应混合物冷 却至50°C，加入二乙胺(21. IOmL, 203. 96mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后在50°C加热 90分钟。加入DMF(IOOmL)，将反应混合物在50°C加热2小时，然后加入二乙胺(21. IOmL, 203. 96mmol)，将反应混合物在50°C加热过夜。加入碘化钠(5. 56mL, 135. 97mmol)和二乙胺 (21. IOmL, 203. 96mmol)，将反应混合物在50°C加热3天。将反应混合物冷却，用THF (200mL) 和EtOAc (200mL)稀释，然后用H2O (2 X 300mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。将有机相干燥， 过滤，在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-15% )洗脱)进行纯化，然后 用MeOH研磨，得到标题化合物，其为灰白色固体(13.40g，33%) =1H NMR δ 0. 96 (6Η, t)， 1. 71-1. 81 (2H, m)，2. 55-2. 73 (6H, m)，3. 26-3. 56 (6H, m)，3. 74 (4H, t)，7. 07-7. 14 (1H, m)， 7. 19 (1H, d) ,7. 38 (1H, d)，7. 91 (2H, q) ,8. 61 (1H, s)，10. 84-11. 95 (2H, m) ；MS 594。实施例98 2-氯-N-(6-(3-( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺 将二乙胺(28. 3mL,273. 39mmol)加到2_氯-N_(6-(3_碘丙基磺酰基)苯并噻 唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(中间体60，57. 4g，91. 13mmol)于 THF(300mL)中的溶液中，将悬浮液在氮气下搅拌16小时。加入二乙胺(9. 4mL，91. 13mmol), 将混合物搅拌24小时，然后在真空中浓缩，将剩余物溶于EtOAc/THF(l l,200mL)中，用 H2O(IOOmL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，剩余物先后通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-20% )洗脱)和硅胶色谱(以MeOH/EtOAc (0_20 % )洗脱) 进行纯化，得到固体，所述固体用H2O研磨，然后浆化于MeOH中，过滤，用Et2O洗涤，然后浆 化于EtOAc中，过滤，得到标题化合物，其为灰白色固体(7.26g，14%) =1H NMR δ 1.08 (6H, t)，1. 91-1. 99 (2H, m)，3. 04 (6H, q)，3. 45 (2H, t)，6. 60 (1H, d)，7. 72 (1H, d)，7. 81 (1H, s)， 7. 90-8. 05 (2H, m)，8. 06 (1H, d)，8. 17 (1H, d)，8. 57 (1H, d)，8. 65 (1H, d) ；MS 575。实施例99 :2_氯-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺 将2-氯-5-吗啉代苯甲酰胺(中间体29,0. 72g，3. Ommo 1)和草酰氯(0. 28mL， 3. 15mmol)悬浮于THF(15mL)中，在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，加入 4-(2-氨基苯并噻唑-6-基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体56，1.07g，2. 70mmol), 然后将反应混合物在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，将剩 余物溶于乙酰氯(IOmL)和Me0H(50mL)的混合物中。将溶液搅拌2小时，然后在真空中浓 缩，剩余物用DCM(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。过滤悬浮液，得到粗制2-氯-5-吗啉 代-N-(6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(1. 02g, 1. 81mmol)， 将其溶于甲酸(20mL)中，然后加入甲醛(浓度为37% w/^的H2O溶液，2. OmL)，将溶液在 100°C加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物溶于H2O中，然后溶液用饱和碳 酸氢钠水溶液中和，用DCM(3X 150mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，剩余物通过硅 胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. 23g， 15% ) =1H NMR δ 1. 56-1. 63 (2Η, m)，1. 83-1. 97 (4H, m)，2. 18 (3H, s)，2. 88 (2H, d)，3. 18 (4H, t)，3. 75 (4H, t)，7. 09-7. 12 (1H, m)，7. 20 (1H, d)，7. 38 (1H, d)，7. 83-7. 86 (1H, m)，7. 94 (1H, d) ,8. 57 (1H, d), 11. 65 (2H, br s) ；MS 578。实施例100 :2_氯-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺 将乙酰氯(30mL,421.9mmol)和4_ (2_ (3_ (2_ 氯 _5_ (1H_ 吡唑 基)苯甲酰基) 脲基)苯并噻唑-6-基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体59，15g，23. 25mmol)加到 冰冷的MeOH(500mL)中，将悬浮液在50°C加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，悬浮 于Me0H(300mL)和Ac0H(60mL)中，然后加入甲醛于水中的溶液(37%，14mL)和氰基硼氢化 钠(4. 40g, 70mmol)，将悬浮液搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物悬浮于 H2O中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤悬浮液，固体用H20、EtOH和Et2O洗涤，得到标 题化合物，其为固体(9. 95g,77% ) =1H NMR δ 1. 64-1. 74 (2Η，m)，1. 95 (2Η，d)，2. 35 (2H，m)， 2. 40 (3H, s)，3. 12 (2H, d)，6. 61-6. 62 (1H, m)，7. 72 (1H, d)，7. 82-7. 86 (2H, m)，7. 96 (1H, d)， 8. 02-8. 05 (1H, m) ,8. 17 (1H, d) ,8. 57-8. 58 (1H, m) ,8. 61-8. 62 (1H, m)，11. 60 (2H, br s) ；MS 559。以下实施例以类似的方式制备实施例1012，6_ 二氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例1022-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例1032-溴-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例104N-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_2_硝基-苯甲酰胺实施例105N_[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2_苯基-苯甲酰胺实施例106 2-氯-6-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例107 2-氯-4-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例108 2-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例110 2-氯-3-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例111 2-氯-3，4-二甲氧基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例112 2，6-二氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰 胺实施例113 2-氯-4-甲基磺酰基_N_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例115 2-氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_4-(吗 啉-4-基)-苯甲酰胺
实施例116 2-氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4_(批 唑-1-基)-苯甲酰胺实施例117 2-氯-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_4-(卩比咯 烷-1-基)-苯甲酰胺实施例118 2-碘-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例119 2-氯-4-(2，5_ 二甲基吡咯-1-基)-N_[(6-甲基磺酰基苯并噻 唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例120N-[[6-[2_(氨甲酰基甲氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺实施例121 2-氯-N-[[6-[2_(2-羟基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例122 2-[2-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰
基乙氧基]乙酸实施例123 2-(4-氟苯基)_4_甲氧基_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例124 2-(4-甲氧基苯基)_Ν_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基] 苯甲酰胺实施例125 2-(2-氟苯基)_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯 甲酰胺实施例126 2-(4-氟苯基)_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯 甲酰胺实施例127Ν-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2_苯氧基-苯甲酰 胺实施例128 2-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例129 2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例130 2-乙基硫基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例131Ν-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_2_(苯氧基甲基)苯 甲酰胺实施例132 2-甲基硫基_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例133Ν-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2_苯基硫基-苯甲 酰胺实施例134Ν-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2_ (卩比咯基)-苯 甲酰胺实施例135 2-乙基磺酰基_Ν_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯 甲酰胺实施例136Ν-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰 基]_2_ (丙_2_基)-苯 甲酰胺
实施例137N-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_2_ (三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酰胺实施例138 2-氯-N_[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_5_氨磺酰 基-苯甲酰胺 实施例139 2-氯-N- [ [6-(哌啶_3_基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯 甲酰胺实施例140 2-氯-N-[[6-[(l-(丙-2-基)_哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例141 2-乙基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲酰胺实施例142 2-氯-N-[[6-[(l-乙基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例143 2-氯-N-[[6-[[l_(环丙基甲基)_哌啶-3-基]磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例144 2-氯-N-[[6-[l_(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例145 2-氯-N-[[6-[3-(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例146 2-氯-N_[[6-(3_(吗啉_4_基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例147N- [ [6_ [3_ (氮杂环丁烷基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]-2-氯-苯甲酰胺实施例148 2-氯-N-[[6-(3-氯丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例149 2-氯-N-[[6-(3_(吡咯烷基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例150 2-氯-N-[[6-[3-(1，1_ 二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)丙基磺酰基] 苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例151 2-氯-N-[[6-[3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例152 2-氯-Ν_[[6-[3_(哌啶基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例153 2-氯-N-[[6-(3-二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例154 2-氯-N-[[6-[3_(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例155 2-氯-N-[[6-[3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例156 2-氯4-[[6-[[(21 )-1-(环丙基甲基)吡咯烷_2_基]甲基磺酰基] 苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺
实施例157 2-氯-N-[[6-[3_(3-氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例158 2-氯-N-[[6-[3_(4，4-二氟-哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例159 2-氯-N-[[6-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例160 2-氯-N-[[6-[3_(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例161 5-溴-2-氯_N_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]苯甲 酰胺实施例162 2-氯-N-[[6-(l_(丙-2-基)吡咯烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例163 2-氯-N-[[6-(l-乙基吡咯烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例164 2-氯-N-[[6_[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例165 2-氯-N-[[6-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例166 2-氯-N-[[6_[(l-甲基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例167 2-氯-N-[[6-(l-甲基吡咯烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例168 2-氯-N-[[6-[[(2R)-l_(丙-2-基)吡咯烷-2-基]甲基磺酰基] 苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例169 2-氯4-[[6-[[(21 )-1-甲基吡咯烷_2_基]甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例170N-[(6_甲基磺酰基苯并噻唑_2_基)氨甲酰基]_2_ (三氟甲基)苯甲 酰胺实施例171 2-氯-N-[[6-[(3S)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例172 2-氯-N-[[6-[(3R)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例173 2-氯-N-[[6-[(l-乙基-哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例174 2-氯-N-[[6-[(l-(丙-2-基)_哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例175 2-氯-N-[[6-[l_(环丙基甲基)氮杂环丁烷_3_基]磺酰基苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例176 2-氯_N_ [ [6-(哌啶_4_基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例177 2-氯_4，5_ 二氟_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基] 苯甲酰胺实施例178 2-氯-Ν-[[6_(吡啶_2_基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例179 2,4- 二氯_Ν_[(6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰 胺实施例180 2-氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]~4~硝基-苯 甲酰胺实施例181 2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_5_(三氟甲 基)苯甲酰胺实施例182 2-氯-Ν-[[6-[[1_(环丙基甲基)_哌啶-4-基]磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例183Ν-[[6_(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺实施例184 2-氯-N-[[6-[(1-甲基哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例185 2-氯-N-[[6_(l-乙基氮杂环丁烷_3_基)磺酰基苯并噻唑_2_基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例186 2-氯-N-[[6-(l-(丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例187 2-氯_Ν_[[6_(吡啶_3_基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例188 2-氯-N-[[6-[(5-甲基_1，2-噁唑_3_基)甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例189 2-氯-N-[[6-(1Η-咪唑-2-基甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例190 2-氯-Ν-[[6-(2_(吡啶_2_基)乙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例191 2-氯-Ν-[[6_[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例192 2-氯-Ν_[[6_(3-甲氧基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基] 苯甲酰胺实施例193 2-氯-Ν_[[6-(3_(咪唑基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例194 2-氯_6_氟_3_甲基_Ν_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例195 6-氯_2_氟_3_甲基_Ν_[ (6_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰 基]苯甲酰胺
实施例196 2-氯-N-[[6-[3-[(3S，5R)_3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙基磺酰基] 苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例197 2-氯-N-[[6-[3_(4-乙基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例198N- [ [6- [3- (4-乙酰基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]-2-氯-苯甲酰胺 实施例199 2-氯-N- [ [6- [3- (4-(丙_2_基)哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例200 2-氯-N-[[6-[3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]丙基磺酰基]苯 并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例201 2-氯-N-[[6-[3-(4- 二甲基氨基-哌啶基)丙基磺酰基]苯并 噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例202 2-氯-N-[[6-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例203 2-氯-N-[[6-[3_(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例204 2-氯-N- [ [6- [3- (4-甲基，4_ 二氮杂环庚烷基)丙基磺酰基] 苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例205 4-[3-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰 基丙基]哌嗪-ι-羧酸叔丁酯实施例206 2-氯-N-[[6-(3_(哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例207 2-氯-N-[[6-[3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪基]丙基磺酰基]苯并 噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例208 2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪基)丙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例209 2-氯-N-[[6-[3_(3-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例210 2-氯-N-[[6-[4_(4-甲基哌嗪-1-基)丁基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺实施例211 2-氯-N-[[6-(4-二乙基氨基丁基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例212 2-氯-N-[[6-[3_(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺实施例213N-[3-[2_[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基 环丁基]氨基甲酸叔丁酯实施例214N- [ [6- (3_氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_2_氯-苯 甲酰胺实施例215 2-氯-N-[[6_(3-甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例216 2-氯-N-[[6-(3_ 二甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺实施例217 4-[[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰基 甲基]哌啶-ι-羧酸叔丁酯实施例218 4-[2-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑_6_基]磺酰 基乙基]哌啶-ι-羧酸叔丁酯实施例219 2-氯-N-[[6_(哌啶-4-基甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺实施例220 2-氯_5_乙炔基_N-[[6-[3_(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基]苯 并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺 在氮气下将草酰氯(0. 979mL, 11. 2mmol)加到2_氯_5_乙炔基苯甲酰胺(中间体 9,1.69g,9.41mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将所得溶液在60°C搅拌90分钟。然后，将 溶液浓缩，在高真空线上干燥5分钟，得到粗制异氰酸酯。在60°C和氮气下历时5分钟将异 氰酸酰基酯于THF (5mL)中的溶液加到搅拌的6-(3-碘丙基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_胺 (3. 60g,9.41mmol)于THF(50mL)中的溶液中。将所得溶液在60°C搅拌2小时。向反应混 合物中加入1-甲基哌嗪(3. 13mL，28. 2mmol)，将反应混合物在60°C搅拌2小时。反应混 合物用EtOAc (IOOmL)和THF(IOOmL)稀释，先后用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。有 机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 40% MeOH/DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5-乙炔基-N-(6-(3-(4-甲基哌 嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(1.70g，32%)，其为 米色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 560. 15 ；HPLCtE = 1. 49min。1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 66-1. 73 (2H, m)，2. 28 (3H, s)，2. 31-2. 40 (m, 6H)，2. 50-2. 52 (4H, m)，3. 38 (2H, q)， 4. 37 (1H, s)，7. 54-7. 60 (2H, m)，7. 69 (1H, s)，7. 80-7. 86 (2H, m)，8. 48 (1H, s)。实施例221 2-氯-N_[[6-[2_(哌啶_4_基)乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨 甲酰基]苯甲酰胺实施例222 2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)环丁基]磺酰基苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺实施例223N-[[6_(3-乙酰氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]-2-氯苯甲酰胺实施例224 2-氯-N-[[6_(异丙基氨磺酰基)_1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺
113
向2-氯苯甲酰胺(126mg，0. 80mmol)于THF(IOmL)中的悬浮液中加入草酰氯 (76 μ L，0. 88mmol)。将所得溶液在玻璃溶液管中在60°C加热约90分钟，然后冷却至室温。 向其中一次性加入2-氨基-苯并噻唑-6-磺酰氯(2-amino-6-sulfonylbenzothiazole chloride) (200mg，0. 80mmol)(注意放出气体)，将悬浮液在60°C再加热90分钟，然后将 反应混合物冷却回至室温。一次性加入异丙胺(206 μ L，2. 41mmol)，将反应混合物在室温 再搅拌1小时。产物从溶液中沉淀出来，其通过过滤来收集，先后用Me0H、Et20和异己烷洗 涤，得到2-氯-N-[ [6-(异丙基氨磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺， 其为白色固体(100mg,38% )。m/z (ESI+) (M+H)+ = 433 ；HPLC tE = 2. 50min。实施例225 2-氯-N-(6-(l-(异丙基氨基)-2_甲基丙_2_基磺酰基)苯并[d] 噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺在25°C将二乙胺(0. 67mL,6. 50mmol)力口到2_ (2_ (3_ (2_氯苯甲酰基)脲基)苯并 [d]噻唑-6-基磺酰基)-2-甲基丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(中间体 68,0. 095g,0. 13mmol)于THF(7mL)中的溶液中。将所得溶液在25°C搅拌16小时。将反应 混合物在真空中浓缩，粗产物通过制备性HPLC (Phenomenex Gemini C18 llOA(axia)色谱 柱，5 μ硅胶，30mm直径，IOOmm长度)(使用水(含0. 1 %甲酸)和MeCN的极性渐降混合物 作为洗脱剂)进行纯化。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 10% MeOH/DCM)进 行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-N-(6-(1-(异丙基氨基)-2-甲基丙-2-基磺酰基) 苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(3.00mg，4.53% )，其为白色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 509 ；HPLC tE = 2. 38min0 1H 匪R(400. 132MHz，CDCl3) δ 1. 03 (d，6H)，1. 37 (s，6H)， 2. 74 (m, 1H)，2. 86 (s, 2H)，7. 47 (m, 1H)，7. 54 (m, 2H)，7. 85 (d, 1H)，7. 93 (s, 2H)，8. 36 (s, 1H)。实施例226 2-氯_5_乙基-Ν_(6-(3_(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并 [d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 将2-氯-5-乙炔基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并[d]噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例220，400mg，0. 71mmol)和80mg (20 % ) Pt/C于
MeOH(20ml)和THF(20mL)中的溶液在30°C和Iatm(大气压)氢气气氛下搅拌1小时。反 应进展很慢，所以再加入320mg(80wt% )Pt/C，将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用硅 藻土过滤，用MeOH/THF洗涤，蒸发至干，得到胶状物，其用乙醚研磨，得到霜状固体(260mg， 64 % )。m/z(ESI+) (M+H)+ = 564. 17 ；HPLC tE = 1. 55min。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 16 (3H, m)，1. 66-1. 73 (2H, m)，2. 27 (3H, s)，2. 31-2. 40 (6H, m)，2. 48-2. 50 (4H, m)， 2. 64 (2H, q)，3. 32 (2H, t)，7. 37 (1H, d)，7. 43-7. 44 (2H, m)，7. 83-7. 88 (2H, m)，8. 53 (1H, s)。实施例227 5- (1-乙酰基吡咯烷_3_基氧基)_2_氯_N_ (6_ (甲基磺酰基)苯并 [d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 在空气下将乙酰氯(0. 032ml，0.440mmol)加到2_氯-N_(6_(甲基磺酰基)苯 并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(卩比咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺(实施例249，200mg， 0. 400mmol)和三乙胺(0. 113ml,0. 810mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将所得溶液在环境温 度搅拌2小时。将反应混合物蒸干，加入IOml水，得到粗产物，其为固体。粗产物通过快速 硅胶色谱(洗脱梯度为0 10% MeOH/DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到5_(1_乙酰 基吡咯烷-3-基氧基)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰 胺(95mg，44% )，其为白色固体。1H 匪R(400. 13MHz，DMS0-d6) 1. 90 (3H，d)，2. 05-2. 30 (2H， m)，3. 20 (3H, s)，3. 30-3. 45 (2H, m)，3. 50-3. 60 (2H, m)，5. 09-5. 15 (1H, m)，7. 10-7. 15 (1H, m)，7. 28 (1H, d)，7. 49-7. 52 (1H, m)，7. 95 (2H, s)，8. 65 (1H, s)。实施例228 (S) -2-氯_5_ ((1_异丙基哌啶_3_基)甲氧基)-N- (6_ (甲基磺酰基) 苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 将2-碘丙烷加到(S)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲酰胺(中间体174c)和碳酸钾于DMF(IOmL)中的溶液 中。将所得浆液在70°C搅拌2小时。将反应混合物蒸干。反应混合物用EtOAc(IOOmL) 稀释，用水(50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过 快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 10% MeOH/DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到 (S) -2-氯-5- ((1-异丙基哌啶-3-基)甲氧基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(130mg)，其为霜状固体。m/z (ESI+) (M+H)+= 565.26 ;HPLC tE =
1.39min01H NMR(400. 13MHz，DMS0_d6) δ 1.04-1. 11 (6H，m)，1. 57-1. 65 (1H，t)，1. 76 (2H，s)，
2.11 (1H, s)，2. 30-2. 45 (2H, m)，2. 87-2. 91 (3H, m)，3. 20 (4H, t)，3. 97 (2H, t)，7. 11 (1H, t)， 7. 20-7. 22 (1H, m)，7. 40-7. 45 (1H, m)，7. 90 (2H, q)，8. 55 (1H, d)。下述化合物以与上述所列化合物类似的方式使用所述的不同构建模块来制备。构 建模块序号相应于中间体序号，除非使用EX(EX =实施例序号)。按照就制备实施例99所述的方法，使用草酰氯偶联，然后任选与胺反应，这称为 方法A。按照就制备实施例224所述的方法，使用草酰氯偶联，然后进行磺酰胺形成，这称 为方法B。按照就制备实施例95所述的方法，使用活性氨基甲酸酯方法来连接构建模块，这 称为方法C。按照就制备实施例122所述的方法，使用还原性胺化方法，这称为方法D。按照就制备实施例100所述的方法，使用酸来除去叔丁基羰基胺保护基，这称为 方法E。
实施例233 1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 1. 79-1. 92 (1Η, m)，2· 15-2. 23 (1Η, m)， 2. 27 (6H, s)，2. 91 (1H, q)，3. 09 (1H, t)，3. 19-3. 30 (1H, m)，3. 41 (4H, t)，3. 48 (1H, t)，
6.65-6. 71 (1H, m)，6. 78 (1H, d)，7. 30 (1H, d)，7. 89-8. 00 (2H, m)，8. 65 (1H, s)。实施例235 1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 2. 26 (1Η, s)，2· 83 (6H，s)，3· 27 (3Η， s)，3. 52-3. 55 (2Η, m)，3. 64-3. 69 (1H, m)，4. 00 (1H, br s)，6. 76-6. 79 (1H, m)，6. 88 (1H, s)，
7.39 (1H, d)，7. 98 (2H, s)，8. 69 (1H, s)。实施例236 1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 1. 58 (2H，s)，1. 96 (2H，s)，2. 51 (lH，m)，
2.60 (3H, s)，2. 78 (2H, t)，3. 36 (6H, s)，3. 88 (2H, d)，7. 11 (1H, d)，7. 20 (1H, s)，7. 35 (1H, d)， 7. 92 (2H, d) ,8. 63 (1H, s)。实施例237 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1· 67-1. 74 (2Η，m)，2· 18 (3Η, s)， 6. 11 (1H, s)，7· 67 (2Η, d)，7. 78 (1H, s)，7. 85-7. 91 (2H, m)，8· 56 (1Η, d)。实施例239 1H NMR(400. 13MHz，DMS0-d6) δ 1. 03(6H，t)，1. 90-2. 23 (2H， m)，2. 53 (3H, s)，2. 75 (4H, m)，3. 08-3. 18 (2H, m)，3. 24 (3H, s)，3. 44-3. 56 (3H, m)，
6.67-6. 70 (1H, m)，6. 79 (1H, d)，7. 30 (1H, d)，7. 94-7. 96 (2H, m)，8. 13 (1H, s)，8. 64 (1H, t)， 11. 7(1H, s)。实施例240 1H NMR (400. 13M[Hz, DMS0_d6) δ 1. 69 (2Η, q)，2· 25-2. 32 (9Η, m)，
3.31 (2Η, m)，6. 55 (1H，t)，7. 57-7. 61 (1H, m)，7. 66-7. 69 (2H, m)，7. 78-7. 79 (1H, m)，
7.81-7. 86 (2H, m)，8. 12-8. 13 (1H, m)，8. 50 (1H, s)。实施例241 1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 1. 68-1. 76 (2Η, m)，2· 31-2. 33 (2Η, m)， 2. 36-2. 44 (2H, m)，2. 65-2. 68 (4H, m)，3. 32 (3H, s)，3. 36 (4H, t)，6. 59 (1H, t)，7. 82 (1H, d)， 7. 89-7. 97 (3H, m) ,8. 09 (1H, s) ,8. 23 (1H, d) ,8. 63 (1H, s)，11. 6(1H, s)。实施例242 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 68-1. 75 (2Η, m)，2· 35-2. 38 (2Η, m)，2. 42 (1H, s)，2. 47 (4H, s)，2. 51 (1H, d)，2. 65-2. 67 (1H, m)，2. 75 (3H, br s)，3. 16 (1H, d)，3. 34 (2H, m)，3. 99 (3H, s)，6. 53 (1H, t)，7. 48 (1H, s)，7. 75 (1H, d)，7. 88-7. 91 (1H, m)， 7. 94 (1H, d)，7. 99 (1H, s)，8. 25 (1H, d)，8. 62 (1H, d)。实施例243 1H NMR(400. 132MHz，DMS0) δ 1. 46(9H，s)，1. 56-1. 65(2H，m)， 1. 96-2. 02 (2H, m)，3. 22-3. 28 (2H, m)，3. 32 (3H, s)，3. 69-3. 76 (2H, m)，4. 65-4. 71 (1H, m)，7. 22-7. 25 (1H，m)，7. 38 (1H，s)，7. 54 (1H, d)，8· 03 (2Η, s)，8· 73 (1Η, s)，11. 80 (1Η, s)， 11. 92 (1Η, s)。实施例244 1H NMR (400. 132MHz，DMS0) δ 1.57-1. 65 (2H，m)，1.85-1. 91 (2H， m)，2. 22 (3H, s)，2. 28-2. 34 (2H, m)，2. 64-2. 70 (2H, m)，3. 13 (3H, s)，4. 35-4. 41 (1H，m)， 7. 00-7. 03 (1H, m)，7. 14 (1H, d)，7. 33 (1H, d)，7. 76-7. 82 (2H, m)，8. 47 (1H，d)，11. 40 (2H, s)。
实施例245 1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 34 (6Η, s)，1· 75 (4H, s)，2· 93 (4Η, s)，3. 15-3. 19 (4Η, m)，3. 73-3. 75 (4H, m)，7. 09-7. 12 (1H，m)，7. 21 (1H, d)，7. 38 (1H, d)， 7. 84 (1H, d)，7. 96 (1H, d)，8. 61 (1H, s)。实施例246 1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 22 (6Η, d)，1· 37 (6H, s)，3· 15 (5Η, s)，3. 14-3. 17 (4Η, m)，3. 73 (4H, t)，7. 09-7. 12 (1H，m)，7. 20 (1H, d)，7. 38 (1H, d)， 7. 88-7. 91 (1H，m)，7. 99 (1H, d)，8. 68 (1H, s)。实施例247 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 2. 59 (6Η, s) , 3. 24 (3Η, s)，
7.29-7. 33 (1Η, m)，7. 51-7. 53 (1H, m)，7. 64 (1H d, J = 8. 1Hz)，7. 96 (2H, s)，8. 09 (2Hd, J =
8.7Hz) ,8. 24-8. 26 (1H, m)，8. 66 (1H, s)，11. 78 (1H, s)，11. 86 (1H, s)。实施例248 1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 1. 40 (9Η, s), 2. 07(lH,s) ,2. 16(lH，s)， 3. 24 (3H, s)，3. 34-3. 46 (3H, m)，3. 56 (1H, d)，5. 05 (1H, s)，7. 13-7. 16 (1H, m)，7. 29 (1H, s)，
7.48 (1H, d) ,7. 96 (2H, s) ,8. 66 (1H, s)，11. 72-11. 89 (2H, m)。实施例249 1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 2. 00-2. 08 (m, 1H)，2. 10-2. 22 (m, 1H)，
3.16 (s，3H)，3. 27 (m, 4H)，5. 09 (m, 1H)，7. 01 (m, 2H)，7. 37 (m, 1H)，7. 59 (m, 1H)，7. 71 (m, 1H)，
8.23 (s，1H)。实施例250 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 77-1. 84 (1Η, m)，2· 24-2. 31 (1Η, m) , 2. 33 (3Η, s) , 2. 44 (1Η，d) , 2. 66-2. 79 (2Η, m) ,2. 83-2. 87 (1Η, m) ,3. 22 (3Η, s)，
4.91-4. 94 (1Η，m)，7. 03-7. 06 (1Η, m)，7. 14 (1Η, d)，7. 43 (1H, d)，7. 86-7. 92 (2H, m)， 8. 57 (1H, s)。实施例251 1H NMR(400. 132MHz, DMS0) δ 3. 15-3. 19 (6Η, m) , 3. 32 (3Η, s) ,6. 75 (1Η, d) , 7. 31 (1Η, d)，7. 64-7. 75 (2Η, m) ,8. 04 (2Η, s) ,8. 28-8. 33 (1Η, m)， 8. 38-8. 41 (1H, m)，8. 74 (1H, s)，11. 83-12. 09 (2H, m)。实施例252 1H WR(400. 13MHz，DMS0-d6) 1. 39-1. 40(9H，m)，3· 17-3. 18(3H， m)，3. 70-3. 80 (2H, m)，4. 35-4. 45 (2H, m)，4. 95-5. 05 (1H, m)，7. 06 (1H, s)，7. 14 (1H，s)， 7. 49 (1H, s) ,7. 97 (2H, s) ,8. 67 (1H, s)，11. 76 (1H, s)，11. 84 (1H, s)。实施例253 "H NMR(400. 13MHz，DMS0-d6)3. 25(3H，s)，3. 98-4. 02(2H，m)， 4. 43-4. 48 (2H, m)，5. 09-5. 15 (1H, m)，7. 07-7. 10 (1H, m)，7. 18 (1H, d)，7. 49-7. 52 (1H, m)， 7. 95 (2H, s)，8. 65 (1H, t)。实施例254 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) 1. 54-1. 63 (2H, m)，1. 87 (2H, d)， 2. 05 (2H, t)，2. 24 (3H, s)，2. 94 (2H, d)，3. 22-3. 29 (1H, m)，6. 64 (1H, t)，7. 79-7. 82 (1H, m)， 7. 87-7. 93 (3H, m) ,8. 12 (1H, d) ,8. 30 (1H, t) ,8. 50 (1H, s)，11. 35-11. 70 (2H, s)。实施例255 1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) 1. 50-1. 60 (2H, m)，1. 81-1. 92 (4H, m)， 2. 14 (3H, s)，2. 84 (2H, d)，3. 00 (4H, t)，3. 16-3. 24 (1H, m)，3. 72 (4H, t)，3. 88 (3H, s)， 7. 11 (1H, s)，7· 16 (1H, s)，7. 82-7. 84 (1H, m)，7. 92 (1H, d) ,8. 56 (1H, d)，11. 66 (2H, s)。
实施例256 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0_d6) 1. 34 (3H，t)，1.77-1. 82 (2H，m)，2. 01 (2H， d)，2. 52 (1H, s)，2. 61 (2H, t)，3. 28 (3H, d)，3. 85 (3H, s)，4. 08 (2H, q)，7. 13 (1H, s)，7. 27 (1H, s)，7. 85-7. 87 (1H, m)，7. 98 (1H, d)，8. 61 (1H, d)。实施例257 1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) 2. 53 (3H, s)，3. 22 (3H，s)，3. 47 (2H， q)，4. 05-4. 09 (2H, m)，4. 89-4. 95 (1H, m)，7. 01-7. 04 (1H, m)，7. 11 (1H, d)，7. 46 (1H, d)， 7. 90-7. 95 (2H, m)，8. 60-8. 62 (1H, m)。实施例258 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0_d6) 1. 52-1. 62 (2H，m)，1. 85 (2H，d)，1. 98 (2H， t)，2. 19 (3H, s)，2. 89 (2H, d)，3. 01 (4H, t)，3. 20 (1H, m)，3. 75 (4H, t)，7. 41 (1H, s)，7. 69 (1H, s)，7· 79-7. 82 (1H, m)，7. 89 (1H, d) ,8. 51 (1H, d)，11. 60 (2H, s)。实施例259 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) 1. 53-1. 63 (2H, m)，1. 86 (2H, d)， 2. 05 (2H, t)，2. 23 (3H, s)，2. 95 (2H, d)，3. 21 (1H, m)，6. 57-6. 58 (1H, m)，7. 79-7. 82 (2H, m)， 7. 85-7. 91 (2H, m)，8. 02 (1H, s)，8. 20-8. 21 (1H, m)，8. 46 (1H, s)，11. 45 (2H, s)。实施例260 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) 1. 77 (2H，d)，2. 07 (2H，d)，2. 29 (3H， s)，2. 63 (3H, s)，2. 77-2. 83 (2H, m)，3. 38 (2H, d)，3. 48 (1H, d)，6. 51 (1H, t)，7. 62 (1H, s)，
7.69 (1H, s)，7. 74 (1H, d)，7. 84-7. 87 (1H, m)，7. 96 (1H, d)，8. 06 (1H, s)，8. 58 (1H, d)。实施例261 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0-d6)L38(3H，t)，1.51-L61(2H，m)，1.84(2H， d)，1. 94 (2H, t)，2. 17 (3H, s)，2. 87 (2H, d)，3. 18-3. 24 (1H, m)，4. 27 (2H, q)，6. 53-6. 54 (1H, m) , 7. 44 (1H，s) , 7. 75-7. 76 (1H，m) , 7. 80-7. 82 (1H, m) ,7. 90 (1H, d) , 7. 98 (1H, s)，
8.29-8. 30 (1H, m)，8. 53 (1H，d)，11. 63 (2H, s)实施例262 1H NMR(400. 13M[Hz, DMS0-d6) 1. 35(11H, s) , 1. 84 (2Η, d), 2. 60-2. 70 (2Η, s)，3. 40-3. 45 (1Η, m) 3. 93-3. 99 (5Η, m)，6. 52-6. 53 (1Η, m)，7. 49 (1H, s)， 7. 76 (1H, d)，7. 84-7. 87 (1H, m)，8. 01 (2H, s)，8. 25-8. 26 (1H, m)，8. 60 (1H, s)。实施例263 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0-d6) 1. 70-1. 79 (2H，m)，2. 04 (2H，d)，2. 85 (2H， q)，3. 34 (2H, d)，3. 99 (3H, s)，6. 52-6. 53 (1H, m)，7. 49 (1H, s)，7. 75 (1H, s)，7. 84-7. 87 (1H, m) ,7. 99 (2H, d) ,8. 25-8. 26 (1H, m) ,8. 52 (1H, d) ,8. 63 (1H, d) ,9. 07 (1H, d)，11. 77 (1H, s)。实施例264 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0_d6) 1. 50-1. 58 (2H，m)，1. 80 (2H，d)，1. 83 (1H， s)，1. 86 (1H, s)，2. 12 (3H, s)，2. 82 (2H, d)，3. 12 (1H, t)，3. 96 (3H, s)，6. 50 (1H, t)，7. 39 (1H, s)，7. 70-7. 73 (3H, m)，7. 83 (1H, s)，8. 23 (1H, d)，8. 33 (1H, s)。实施例265 1H 匪R(400. 13MHz，DMS0_d6) 1. 50-1. 61 (2H，m)，1. 83 (2H，d)，1. 93 (2H， t)，2. 11 (3H, s)，2. 15 (3H, s)，2. 86 (2H, d)，3. 16-3. 24 (1H, m)，3. 88 (3H, s) ,6. 21-6. 23 (1H, m)，7. 46 (1H, s)，7. 54 (1H, d)，7. 63 (1H, s)，7. 80-7. 83 (1H, m)，7. 91 (1H, d)，8. 53 (1H, d)， 11. 60 (2H, s)。实施例266 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) 2. 22 (6H, s)，3. 16 (3H, s)，3. 50 (2H, s)， 7. 45-7. 48 (1H, m)，7. 50-7. 58 (2H, m)，7. 90-7. 95 (2H, m)，8. 62 (1H，s)，11. 70 (2H, s)。实施例267 1H WR(400. 13MHz，DMS0-d6) δ 1. 37(6H，d)，1. 58-1. 62(2H，m)， 1. 85-2. 00 (4H, m)，2. 20 (3H, s)，2. 90 (2H, d)，3. 23 (1H, m)，4. 96 (1H, m)，6. 57-6. 58 (1H, m)，
7.52 (1H, s)，7. 79 (1H, d)，7. 84-7. 86 (1H, m)，7. 93 (1H, d)，8. 02 (1H, s)，8. 30-8. 31 (1H, m)，
8.56 (1H, d)，11. 70 (2H, br s)。实施例268 2-氯-5-(3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-N-[(6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺以与实施例233和235类似的方式来制备。实施例269 2-氯_5_ (3_ 二甲基氨基环丁氧基)-N- [ (6-甲基磺酰基_1，3_苯并 噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺以与实施例243类似的方式来制备。实施例270 2-氯_5-[3-( 二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]-N_[(6-甲基磺酰 基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺以与实施例233和235类似的方式来制备。起始原料的制备中间体1 :2_氯-N_[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺向2-氯苯甲酰胺(0. 16g，1. Ommo 1)于THF (IOmL)中的溶液中加入草酰氯(95 μ L， 1. lmmol)，将反应混合物在微波中在120°C加热5分钟。向其中加入6-乙烯基磺酰基苯并 噻唑-2-胺(0.24g，1.0mmOl)，将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟。倾析有机相，蒸发， 得到标题化合物(0. 30g, 71%),其在下一反应中原样使用=1H NMR δ 6. 21 (1Η，d)，6. 36 (1H， d)，7. 16 (1H, dd)，7. 50-7. 52 (1H, m)，7. 58-7. 61 (2H, m)，7. 66-7. 68 (1H, m)，7. 87-7. 90 (1H, m) ,7. 97 (1H, d) ,8. 66 (1H, d)，11.81(2H，s) ；MS 422。中间体2 :2_氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯将2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(8.0g，27mmol)，吡啶-2-硼酸N-苯基二乙醇胺酯 (2-pyridineboronic acid N-phenyldiethanolamine ester) (14. 5g，54mmol)，二乙酸IE (0. 30g，l. 35mmol)，碳酸钾(7. 46g，54. Ommol)，三苯基膦(1. 42g,5. 4mmol)和碘化亚铜 (2. 06g, 10. 8mmol)于THF(IOOmL)中的悬浮液在65°C和氮气下加热过夜。将反应混合物冷 却，用硅藻土(Celite )过滤，在真空中浓缩，然后将剩余物悬浮于DCM(250mL)中，用硅藻 土过滤。将滤液在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-50% )洗脱) 进行纯化，得到标题化合物，其为固体(3. Og, 49% ) =1H NMR δ 3. 90 (3Η, s)，7. 39-7. 43 (1Η， m) , 7. 69 (1H, d) , 7. 89-7. 95 (1H，m) ,8. 05 (1H，d) ,8. 24-8. 28 (1H, m) ,8. 54 (1H，d)， 8. 68-8. 70 (1H, m) ；MS 248。中间体3 :2_氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸向 2-氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(中间体2，3. Og, 12. lmmol)于Me0H(120mL) 中的溶液中加入氢氧化钾(2.(^，36.3!1111101)，将溶液在601和氮气下加热过夜。反应混合 物用冰乙酸酸化，在真空中浓缩，然后将固体悬浮于H2O(IOOmL)中，过滤，干燥，得到标题化 合物固体(3. Og)，其在下一反应中原样使用MS 234。中间体4 :2_氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酰胺向2-氯-5-(吡啶-2-基)苯甲酸(中间体3，3.(^，12.8讓01)于THF (IOOmL)中的 溶液中加入氯甲酸异丙酯(浓度为1. OM的甲苯溶液，15. 5mL, 15. 5mmol)和DIPEA(5. OmL， 28. 3mmol)，将溶液在氮气下搅拌过夜。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶液，300mL， 150mmol)，将悬浮液在真空中浓缩，然后将固体悬浮于H2O(IOOmL)中，过滤，干燥，通过硅 胶色谱(以EtOAc/异己烷(10-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固 体(1. 9g,64% ) =1HNMRS 7. 36-7. 41 (1H, m), 7. 58 (1H, d) ,7. 63 (1H, s)，7. 87-7. 95 (2H，m)， 8. 01-8. 04 (1H, m)，8. 10-8. 14 (2H, m)，8. 66-8. 69 (1H, m) ；MS 233。中间体5 :2_氯-5-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯将2-溴嘧啶(2. 8g，17. 63mmol),4-氯_3_ (甲氧基羰基)苯基硼酸(4. 2g， 19. 59mmol)，二乙酸钯(0. 22g,0. 98mmol)和三苯基膦(1. 028g,3. 92mmol)于 THF(80mL)中的混合物在65°C加热过夜，然后将反应混合物冷却，用硅藻土过滤，在真空中浓缩。将剩余 物分配于Et0Ac(200mL)和饱和盐水(200mL)之间，将有机相干燥，在真空中浓缩，然后剩余 物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-50% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色 固体(2. Og,42% ) =MS 249。中间体6 :2-氯-5-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺将880氨(200mL)加到2_氯-5-(嘧啶_2_基)苯甲酸甲酯(中间体5，2. Og, 8. 2mmol)于Me0H(130mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌过夜，然后过滤，得到标题化合 物，其为白色固体(1.0g，54% )，其在下一反应中原样使用=1HNMR δ 7. 47-7. 51 (1H，m)， 7. 64 (2H, d)，7. 99 (1H, s)，8. 37-8. 41 (2H, m)，8. 92-8. 94 (2H, m) ；MS 234。中间体7:2-氯_5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯将碘化亚铜(I)(4.91yL，0. 15mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II) (0. 20g， 0. 29mmol)加到2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(4. 3g，14. 50mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷 (3. 07mL,21.8mmol)于三乙胺(80mL)中的溶液中，将悬浮液搅拌45分钟。反应混合物用 EtOAc稀释，用H2O和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，然后剩余物通过 硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为黄色液体 (3. 49g,90% ) =1H NMR δ 0. 00 (9Η, s)，3· 62 (3Η，s)，7. 31-7. 42 (2Η，m)，7. 61 (1Η，d)。中间体8 2-氯-5-乙炔基苯甲酸将氢氧化钠(浓度为2M的H2O溶液，16. 35mL，32. 70mmol)加到2-氯_5_((三甲 基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(中间体7，3.49g，13.08mmol)于Me0H(70mL)中的溶液 中，将溶液搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，用HCl (浓度为H2O溶液)酸化， 用EtOAc稀释，然后用水和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题 化合物，其为白色固体(2. 25g，95%)，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 4. 36 (1Η， s)，7· 51-7. 65 (2Η, m)，7· 82 (1Η, d)，13. 58 (1H, s) ；MS (M-H) "1790中间体9 :2-氯-5-乙炔基苯甲酰胺将氯甲酸异丙酯(浓度为IM的甲苯溶液，14.95mL，14.95mmol)加到2-氯-5-乙炔 基苯甲酸(中间体 8，2. 25g, 12. 46mmol)和 DIPEA (4. 77mL，27. 41mmol)于 THF(40mL)中的溶 液中，将溶液搅拌6小时。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶液，249mL，124. 59mmol), 将悬浮液搅拌15分钟，然后在真空中浓缩。剩余物用H2O研磨，过滤，然后用H2O洗涤，得到 标题化合物，其为橙色固体(1.74g，78% )，所述固体在下一反应中原样使用。中间体10 :2_氯-5-(噻唑-5-基)苯甲酸甲酯将四(三苯基膦)钯(0) (33.5mg，0.03mmol)加到5-(三丁基甲锡烷基)噻唑 (0. 33g,0. 87mmol)和2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(0. 17g，0. 58mmol)于甲苯(2mL)中的溶液 中，将溶液脱气，在110°C加热4小时。将反应混合物冷却，用丙酮稀释，然后加入氟化铯 (0. 3g)于吐0(3!^)中的溶液。将悬浮液在室温搅拌3小时，然后用硅藻土过滤，用丙酮洗 涤。溶液用EtOAc稀释，有机相用H2O(X2)和饱和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空 中浓缩，然后剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-50% )洗脱)进行纯化，得到标题 化合物，其为浅黄色固体(98mg,67% ) =1H NMR δ 3. 89 (3Η, s)，7· 65 (1Η，d)，7. 83-7. 94 (1H， m)，8. 05 (1H, d)，8. 42 (1H, s)，9. 14 (1H, s) ；MS 254。中间体11 :2_氯-5-(噻唑-5-基)苯甲酸[1012]将氢氧化钠(浓度为2M的H2O溶液，42. 4mL, 84. 74mmol)加到2-氯-5-(噻 唑-5-基)苯甲酸甲酯(中间体10，4. 3g，16. 95mmol)于Me0H(80mL)中的溶液中，将溶液 搅拌2小时。反应混合物用HCl (浓度为2M的H2O溶液)酸化，过滤沉淀物，用H2O洗涤， 得到标题化合物，其为浅黄色固体(3. 35g，82%)，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 7. 61 (1Η, d)，7. 84 (1H, d)，8. 02 (1H, s)，8. 42 (1H, s)，9. 13 (1H, s)，12. 78-14. 47 (1H, m)； MS 240。中间体12 :2_氯-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺将DIPEA (5. 36mL, 30. 75mmol)加到 2-氯-5-(噻唑-5-基)苯甲酸(中间体 11，3. 35g, 13. 98mmol)和氯甲酸异丙酯(浓度为IM的甲苯溶液，16. 77mL，16. 77mmol)于 THF(50mL)中的溶液中，将溶液搅拌2小时。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶液， 280mL, 139. 8mmol)，将悬浮液搅拌10分钟，然后将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物溶 于DCM和H2O中。过滤所得沉淀物，用DCM洗涤，干燥，得到标题化合物，其为灰白色固体 (2. 04g,61% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 7. 55 (1Η，d)，7. 62-7. 78 (3H，m)， 7. 96 (1H, s)，8. 40 (1H, s)，9. 12 (1H, s) ；MS 239。中间体13 :2-氯_5-(吡唑-1-基)苯甲酰胺向吡唑(0. 89g, 13. 04mmol)于 DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(60%,0. 52g, 13. (Mmmol)，将悬浮液搅拌15分钟，然后加入2-氯-5-氟苯甲酰胺(2. 27g，13. (Mmmol)， 将溶液搅拌15分钟，然后在120°C加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物悬浮 于吐0(50!^)中，然后过滤固体，通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(5-100%)洗脱)进行 纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. 48g，17% ) =1H NMR δ 6. 56(lH，m)，7· 57-7. 61 (1Η， m)，7. 68 (1H, s)，7. 77 (1H, d)，7. 87-7. 96 (3H, m)，8. 58 (1H, d) ；MS 222。中间体14 :2_氯-5-([1，2，3]三唑基)_苯甲酰胺中间体14按照中间体13的通用方法来制备，其中使用商购得到的1，2，3_三唑和 2-氯-5-氟苯甲酰胺，得到标题化合物，其为白色固体(80mg，3% ) =1HNMR δ 7. 67-7. 73 (2Η， m)，8. 02-8. 07 (3H, m)，8. 17 (2H, s) ；MS 223。中间体15 :2-氯-5-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺向2-氯-5-氟苯甲酰胺(6. 66g，38. 3mmol)于DMSO (40mL)中的溶液中加入碳酸 钾(10. 61g,76. 7mmol)和 1，2，4-三唑(7. 95g, 115. lmmol)，将悬浮液在 150°C和氮气下加 热18小时。将反应混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用水(X3)和饱和盐水 洗涤，干燥，过滤，然后在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-5% )洗脱)进 行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0. 95g，11%) =1H NMR δ 7. 64 (1Η，d)，7. 73 (1H，s)， 7. 85-7. 90 (1H, m)，7. 93 (1H, d)，7. 99 (1H, s)，8. 23 (1H, s)，9. 34 (1H, s) ；MS 223。中间体16 :2-氯-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺向2-氯-5-氟苯甲酰胺(1.0g，5.8mmOl)于DMF(15mL)中的溶液中加入吡咯烷 (2. 4mL, 29. Ommol)，将溶液在微波中在200°C加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩，将 固体悬浮于H2O (30mL)中，过滤，干燥，然后用MeOH研磨，过滤，得到标题化合物，其为固体 (0. 20g,15% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1. 90-1. 98 (4Η，m)，3. 20 (4H，t)， 6. 52-6. 55 (2H, m)，7. 15-7. 19 (1H, m)，7. 41 (1H, s)，7. 67 (1H, s) ；MS 225。中间体17 :2_氯-5-环丙基苯甲酸乙酯[1024]将5-溴-2-氯苯甲酸乙酯(5. 0g，19. Ommol)，环丙基硼酸(2. 12g，24. 7mmol)，二 (三环己基膦)二氯化钯(II) (0. 70g,0. 95mmol)和磷酸钾(14. Ig, 66. 4mmol)加到脱气 的甲苯(80mL) *H20(5mL)的混合物中，将悬浮液在100°C加热4小时。将反应混合物在 真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-5% )洗脱)进行纯化，得到标题 化合物，其为油状物(2. llg) =1H NMR δ 0. 61-0. 72 (2Η, m)，0. 91-1. 01 (2Η，m), 1. 31 (3H, t)， 1. 94-2. 03 (1H, m)，4. 31 (2H, q)，7. 21-7. 25 (1H, m)，7. 41 (1H, d)，7. 47 (1H, d)。中间体18 :2_氯-5-环丙基苯甲酸向2-氯-5-环丙基苯甲酸乙酯(中间体17，2. llg，9. 39mmol)的溶液中加入氢 氧化锂一水合物(1.97g，47.0mmOl)，将溶液静置过夜，然后在60°C加热3小时。将反应混 合物在真空中浓缩，将剩余物溶于H20(150mL)中，用EtOAc (50mL)洗涤。水相用HCl (浓 度为IMWH2O溶液)酸化，用DCM(2X150mL)萃取。将合并的有机相干燥，在真空中浓 缩，得到标题化合物，其为白色固体(1.75g，96% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 0. 66-0. 71 (2Η, m)，0. 94-1. 01 (2H, m)，1. 93-2. 02 (1H, m)，7. 18-7. 21 (1H, m)，7. 37 (1H, d) ,7. 46 (1H, d)，13. 24 (1H, s) ；MS (M-H) "1950中间体19 :2_氯-5-环丙基苯甲酰胺向2-氯-5-环丙基苯甲酸(中间体18，1.75g，8. 9mmol)于THF(IOOmL)中的溶液 中加入氯甲酸异丙酯(浓度为1. OM的甲苯溶液，llmL，llmmol)和DIPEA (3. 5mL,20mmol), 将溶液在氮气下搅拌过夜。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶液，400mL，200mmol)， 将悬浮液在真空中浓缩，然后将剩余物分配于DCM(250ml) *H20(250mL)之间，水相用 DCM(IOOmL)萃取。将合并的有机相干燥，在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/ 异己烷(10-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.75g，43% ) 1HNMR δ 0. 61-0. 76 (2Η, m)，0. 88-1. 01 (2H, m)，1. 90-1. 99 (1H, m)，7. 11 (2H, m)，7. 30 (1H, d)， 7. 50 (1H, s) ,7. 78 (1H, s) ；MS 196。中间体20 :2-氯-5-(2，5_ 二氢-吡咯-1-基)-苯甲酰胺向2-氯-5-氟苯甲酰胺(0. 50g,2. 88mmol)于DMF(IOmL)中的溶液中加入3-吡 咯啉(1. 09mL, 14. 4mmol)，将溶液在微波中在200°C加热1小时。将反应混合物在真空中浓 缩，固体用MeOH研磨，过滤，得到标题化合物，其为白色固体(0. 14g，22% )，所述固体在下 一反应中原样使用=1H NMR δ 4. 04 (4Η, s)，6. 02 (2H, s)，6. 52-6. 55 (2H, m)，7. 20-7. 23 (1H, m)，7. 44 (1H, s)，7. 70 (1H, s) ；MS223。中间体21 :2_氯_5-(环戊-2-烯基)_苯甲酸甲酯向 2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1. 80g,6. Ommol)于 DMF(6mL)禾口 DIPEA(6mL)中的溶 液中加入二乙酸钯(0. 14g，0. 60mmol)，三邻甲苯基膦(0. 37g，1. 2mmol)和环戊烯(3mL)，将 反应混合物在微波中在150°C加热50分钟。将反应混合物在真空中浓缩，将剩余物分配于 Et2O(50mL) *H20(50mL)之间，有机相用饱和盐水(2X50mL)洗涤，干燥，在真空中浓缩，然 后粗产物通过硅胶色谱(以DCM/异己烷(0-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其 为油状物(0. 45g)，所述油状物在下一反应中原样使用。中间体22 :2_氯_5-(环戊-2-烯基)_苯甲酸向2-氯_5-(环戊-2-烯基)_苯甲酸甲酯(中间体21，0. 45g，1.9mmol)于 MeOH(20mL)中的溶液中加入氢氧化钾(0. 21g，3. 8mmol)，将溶液在50°C加热过夜。将反应混合物在真空中浓缩，溶于H20(20mL)中，然后用HCl (浓度为2M的H2O溶液)酸化， 用DCM(2X20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，得到标题化合物，其为油状物 (0. 44g)，所述油状物在下一反应中原样使用。中间体23 :2_氯-5-(环戊-2-烯基)苯甲酰胺向2-氯_5-(环戊-2-烯基)_苯甲酸(中间体22，0. 44g，1. 98mmol)于 THF(20mL)中的溶液中加入氯甲酸异丙酯(浓度为1. OM的甲苯溶液，2. 4mL，2. 4mmol)和 DIPEA(0. 76mL，4. 35mmol)，将溶液在氮气下搅拌过夜。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己 烷溶液，40mL，20mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将剩余物分配于 DCM(20ml) *H20(20mL)之间，水相用DCM(20mL)萃取。将合并的有机相在真空中浓缩，剩 余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(10-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为 白色固体(0. 30g,68% ) =1H NMR δ 1. 56-1. 66 (lH，m)，2. 31-2. 44 (3H，m)，3. 89-3. 93 (lH，m)， 5. 72-5. 76 (1H, m)，5. 95-5. 99 (1H, m)，7. 17-7. 20 (2H, m)，7. 35-7. 38 (1H, m)，7. 51 (1H, s)， 7. 80 (1H, s) ；MS 222。中间体24 :2_氯-5-环戊基苯甲酰胺在氮气下向2-氯-5-(环戊-2-烯基)苯甲酰胺(中间体23，0. 30g，1.35mmol) 于Et0Ac(15mL)中的溶液中加入10%钼/碳(60mg)。将悬浮液在氢气下搅拌4小时，然后 将反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(0. 27g，89%),所述固 体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1. 44-1. 81 (6Η, m)，1. 96-2. 05 (2H, m)，2. 95-3. 04 (1H, m)，7. 27-7. 30 (2H, m)，7. 35 (1H, m)，7. 51 (1H, s)，7. 80 (1H, s) ；MS 224。中间体25 :2_氯-5-羟基苯甲酰胺将2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(5. 0g，26. 8mmol)于880氨(IOOmL)中的溶液搅 拌17小时，然后将反应混合物在真空中浓缩，悬浮在EtOAc (IOOmL)中。过滤沉淀物，用 EtOAc (75mL)和异己烷(75mL)洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(3. 02g，66% )，所述 固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 6. 76-6. 80 (2Η, m)，7. 20-7. 24 (1Η，m), 7. 44 (1H, s)， 7. 76 (1H, s)，9. 65 (1H, s)。中间体26 :2_氯-5-乙氧基苯甲酰胺向2-氯-5-羟基苯甲酰胺(中间体25，0. 53g，3. 06mmol)于DMF(IOmL)中的 溶液中加入碳酸钾(1.06g,7. 65mmol)和乙基溴(0. 57mL，7. 65mmol)，将悬浮液在50 °C 加热24小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，然后剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/ 异己烷(0-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.47g，77% ) 1H NMR δ 1. 31 (3Η, t)，4. 04 (2H, q)，6. 95-6. 98 (2H, m)，7. 32-7. 35 (1H, m)，7. 52 (1H, s)， 7. 79 (1H, s) ；MS 200。中间体27 :2_氯-5-环戊基氧基苯甲酰胺向2-氯-5-羟基苯甲酰胺(中间体25，0. 53g，3. 06mmol)于DMF(IOmL)中的溶 液中加入碳酸钾(0. 85g，6. 12mmol)和环戊基溴(0. 40mL，4. Ommol)，将悬浮液在50°C加热 24小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中浓缩，然后剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/ 异己烷(0-100%)洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.45g，61%) =1H NMR δ 1. 63 (6Η, d)，1. 84-1. 98 (2H, m)，4. 79-4. 83 (1H, m)，6. 90-6. 96 (2H, m)，7. 29-7. 35 (1H, m)，7. 51 (1H, s)，7. 79 (1H, s) ；MS 240。[1045]中间体28 甲磺酸3-氨甲酰基-4-氯苯基酯将甲磺酰氯(0.74mL，9· 62mmol)滴力卩到三乙胺(2. 7OmL, I9· 23mmol)和 2-氯-5-羟基苯甲酰胺(中间体25，1. 50g, 8. 74mmol)于DCM (40mL)中的溶液中，将 悬浮液在氮气下搅拌45分钟。将反应混合物在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以 Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(1.30g，60%) =1H NMR δ 3. 42 (3Η, s)，7. 38-7. 43 (2H, m)，7. 60 (1H, d)，7. 70 (1H, s)，7. 95 (1H, s)。中间体29 :2_氯_5-(吗啉-4-基)_苯甲酰胺将2-氯-5-氟苯甲酰胺(1. Og, 5. 76mmol)禾Π 吗啉(2. 51mL，28. 81mmol)溶 于NMP(IOmL)中，将反应混合物在180°C加热16小时，然后冷却，用H2O(IOOmL)稀释，用 Et0Ac(3X75mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，然后剩余物通过硅胶色 谱(以EtOAc/异己烷(0-100% )洗脱)进行纯化。粗制固体用Et2O研磨，得到标题化合 物，其为白色固体(0. 22g, 15% ) =1H NMR δ 3. 11 (4Η, t)，3· 72 (4Η，t) ,6. 93-6. 99 (2H, m)， 7. 26 (1H, d)，7. 47 (1H, s)，7. 74 (1H, s) ；MS 241。中间体30 :2_氯-5-(4_甲基哌嗪基)苯甲酰胺向2-氯-5-氟苯甲酰胺(5. 21g，30. Ommol)于DMS0(60mL)中的溶液中加入碳 酸钾(8. 29g,60. Ommol)和1_甲基哌嗪(16. 6mL，150mmol)，在氮气下将悬浮液在130°C 加热90分钟，然后在150°C加热48小时。将反应混合物冷却，倒入水(500mL)中，然后用 Et0Ac(4X400mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，然后剩余物用EtOAc 研磨，过滤，得到标题化合物，其为白色固体(3. 05g，40% )，所述固体在下一反应中原样 使用 ^H NMR δ 2. 20 (3Η, s)，2. 42 (4H, t)，3. 14 (4H, t)，6. 91-6. 97 (2H, m)，7. 23 (1H, d)， 7. 45 (1H, s) ,7. 73 (1H, s) ；MS 254。中间体31 :2_氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷基)苯甲酰胺中间体31按照中间体30的通用方法来制备，其中使用2-氯-5-氟苯甲 酰胺和N，N-二甲基吡咯烷-3-胺，得到标题化合物，其为固体(1.71g，55% ) =1H NMR δ 1. 75-1. 82 (1Η, m)，2. 10-2. 19 (7H, m)，2. 76 (1H, m)，3. 01 (1H, t)，3. 17-3. 45 (3H, m)，
6.53-6. 56 (2H, m)，7. 16-7. 19 (1H, m)，7. 42 (1H, s)，7. 67 (1H, s) ；MS 268。中间体32 5-溴甲基-2-氯苯甲酰胺向2-氯-5-甲基苯甲酰胺(3. 7g，21.8mmol)于MeCN(125mL)中的悬浮液中加 Λ NBS (3. 9g，21. 8_ο1)和 AIBN(0. 18g，1. 09mmol)，将反应混合物在 80°C加热 5 小时。将 反应混合物冷却，在真空中浓缩，然后剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-100% ) 洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.3g，42% ) =1H NMR δ 4. 71 (2H, s)，
7.44-7. 50 (3H, m)，7. 60 (1H, s)，7. 89 (1H, s) ；MS 250。中间体33 :5_溴甲基-2-氯-N-(6_(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯 甲酰胺中间体33按照实施例46的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基_6-(甲 基磺酰基)苯并噻唑和5-溴甲基-2-氯苯甲酰胺(中间体32)，得到标题化合物，其为浅黄 色固体(0. 66g) :MS 504。中间体34 5-(2-溴乙氧基)-2-氯苯甲酰胺向搅拌的2-氯-5-羟基苯甲酰胺(中间体25，0. 55g，3. 19mmol)于THF(30mL)中的溶液中加入三苯基膦(1.0g，3.83mmOl)，2-溴乙醇(0. 27mL,3. 83mmol)和偶氮二羧 酸二叔丁酯(0.81g，3.51mmol)，将溶液搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后剩余 物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(5-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为 白色固体(0. 36g, 40 % ) =1H NMR δ 3. 80 (2Η, t)，4. 34 (2H, t)，7. 01 (1H, d)，7. 03 (1H, d)， 7. 35-7. 38 (1H, m)，7. 54 (1H, s)，7. 82 (1H, s) ；MS 280。中间体35 :5-(2-溴乙氧基)-2-氯4-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰 基)苯甲酰胺中间体35按照实施例46的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基_6-(甲 基磺酰基)苯并噻唑和5-(2-溴乙氧基)-2-氯苯甲酰胺(中间体34)，得到标题化合物，其 为浅黄色固体(0. 18g，44% )。中间体36 :2_氯-5-(5_甲基_1Η_吡唑基)苯甲酸甲酯向2-氯-5-胼基苯甲酸甲酯(2. 26g,ll. 25mmol)于Me0H(120mL)中的溶液中加 入乙酰基乙醛缩二甲醇(1. 75mL, 11. 81mmol)，将溶液在65°C加热2小时。将反应混合物在 真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-25% )洗脱)进行纯化，得到标题 化合物，其为无色油状物(0. 88g，31% ) =1H NMR δ 2. 37 (3Η，s)，3. 88 (3H，s)，6. 31 (1H，t)，
7.60-7. 61 (1H, m)，7. 70-7. 78 (2H, m)，7. 94-7. 95 (1H, m) ；MS 251。中间体37 :2-氯-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酰胺向2-氯-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体36，0. 87g，3. 47mmol) 中加入880氨(80mL)和Me0H(60mL)，将溶液搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩，剩 余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为 白色固体(0. 62g,76% ) =1H NMR δ 2. 37 (3Η, s) ,6. 29 (1H, t)，7. 56-7. 63 (4H，m), 7. 66 (1H, s)，7. 97 (1H, s) ；MS 236。中间体38 :2-氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯中间体38按照中间体36的通用方法来制备，其中使用商购得到的2_氯_5_胼 基苯甲酸甲酯和乙酰基乙醛缩二甲醇，得到标题化合物，其为白色固体(0.94g，33% ) 1H NMR δ 2. 27 (3Η, s)，3. 89 (3H, s)，6. 37 (1H, d)，7. 64-7. 67 (1H, m)，7. 95-8. 00 (1H, m)，
8.20 (1H, d) ,8. 45 (1H, d) ；MS 251。中间体39 :2-氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酰胺向2-氯-5-(3-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体38，0. 80g，3. 19mmol) 中加入880氨(80mL)和Me0H(60mL)，将悬浮液搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓 缩，得到标题化合物，其为白色固体(0. 75g，100%),所述固体在下一反应中原样使用 1H NMR δ 2. 26 (3Η, s)，6. 35 (1H, d)，7. 53-7. 57 (1H, m)，7. 66 (1H, s)，7. 81-7. 86 (2H, m)， 7. 94 (1H, s) ,8. 44 (1H, d) ；MS 236。中间体40 :2_氯_5-(吡咯-1-基)_苯甲酰胺向2-氯-5-(吡咯-1-基)苯甲酸(6. 5g,29. 3mmol)于 THF(IOOmL)中的悬浮 液中加入氯甲酸异丙酯(浓度为1. OM的甲苯溶液，29. 3mL，29. 3mmol) ^P DIPEA(10. 7mL， 61. 6mmol)，将反应混合物搅拌3小时。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶液，250mL， 125mmol)，将反应混合物搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将所得固体悬浮于H20(200mL) 和DCM(200mL)中，过滤，用H20(X2)、Et2O和异己烷洗涤，得到标题化合物，其为白色固体(5. lg，78% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 6. 28 (2Η, d)，7. 43 (2Η，d)， 7. 51-7. 54 (1H, m)，7. 62 (2H, t)，7. 65 (1H, s)，7. 93 (1H, s) ；MS 222。中间体41 :2-氯-5_(1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺将碘化亚铜(I) (9. 55mg，0. 05mmol)加到2_氯_5_ 二羟基硼基苯甲酰胺(0. 20g， 1. OOmmol)和咪唑(82mg，1. 20mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中，将溶液在65°C加热18小 时。将反应混合物在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行 纯化，得到标题化合物，其为无色固体(86mg,39% ) =1H NMR δ 7. 18 (1Η，t)，7. 68-7. 71 (1H， m)，7. 75 (1H, s)，7. 77-7. 81 (1H, m)，7. 84 (1H, d)，7. 88 (1H, t)，8. 00 (1H, s)，8. 39 (1H, s) ；MS 222。中间体42 :2_溴-5_(1H-吡咯-1-基)苯甲酸将二甲氧基四氢呋喃(3. OmL, 23. Immol)加到搅拌的5_氨基_2_溴苯甲酸(5. Og, 23. Immol)于Ac0H(20mL)中的溶液中，将反应混合物在120°C加热30分钟。将反应混合物 冷却，在真空中浓缩，剩余物用Me0H/DCM(20 80)稀释，通过硅胶进行过滤，然后将滤液在 真空中浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(4. 20g，68%)，所述固体在下一反应中原 样使用 ^H NMR δ 6. 28 (2Η, t)，7. 43 (2H, t)，7. 63-7. 67 (1H, m)，7. 75 (1H, d)，7. 87 (1H, d)， 13. 57 (1H, s) ；MS 267。中间体43 :2_溴-5_(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺向 2-溴-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酸(中间体42，4. 20g, 15. 8mmol)于THF(200mL) 中的溶液中加入DIPEA(6.07mL，34. 7mmol)和氯甲酸异丙酯(浓度为IM的甲苯溶液， 18. 9mL, 18. 9mmol)，将溶液在氮气下搅拌5小时。加入氨(浓度为0. 5M的二氧杂环己烷溶 液，300mL)，将悬浮液在真空中浓缩，然后悬浮于H2O中，过滤，得到标题化合物，其为灰白色 固体(4. 70g，97% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 6. 28 (2Η，t)，7. 43 (2H，t)， 7. 53-7. 57 (1H, m)，7. 65 (3H, m)，7. 91 (1H, s) ；MS 306。中间体44 :N-(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨基甲酸(4-氟苯基)酯 在0°C和氮气下历时2分钟向2-氨基_6-(甲基磺酰基)苯并噻唑(3.0g， 13. 14mmol)禾Π吡啶(1. 30mL, 15. 77mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加氯甲酸4-氟 苯基酯(2. 10mL，15. 77mmol)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌2小时，然后过滤， 用H2O(IOOmL)、Et2O (200mL)和异己烷(IOOmL)洗涤，得到标题化合物，其为白色固体 (4. 13g，86% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 3. 25 (3Η，s)，7. 28-7. 34(2H，m)， 7. 38-7. 41 (2H, m)，7. 93-7. 97 (2H, m)，8. 65 (1H, s)，12. 95 (1H, s) ；MS 367。中间体45 6-(3-氯丙基硫基)苯并噻唑-2-胺向搅拌的2-氨基苯并噻唑-6-硫醇(10. 0g，54. 86mmol)于MeCN(250mL)中的溶 液中加入碳酸钾(11.38g，82. 30mmol)和1_氯_3_碘丙烷(6. 19mL，57. 61mmol)，将反应混 合物在85°C和氮气下加热1小时。将反应混合物冷却，过滤，固体用MeCN(2X IOOmL)洗涤，然后将滤液在真空中浓缩，所得固体用异己烷研磨，得到标题化合物，其为白色固体(16g)， 所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1. 89-1. 97 (2Η，m)，2. 98 (2H，t)，3. 72 (2H，t)，
7.23-7. 30 (2H, m)，7. 55 (2H, s)，7. 75 (1H, s) ；MS 259。中间体46 6-(3-氯丙基磺酰基)苯并噻唑_2_胺向搅拌的6-(3-氯丙基硫基)苯并噻唑-2-胺(中间体45，16. 3g，89.92mmol)于 DCM(250mL)中的溶液中加入mCPBA(32. 6g，188. 8mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后用 焦亚硫酸钠水溶液(10% w/v，IOOmL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤。将有机相干燥， 过滤，在真空中浓缩，然后所得固体用异己烷研磨，得到标题化合物，其为橙色固体(9. 9g， 38% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1. 95-2. 02 (2Η，m)，3. 37-3. 39 (2Η，m)， 3. 68 (2H, t)，7. 49 (1H, d)，7. 67-7. 70 (1H, m)，8. 05 (2H, s)，8. 25 (1H, d) ；MS 291。中间体47 6- (3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑_2_胺向搅拌的6-(3-氯丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体46，6.0g，20.63mmol) 于丙酮(IOOmL)中的溶液中加入碘化钠(30.9mL，206. 3mmol)，将反应混合物在55°C加热 16小时。将反应混合物冷却，过滤，在真空中浓缩，剩余物用DCM(200mL)稀释，然后用水 (200mL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤。将有机相干燥，过滤，在真空中浓缩，然后所得固体用 异己烷研磨，得到标题化合物，其为橙色固体(7. lg，90% )，所述固体在下一反应中原样使 M ^ NMR δ 2. 04 (2Η, q)，3. 27 (2H, t)，3. 33 (2H, t)，7. 48-7. 51 (1H, m)，7. 66-7. 70 (1H, m)，
8.06-8. 07 (2H，s)，8. 24 (1H，d) ；MS 381。中间体48 2-氯-N-[[6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基]氨甲酰基]_5_ (吡 咯-1-基)_苯甲酰胺向2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺(中间体 40，0. 58g，2. 62mmol)于 THF (15mL) 中的悬浮液中加入草酰氯(248 μ L，2. 88mmol)，将溶液在微波中在120°C加热5分钟。将反 应混合物冷却，加入6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体47，1. Og, 2. 62mmol)， 将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟。将反应混合物冷却，过滤，固体用MeOH研磨，然 后用Et2O研磨，得到标题化合物，其为橙色固体(0. 50g，30% )，所述固体在下一反应中原 样使用=1HNMR δ 2. 07 (2Η, m)，3. 28 (2H, t)，3. 40-3. 44 (2H, m)，6. 33 (2H, t)，7. 49 (2H, t)， 7. 68 (1H, d)，7. 81-7. 84 (1H, m)，7. 92-7. 94 (1H, m)，8. 01 (2H, d)，8. 69 (1H, s)，11. 89 (2H, s)； MS 629。中间体49 3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷羧酸叔丁酯向3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，6.4mm0l)于MeCN(IOOmL) 中的溶液中加入2-氨基苯并噻唑-6-硫醇(1.2g，6.4mm0l)和碳酸钾(1.2g，8. 3mmol)。 将反应混合物搅拌过夜，然后回流加热24小时。将反应混合物冷却至60°C，接着加入 MeOH(IOmL)和硼氢化钠(0. 3g)，将反应混合物加热3小时。将反应混合物冷却，然后在真空 中浓缩，将剩余物分配于DCM(IOOmL)和H2O (IOOmL)之间。水相用DCM(50mL)萃取，将合并的 有机相干燥，然后在真空中浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(0-80% )洗脱) 进行纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(1. Ig,49%) =1H NMR5 1.38 (9H,s), 1.77 (1H, s)，2. 14 (1H, s)，3. 12-3. 17 (1H, m)，3. 35-3. 41 (1H，m)，3. 48-3. 54 (1H, m)，3. 76 (1H, s)， 7. 27 (2H, s)，7· 56 (2H, s)，7. 77 (1H, s) ；MS (M-tBu)+296。中间体50 3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)磺酰基吡咯烷羧酸叔丁酯[1091]向搅拌的3-(2_氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体49， 1. Ig, 3. 13mmol)于 DCM(IOOmL)中的溶液中加入 mCPBA(1. 63g，9. 39mmol)。将反应混合 物搅拌2小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(IOOmL)。分离有机相，干燥，然后在真空中 浓缩，剩余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(20-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化 合物，其为红色 / 棕色固体(0. 68g,57% ) =1H NMR δ 1. 36 (9Η, s)，2. 14 (2H，s)，3. 22 (2H， m)，3. 44 (1H, m)，3. 56 (1H, m)，4. 02 (1H, s)，7. 47 (1H, d)，7. 64-7. 68 (1H, m)，8. 03 (2H, s)， 8. 23(lH，d) ；MS (M-tBu)+328。中间体51 (3S)-3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷羧酸叔丁酯向(3R) -3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6. 4g，24. Ommol)于 MeCN(300mL)和Et0H(30mL)中的溶液中加入2-氨基苯并噻唑-6-硫醇(4. 0g，22. Immo 1)， 碳酸钾(4. 3g，31. Immo 1)和硼氢化钠(2. 7g，71. 4mmol)，将反应混合物在80°C加热16小 时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，剩余物用DCM(500mL) *H20(500mL)稀释。分离水 相，用DCM(IOOmL)萃取，然后将合并的有机层在真空中浓缩，得到标题化合物，其为黄色固 体(8. 8g)，所述固体在下一反应中原样使用MS 350。中间体52 (3S)-3-(2-氨基苯并噻唑_6_基)磺酰基吡咯烷羧酸叔丁酯向(3S)-3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷羧酸叔丁酯(中间体51， 8. 84g,25. 2mmol)于 DCM(250mL)中的溶液中加入 mCPBA (13. 2g，52. lmmol)，将溶液搅拌 30 分钟。反应混合物通过加入焦亚硫酸钠水溶液(10% W/v，300mL)来淬灭，然后有机相用饱 和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，在真空中浓缩。将剩余物悬浮于DCM中，加入mCPBA(6. Ig, 26mmol)，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入焦亚硫酸钠水溶液(10%w/v， 300mL)来淬灭，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)洗涤，然后在真空中浓缩。剩 余物通过硅胶色谱(以EtOAc/异己烷(10-100% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其 为白色固体(0. 65g,7% ) =1H NMR δ 1. 36 (9Η，d)，2. 14 (2H, s)，3. 22 (2H，m)，3. 38-3. 67 (2H， m)，4. 02 (1H, m)，7. 47 (1H, d)，7. 64-7. 68 (1H, m)，8. 04 (2H, s)，8. 23 (1H, d) ；MS 382。中间体53 (3R)-3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷羧酸叔丁酯中间体53按照中间体51的通用方法来制备，其中使用商购得到的2-氨基苯并噻 唑-6-硫醇和(3S)-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物，其为黄 色固体(8. 8g) =1H NMR δ 1. 39 (9Η, s)，1. 75-1. 79 (1H, m)，2. 08-2. 13 (1H, m)，3. 17 (1H, m)， 3. 35-3. 41 (1H, m)，3. 48-3. 54 (1H, m)，3. 76 (1H, s)，7. 28 (2H, s)，7. 56 (2H, s)，7. 77 (1H, s)； MS (M-tBu) +296。中间体54 (3R) _3_ (2_氨基苯并噻唑_6_基)磺酰基吡咯烷羧酸叔丁酯向(3R)-3-(2-氨基苯并噻唑-6-基)硫基吡咯烷羧酸叔丁酯(中间体53， 8. 84g,25. 2mmol)于 DCM(250mL)中的溶液中加入 mCPBA (13. 2g，52. lmmol)，将溶液搅拌 90 分钟，然后用焦亚硫酸钠水溶液(10%W/V，150mL)淬灭。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶 液(150mL)洗涤，然后在真空中浓缩，得到标题化合物，其为灰白色固体(6. 4g)，所述固体 在下一反应中原样使用。中间体55 :4- (2-氨基苯并噻唑-6-基硫基)哌啶羧酸叔丁酯向4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20. 9g，74. 82mmol)于MeCN(900mL) 中的溶液中加入EtOH(IOOmL)，2-氨基苯并噻唑-6-硫醇(13. 64g，74. 82mmol)，碳酸钾(13. 44g，97. 26mmol)和硼氢化钠(7. 91mL，224. 5mmol)，将悬浮液在80°C和氮气下加热16 小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，将剩余物分配于H20(900mL)和DCM(900mL)之 间。水相用DCM(500mL)萃取，将合并的有机相干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，其为 黄色固体(25. lg，92% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1.29-1. 34(2H, m)， 1. 38 (9H, s)，1. 81-1. 85 (2H, m)，2. 85-2. 87 (2H, m)，3. 20 (1H, m)，3. 81 (2H, m)，7. 28 (2H, d)， 7. 54 (2H, s)，7· 77 (1H, t) ；MS (M-Bu+H) +310o中间体56 4- (2-氨基苯并噻唑-6-基磺酰基)哌啶羧酸叔丁酯向4-(2_氨基苯并噻唑-6-基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体55，31.8g， 87. OOmmol)于DCM(900mL)中的溶液中逐份加入mCPBA(43. lg，182. 70mmol)，将溶液搅拌 45分钟，然后加入焦亚硫酸钠水溶液(20% w/V，500mL)。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤，干燥。当静置时形成沉淀物，对所述沉淀物进行过滤，得到标题化合物(23.40g， 39% )。将滤液在真空中浓缩(IOOmL)，当静置时形成沉淀物，对所述沉淀物进行过滤，得到 标题化合物(9. 90g,29% )。合并的产物在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1. 31-1. 39(11Η， m)，1. 83-1. 86 (2H, m)，2. 68-2. 71 (2H, m)，3. 38 (1H, t)，3. 98-4. 01 (2H, m)，7. 49 (1H, d)， 7. 61-7. 64(lH，m)，8. 01(2H，s)，8. 17 (1H, d) ；MS (M-H) "3960中间体57 6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_胺 将1-甲基哌嗪(12. 19mL，109. 88mmol)加到6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻 唑-2-胺(中间体 47，28g，73. 25mmol)和碳酸钾(11. 05mL，183. 13mmol)于 THF(250mL)中 的溶液中，将悬浮液搅拌20小时。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，然后剩余物通过硅胶 色谱(以Me0H/DCM(0-20% )洗脱)进行纯化，得到标题化合物，其为棕色油状物(0. 65g， 7% ) :MS 355。中间体58 :6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨基甲酸 4-氟苯基酯将氯甲酸4-氟苯基酯(4. OmL, 30. 42mmol)加到6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基 磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体 57，11. 3g，28. 97mmol)和 DIPEA (7. OmL，86. 92mmol)于 DCM(400mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌2小时。反应混合物用H2O(IOOmL)洗涤，将有 机层干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物通过硅胶色谱(以Me0H/DCM(0-10% )洗脱)进行 纯化，得到标题化合物，其为棕色油状物(2. 8g，20%) =MS 493。中间体59 4- (2- (3- (2-氯_5_ (1H-吡唑-1-基)苯甲酰基)脲基)苯并噻 唑-6-基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向2-氯-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(中间体13，9. 12g，41. 15mmol)于 DCE(300mL)中的悬浮液中加入草酰氯(5. 38mL，61. 72mmol)，将悬浮液在65 °C加热90 分钟。加入二氧杂环己烷(300mL)，将反应混合物在真空中浓缩。在80°C将4-(2_氨 基苯并噻唑-6-基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体56，15. 54g，39.09mmol)于 DMF(50mL)中的溶液加到浓缩的混合物(320mL)中，将溶液在80°C加热15分钟。将反应 混合物在真空中浓缩，剩余物用Et2O稀释，搅拌过夜。过滤沉淀物，得到标题化合物，其 为固体(14.95g，59% )，所述固体在下一反应中原样使用=1H NMR δ 1.33-1. 41 (10H, m)， 1. 87 (2H, d)，2. 54 (1H, t)，2. 68-2. 68 (1H, m)，2. 73 (1H, d)，3. 51 (1H, t)，3. 98-4. 02 (2H, m) ,6. 62-6. 63 (1H，m) , 7. 74 (1H，d) , 7. 83 (1H, d) ,7. 86-7. 89 (1H, m) ,8. 00 (1H, d)， 8. 05-8. 07(lH，m)，8. 21(1H，s) ,8. 62 (1H, d) ,8. 63 (1H, s)，11.91(2H，s) ；MS 645。中间体60 2-氯-N-(6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)_5-(1Η_吡 唑-1-基)苯甲酰胺将草酰氯(0. 275mL,3. 15mmol)加到2-氯-5_(1Η_吡唑-1-基)苯甲酰胺(中 间体13，0.67g，3.00mmol)于THF(15mL)中的溶液中，将反应混合物在微波中在120°C加 热5分钟。将反应混合物冷却，加入6-(3-碘丙基磺酰基)苯并噻唑-2-胺(中间体47， 1. 03g, 2. 70mmol)，将悬浮液在微波中在120°C加热5分钟。将该过程重复26次，然后将 反应混合物合并，在真空中浓缩，加到碘化钠(18. 64mL,455. 96mmol)于丙酮(39ImL)中 的溶液中，将悬浮液在65°C加热16小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩，将剩余物 溶于THF/EtOAc(l l，300mL)中，用H2O(IOOmL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤。将有机相 干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，其为固体，所述固体在下一反应中原样使用 1H NMR δ 2. 06-2. 09 (2Η, m)，3. 25-3. 29 (4H, m)，6. 61 (1H, s)，7. 71 (1H, d)，7. 81 (1H, s)， 7. 87-8. 09 (3H, m)，8. 19 (1H, s)，8. 57 (2H, d) ；MS 630。中间体61 :2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯在氮气下历时10分钟将氢化钠(0. 966g，24. lmmol)逐份加到冷却至0°C的2-氨 基苯并[d]噻唑-6-硫醇(4.00g，22.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。将所得溶液在0°C 搅拌20分钟，然后加入2-溴异丁酸乙酯(3. 54mL, 24. lmmol)，温热至25°C，搅拌1. 5小时。 反应混合物用水(500mL)稀释，滤出黄色沉淀物，用水洗涤。物质原样使用。m/z(ESI+) (M+H)+ = 297 ；HPLCtE = 2. 00 分钟。中间体62 :2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2-甲基丙酸在25°C将氢氧化钠(60. 4mL, 120. 7mmol)加到2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基硫 基)-2-甲基丙酸乙酯(中间体61，7. 16g，24. lmmol)于乙醇(50mL)和THF(50mL)中的溶液
135中。将所得溶液在50°C搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用2M HCl酸化。将 固体过滤，用水洗涤，干燥，得到2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2_甲基丙酸(2.61g， 40% ),其为黄色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 269 ；HPLC tE = 1. 40 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 1. 37 (6Η, s)，7. 30-7. 30 (1H, m)，7. 72 (1H, s)，7. 75 (1H, t)，12. 50 (1H, s)。中间体63 :2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-N-异丙基-2-甲基-丙酰胺在25°C和氮气下将N-乙基二异丙胺(2. 52mL，14. 6mmol)加到异丙胺(1. 25mL， 14. 6mmol)，2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2-甲基丙酸(2. 61g，9. 73mmol)和 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2. 24g，11.7mm0l)于DMF(20mL)中的溶 液中。将所得溶液以0. 486摩尔浓度(at 0. 486molar)搅拌2. 5小时。反应不完全，再加 入异丙胺(1. 25mL, 14. 6mmol)和1- (3- 二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺盐酸盐(2. 24g， 11. 7mmol)，将溶液在25°C再搅拌1小时。反应不完全，所以升高温度至50°C，将反应混合 物搅拌再搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用水(IOOmL)稀释，用EtOAc (2X200ml)萃取， 再用水(IOOmL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶 色谱(洗脱梯度为0 70% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-(2_氨基 苯并[d]噻唑-6-基硫基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺(0. 655g，21.76%)，其为黄色固体。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 310 ；HPLC tE = 1. 44 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 17 (6Η, d)，1. 48 (6H, s)，4. 02-4. 07 (1H, m)，5. 45 (2H, s)，6. 57 (1H, d)，7. 36-7. 38 (1H, m)，7. 44 (1H, d) ,7. 67 (1H, d)。中间体64 :2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-N-异丙基-2-甲基丙胺在室温和氮气下将硼烷-甲硫醚复合物(borane-methyl sulfidecomplex) (2. 12mL，4. 23mmol)力Π到2-(2-氨基苯并[d]噻唑_6_基硫基)-N-异丙基-2-甲基丙酰 胺(中间体63，655mg，2. 12mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将所得溶液在60°C搅拌1小 时。反应不完全，再加入硼烷_甲硫醚复合物(2. 12mL，4. 23mmol)，将溶液在60°C再搅拌1 小时。向反应混合物中缓慢加入Me0H(20. OmL)(放热)，将其进一步回流搅拌30分钟。将 反应混合物吸附在硅胶上，粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 5% (7N NH3/MeOH)/ DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到6-(1-(异丙基氨基)-2-甲基丙-2-基硫基)苯并 [d]噻唑-2-胺(213mg，34. 1% )(其为黄色胶状物)及2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基硫 基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺(189mg，28.9%)(其为黄色胶状物)。中间体66 :2-(2_氨基苯并[d]噻唑_6_基硫基)_2_甲基丙基(异丙基)氨基甲 酸(9H-芴-9-基)甲基酯在25°C将氯甲酸芴-9-基甲基酯(202mg，0. 78mmol)于THF(14mL)中的溶液滴加 到6-(1-(异丙基氨基)-2_甲基丙-2-基硫基)苯并[d]噻唑-2-胺(中间体64，210mg， 0. 71mmol)和碳酸钠(6. 70mL，3. 35mmol)于THF(21mL)和水(7mL)中的溶液中。将所得 混合物在25°C搅拌20小时。反应混合物用EtOAc (2X IOOmL)稀释，用水(2X IOOmL)洗 涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度 为0 100% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-(2_氨基苯并M噻 唑-6-基硫基)-2-甲基丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(69.0mg，18%)， 其为无色胶状物。m/z (ESI+) (M+H)+ = 518 ；HPLC tE = 3. 10 分钟。1H NMR(400. 13MHz, CDCl3) δ 0. 90-1. 2 (12Η,宽峰)，3· 28 (3Η, s)，4. 17 (1H, s)，4. 50-4. 62 (2H, m)，5. 59 (2H, s)，7. 26-7. 30 (2H, m)，7. 36 (3H, t)，7. 42-7. 44 (1H, m)，7. 55 (2H, d)，7. 68 (1H, s)，7. 73 (2H, d)。中间体67 :2_ (2-(3-(2-氯苯甲酰基)脲基)苯并[d]噻唑_6_基硫基)_2_甲基 丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯在25 °C 将草酰氯(0. 019mL，0. 22mmol)加到 2-氯苯甲酰胺(31. Img, 0. 20mmol) 于DCE(5mL)中的溶液中。将所得溶液在85°C搅拌90分钟。将二氧杂环己烷(5mL)加到 反应混合物中，通过常压蒸馏除去DCE(5mL)，收集在90°C蒸馏的馏分。将反应混合物冷却 至851，然后加入2-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2-甲基丙基(异丙基)氨基甲酸 (9H-芴-9-基)甲基酯(中间体66，69. Ommol，0. 133mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的悬浮 液。将反应混合物再搅拌90分钟。将反应混合物吸附在硅胶上，粗产物通过快速硅胶色谱 (洗脱梯度为0 50 % EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2- (2- (3- (2-氯苯 甲酰基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2_甲基丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基) 甲基酯(122mg, 131% )，其为黄色胶状物。m/z (ESI+) (M+H)+ = 699 ；HPLCtE = 3. 94 分钟。中间体68 :2-(2-(3-(2-氯苯甲酰基)脲基)苯并[d]噻唑_6_基磺酰基)_2_甲 基丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯^ 25 "C — ρτ Sl # H ^ ik (potassium monopersulphate triplesalt) (0. 088g,0. 140mmol) 一次性加到2-(2-(3-(2-氯苯甲酰基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基 硫基)-2_甲基丙基(异丙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(中间体67，0.091g， 0. 13mmol)于THF(6mL)和水(3mL)中的溶液中。将所得悬浮液在25°C搅拌5天。反应混 合物用EtOAc (20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产 物。中间体69: (S)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷基)苯甲酰胺向(S) -N, N-二甲基吡咯烷-3-胺(5. 92g,51. 9mmol)于 DMS0(35mL)中的溶液中 加入2-氯-5-氟苯甲酰胺(3. OOg, 17. 3mmol)和碳酸钾(1. 97ml，34. 6mmol)。将悬浮液在 150°C加热6天。将反应混合物冷却，倒入水(IOOOmL)中。水相用EtOAc (4X 250mL)萃取。 将合并的有机物干燥(Na2SO4),蒸发，得到棕色固体。粗制固体用EtOAc研磨，得到固体，过 滤收集所述固体，真空干燥，得到(S)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酰 胺(2. 75g，59. 4% )，其为灰白色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 268 ；HPLC tK = 0. 59 分钟。1H 匪R (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 80 (1Η, m)，2. 16-2. 21 (7Η, m)，2. 77 (1Η, m)，2. 99-3. 06 (1Η, m)，3. 21-3. 27 (1H, m)，3. 44 (1H, m)，6. 56 (2H, m)，7. 20 (1H, m)，7. 49 (1H, s)，7. 74 (1H, s)，一 个CH未观测到。中间体70: (R)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷基)苯甲酰胺将碳酸钾(3.98g,28. 8mmol)加到 2_ 氯 _5_ 氟苯甲酰胺(2. 5g, 14. 40mmol)和 (3R)-(+)-3-( 二甲基氨基)吡咯烷(4.93g，43. 2mmol)于DMS0(50mL)中的溶液中。将所得 悬浮液在150°C搅拌3天。反应混合物用水稀释，萃取到EtOAc中。有机层用水(3X30mL) 和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱 (以100%的MeOH洗脱)进行纯化。打开色谱柱，将内容物在50/50甲醇/DCM(IOOOml) 中浆化1小时。滤出硅胶，将液体浓缩成棕色固体。(R)_2-氯_5-(3-( 二甲基氨基)吡 咯烷-1-基)苯甲酰胺(1. 20g，31. 1 % ) ο m/z (ESI+) (M+H)+ = 268. 33 ；HPLC tE = 1. 48 分钟。1HNMR(400. 132MHz, DMSO) δ 1. 78-1. 91 (1H，m)，2. 16-2. 31 (8H，m)，2. 79-2. 86 (1H，m)，3. 07 (1H, t)，3. 22-3. 34 (1H，m)，3. 45-3. 53 (1H, m)，6. 57-6. 64 (2H, m)，7. 25 (1H, d)， 7. 54 (1H, s) ,7. 79 (1H, s)。中间体71 :2_氯-5-(4-( 二甲基氨基)哌啶基)苯甲酸甲酯将2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1.00g，3. 37mmol)，碳酸铯(0. 360mL,4. 50mmol), BINAP(0. 070g,0. llmmol)，二 乙酸钯(II) (0. 025g,0. llmmol)和 4_( 二甲基氨基)哌啶 (0.519g,4. 05mmol)悬浮在二氧杂环己烷(ISmL)中，密封于微波管中。将反应混合物在 微波反应器中在120°C加热3小时，冷却至室温。反应混合物用硅藻土过滤。粗产物通过 快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 10% (NH3/MeOH)/DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得 到2-氯-5-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.456g，68.3%)，其为黄色油 状物。m/z(ESI+) (M+H)+ = 297.45 ；HPLC tE = 1.01 分钟。1H NMR(400. 13MHz, CDC 13) δ 1. 56-1. 66 (2Η, m)，1. 93 (2H, d)，2. 24-2. 29 (1H, m)，2. 31 (6H, s)，2. 71-2. 78 (2H, m)， 3. 71 (2H, d)，3. 92 (3H, s)，6. 94-6. 97 (1H, m)，7. 27-7. 28 (1H, m)，7. 33 (1H, d)。中间体72 :2_氯-5-(4-( 二甲基氨基)哌啶基)苯甲酰胺2-氯_5-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(中间体71，458mg， 1. 54mmol)用氨(60mL，1080mmol)/Me0H(40mL)处理。将所得溶液在室温搅拌16小时。粗产 物通过离子交换色谱(使用SCX色谱柱)进行纯化。所需产物使用MeOH从色谱柱中洗脱， 将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)苯甲酰胺(365mg，84%)， 其为霜状固体。m/z(ESI+) (M+H)+ = 282. 33 ；HPLC tE = 0. 64 分钟。1H NMR(400. 13MHz, CDCl3) δ 1. 60 (2Η, m)，1· 91-1. 94 (2Η, m)，2. 24-2. 29 (1H, m)，2. 31 (6H, s)，2. 72-2. 79 (2H, m)，3. 74 (2H, d)，5. 85-5. 91 (1H, s)，6. 49-6. 51 (1H, s)，6. 91-6. 94 (1H, m)，7. 24 (1H, d)， 7. 37 (1H, d)。中间体73 :2_氯-5-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酰胺在环境温度和氮气下向2-氯-5-(3，5-二甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸(0. 500g, 1. 99mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(0. 659mL,3. 99mmol)和 氯甲酸异丙酯(2.79mL，2.79mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入 氨于二氧杂环己烷中的溶液(0. 5M,40mL,20mmol)中。蒸发反应混合物，将剩余物悬浮于水 中。过滤收集固体，干燥，得到2-氯-5- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0. 358g， 71. 9% )，其为固体。m/z(ESI+) (M+H)+ = 250 ；HPLC tE = 1. 53 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 2. 18 (3Η, s)，2· 34 (3Η, d)，6. 11 (1H, s)，7· 54—7. 55 (1Η，m)，7· 57—7. 61 (2Η，m)， 7. 71 (1H, s)，8. 01(1H，s)。中间体77 :2-氯-5-(3_( 二乙基氨基)吡咯烷基)苯甲酸甲酯将2-氯-5-碘苯甲酸甲酯(1.00g,3. 37mmol),碳酸铯(1.648g,5. 06mmol), BINAP (0. 105g，0. 17mmol)，二乙酸钯(II) (0. 038g，0. 17mmol)和 N，N-二乙基吡咯烧-3-胺 (0. 576g,4. 05mmol)悬浮于二氧杂环己烷(15mL)中，密封于微波管中。将反应混合物在微 波反应器中在120°C加热2小时，冷却至室温。反应混合物用硅藻土过滤，然后在真空中浓 缩。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 5% (NH3/MeOH)/DCM)进行纯化。分离产 物，但其仍含有较少的极性杂质。粗产物通过离子交换色谱(使用SCX色谱柱)进行纯化。 所需产物使用7M NH3/MeOH从色谱柱中洗脱，将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5- (3- (二乙基氨 基)吡咯烷-I-基)苯甲酸甲酯(0.257g，24.52% )，其为棕色胶状物。m/z (ESI+) (M+H) +=311 ；HPLC tE = 1. 16 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 0. 96 (6Η, t)，1. 80-1. 85 (1H, m)，2. 11-2. 17 (1H，m)，2. 54-2. 63 (4H, m)，2. 99 (1H, t)，3. 15-3. 22 (2H, m)，3. 40-3. 44 (2H, m)，6. 53-6. 56 (2H, m)，7. 16-7. 18 (1H, m)，7. 42 (1H, s)，7. 67 (1H, s)。中间体78:2-氯-5-(3_( 二乙基氨基)吡咯烷基)苯甲酰胺2-氯-5-(3_( 二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(中间体77，257mg， 0. 830mmol)用氨(30mL，540mmol)/Me0H(20mL)处理。将所得溶液在室温搅拌16小时。粗 产物通过离子交换色谱(使用SAX色谱柱)进行纯化。所需产物使用MeOH从色谱柱中洗 脱，将纯的馏分蒸干，用乙醚研磨，过滤，得到2-氯-5- (3- ( 二乙基氨基)吡咯烷-1-基) 苯甲酰胺(180mg，73.6% )，其为米色固体。m/z (ESI+) (M+H)+= 296 ； HPLC tK = 0. 73 分 钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 0. 96 (6Η, t)，1. 80-1. 85 (1H, m)，2· 11-2. 17 (1Η，m)， 2. 54-2. 63 (4H, m)，2. 99 (1H, t)，3. 15-3. 22 (2H, m)，3. 40-3. 44 (2H, m)，6. 53-6. 56 (2H, m)， 7. 16-7. 18 (1H, m)，7. 42 (1H, s)，7. 67 (1H, s)。中间体79 :2_氯-3-胼基苯甲酸盐酸盐在0°C向3-氨基-2-氯苯甲酸(2. 00g，11.7mmol)于盐酸(37%，25mL)中的悬 浮液中滴加冷的亚硝酸钠(0. 965g，13. 99mmol)于水(10. OmL)中的溶液，其中保持温度 低于5°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) 二水合物(7.89g， 35. Ommol)于盐酸(37%，IOmL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在0°C搅 拌3小时，将所得悬浮液过滤，将所收集的固体干燥，得到粗制2-氯-3-胼基苯甲酸盐酸 盐(2.60g，100% )，其为固体。其无需纯化即用于下一步骤。1H NMR(400. 13MHz，DMS0_d6) δ 7. 11-7. 14 (1Η，m)，7. 24-7. 26 (1H, m)，7. 33 (1H, t)，7. 58 (1H, s)。中间体80 :2_氯-3-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐向冰冷却的甲醇(200mL)中加入(小心)乙酰氯(40mL，562mmol)。向所得溶液 中加入粗制2-氯-3-胼基苯甲酸盐酸盐(中间体79，2.6(^，11.7!1111101)。将反应混合物在 50°C加热2小时。蒸发反应混合物，得到2-氯-3-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐(2. 76g，100%), 其为固体。1H WR(400.13MHz，DMS0-d6) δ 3. 85 (3Η, s)，7. 24-7. 26 (1Η，m)，7. 30-7. 32 (1Η， m)，7. 43 (1H, t)，8. 24 (1H, s)，10. 20 (2H, br. s)。中间体81 :2-氯-3_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯向粗制2-氯-3-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体80，2. 76g，11.6mm0l)于乙醇 (25mL)中的悬浮液中加入丙二醛二(缩二甲醇)(malonaldehyde bis (dimethylacetal)) (1.92mL，11.6mm0l)。将反应混合物在80°C加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发。将所得 固体悬浮于DCM(50mL)中，过滤，干燥，得到2-氯-3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 76g， 100% )，其为黄色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 237 ；HPLC tE = 1.84 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 3. 89 (3Η, s)，6. 53-6. 54 (1H, m)，7. 60 (1H, t)，7. 72-7. 74 (1H, m)，7. 76 (1H, d)， 7. 83-7. 85 (1H, m)，8. 14-8. 15 (1H, m)。中间体82 :2-氯-3_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-3-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 75g，11. 6mmol)悬浮于37%氨水 (250mL,11.6mmol)和甲醇(200mL)中，在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至约20mL。 水相用DCM(2X50mL)萃取。将合并的有机物蒸发，得到2-氯-3_(1H-吡唑-1-基)苯 甲酰胺(1.31g，51 % )，其为固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 222 ；HPLC tK = 0.99 分钟。1HNMR (400. 13MHz，DMS0-d6) δ 6. 53 (1Η, t)，7. 50-7. 54 (2H, m)，7. 56-7. 60 (1H, m)，7. 66 (1H, s)，7. 75 (1H, d)，7. 98 (1H, s)，8. 08 (1H, d)。中间体83 :2，4-二氯-5-胼基苯甲酸向冷却至0°C的5-氨基-2，4-二氯苯甲酸(5. 00g，24. 3mmol)于盐酸(37%， 50mL)中的悬浮液中滴加冷的亚硝酸钠(2. Olg, 29. Immol)于水(25. OmL)中的溶液，其中保 持内部温度低于5°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) (13. Sg, 72. Smmol)于盐酸(37%，20mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在0°C搅 拌3小时。滤出固体，用冷水(50mL)洗涤，干燥。粗制2，4-二氯-5-胼基苯甲酸(6. 28g， 100% )无需进一步纯化即使用。1H NMR(400. 132MHz，DMS0) δ 7. 53 (1Η, s), 7. 67 (1Η, s)， 8. 30 (1H, s)，10. 64 (2H, br s)。中间体84 :2，4-二氯-5-胼基苯甲酸甲酯历时10分钟将乙酰氯(12. OmL, 168mmol)滴加到冷却至0°C的Me0H(150mL)中。 向所得溶液中加入2，4-二氯-5-胼基苯甲酸· HCl (中间体83，6. 72g，22. 4mmol)。将混 合物温热至20°C，搅拌3天。将反应混合物蒸干，得到粗制2，4- 二氯-5-胼基苯甲酸甲 酯(6. 25g，103%)，其为橙色固体，所述固体无需进一步纯化即使用。m/z(ESI+)未观测到 质量离子；HPLC tE = 1. 25 分钟。1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 3. 88 (3Η, s)，7. 56 (1H, s)， 7. 75 (1H, s)，8. 46 (1H, br s)，10. 44 (2H, br s)。中间体85 :2，4-二氯-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯在20°C将丙二醛二(缩二甲醇)(4.08mL，24.8mmol) —次性加到 2，4-二氯-5-胼 基苯甲酸甲酯(中间体84，6.69g，24.8mmol)于Et0H(80mL)中的溶液中。将所得悬浮液 加热至80°C，在80°C搅拌2小时。将反应混合物蒸干，得到粗制2，4_ 二氯-5_(1H-吡 唑-1-基)苯甲酸甲酯(3.84g，57%)。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 40% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2，4_ 二氯-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲 酸甲酯(3.84g，57% )，其为黄色油状物，所述油状物当静置时结晶。m/z (ESI+) _)+= 271,273 ；HPLC tE = 2· 26 分钟。1HNMrGOO. 132MHz，DMS0) δ 3. 94(3Η, s) ,6. 63-6. 64(1Η, m)，7. 87 (1Η, d)，8. 08 (1H, s)，8. 12 (1H, s)，8. 29 (1H, d)。中间体86 :2，4-二氯-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2，4-二氯-5-(1!1-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(中间体 85，3. 84g，14. 2mmol) 一 次性加到880氨(150mL)中，由此形成悬浮液。加入MeOH(75mL)，得到浑浊溶液，将所述溶 液在20°C搅拌16小时。将混合物蒸干，重新悬浮于水(IOOmL)中，用NaHCO3 (饱和水溶液， IOOmL)处理。滤出所得固体，用水(50mL)洗涤，干燥，得到橙色固体。其用乙醚(IOOmL)研 磨，滤出，干燥，得到2，4- 二氯-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(2. 09g, 58%),其无需进一 步纯化即使用。m/z(ESI+) (M+H)+ = 256,258 ；HPLC tE = 1. 40 分钟。1H NMR(400. 132MHz, DMS0) δ 6. 55-6. 56 (1Η, m)，7. 63 (1H, s)，7. 73 (1H, s)，7. 79 (1H, d)，7. 93 (1H, s)，8. 01 (1H, s)，8· 17 (1H, d)。中间体87 2-氯-4，5-二硝基苯甲酸向95%硫酸(40mL)中加入红色发烟硝酸(6mL，144mmol)，然后加入2-氯-4-硝 基苯甲酸(10.0g，49.6mmOl)。将悬浮液在90°C加热40分钟。将反应混合物冷却，然后 用冰-水(400mL)淬灭，过滤悬浮液，用水洗涤，得到2-氯-4，5-二硝基苯甲酸(11. 6g，95%),其为固体，所述固体原样使用。中间体88 :2_氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸向2-氯-4，5-二硝基苯甲酸(11. 6g，47. Ommol)于甲醇(55mL)中的溶液中加入氢 氧化钾(5. 79g, 103mmol)于甲醇(55mL)中的溶液。搅拌反应混合物，同时加热至50°C。40 分钟后，稠厚悬浮液用水(220ml)稀释，所得溶液用盐酸酸化。过滤收集所得沉淀物，得到 2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(7. 16g，66% )，其为白色固体。m/z (ESI-) (M-H)" = 230 ； hplc tE = 1.60 分钟。1hnmrgoo. 13MHz, dms0-d6) δ 4· 01 (3h，s)，7· 55 (1h，s)，8· 39 (1h，s)， 13. 58 (1H, br s)。中间体89 :2-氯-4-甲氧基_5_硝基苯甲酸甲酯向冰冷却的甲醇(600mL)中加入乙酰氯(120mL，1.60mol)(注意放热)。向其中 加入2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(7. 16g，30. 9mmol)。将反应混合物温热至50°c且保 持3小时。蒸发溶液，得到2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(7.50g，99%)，其为白色 固体。未检测到质量离子；rt = 2. 06 分钟。1h nmr(400. 13mhz, dms0_d6) δ 3. 86 (3η, s)， 4. 03 (3h, s)，7. 60 (1h, s)，8. 41 (1h, s)。中间体90 :5_氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯向2-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(7. 50g,30. 5mmol)于甲醇(300ml)中的 悬浮液中一次性加入二氯化锡(ii) (29. 0g, 152mmol)(反应混合物变成黄色并逐步变得均 勻)。将反应混合物在65°c加热2小时。蒸发反应混合物，剩余物用水(300mL)稀释。然 后，其用饱和碳酸氢钠水溶液中和(注意泡沫一泡沫可通过加入少量EtOAc来散开)。向所 得悬浮液中加入Et0Ac(300ml)。混合物看上去非常难以分离，所以过滤以除去所沉淀的锡 残余物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(na2so4),蒸发，得到5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯 甲酸甲酯(5.30g，80%)，其为棕色油状物。其无需纯化即用于下一步骤。m/z (ESI+) (M+H)+ = 216 ；HPLC tE = 1. 58 分钟。中间体91 :5_氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸钾向5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯(5. 30g，24. 6mmol)于乙醇(125mL)中 的溶液中加入氢氧化钾(1.52g，27.0mmOl)。将所得棕色溶液在70°C搅拌2小时。加入水 (2ml)，将反应混合物再加热1小时。蒸发反应混合物，得到5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸 钾(5. 89g，100%)，其为棕色固体。其无需纯化即用于下一阶段。m/z (ESI-) (M-H)^ = 200 ； HPLC tE = 0. 90 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 3. 71 (3Η, s)，6· 59 (1Η, s)，6· 80 (1Η,
S) O中间体92 2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐在-10°c向5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸钾(5. 89g,24. 6mmol)于盐酸(37%, 60ml)中的悬浮液中滴加冷的亚硝酸钠(2. 04g,29. 5mmol)于水(24. OmL)中的溶液，其 中保持温度低在0°c。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(ii) 二水 合物(16.6g，73.7mm0l)于盐酸(37%，25ml)中的溶液，其中保持温度低于5°c。将所得 悬浮液在-10°c至0°c搅拌2. 5小时，将所得悬浮液过滤，将所收集的固体干燥，得到粗制 2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐(4. OOg, 64. 3% )，其为固体。其无需纯化即用于下 一步骤。将滤液浓缩至约iooml,然后过滤，得到第二批产物(约7.50g)。物质原样用于下 “■步骤。[1171]中间体94 :2_氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐向冰冷却的甲醇(500mL)中加入(小心)乙酰氯(lOOmL，1. 40mol)。向所得溶液 中加入粗制2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸盐酸盐(4. 00g，15. Smmol)。将反应混合物 在50°C加热2小时。蒸发反应混合物，得到2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐 (4. 22g，100% )，其为固体。中间体95 :2_氯-4-甲氧基_5_ (1H-吡唑基)苯甲酸甲酯向粗制2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(4. 22g，15. Smmol)于乙 醇(IOOmL)中的悬浮液中加入丙二醛二(缩二甲醇)(4.05mL，24.6mmol)。将反应混合物 在80°C加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为 0 40%异己烷/EtOAc)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-甲氧基-5-(1Η-吡 唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.500g，35.6%)，其为黄色油状物。m/z (ESI+) _)+ = 267 ；HPLC tE = 2. 13 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 3. 84 (3Η, s)，3· 99 (3Η, s)，6· 51-6. 52 (1Η, m)，7. 45 (1Η, s)，7. 74 (1H, d)，8. 19 (1H, s)，8. 24-8. 25 (1H, m)。中间体96 :2-氯-4-甲氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.50g,5. 62mmol)悬浮 于37%氨水(100mL，5.62mmOl)和甲醇(80mL)中，在室温搅拌过夜。反应不完全，所以蒸 发反应混合物，加入新鲜的氨(100mL，5.62mmOl)和甲醇(80mL)。将反应混合物在室温搅 拌过夜，然后蒸发。将粗产物与水(50mL)和NaHCO3(饱和水溶液)(50mL) —起搅拌。滤出 所得固体，用水(50mL)洗涤，接着用乙醚(50mL)洗涤，然后干燥过夜，得到2-氯-4-甲氧 基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0.672g，47. 5% )，其为白色固体。m/z (ESI+) _) + =252 ；HPLC tE = 1. 30 分钟。1HNMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 3. 93 (3Η, s)，6· 50 (1Η, t)，
7.36 (1Η, s)，7. 57 (1H, s)，7. 73-7. 74 (2H, m)，7. 88 (1H, s)，8. 21 (1H, d)。中间体98 :4_ (3-氨甲酰基-4-氯苯氧基)哌啶羧酸叔丁酯在20 V将碳酸钾(4. 83g，35. Ommo 1)加到2_氯_5_羟基苯甲酰胺(1. 50g，
8.74mmol)和4_(甲基磺酰基氧基)哌啶羧酸叔丁酯(4. 88g，17. 5mmol)于DMF(40mL) 中的溶液中。将所得悬浮液在110°C搅拌16小时。将反应混合物蒸干，重新溶于 EtOAc (500mL)中，先后用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过 滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为50 100% EtOAc/异己 烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到4-(3_氨甲酰基-4-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁 酯(2. 59g，83% )，其为白色固体。m/z (ESI+) (M-tBu)+ = 209,301 ；HPLC tK = 2. 15 分钟。 1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 1. 39 (9Η, s)，1. 45-1. 54 (2Η，m)，1. 85-1. 91 (2Η，m)。中间体100 :2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰基)_5_ (哌 啶-4-基氧基)苯甲酰胺将乙酰氯(0. 195mL,2. 74mmol)小心滴加到冷却至0°C的MeOH(2. OOmL)中。所得 溶液用4-(4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯(83. 6mg，0. 14mmol)处理，在20°C搅拌3小时。物质原样使用。中间体106 :2_ (2-氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2_甲基-l-(吡咯烷-1-基) 丙-1-酮在环境温度和氮气气氛下向搅拌的2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2_甲
142基丙酸(中间体62，1.348，4.9911111101)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(1. 20g,6. 24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0. 610g,4. 99mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (9. 99mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.459mL，5.49mmol)。加完后，将混合物在环境温度搅 拌6小时，倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用盐 水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以乙酸乙酯 作为洗脱剂)，得到固体，所述固体以乙醚研磨，得到2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫 基)-2_ 甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(0. 700g,43% ) 1H NMR(CDCl3) δ 1.5(s，6H)， 1. 75-1. 95 (m, 4H)，3. 4-3. 5 (m, 2H)，3. 9-4. 0 (m, 2H)，5. 4 (s，2H)，7. 2 (d, 1H)，7. 35 (d, 1H)， 7. 5 (s，1H)。中间体109 :6-(2_甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基硫基)苯并[d]噻唑_2_胺在环境温度和氮气气氛下向搅拌的2-(2_氨基苯并[d]噻唑-6-基硫基)-2_甲 基-1-(吡咯烷-1-基)丙-1-酮(643mg，2. OOmmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入硼 烷_四氢呋喃复合物(10. OmL, 10. Ommol)。加完后，将混合物在环境温度搅拌16小时，以甲 醇(20mL)逐滴处理，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于甲醇(IOmL)中，用4M氯 化氢/ 二氧杂环己烷(IOmL)处理。将混合物在环境温度搅拌2小时，真空蒸发，得到剩余 物，将所述剩余物吸收于饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(3X25mL)萃取，合并的 乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶 色谱(以10%甲醇/ 二氯甲烷作为洗脱剂)，得到6- (2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基 硫基)苯并[d]噻唑-2-胺(340mg,55. 3% ) 1H NMR(CDCl3) δ 1. 2 (s, 6Η), 1. 7 (dt, 4Η), 2· 5 (s，2Η)，2. 6 (dt,4H) ,5. 3(s, 2H)，7. 2 (d, 1H)，7. 35 (d, 1H) ,7. 5(s, 1H)。中间体110 :6-(2-甲基-l-(吡咯烷-1-基)丙_2_基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_胺向搅拌的6-(2_甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基硫基)苯并[d]噻唑_2_胺 (154mg，0. 50mmol)于甲醇(5. OOmL)中的溶液中加入盐酸(1. 50mL，1. 50mmol)，然后加入钨 酸钠二水合物(3. 30mg, 10. 02 μ mol)于水(0. IlmL)中的溶液。将混合物加热至55°C，用过 氧化氢(0. 146ml，1. 65mmol)处理。加完后，将混合物在55°C加热30分钟，冷却至环境温 度，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)处理，真空蒸发甲醇，含水剩余物用乙酸乙酯(3X10mL)萃 取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，所述剩余物用乙酸乙酯 研磨，得到6-(2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-胺(106mg， 62. 3 % ) ο 1H NMR(DMS0 d6) δ 1· 2 (s，6H)，1· 6 (dt，4H)，2· 5 (dt，4H)，2· 7 (s，2H)，7· 45 (d， 1Η)，7. 6 (d, 1H)，7. 95 (s, 2H)，8. 15 (s, 1H)。中间体112 :2_氯-5-(3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯将2-溴-3-硝基吡啶(1.25g，6. 16mmol)，4-氯_3-(甲氧基羰基)苯基硼 酸(1. 32g，6. 16mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0. 36g，0. 310mmol)和碳酸钠(0. 653g, 6. 16mmol)悬浮于甲苯(15mL)和乙醇(15. OmL)中，密封于微波管中。将反应混合物在微 波反应器中在100°C加热5小时，冷却至室温。反应不完全，再加入2-溴-3-硝基吡啶 (0. 625g，3. 08mmol)，将混合物在100°C再加热1小时。反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙 酯(25mL)冲洗，先后用水(lX50mL)和盐水(lX50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸 发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为10 50% EtOAc/异己烷)进行纯 化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5-(3-硝基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1. 100g，61.0%)，其为黄色固体。m/z(ESI+) (M+H)+ = 293. 25 ；HPLC tE = 2. 31 分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3. 94 (3Η, s)，7. 48-7. 52 (1Η, m)，7. 54-7. 56 (1H, m)，7. 57-7. 60 (1H, m)，8. 10-8. 11 (1H，m)， 8. 21-8. 23 (1H, m)，8. 87-8. 89 (1H, m)。中间体113 :5_ (3-氨基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯在室温和压力为大气压的氢气气氛下将2-氯-5-(3_硝基吡啶-2-基)苯甲 酸甲酯(0. 900g,3. 08mmol)和10%钯/碳(0. Ig,0. 94mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的溶 液搅拌5小时。反应不完全，再加入10%钯/碳(0. 100g，0.940mmol)，将混合物在室温 再搅拌1小时。反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。在真空中除去溶剂，得到 5-(3-氨基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酸甲酯(0. 60g, 74.3%)，其为淡棕色油状物，所述油 状物当静置时固化，其无需纯化即使用。m/z(ESI+) (M+H)+ = 263. 28 ；HPLC tE = 0. 83分 钟。1H NMR(400. 13MHz, CDCl3) δ 3. 80 (2H，s)，3. 93 (3H，s)，7. 06-7. 12 (2H，m)，7. 56 (1H，d)，
7.78-7. 80 (1H, m)，8. 14-8. 15 (1H, m)，8. 20 (1H, d)。中间体114:2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡啶_2_基)苯甲酸甲酯将甲醛(0.685mL，9. 14mmol)加到5_(3_氨基吡啶-2-基)_2_氯苯甲酸甲酯 (0. 800g,3. 05mmol)于甲酸(20mL)中的溶液中。将所得溶液在100°C搅拌16小时。将反 应混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3碱化。其用乙酸乙酯(2X50mL)分配，有机层用 MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 30% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡 啶-2-基)苯甲酸甲酯(0. 428g，48%)，其为淡黄色油状物。m/z(ESI+) (M+3H) + = 293. 24 ； HPLC tE = 1.46 分钟。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 61 (6Η, s), 3. 94 (3Η, s)，7. 16-7. 20 (1Η， m)，7. 34-7. 36 (1H, m)，7. 49 (1H, d)，8. 03-8. 06 (1H, m)，8. 28-8. 30 (1H, m)，8. 41 (1H, d)。中间体115:2-氯-5-(3_( 二甲基氨基)吡啶_2_基)苯甲酰胺将35%氨/甲醇溶液(60mL，1. 08mol)加到2_氯_5_ (3_ ( 二甲基氨基)吡 啶-2-基)苯甲酸甲酯(428mg，1. 47mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中。将所得溶液在室温 搅拌过周末。在真空中除去甲醇，得到白色沉淀物。将烧瓶在冰水中冷却，沉淀物通过真 空过滤来收集，用水洗涤，真空干燥，得到2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡啶-2-基)苯甲 酰胺(300mg，73.9%)，其为白色结晶固体，所述固体无需进一步纯化即使用。m/z (ESI+) (M+H)+ = 276. 24 ；HPLC tE = 0.85 分钟。1HGOOMHz, CDCl3) δ 1. 67 (2Η, s)，2. 61(6Η， s)，7. 16-7. 20 (1Η, m)，7. 34-7. 36 (1H, m)，7. 46 (1H d, J = 8. 4Hz)，7. 98-8. 00 (1H, m)，
8.26-8. 27 (1H, m)，8. 31 (1H d, J = 2. 2Hz)。中间体116 :(S)-3_(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0°C向搅拌的(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4. 38g，23.4mmol)和N-乙 基二异丙胺(6. IlmL, 35. Immol)于二氯甲烷(94mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2. 173mL, 28. lmmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收 于乙酸乙酯(125mL)中，用水、枸橼酸溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物， 对所述剩余物进行硅胶色谱(以50%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂)，得到(S)-3-(甲基磺 酰基氧基)吡咯烷-I-羧酸叔丁酯(4. 928,79%)0^ NMR(CDCl3) δ 1. 4 (s，9Η)，2. 0-2. 2 (m， 2H)，3· 0 (s，3Η)，3. 4-3. 6 (m, 4H)，5. 2 (dt, 1H)。中间体117 (S) -3- (3-氨甲酰基_4_氯苯氧基)吡咯烷羧酸叔丁酯[1198]在20mL微波小瓶中向搅拌的2_氯_5_羟基苯甲酰胺(343mg，2. OOmmol)和 (S)-3-(甲基磺酰基氧基)吡咯烷-I-羧酸叔丁酯(557mg，2. IOmmol)于乙腈(10. OmL)中 的溶液中加入碳酸铯(1. 95g，6. OOmmol)。将混合物在微波中在120°C加热1小时，冷却至环 境温度和环境压力，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于乙酸乙酯(25mL)中，乙酸 乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以 乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到(S)-3-(3-氨甲酰基-4-氯苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 (510mg，74. 9% )。1H WR(CDCl3):1.4(s，9H)，2.0-2.1(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，4.8(br s, 1H)，5· 9 (s，1Η)，6· 4 (s，1Η)，6. 8 (d, 1H)，7. 2-7. 3 (m, 2H)。中间体118 6-溴-N，N- 二甲基吡啶_2_胺将分到2个微波小瓶中且平行操作的二甲胺(浓度为33%的乙醇溶液)(2.73mL， 15. 2mmol)，2，6-二溴吡啶(1.80g,7. 60mmol)溶于乙腈(30mL)中，密封于微波管中。将 反应混合物在微波反应器中在130°C加热1小时，冷却至室温。反应不完全，所以再加入 一定量的二甲胺(浓度为33%的乙醇溶液)(0.91!^，5.06讓01)，将混合物在130°C再加 热30分钟。将反应混合物蒸干，重新溶于DCM(50mL)中，先后用饱和NaHCO3(50mL)和水 (50mL)洗涤。有机层通过流经相分离筒来干燥，蒸发，得到所需产物6-溴-N，N-二甲基吡 啶-2-胺(1. 54g, 100% ) ο m/z (ESI+) (M+H)+ = 201. 22+203. 18 (等高度)；HPLCtK = 2. 40 分钟。1H NMR (400. 13MHz, CDCl3) δ 1. 54 (1H, s)，3. 06 (6H, s)，6. 36-6. 38 (1H, m)，6. 66 (1H, d)，7· 22-7. 26 (1H, m)。中间体118b :2-氯-5-(6_( 二甲基氨基)吡啶_2_基)苯甲酸甲酯将6-溴-N，N-二甲基吡啶-2-胺(0. 938g，4. 66mmol)，4_氯_3_ (甲氧基羰基)苯 基硼酸(1. 00g, 4. 66mmol)，四(三苯基膦)钯(0) (0. 269g，0. 230mmol)和碳酸钠(0. 989g， 9. 33mmol)悬浮于甲苯(1. 5mL)和乙醇(1. 5mL)中，密封于微波管中。将反应混合物在微波 反应器中在100°C加热5小时，冷却至室温。将反应混合物蒸干，重新溶于DCM(25mL)中，用 水(25mL)洗涤。有机层通过流经相分离筒来干燥，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶 色谱(梯度为0 12. 5 % EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-5- (6- (二 甲基氨基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.900g，66.4% )，其为无色胶状物。m/z无明显的 质量离子；HPLC tE = 1.12 分钟。1H WR(400.13MHz，DMS0-d6) δ 3. 09 (6H，s)，3. 89 (3H，s)，
6.67 (1H, d)，7. 19-7. 21 (1H, m)，7. 58-7. 65 (1H, m)，8. 21-8. 24 (1H, m)，8. 44 (1H, d)。中间体119:2-氯-5-(6_( 二甲基氨基)吡啶_2_基)苯甲酰胺在环境温度和空气下将氨(39. 9mL,644mmol) 一次性加到2_氯_5-(6_( 二甲基氨 基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.88g，3.03mmol)于Me0H(40mL)中的溶液中。将所得混 合物在环境温度剧烈搅拌3天(在最后24小时内历时8小时温热至50°C )。在减压下除 去溶剂，得到粗物质。在水(25mL)中搅拌，过滤，干燥(高真空)。得到2-氯-5-(6-( 二 甲基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.620g，74.3% )，其为无色固体。m/z (ESI+) (M+H) + =276. 24 ；HPLC tE = 1. 20 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, DMS0_d6) δ 3. 09 (6Η, s)，6. 65 (1Η, d)，
7.19 (1Η, d)，7. 53 (1Η, t)，7. 57-7. 61 (2H, m)，7. 93 (1H, s)，8. 06-8. 09 (2H, m)。中间体120 2-氯-5-羟基苯甲酰胺向搅拌的2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(18. 7g，IOOmmol)于甲醇(200mL)中的溶 液中加入氨(339mL，5.01mol)，将混合物在50°C搅拌3天。将该混合物真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于乙酸乙酯(500mL)中，用2M枸橼酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、盐 水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到剩余物，所述剩余物用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到 2-氯-5-羟基苯甲酰胺(13.8g，80%)。物质原样使用。中间体121 6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_胺将乙酰氯(74mL，1. 04mol)加到4_ (2_氨基苯并[d]噻唑_6_基磺酰基)哌 啶-1-羧酸叔丁酯(15.5g，39.0mmOl)于甲醇(IL)中的溶液中。将所得溶液在50°C搅拌1 小时。将反应混合物蒸干，用乙醚研磨，得到霜状固体，其为HCl盐，将所述固体滤出，干燥。 m/z (ESI+) (M+H)+ = 298. 12 ；HPLC tE = 0. 56 分钟。中间体122 6-(1-甲基哌啶_4_基磺酰基)苯并M噻唑_2_胺在20°C和氮气下历时10分钟将甲醛(10. 8mL，145mmol)于甲醇(30mL)中的溶液 滴加到搅拌的6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并M噻唑-2-胺(HCl盐)(20. 2g，60. 5mmol)， 氰基硼氢化钠(7. 60g, 121mmol)于甲醇(950mL)和乙酸(30mL)中的溶液中。将反应混合物 在室温搅拌60分钟，然后用饱和NaHCO3(约150mL)中和。混合物用乙酸乙酯(2X500mL) 萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得到6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d] 噻唑-2-胺(12. lg，64% )，其为淡黄色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 312. 14 ；HPLC tE = 0. 64 分钟。中间体123 :6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨基甲酸4_氟
苯基酯在空气下将氯甲酸4-氟苯基酯(4.94mL，37.6mmol)滴加到6_(1_甲基哌 啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-胺(10. 6g，34. 2mmol)和吡啶(5. 53ml, 68. 40mmol)于 DMF(IOOmL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，反应 混合物用EtOAc (300mL)和THF(300mL)稀释，然后用水(200mL)洗涤。有机层用MgSO4干 燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其为白色固体(1.2g)。额外的物质可如下提取浓缩水层直至 白色固体沉淀出来，将其过滤，干燥过夜，得到6-(1_甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻 唑-2-基氨基甲酸4-氟苯基酯(4.0(^，总收率5.2(^，34%)。物质无需进一步纯化即使 用。m/z (ESI+) (M+H)+ = 450. 14 ；HPLC tE = 1. 52 分钟。中间体124 2-氯-4-氟_5_硝基苯甲酸甲酯历时15分钟将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷于乙醚中的溶液(14. 2mL，28.4mmol) 滴加到搅拌的2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(4. 80g, 21. 9mmol)于甲苯(70mL)和甲醇 (35. OmL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度搅拌30分钟。反应混合物用乙酸(3. 75mL， 65. 6mmol)淬灭，在环境温度搅拌10分钟。蒸发反应混合物，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯 甲酸甲酯(5. llg，100% )，其无需进一步纯化即使用。中间体125 2-氯-4-氟-5-胼基苯甲酸盐酸盐向冷却至0°C的5-氨基-2-氯-4-氟苯甲酸(5. 12g,27. Ommol)于盐酸(37%， 50mL)中的悬浮液中滴加冷的亚硝酸钠(2. OOg, 29. Immol)于水(25. OmL)中的溶液，其中保 持内部温度低于5°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) (13. Sg, 72. Smmol)于盐酸(37%，20mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在0°C搅 拌3小时。滤出固体，用冷水(50mL)洗涤，在高真空下干燥。粗制2-氯-4-氟-5-胼基苯 甲酸盐酸盐(3. 94g,60% )无需进一步纯化即使用。m/z (ESI-) (M-H)_ = 203 ；HPLC tE =0. 40分钟。中间体126 :2_氯-4-氟-5-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐在0°C将乙酰氯(8. 72mL, 122mmol)滴加到甲醇(150mL)中。将所得溶液在0°C搅 拌30分钟，然后加入2-氯-4-氟-5-胼基苯甲酸盐酸盐(3. 94g，16. 4mmol)。将所得反应 混合物温热至50°C，在该温度搅拌4小时。真空蒸发溶剂，得到粗制2-氯-4-氟-5-胼基 苯甲酸甲酯盐酸盐(4. 17g，100% )，其无需进一步纯化即使用。m/z(ESI+) (M+H)+= 219 ； HPLC tE = 1. 06 分钟。中间体128 :2-氯-4-氟-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯在环境温度将丙二醛二(缩二甲醇)(2. 69mL, 16. 4mmol)加到2_氯-4-氟-5-胼 基苯甲酸甲酯盐酸盐(4. 17g, 16. 4mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中。将所得溶液在80°C 搅拌2小时。在真空中除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为 10 100% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-氟-5-(1Η-吡 唑-1-基)苯甲酸乙酯(0. 057g，1.3%)(其为白色固体)，2_氯-4-氟-5-(1Η-吡唑-1-基) 苯甲酸甲酯(2. 28g,55% )(其为白色固体)及2-氯-4-氟-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲 酸(0.025g，0.6% )(其为黄色固体)。m/z (ESI+) (M+H)+ = 269 ；HPLC tK = 2. 47 分钟。1H 匪R(400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 33 (3H, t)，4· 35 (2Η, q)，6· 61-6. 62 (1Η, m)，7· 85-7. 85 (1Η, m)，7. 90 (1H, d)，8. 26-8. 29 (2H, m)。中间体129 :2-氯-4-氟-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-氟-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 19g，8. 60mmol)于氨(浓度 为28% w/w的溶液)(100mL，8. 6Ommo 1)/MeOH(2OmL)中的溶液在60°C搅拌4小时。将反应 混合物冷却至环境温度，滤出所得固体，干燥，得到2-氯-4-氟-5- (1H-吡唑-1-基)苯甲 酰胺(1. 52g，74% )，其为白色固体。m/z (ESI+) (M+H+CH3CN) + = 281 ；HPLC tE = 1.37 分钟。 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 6. 59-6. 60 (1H, m)，7· 69 (1Η, s)，7· 79 (1Η, d)，7· 84 (1Η, d)， 7. 88 (1H, d)，7. 99 (1H, s)，8. 25 (1H, t)。中间体130 :2_氯-4-甲氧基_5_硝基苯甲酸甲酯在环境温度将甲醇钠(浓度为0. 5M的MeOH溶液)(48. ImL, 24. Ommol)加到 2_氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5. llg，21.9mm0l)于甲醇(150mL)中的溶液中。将所得 溶液在环境温度搅拌2分钟，在此期间形成沉淀物。反应混合物用Et2O(400mL)稀释，先 后用水(IOOmL)和饱和盐水(IOOmL)洗涤。有机层含有沉淀物，滤出所述沉淀物，干燥，得 到产物。蒸发滤液，得到额外的产物。这两批产物是相同的(通过TLC)，所以合并，得到 2_氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5. 37g，100%)，其为淡黄色固体。物质原样用于下 “■步骤。中间体131 :5_氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯在环境温度和氮气下将二氯化锡(II) (5. 23mL，108. 91mmol)加到2_氯-4-甲氧 基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.35g，21.78mm0l)于甲醇(200mL)中的悬浮液中。将所得悬浮 液在65°C搅拌90分钟。悬浮液在此期间溶解为黄色溶液。将反应混合物真空蒸发，将剩 余物溶于水(300mL)中，然后用饱和NaHCO3溶液小心处理直至pH为约9。所得悬浮液用 DCM(3X250mL)萃取。合并DCM层，用盐水(IOOmL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得 到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为20 60% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2. 68g，57.1%),其为黄色固 体。m/z(ESI+) (M+H) + = 216 ； HPLC tK= 1.64 分钟。1H NMR (400. 13MHz，DMS0_d6) δ 3. 77 (3Η, s)，3. 83 (3Η, s)，5. 08 (2Η, s)，6. 89 (1H, s)，7. 15 (1H, s)。中间体132 :2_氯-4-甲氧基_5_吗啉代苯甲酸甲酯将二(2-溴乙基)醚(0. 26mL，2.09mmol)，5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯 (300mg, 1. 39mmol)和碳酸钾(577mg，4. 17mmol)悬浮于DMA(4mL)中，密封于微波管中。将反 应混合物在微波反应器中在140°C加热2小时，冷却至室温。再使用5-氨基-2-氯-4-甲 氧基苯甲酸甲酯(1. 14g，1. 39mmol)，将反应放大且重复2次。合并所有三次反应混合物以 供后处理。将反应混合物蒸干，重新溶于EtOAc (150mL)中，先后用水(50mL)和饱和盐水 (50mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗 脱梯度为0. 5 1 % (7M氨/MeOH) /DCM)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-甲氧 基-5-吗啉代苯甲酸甲酯(2. 06g，60%)，其为黄色固体。m/z (ESI+) _)+ = 286 ；HPLC tE =1.96 分钟。1H NMR(400. 13MHz，CDCl3) δ 3. 04-3. 07 (4H，m)，3. 86-3. 91 (10H，m)，6. 89 (1H， s)，7· 44 (1Η, s)。中间体133 2-氯_4_甲氧基_5_吗啉代苯甲酰胺将2-氯-4-甲氧基-5-吗啉代苯甲酸甲酯(1.97g，6. 89mmol)于氨(浓度为7N 的 MeOH 溶液)(50mL，2287· 07mmol)和氨(浓度为 28% w/w 的溶液)(I5OmL,6. 89mmol)中 的溶液在75°C搅拌48小时。在真空中除去溶剂，将固体溶于氨(浓度为7N的MeOH溶液) (50mL,2. 28mol)和氨(浓度为 28% w/w 的溶液)(150mL，6. 89mmol)中，在 75°C再加热 4 天。将反应混合物冷却至环境温度，滤出所得固体，用冰冷的MeOH洗涤，得到2-氯-4-甲氧 基-5-吗啉代苯甲酰胺(0.880g，47% )，其为白色固体。滤液用2M HCl酸化至pH为约3， 滤出所得固体，用MeOH重结晶，得到2-氯-4-甲氧基_5_吗啉代苯甲酸(0. 480g，25. 6%), 其为白色固体。m/z (ESI+) (M+H)+ = 272 ；HPLC tE = 1. 44 分钟。1HNMR(400. 13MHz，DMS0_d6) δ 2. 95 (4Η, t)，3. 71 (4Η, t)，3. 86 (3H, s)，7. 05 (1H, s)，7. 32 (1H, s)，12. 95 (1H, s)。中间体136 3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯在0°C向搅拌的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.00g，28.9mmol)和N-乙 基二异丙胺(7. 54mL，43. 3mmol)于二氯甲烷(115mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2. 68mL， 34. 6mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸 收于乙酸乙酯(125mL)中，用水(50mL)、lM枸橼酸水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥 (MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以50%乙酸乙酯/异己烷 作为洗脱剂)，得到3-(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6.23g，86%)。1H NMR(CDCl3) δ 1. 4(s，9H)，3· 05(s，3H)，4· 1 (dd，2H)，4. 3 (dd，2H)，5. 2 (dt，1H)。中间体137 :3-(3-氨甲酰基_4_氯苯氧基)氮杂环丁烷羧酸叔丁酯在2X20mL微波小瓶中向搅拌的2-氯-5-羟基苯甲酰胺(2. 05g, 12. Ommol)和 3_(甲基磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.30g，13. lmmol)于乙腈(30. OmL) 和DMA(6. OmL)中的溶液中加入碳酸铯(11. 7g，35. 8mmol)。将混合物在微波中在120°C加 热1小时，冷却至环境温度和环境压力，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于乙醚 (125mL)中，用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色 谱(以乙酸乙酯作为洗脱剂)，然后进行碱性氧化铝色谱(以乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到3_(3-氨甲酰基-4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0. 380g，9.7% )。中间体138 :2_氯-5-乙氧基_4_甲氧基苯甲酸向搅拌的氢氧化钠(1.20g，30. Ommol)于水(20mL)中的溶液中加入氧化银(I) (1. 16g，5. OOmmol)，将混合物加热至50°C，用2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(1. 07g， 5. OOmmol)处理。加完后，将混合物在60°C加热1小时，然后冷却至环境温度，搅拌16小 时。混合物用硅藻土过滤，用2M盐酸酸化至pH为1，用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，合并的 乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到剩余物，所述剩余物用乙酸乙酯 结晶，得到2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(0. 893g，77% )。1H NMR(DMSOd6) δ 1. 3 (t， 3H)，3· 8 (s，3Η)，4. O (q, 2H)，7. 05 (s, 1H)，7. 35 (s, 1H)，13. O (s, 1H)。中间体140 2-氯-5-乙氧基_4_甲氧基苯甲酰胺向搅拌的2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(3. 62g，15. 7mmol)于二氯甲烷 (62. 8mL)中的溶液中加入草酰氯(1. 64mL, 18. 8mmol)和无水二甲基甲酰胺(1滴)，将混合 物在环境温度搅拌4小时。将混合物真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于二氯甲 烷(62.8mL)中，在0°C加到氨(17. lmL，784mmol)中。加完后，使混合物达到环境温度，搅 拌10分钟。滤出所沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰 胺(3. 38g,94% )。1HNMR(DMSOd6) δ 1. 3 (t，3Η)，3. 8 (s，3Η)，4. 0 (q，2Η)，7. 05 (d，2H)，7· 4 (s， 1H)，7· 65 (s，1H)。中间体143 :2，4-二氯-5-硝基苯甲酸在0°C 将硝酸(2. 66mL,62. 8mmol)滴加到 2，4_ 二氯苯甲酸(10. Og, 52. 4mmol) 于硫酸(50mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水 中，冷却10分钟，然后过滤收集沉淀物。将物质在真空烘箱中干燥过夜，得到粗制2，4-二 氯-5-硝基苯甲酸(16. 7g，135%)，其为霜状固体。该物质无需进一步纯化即用于下一反 应。m/z (ES-) (M-H)“ = 234 ；HPLCtE = 1. 98 分钟。中间体144 :2，4-二氯-5-硝基苯甲酸甲酯在环境温度和氮气下历时10分钟将重氮基甲基三甲基甲硅烷(浓度为2M的乙 醚溶液)(31.8mL，63. 6mmol)滴加到2，4-二氯-5-硝基苯甲酸(10. Og, 42. 4mmol)于甲醇 (30mL)/甲苯(90mL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度搅拌20分钟。向反应混合物中加 入乙酸直至冒泡停止( 5mL)。将反应混合物在环境温度再搅拌30分钟，然后真空蒸发。 所得固体用EtOAc/异己烷重结晶，得到2，4- 二氯-5-硝基苯甲酸甲酯(4. 00g，38 % )，其 为黄色固体。m/z (EI+)M+ = 249 ；tE = 11. 72 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) 3. 90 (3H, s)，8. 18 (1H, s)，8. 54 (1H, s)。中间体146 :5-氨基-2，4_ 二氯苯甲酸甲酯在环境温度和压力为1大气压的氢气气氛下将2，4_ 二氯-5-硝基苯甲酸甲酯 (1. 00g, 4. OOmmol)和钼(10%于碳上)(50. Omg, 0. 26mmol)于甲醇(30mL)中的溶液搅拌 1 小时。反应混合物用硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱 梯度为10 40% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到5-氨基-2，4-二氯 苯甲酸甲酯(0. 800g，91% )，其为白色固体。m/z (ES+) (M+MeCN+H)+ = 261 ；HPLC tE = 2. 05 分钟。1H NMR (400. 13MHz，DMS0-d6) δ 3. 81 (3Η, s)，5· 78 (2Η，s), 7. 24 (1Η, s), 7. 42 (1Η, S)。中间体151 :2，4_ 二氯-5-胼基苯甲酸甲酯
149[1246]向冷却至0°C的5-氨基-2，4-二氯苯甲酸甲酯(5. OOg, 22. 7mmol)于盐酸(37%, 50mL)中的悬浮液中滴加亚硝酸钠(1.88g,27. 3mmol)于水(25. OmL)中的溶液，其中保持 内部温度低于5°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) (12. 9g， 68. 2mmol)于盐酸(37%，20mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在0°C搅 拌3小时。滤出固体，用冷水(50mL)洗涤，在高真空下干燥。粗制2，4-二氯-5-胼基苯甲 酸甲酯(5. 40g, 101% )无需进一步纯化即使用。m/z (ES+) (M+MeCN+H) + = 276 ；HPLC tE =
1.40 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, DMS0_d6) δ 3. 88 (3Η, s)，7. 53 (1Η, s)，7. 75 (1H, s)，8. 43 (1H, s)，10. 00 (2H, s)。中间体152 :2，4-二氯_5_吗啉代苯甲酰胺2，4-二氯-5-吗啉代苯甲酸甲酯(中间体146，691mg，2. 38mmol)于氨(浓度为 28% w/w的水溶液)(20mL，2. 38mmol)中的悬浮液用氨(浓度为7N的MeOH溶液)(5. OmL,
2.38mmol)处理。将所得溶液在环境温度搅拌过夜。在真空中除去溶剂，得到粗物质。粗产 物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为10 100% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸 干，得到2，4-二氯-5-吗啉代苯甲酰胺(282mg，43.0% )，其为白色固体。m/z (ES+) _) + =275 ；HPLC tE= 1. 55 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, CDCl3) δ 3. 06-3. 08 (4H，m)，3. 85-3. 90 (4H， m)，5. 90 (1H, s)，6. 49 (1H, s)，7. 45 (1H, s)，7. 55 (1H, s)。中间体153 :2，4-二氯-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯在环境温度和氮气下将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(3. 78mL，23. Ommol)加到2，4-二 氯-5-胼基苯甲酸甲酯(5.40g，23.0mmol)于Me0H(80mL)中的溶液中。将所得溶液在65°C 搅拌2小时。蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为5 20% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2，4_ 二氯-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲 酸甲酯(2. 67g，43%)，其为淡黄色油状物，所述油状物当静置时结晶。m/z (ES+) _)+= 271 ；HPLC tE = 2. 27 分钟。力匪1 (400· 13MHz, CDCl3) δ 3. 86 (3Η, s)，6· 42-6. 44 (1Η, m)， 7. 59 (1H, s)，7. 70 (1H, d)，7. 84-7. 84 (1H, m)，8. 08 (1H, s)。中间体154 :2，4-二氯-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2，4_ 二氯-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 58g，9. 52mmol)于氨(浓度 % 28% w/w 的水溶液)(80mL, 9. 52mmol) / 氨(浓度为 7N 的 MeOH 溶液)(20mL, 140. Ommo 1) 中的溶液在环境温度搅拌18小时。大部分MeOH通过在真空中蒸发来除去，所得溶液用 DCM(3X50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到2， 4-二氯-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(2. 130g，87% )，其为白色固体。m/z (ES+) _) + =257 ；HPLC tE = 1. 75 分钟。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 6. 56-6. 57 (1Η, m)，7. 80 (1H, d)，7· 96 (1Η, s)，8· 00 (1Η, s)，8· 2。中间体155 :2-氯-4-甲基_5_硝基苯甲酸在0 °C将硝酸(1. 48mL，35. 2mmol)滴加到2_氯-4-甲基苯甲酸(5. OOg, 29. 31mmol)于硫酸(25mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合 物倒入冰水中，冷却10分钟，然后过滤收集沉淀物。将物质在真空烘箱中干燥过夜，得到 粗产物，其为米色固体，所述固体为异构体和起始原料的混合物。其用乙醇/水重结晶，得 到2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸(3.25g，51%)，其为米色结晶固体。m/z (ES-) (M+H)+= 214. 24 ；HPLC tE = 1. 75 分钟。1HnmrgoomHzADCI3) δ 2. 67 (3Η, s), 7. 52 (1H, s), 8. 70 (1H,S) O中间体156 :2_氯-4-甲基_5_硝基苯甲酸甲酯在0°C将乙酰氯(52. 8mL, 742. 15mmol)小心逐份加到Me0H(500mL)中，搅拌5分 钟。加入2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸(3. 20g，14.8mmol)，将溶液在50°C搅拌4. 5小时。 在真空中除去溶剂，得到2-氯-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(3. 41g，100% )，其为黄色固 体。m/z(ES+) (M-H-NO2) = 182.40 ； HPLC tK = 2.41 分钟。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 65 (3Η, s)，3. 97 (3Η, s)，7. 47 (1Η, s)，8. 54 (1H, s)。中间体157 :5_氨基-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯将10%钯/碳(0. 310g，2.91mmol)加到2_氯_4_甲基_5_硝基苯甲酸甲酯 (3. IOg, 13. 5mmol)中。将所得混合物在环境温度和氢气气氛下搅拌2. 5小时。反应混 合物用硅藻土过滤，在真空中除去溶剂，得到粗制5-氨基-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯 (2. 55g，95 % )，其为黄色油状物。m/z(ES+) (M+H)+= 200. 30 ;HPLCtK = 1. 81 分钟。1H NMR (400. 13MHz, CDCl3) δ 2. 15 (3Η, s)，3· 89 (3Η，s)，7· 11 (1Η, s)，7· 15 (1Η, s)。中间体158 :2-氯-5-胼基-4-甲基苯甲酸甲酯在0°C以保持内部温度低于5°C的速率将冷的亚硝酸钠(1. 06g, 15. 3mmol)于水中 的溶液滴加到5-氨基-2-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(2. 55g,12. 8mmol)于盐酸(37%，60mL) 中的溶液中。将所得混合物在0°C搅拌40分钟。滴加二氯化锡(II)(7.27g，38.3mm0l)于 盐酸(20mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将反应混合物在；TC搅拌3小时。对固体 进行过滤，用冷水(IOmL)洗涤，在滤器上干燥，得到粗制2-氯-5-胼基-4-甲基苯甲酸 甲酯(2. OOg, 62% )，其为淡棕色固体。m/z (ES-) (M-H-Cl)“ = 249. 07 ；HPLC tE = 0. 97 分 钟。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 2. 22 (3Η, s)，3· 85 (3Η, s)，7· 355 (1Η, s)，7· 374 (1Η, s)， 10. 26 (3H, s)。中间体159 :2-氯-4-甲基_5_(1H_吡唑基)苯甲酸甲酯将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(1.31mL,7. 96mmol)加到2_氯_5_胼基_4_甲基苯甲 酸甲酯(2. OOg, 7. 96mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中。将所得混合物在80°C搅拌2小时。将 混合物冷却，在真空中除去溶剂。粗产物通过快速硅胶色谱(使用恒溶剂即1 IEtOAc 己烷)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-甲基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酸甲 酯(1.04g，52% )，其为黄色油状物，所述油状物当静置过周末时固化。m/z(ES+) (M+H) + =251.28 ；HPLC tE = 2. 26 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, CDCl3) δ 2. 29 (3Η, s)，3. 91(3H，s)， 6. 46 (1H, t)，7. 43 (1H, s)，7. 62 (1H, d, J = 2. 56Hz)，7. 73 (1H, d, J = 1. 80Hz)，7. 87 (1H, s)。中间体160 :2-氯-4-甲基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-甲基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.04g，4. 15mmol)溶于7N氨 /甲醇(50mL，4. 15mmol)中。将所得溶液在环境温度搅拌3小时。反应不完全，所以升温至 50°C，将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物冷却，加入35%氨溶液(50mL)，将混合物 在环境温度搅拌过夜。在真空中除去甲醇，剩余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干 燥。蒸发溶剂，得到黄色胶状物，其用乙醚研磨，得到2-氯-4-甲基-5-(1Η-吡唑-1-基) 苯甲酰胺(0. 800g，82% )，其为淡黄色固体。1H NMR (400. 13MHz，CDCl3) δ 2. 29 (3Η, s)，
6.17 (1H, s)，6. 45 (1H, t, J = 2. 28Hz)，6. 54 (1H, s)，7. 39 (1H, s)，7. 62 (1H, d, J = 2. 28Hz)，
7.72 (1H, d, J = 2. 04Hz)，7. 81 (1H, s)。[1265]中间体161 :2-氯-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯向搅拌的2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(5. OOg, 21. 6mmol)和碘乙烷 (2. 07mL,25. 9mmol)于丁 _2_ 酮(12ImL)中的溶液中加入碳酸钾(8. 95g，64. 8mmol)，将搅 拌的混合物在60°C加热16小时。将混合物冷却至环境温度，过滤，在真空中蒸发滤液，得 到剩余物，将所述剩余物吸收于水(50mL)中，用乙酸乙酯(2X150mL)萃取，合并的乙酸乙 酯萃取物用IM枸橼酸溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余 物进行氧化铝色谱(以乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到2-氯-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲 酯(2.72g，48 % ) ο 1H NMR(CDC13) :o 1. 45 (t，3H)，3. 85 (s，3H)，4. 2 (q，2H)，7. 05 (s，1H)， 8. 4(s, 1H)。中间体163 :5-氨基-2-氯-4-乙氧基苯甲酸甲酯向搅拌的2-氯-4-乙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5. 35g，20.6mmol)于甲醇(275mL) 和四氢呋喃(137mL)中的溶液中加入钼(0.804g，0. 21mmol)，将混合物在环境温度和氢气 气氛下搅拌5小时。混合物用硅藻土过滤，用甲醇(25mL)洗涤，在真空中蒸发滤液，得到 剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以20%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂)，得到5-氨 基-2-氯-4-乙氧基苯甲酸甲酯(3. 88g,82% ) 1H NMR(CDCl3) δ 1· 45 (t，3H)，3· 85 (s， 2H)，3. 9 (s，3H)，4. 1 (q, 2H)，6. 8 (s，1H)，7. 25 (s, 1H)。中间体165 :2-氯-4-乙氧基_5_胼基苯甲酸向冷却至0°C的5-氨基-2-氯-4-乙氧基苯甲酸钾(5.09g，20. lmmol)于盐酸 (37%,30mL)中的悬浮液中滴加亚硝酸钠(1. 66g，24. Ommo 1)于水(20. OmL)中的溶液，其中 保持内部温度低于5°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) (11. Ig, 60. 2mmol)于盐酸(37%，20mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在0°C搅 拌3小时。滤出固体，用冷水(IOOmL)洗涤，在高真空下干燥。粗制2-氯-4-乙氧基_5_胼 基苯甲酸(4. 06g,88% )无需进一步纯化即使用。m/z (ES-) (M-H)_ = 229 ；HPLC tE = 0. 73 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 37 (3Η, t)，4. 18 (2H, q)，7· 10 (1H, s), 7. 53 (1Η, s)， 10. 10 (3Η, s)，12. 70 (1H, br s)。中间体166 :2-氯-4-乙氧基-5-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐在0°C将乙酰氯(8. llmL,114mmol)逐份加到甲醇(150mL)中。将所得溶液在 0°C搅拌30分钟，然后加入2-氯-4-乙氧基-5-胼基苯甲酸盐酸盐(4. 06g, 15. 2mmol)。 将所得反应混合物温热至50°C，在该温度搅拌4小时。真空蒸发溶剂，得到粗制 2-氯-4-乙氧基-5-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐(3.80g，89%)，其无需进一步纯化即使用。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 37 (3Η, t)，3· 83 (3Η, s)，4· 19 (2Η, q)，7· 14 (1Η，s)，7· 53 (1Η, s)，7. 82 (1Η, s)，10. 10 (3Η, s)。中间体167 :2-氯-4-乙氧基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯在环境温度和氮气下将丙二醛二(缩二甲醇)(2. 23mL，13. 5mmol)加到 2-氯-4-乙氧基-5-胼基苯甲酸甲酯盐酸盐(3. 80g，13. 5mmol)于Me0H(60mL)中的溶液 中。将所得溶液在70°C搅拌3小时。蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱 (以DCM洗脱)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-乙氧基-5-(1H-吡唑-1-基) 苯甲酸甲酯(2. 60g，68% )，其为黄色固体。m/z (ES+) (M+H)+ = 281 ；HPLC tK = 2. 40 分钟。 1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 37 (3Η, t)，3· 84 (3Η, s)，4· 28 (2Η, q)，6· 52-6. 53 (1Η, m)，
1527. 42 (1H, s)，7. 74-7. 74 (1H, m)，8. 22 (1H, s)，8. 29 (1H, d)。中间体168 :2-氯-4-乙氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-乙氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 56g,9. 12mmol)于氨 (浓度为28 % w/w的水溶液)(300mL，9. 12mmol)/氨(浓度为7N的MeOH溶液)(50mL， 350mmol)中的溶液在环境温度搅拌48小时。在减压下除去大部分MeOH，将所得溶液分配 于DCM(250mL)和水(IOOmL)之间。分离各层，水层用DCM(2X 50mL)重新萃取。合并的有 机层用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4),过滤，蒸发，得到2-氯-4-乙氧基-5_(1H-吡 唑-1-基)苯甲酰胺(1.82g，75% )，其为淡黄色固体。m/z(ES+) (M+H)+ = 266 ；HPLC tE =1· 54 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 35 (3Η, t) ,4. 22 (2Η, q)，6· 50-6. 51 (1Η，m)， 7. 34 (1H, s)，7. 52 (1H, s)，7. 73 (1H, d)，7. 77 (1H, s)，7. 83 (1H, s)，8. 25 (1H, d)。中间体169 :2_氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯该化合物使用中间体158中所述的方法由5-氨基-2-氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯 来制备。中间体170 :2-氯-4-甲氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯向粗制2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(3. 40g，12. 7mmol)于乙醇 (IOOmL)中的悬浮液中加入丙二醛二(缩二甲醇)(4.05mL，24.6mmol)。将反应混合物在 80°C加热2小时。将反应混合物冷却，静置过夜，蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度 为0 40%异己烷/EtOAc)进行纯化。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-甲氧基-5-(1H-吡 唑-1-基)苯甲酸甲酯(1.95g，57%)，其为黄色油状物，所述油状物当静置时固化成淡黄 色固体。1H NMR(400. 13MHz，CDCl3) δ 3. 90 (3H，s)，3. 96 (3H，s)，6. 44-6. 45 (lH，m)，7. 11 (1H, s)，7. 72 (1H, d)，8. 03 (1H, d)，8. 38 (1H, s)。中间体171 :2_氯-4-甲氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-甲氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 50g，9. 37mmol)在甲醇 (150mL)中搅拌，向其中加入33%氨于水(300mL)中的溶液。将所得混合物在环境温度搅 拌50小时。将反应混合物真空蒸发以除去甲醇，此时白色固体从溶液中沉降出来。滤出固 体，风干，得到2-氯-4-甲氧基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0. 990g，42.0% )，其为白 色固体。原样使用。中间体172 :2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯在氮气气氛下在微波小瓶中向搅拌的5-溴-2-氯苯甲酸(481mg，2. (Mmmol)，氢氧 化钾(458mg，8. 17匪ol)，2-二叔丁基膦基-2，，4，，6，-三异丙基联苯(69. 4mg,0. 16mmol) 和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (37. 4mg,0. (Mmmol)的混合物中加入经脱气的水(ImL)和1， 4-二氧杂环己烷(ImL)。将搅拌的混合物在80°C加热4小时，冷却至环境温度。混合物用 盐酸(8. 17mL，8. 17mmol)处理，用乙酸乙酯(3X20mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取物用盐水 洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于乙醚(6mL)和甲醇(6mL) 的混合物中，在0°C用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(1. 28mL, 2. 55mmol)逐滴处理。加 完后，使混合物达到环境温度，再搅拌10分钟(N. B.反应不完全；再加入0.72mL(三甲基甲 硅烷基)重氮甲烷)，然后用乙酸(0.351ml，6. 13mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌20 分钟，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩余物吸收于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和碳酸氢钠、 盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以20%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂)，得到2-氯-5-羟基苯甲酸甲酯(259mg，67. 9%)0中间体173: (S)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶羧酸叔丁酯在0°C向搅拌的⑶-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3. 90g，18. lmmol) 和N-乙基二异丙胺(4.73mL，27. lmmol)于二氯甲烷(72. 5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯 (1. 68mL，21. 7mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时，真空蒸发，得到剩余物，将所述剩 余物吸收于乙酸乙酯(125mL)中，用水、枸橼酸溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发， 得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以50%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂)，得到 (S)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.98g，94%)。1H NMR(CDCl3) δ 1. 2-1. 3 (m, 3H)，1. 4 (s,3H)，1. 6 (m, 1H)，1. 75 (m, 1H)，1. 9 (m, 1H)，2. 7 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 95 (s，3H)，3. 7 (m, 1H)，3. 9 (m, 1H)，4. 05 (m, 2H)。中间体174a: (S)-3-((3-氨甲酰基-4-氯苯氧基)甲基)哌啶羧酸叔丁酯在3X20mL微波小瓶中向搅拌的2-氯-5-羟基苯甲酰胺(2. 46g，14. 3mmol)和 (S)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4. 21g，14. 3mmol)于DMA(39.8mL) 中的溶液中加入碳酸铯(14. Og,43. Ommol)。将混合物在微波中在120°C加热2小时，冷却 至环境温度和环境压力，倒入水(600mL)中，用乙醚(3X200mL)萃取。合并的乙醚萃取物 用盐水洗涤，干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以乙酸乙 酯作为洗脱剂)，得到固体，所述固体用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到(S)-3-((3-氨甲酰 基-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-I-羧酸叔丁酯(4. 168,79%)0^ NMR(CDCl3) δ 1.2-1.3(m, 2H)，1. 35(s，9H)，1. 4(m，2H)，1. 6(m, 1H)，1. 8(m, 1H)，1. 9(m, 1H)，2. 8 (m，2H)，3. 8 (dd，2H)， 5. 9 (s，1H)，6. 4 (s，1H)，6. 85 (dd, 1H)，7. 2 (d, 1H)，7. 3 (dd, 1H)。中间体174b (S)-3-((4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰基 氨甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯将(S)-3_((3-氨甲酰基-4-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、叔丁醇钾 (浓度为IM的THF溶液)和6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸4-氟苯基酯 等分到3个微波小瓶中(各自于THF(12mL)中)，密封于微波管中。将反应混合物在微波反 应器中在120°C加热10分钟，冷却至室温。将反应混合物合并，通过加入2N HCl使之呈中 性。反应混合物用EtOAc (IOOmL)稀释，用水(25mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸 发，得到粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为0 10% MeOH/DCM)进行纯化。 将纯的馏分蒸干，得到(S)-3-((4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基 氨甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为霜状固体。m/z(ES+) (M+H)+ = 623 ； HPLC tE = 2. 93 分钟。中间体174c: (S)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲酰 基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲酰胺在22°C和空气下历时15分钟将乙酰氯(1. 54ml, 21. 7mmol)滴加到MeOH(25mL) 中，然后向其中加入(S)-3-((4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基氨 甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，0. SOmmol)。将所得溶液在55°C搅拌 2小时。将反应混合物蒸干，用少量乙醚研磨，过滤，得到(S)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基) 苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲酰胺(435mg，97%)，其为白 色固体。m/z(ES+) (M+H)+ = 523 ；HPLC tE = 1. 35 分钟。[1293]中间体175 :2_氯-4-甲氧基-5_(3_甲基-IH-吡唑基)苯甲酸甲酯和 2-氯-4-甲氧基-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯在环境温度和氮气下将4，4- 二甲氧基丁 -2-酮(2. 08g, 15. 7mmol)加到 2-氯-5-胼基-4-甲氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(中间体169，4. 20g，15. 7mmol)于甲醇 (IOOmL)中的溶液中。将所得溶液在65°C搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。粗 产物通过快速硅胶色谱(洗脱梯度为40 100% EtOAc/异己烷)进行纯化。将纯的馏分 蒸干，得到两种产物。将不同批次的产物合并，得到2-氯-4-甲氧基-5-(3-甲基-IH-吡 唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.964g，21% )(其为黄色固体)及2-氯-4-甲氧基-5_(5_甲 基-IH-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(0. 758g，17%)(其为黄色固体)。m/z(ES+) _)+ = 281 ； HPLC tE = 2. 03 分钟。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 2. 08 (3Η, s)，3. 82 (3H, s)，3. 89 (3H, s)，6. 21 (1H, q)，7. 45 (1H, s)，7. 53 (1H, d)，7. 78 (1H, s)。中间体177 :2-氯-4-甲氧基-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)苯甲酰胺将2-氯-4-甲氧基-5-(5-甲基-IH-吡唑基)苯甲酸甲酯(729mg，2. 60mmol) 于氨(浓度为28% w/w的水溶液)(50mL，2. 60mmol) /氨(浓度为7N的MeOH溶液)(10mL， 70. Ommol)中的溶液在环境温度搅拌16小时。在减压下除去大部分MeOH，将所得溶液分 配在DCM(50mL)和水(20mL)之间。分离各层，水层用DCM(2X 20mL)萃取。合并的有机层 用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4),过滤，蒸发，得到2-氯-4-甲氧基-5-(5-甲基-IH-吡 唑-1-基)苯甲酰胺(572mg，83% )，其为淡黄色固体。m/z (ES+) _)+ = 266 ；HPLC tE =
1.36 分钟。1HNMrGOO. 13MHz, DMS0_d6) δ 2. 08 (3Η, s)，3. 83 (3H, s)，6. 20 (1H, q)，7. 35 (1H, s)，7. 37 (1H, s)，7. 50-7. 53 (2H, m)，7. 84 (1H, s)。中间体178 :5_(溴甲基)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基氨甲 酰基)苯甲酰胺将5-(溴甲基)-2_氯苯甲酰胺(中间体33，670mg，2. 70mmol)和草酰氯(0. 259mL，
2.97mmol)悬浮于THF(12mL)中，密封于微波管中。将反应混合物在微波反应器中在120°C 加热5分钟，冷却至室温。在另一微波管中，将6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-胺(中 间体 44，616mg，2. 70mmol)与 THF(2mL)和 N，N-二异丙基乙胺(0. 470mL，2. 70mmol) 一起 搅拌，在搅拌下向其中加入异氰酸酰基酯的粗制溶液。将反应混合物在微波中在120°C 再加热5分钟。将反应混合物蒸干，然后用水(20mL)研磨，得到粘性淡黄色固体。然后， 在Me0H(20mL)中对该固体进行研磨和搅拌，滤出，用少量甲醇和乙醚洗涤，得到5_(溴 甲基)-2_氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(574mg， 42.3%)，其为霜状固体。物质原样用于下一阶段并用胺置换Br。中间体179 2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(55.Og,0. 250mol)加到氢氧化钠(1. 25L，2. 50mol) 中，将混合物在环境温度搅拌2小时。混合物用浓盐酸酸化，滤出所沉淀的固体，用水洗涤， 干燥，得到2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸(53. 2g,98% )。中间体180 :2_氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯在0°C向搅拌的甲醇(1. 45L)中滴加乙酰氯(0. 290L，4. 07mmol)。加完后，使混合 物达到环境温度，再搅拌10分钟，然后用2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸(17. 7g，81. 5mmol) 处理。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后在50°C加热2小时，真空蒸发，得到剩余物，
155将所述剩余物在高真空下干燥，得到2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(17. 2g,91% )。中间体185 :2_氯-4-异丙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯向搅拌的2-氯-4-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(3. 51g，15. 16mmol)和2_碘丙烷 (2. 27mL，22. 7mmol)于丁 _2_酮(84mL)中的溶液中加入碳酸钾(6. 28g，45. 5mmol)，将搅拌 的混合物在85°C加热回流3天。将混合物冷却至环境温度，真空蒸发，得到剩余物，将所述 剩余物吸收于水(75mL)中，用浓盐酸酸化至pH为2，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，合并的 乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发，得到剩余物，对所述剩余物进行氧化 铝色谱(以乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到2-氯-4-异丙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3. 28g， 79% )。中间体186 :5_氨基-2-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯向搅拌的2-氯-4-异丙氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5. 33g，19. 5mmol)于甲醇 (130mL)和四氢呋喃(64. 9mL)中的溶液中加入钼(0. 760g，0. 19mmol)，将混合物在环境温 度和氢气气氛下搅拌16小时。混合物用硅藻土过滤，用甲醇(25mL)洗涤，真空蒸发滤液， 得到剩余物，对所述剩余物进行硅胶色谱(以20%乙酸乙酯/异己烷作为洗脱剂)，得到 5-氨基-2-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(3. 70g,78% )，通过LCMS和NMR表明其含有约 15%的脱氯(des-chloro)化合物。通过反相色谱进行分离，得到5-氨基-2-氯-4-异丙 氧基苯甲酸甲酯(3. 04g,64% )和3-氨基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(0.315g，7.9% )。1H NMR(CDCl3) δ 1. 3(d，6H)，3· 75 (s，2Η)，3· 8 (s，3Η)，4· 5 (dq，1Η)，6· 7(s，1Η)，7· 2(s，1Η)。中间体189 :2-氯-5-胼基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯在-10°C向5-氨基-2-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2. 95g，12. Immo 1)于盐酸 (37%,40mL)中的悬浮液中滴加冷的亚硝酸钠(1. OOg, 14. 5mmol)于水(12mL)中的溶液，其 中保持温度低在0°C。将所得溶液在冰浴中搅拌30分钟，然后滴加二氯化锡(II) (6. 89g， 36. 3mmol)于盐酸(37%，12mL)中的溶液，其中保持温度低于5°C。将所得悬浮液在_10°C至 0°C搅拌1小时。将反应混合物过滤，固体用水(200mL)洗涤{这似乎将产物带到水相中而 留下杂质}。将水相浓缩至50mL，这使产物沉淀出来。对其进行过滤，干燥，得到2-氯-5-胼 基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2. 9(^，81%)，其为白色固体且为!1(1盐。111/2(电离方法)离子 类型=无离子；HPLC tE = 1.09 分钟。1H NMR(400. 13MHz, DMS0-d6) δ 1. 30 (6Η，d)，3. 82 (3Η， s)，4. 78-4. 84 (1H, m)，7. 15 (1H, s)，7. 52 (1H, s)，7. 61 (1H, s)，9. 74 (3H, s)。中间体190:2-氯-4-异丙氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯向2-氯-5-胼基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯盐酸盐(2.90g，9.83mmol)于乙醇 (IOOmL)中的溶液中加入丙二醛二(缩二甲醇)(3. 24mL, 19. 6mmol)。将溶液在80°C加热 2小时。将反应混合物冷却，蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱进行纯化(洗脱梯度为0 50%异己烷/EtOAc)。将纯的馏分蒸干，得到2-氯-4-异丙氧基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯 甲酸甲酯(2. 190g，76% )，其为霜状固体。中间体191 :2_氯-4-异丙氧基-5_(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺向2-氯-4-异丙氧基-5-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(2. 19g,7. 43mmol)于甲 醇(150mL)中的溶液中加入30% (w/w)氨水(200mL)。将反应混合物在室温搅拌90分钟， 然后将反应混合物在55°C温热3小时。将反应混合物浓缩直至形成白色沉淀物。对其进行 过滤，干燥，得到2-氯-4-异丙氧基-5- (1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0. 647g，31. 1 % )，其为白色固体。中间体192 :2_氯-4-异丙氧基-N-(6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_基 氨甲酰基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺向2-氯-4-异丙氧基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0. 546g, 1. 95mmol)于 THF(IOmL)中的溶液中加入草酰氯(0. 187mL，2. 15mmol)。将溶液在微波中在120°C加热5 分钟，然后冷却至室温。对小瓶进行放气(vent)，加入4-(2-氨基苯并[d]噻唑_6_基磺酰 基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0. 698g，1. 76mmol)。将反应混合物在120°C再加热5分钟。加入 七滴浓HC1，将悬浮液在120°C加热10分钟。将反应混合物蒸发成固体。将其悬浮于甲醇 中，过滤，干燥，得到2-氯-4-异丙氧基-N-(6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基 氨甲酰基)-5- (1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺(0. 418g，34% )，其为白色固体。m/z (ES+) (M+H) + =603 ；HPLCtE = 1. 69 分钟。1H NMR (400. 13MHz, DMS0_d6) δ 1. 33 (6Η, d)，1. 68-1. 78 (2H, m) , 2. 04 (2Η, d) , 2. 85 (2Η, m) , 3. 34(2Η, m) ,3. 57-3. 64(1Η, m) ,4. 91-4. 97 (1Η, m)， 6. 53-6. 54 (1Η，m)，7· 51 (1Η, s)，7. 75 (1Η，d)，7. 85-7. 87 (1Η, m)，7. 99-8. 03 (2Η, m)， 8. 27-8. 28 (1H, m)，8. 35 (1H, br s)，8. 63 (1H, s)，8. 85 (1H, br s)，11. 75 (1H, s)，11. 94 (1H,
S) O中间体193 2-氨基苯并噻唑-6-磺酰氯在0 °C 禾口 N2 下将硝酸钾(694mg，6. 86mmol)和磺酰氯(sulfurylchloride) (551 μ L, 6. 86mmol)缓慢加到2-氨基苯并噻唑-6-硫醇(0. 50g，2. 74mmol)于无水乙腈 (IOmL)中的溶液中。将反应混合物在0°C搅拌2小时，将其温热至室温且过夜。反应混合 物用饱和碳酸钠中和，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。有机层用MgS04干 燥，减压浓缩，得到浅黄色固体，所述固体用异己烷研磨，得到粗产物，其为橙色固体。产量 =350mg( 51% 收率)。中间体194:4-(3-氨甲酰基-4-氯苯基)哌嗪羧酸叔丁酯向2-氯-5-氟苯甲酰胺(5. 21g,30. Ommol)于DMS0(60mL)中的溶液中加入碳酸 钾(8. 29g，60. Ommol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16. 8g，90. Ommol)。将所得悬浮液在150°C 和氮气下搅拌90分钟，然后在150°C搅拌72小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，用 EtOAc (400mL)萃取，有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到油状物。粗产物通过快速硅胶色 谱(20 100% EtOAc/异己烷)进行纯化，得到4-(3-氨甲酰基-4-氯苯基)哌嗪-1-羧 酸叔丁酯(0. 960g，9. 4% )，其为灰白色固体。m/z (ESI-) (M-H)_ = 338 ；HPLC tE = 2. 12 分 钟。中间体195 :6-(1_(异丙基氨基)-2_甲基丙-2-基磺酰基)苯并[d]噻唑_2_胺向搅拌的6-(1_(异丙基氨基)-2_甲基丙-2-基硫基)苯并[d]噻唑-2-胺 (670mg,2. 27mmol)于甲醇(22. 7mL)中的溶液中加入盐酸(6. 80mL，6. 80mmol)，然后加入钨 酸钠二水合物(15.0mg，0.05mmOl)于水(0. 5mL)中的溶液。将混合物加热至55°C，用过氧 化氢(0. 66mL, 7. 48mmol)处理。加完后，将混合物在55°C加热1小时，冷却至环境温度，用 饱和碳酸氢钠溶液(23mL)处理，在真空中蒸发甲醇，含水剩余物用乙酸乙酯(3X25mL)萃 取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥(MgSO4),真空蒸发，得到剩余物，所述剩余物用乙酸乙酯 研磨，得到6-(1-(异丙基氨基)-2_甲基丙-2-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-胺(299mg， 40% )。1H NMR(DMS0 d6) δ 0· 9(d，6H)，1. 2(s，6H)，2· 55-2. 65 (m, 1Η)，2· 65(s，2H)，7· 45 (d,1H)，7. 6 (d, 1H)，8. O ( s，2H)，8. 15 (s, 1H)。
权利要求
式I的化合物或者其药用盐其中R1代表卤素，硝基，任选被一个、二个或者三个氟取代的C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，苯基，苯氧基，苯基C1-4烷基，苯氧基C1-4烷基，吡咯基，RaS(O)n(O)o，其中Ra代表苯基或者任选被一个或者多个氟取代的C1-4烷基，n为0、1或者2，及o为0，只是当n为2时，o为0或者1；其中取代基R1中的任何芳环任选被一个或者多个下列基团取代卤素，C1-3烷基及C1-3烷氧基；R2代表H，卤素，任选被一个、二个或者三个氟取代的C1-6烷基，C2-6炔基，C2-6烯基，C1-6烷基SO2O，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C3-6环烷氧基，硝基，氨磺酰基，RbRcN(CH2)p-，其中Rb和Rc独立代表H，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或者C3-6环烷基，或者Rb和Rc与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额外的氧、氮、S或者SO2的3～10元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基羰基或者-NR5R6，其中R5和R6独立代表H，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或者C3-6环烷基，或者R5和R6与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的3～7元杂环，及p＝0、1、2、3、4、5或者6；或者R2代表任选被-NRbRc取代的C1-6烷氧基，其中Rb和Rc如上所定义；或者R2代表5或者6元杂芳基环，所述杂芳基环各自任选被一个或者多个C1-4烷基取代或者被一个或者多个式-NRbRc的氨基取代，其中Rb和Rc如上所定义；或者R2代表(O)uR7，其中u为0或者1，及R7代表经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者O的3～10元杂环基，其中所述S任选呈其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，C1-6烷氧基羰基，任选被一个或者多个羟基和/或者C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，苯甲酰基，氨基，C1-3烷基氨基，二(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基，其中所述C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基各自任选被一个或者多个羟基和/或者C1-6烷氧基取代；R3代表C1-6烷基，羟基C1-6烷基，氯代C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C3-10环烷基C1-4烷基或者-(CH2)q-NRfRg，其中q为0、1、2、3、4、5或者6，所述亚烷基链任选被1、2、3或者4个C1-4烷基取代，及Rf和Rg独立代表H，任选被一个或者多个氟取代的C1-6烷基，C3-10环烷基(任选被一个或者多个氟和/或者被一个或者多个C1-4烷基取代)，C3-10环烷基C1-4烷基，苯基C1-4烷基，(CH2)v-RL，其中v为0、1、2或者3，及RL为经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者O的3～10元杂环基，其中所述S任选呈其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基和/或者C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-4烷酰基，苯甲酰基，氨基，C1-3烷基氨基，二(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基，C3-10环烷基或者C3-10环烷基C1-4烷基，其中所述C1-6烷基，C3-10环烷基或者C3-10环烷基C1-4烷基各自任选被一个或者多个羟基和/或者C1-6烷氧基取代；或者Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额外的氧、氮、S或者SO2的3～10元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代氟，任选被氰基取代的C1-4烷基，C3-6环烷基，羟基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基或者-NRhRi，及Rh和Ri独立代表H或者C1-4烷基；或者R3代表-(CH2)r-A-(CH2)s-Rj，其中r为2、3或者4，s为2、3或者4，A为N(Rk)-、O、S、SO或者SO2，任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个C1-4烷基取代，及Rj为羟基，C1-4烷氧基，羧基，-CO2C1-4烷基，-CONR12R13，其中R12和R13独立代表H或者C1-4烷基，及Rk为H，C1-4烷基或者C3-6环烷基；或者R3代表-(CH2)r-A-(CH2)s-NRmRn，其中r为2或者3，s为2或者3，A为N(Rk)-、O、S、SO或者SO2，任一亚烷基链任选被1、2、3或者4个C1-4烷基取代，Rm和Rn独立代表H或者C1-4烷基，及Rk为H，C1-4烷基或者C3-6环烷基；或者R3代表(CH2)t-Ro，其中t为0、1、2或者3，及Ro为经碳连接的饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者O的3～10元杂环基，其中所述S任选呈其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选为包括桥接的二环和/或者任选与苯环稠合，及任何环任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，C1-6烷氧基羰基，任选被一个或者多个羟基或者C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-4烷酰基，苯甲酰基，氨基，C1-3烷基氨基，二(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基，其中所述C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基各自任选被一个或者多个羟基或者C1-6烷氧基取代；或者Ro代表含有一个或者多个N、S或者O的芳香性5或者6元杂环基，所述杂环基任选被一个或者多个下列基团取代卤素，C1-3烷基或者C1-3烷氧基；或者R3代表C3-10环烷基(任选被一个或者多个式-NRpRq的基团取代，其中Rp和Rq独立代表H，C1-4烷基，C1-6烷氧基羰基，C1-4烷酰基，C1-4烷基磺酰基或者C1-4烷氧基C1-4烷基)；其中基团R3中的任何可用脂族碳原子任选被羟基、C1-3烷基或者C1-3烷氧基取代，只要不超过六个位置以该方式取代即可；及基团R3中的任何可用芳族碳原子任选被卤素、羟基、C1-3烷基或者C1-3烷氧基取代，只要不超过四个位置以该方式取代即可；R4代表卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，或者独立为如上所定义的RaS(O)n(O)o，饱和或者部分不饱和的含有一个或者多个N、S或者O的3～10元杂环基，其中所述S任选呈其氧化形式即SO或者SO2，所述杂环基任选被一个或者多个下列基团取代羟基，氧代，羧基，任选被一个或者多个羟基或者C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，C1-4烷酰基，苯甲酰基，氨基，C1-3烷基氨基，二(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基，其中所述C1-6烷基，C3-6环烷基或者C3-6环烷基C1-4烷基各自任选被一个或者多个羟基和/或者C1-6烷氧基取代；或者R4代表吡咯基或者吡唑基，所述基团任选被一个或者多个C1-6烷基取代；及m为0、1、2或者3。FPA00001143228300011.tif
2.权利要求1的如式IA所示的化合物或者其药用盐 其中R1代表卤素；R2代表C2_4炔基，C^4烷基S020，C3_6环烷基，C3_6环烷氧基，硝基，RbReN(CH2)p-,其中ρ 为O或者1，及Rb和K与它们所相连的氮原子一起代表饱和或者部分不饱和的任选包含额 外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个下列基团取代=Ch烷基 或者-NRdR%其中Rd和Re独立代表H或者Cy烷基；烷氧基(任选被NRdRe取代，其中Rd 和Re独立代表H或者Cy烷基)；或者R2代表吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噻唑基，啼 唳基或者吡啶基，所述基团各自任选被一个或者多个CV4烷基取代；R3代表Ch烷基或者-(CH2)「NRfRg，其中q为2或者3，及Rf和Rg独立代表H，C1^4烧 基，C3_6环烷基，C3_6环烷基Cy烷基，或者Rf和Rg与它们所相连的氮原子一起代表饱和或 者部分不饱和的任选包含额外的氧或者氮的4 6元杂环，其中所述杂环任选被一个或者 多个Cy烷基取代；或者R3代表-(CH2)r-NH-(CH2) S-RJ，其中r为2或者3，s为2或者3，及Rj为C1^4烷氧基；或者R3代表经碳连接的饱和的4 6元杂环基，所述杂环基包含一个任选被一个或者 多个Cy烷基取代的N。
3.式IA的化合物或者其药用盐 其中R1代表溴，氯或者碘；R2代表环丙基，环戊基，乙氧基，乙炔基，环戊基氧基，硝基，吡咯-1-基，吡啶-2-基， 啼啶-2-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，噻唑-5-基，[1，2，3]_三唑-1-基，[1，2，4]_三 P坐-1-基，吡咯烷-1-基，2，5- 二氢-吡咯-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基甲基，2- ( 二 甲基氨基)乙氧基，甲基磺酰基氧基，3-甲基吡唑-1-基，5-甲基吡唑-1-基，4-甲基哌 嗪"I"基或者3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基；及R3代表甲基，吡咯烷-3-基，(3S)-吡咯烷-3-基，(3R)-吡咯烷-3-基，2-(异丙基氨 基)乙基，3-(异丙基氨基)丙基，3-(二乙基氨基)丙基，3-(环丙基甲基氨基)丙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基，3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基，2-(丙-2-基 氨基)乙基，3-(丙-2-基氨基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙 基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基或者1-甲基哌啶-4-基。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为氯。
5.一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自以下一种或者多种2-氯-N-[[6-(2-(吗啉-4-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-二甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(2-甲基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- (2-羟基乙基-甲基-氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；N-[[6-[2-( 丁-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯甲 酰胺；N- [ [6- [2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(乙基-(2-甲氧基乙基)氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑_2_基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环戊基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2_氯-N-[[6-[2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- (1-苯基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(氧杂环戊烷-2-基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环丁基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(甲基_(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)乙基磺酰基]苯并噻 唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲基丙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-氟乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(哌啶-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(环丙基甲基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(降冰片烷-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- [ (1S，4S) -3-氧杂-6-氮杂二环[2. 2. 1]庚-6-基]乙基磺酰基]苯 并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- (2-(丙-2-基氧基)乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [2- [ (1-甲基环丙基)氨基]乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(2-羟基乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-5-(吡啶-2-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-5-(吡唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2_氯-5-([1，2，3]三唑-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基)苯 甲酰胺；2-氯-5-(吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-环丙基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-5- (2，5- 二氢-吡咯-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-5-环戊基氧基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-5-环戊基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-5-乙氧基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(吗啉-4-基)苯甲酰胺； 2-氯-5- (5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-5- (3-甲基-IH-吡唑-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑_2_基氨甲酰基) 苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺； 甲磺酸4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯基酯； 2-氯-5- (4-甲基哌嗪-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲 酰胺；2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙炔基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺； 2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲 酰胺；2-氯-5-(2-( 二甲基氨基)乙氧基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺；`2，5_氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-5-甲基-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺； 2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5- (1H-1，2，4-三唑-1-基) 苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(噻唑-5-基)苯甲酰胺； 2-氯-5- (1H-咪唑-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-硝基苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(3- 二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-(吡 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-(吡 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-(哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-( 口比 咯-1-基)_苯甲酰胺；N-[[6-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-(批 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(3S)_吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]_5-(批 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [ (3R)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-(吡 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(2-(哌嗪-1-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-( 口比 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-5_(卩比咯-1-基)_苯甲酰胺；N-[[6-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-5-(吡咯-1-基)-苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(丙-2-基氨基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-5-(批 咯-1-基)_苯甲酰胺；2-溴-N-(6-(2-(异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡 咯-1-基)苯甲酰胺；2-碘-N-(6-(2-(异丙基氨基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡 咯-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡咯-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(吡 啶-2-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(吡 咯烷-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗 啉代苯甲酰胺；2-氯-5- (5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N- (6-(3- (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯 并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5- (3-甲基-IH-吡唑-1-基)-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯 并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；甲磺酸4-氯-3- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基 氨甲酰基)苯基酯；2-氯-5-乙氧基-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-环丙基-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲 酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(噻 唑-5-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗啉代苯 甲酰胺；2-氯-N-(6-(3-( 二乙基氨基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(1Η-吡 唑-1-基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗啉代苯甲 酰胺；2-氯-N- (6- (1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5- (1H-吡 唑-1-基)苯甲酰胺；[2，6_ 二氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-溴-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-硝基-苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯基-苯甲酰胺；2_氯-6-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2_氯-4-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2_氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2_氯-3-氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-3，4-二甲氧基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；[2，6_ 二氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4-甲基磺酰基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4-(吗啉-4-基)-苯甲酰胺； 2-氯-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4-(吡唑-1-基)-苯甲酰胺； 2-氯-N-[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4-(卩比咯烷-1-基)-苯甲酰胺；2-碘-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-4- (2，5- 二甲基吡咯-1-基)-N- [ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基] 苯甲酰胺；N-[[6-[2-(氨甲酰基甲氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(2-羟基乙氧基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-[2-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基乙氧基]乙酸； 2-(4_氟苯基)-4_甲氧基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-(4-甲氧基苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-(2_氟苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-(4_氟苯基)-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯氧基-苯甲酰胺； 2-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[(6-乙烯基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-乙基硫基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(苯氧基甲基)苯甲酰胺； 2-甲基硫基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-苯基硫基-苯甲酰胺； N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2-(卩比咯-1-基)-苯甲酰胺； 2-乙基磺酰基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]_2-(丙-2-基)-苯甲酰胺； N_[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基磺酰基氧基)苯甲酰胺；2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-5-氨磺酰基-苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(哌啶-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(l-(丙-2-基)-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-乙基-N-[ (6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(1-乙基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[l-(环丙基甲基)-哌啶-3-基]磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[l_(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [3-(丙-2-基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-(吗啉-4-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；N- [ [6- [3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-氯丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-(吡咯烷-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2_氯-N-[[6-[3-(1，1_ 二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(环丙基甲基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3- 二乙基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-(环丙基甲基)吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-羟基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；5_溴-2-氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(l-(丙-2-基)吡咯烷-3-基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(1-乙基吡咯烷-3-基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-乙基吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(l-甲基-哌啶-3-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- (1-甲基吡咯烷-3-基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-(丙-2-基)吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[[(2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(3S)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(3R)-吡咯烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(1-乙基-哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(l-(丙-2-基)-哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[l-(环丙基甲基)氮杂环丁烷-3-基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N--[[6--(哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-4，5- 二氟-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N--[[6-_(吡啶-2-基甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；`2，4-二氯-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N--[(6-_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-4-硝基-苯甲酰胺；2-氯-N--[(6-_甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-氯-N--[[6-_[[1-(环丙基甲基)_哌啶-4-基]磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；N-[ [6-(氮杂环丁烷-3-基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(l-甲基哌啶-4-基)磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(l-乙基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲 酰胺；2-氯-N-[[6-(l-(丙-2-基)氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(吡啶-3-基甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(1H-咪唑-2-基甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(2-(吡啶-2-基)乙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(3-(咪唑-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2_氯-6-氟-3-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 6-氯-2-氟-3-甲基-N-[(6-甲基磺酰基苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯4-[[6-[3-[(35，51 )-3，5-二甲基哌嗪-1-基]丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；N-[[6-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-2-氯-苯甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [3- (4-(丙-2-基)哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2_氯-N-[[6-[3-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲 酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-(3-二甲基氨基丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N- [ [6- [3- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基] 氨甲酰基]苯甲酰胺；4-[3-[2-[(2_氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基丙基]哌嗪-1-羧 酸叔丁酯；2-氯-N-[[6-(3-(哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-[4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基]丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(3-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯 甲酰胺；2-氯-N-[[6-(4- 二乙基氨基丁基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰 基]-4-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酰胺；N-[3-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基环丁基]氨基甲酸叔丁酯；N-[ [6- (3-氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯-苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(3-甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(3-二甲基氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 4_ [[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基甲基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯；4-[2-[2-[(2-氯苯甲酰基)氨甲酰基氨基]苯并噻唑-6-基]磺酰基乙基]哌啶-1-羧 酸叔丁酯；2-氯-N-[[6-(哌啶-4-基甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-5-乙炔基-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[2-(哌啶-4-基)乙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-N-[[6-[3-(2-甲氧基乙基氨基)环丁基]磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基] 苯甲酰胺；N- [ [6- (3-乙酰氨基环丁基)磺酰基苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]-2-氯苯甲酰胺； 2-氯-N- [ [6-(异丙基氨磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-(6-(1-(异丙基氨基)-2-甲基丙-2-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)苯甲酰胺；2-氯-5-乙基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺；5-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺；(S)-2-氯-5-((l-异丙基哌啶-3-基)甲氧基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N-[ (6-氨磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(甲基氨磺酰基)_1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N-[[6-(2-羟基乙基氨磺酰基)_1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； 2-氯-N- [ [6- ( 二甲基氨磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨甲酰基]苯甲酰胺； (R)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；4-(4_氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯基)哌 嗪-ι-羧酸叔丁酯；(S)-2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并M噻 唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5- (4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基 氨甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-5-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪基)丙基磺酰 基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；· 2-氯-5-碘-N-(6-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基磺酰基)苯并M 噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；·2-氯-5- (3- ( 二乙基氨基)吡咯烷-1-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基 氨甲酰基)苯甲酰胺；·2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-3- (1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；·2，4-二氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；·2-氯-4-甲氧基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基 氨甲酰基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；·4-(4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基)哌 啶-1-羧酸叔丁酯；·2-氯-5-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)苯甲酰胺；·2-氯-N- (6- (2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨 甲酰基)-5_吗啉代苯甲酰胺；·2-氯-N- (6- (1-(异丙基氨基)-2-甲基丙-2-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；·2-氯-5-(3- ( 二甲基氨基)吡啶-2-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基 氨甲酰基)苯甲酰胺；·3-(4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基)吡 咯烷-ι-羧酸叔丁酯；·2-氯-N- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(吡咯烷-3-基氧基) 苯甲酰胺；·2-氯-5- (1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲 酰基)苯甲酰胺；·2-氯-5-(6- ( 二甲基氨基)吡啶-2-基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并M噻唑-2-基 氨甲酰基)苯甲酰胺；·3-(4-氯-3-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基氨甲酰基)苯氧基)氮 杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；·5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-氯-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)苯甲酰胺；·2-氯-4-氟-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；·2-氯-4-甲氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺；·2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基-N- (6- (1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基 氨甲酰基)苯甲酰胺；·2-氯-5- (1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)-N- (6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；.2，4-二氯-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗 啉代苯甲酰胺；.2,4- 二氯-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-4-甲基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-4-乙氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.4-(2-(3-(2-氯-4-甲氧基-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰基)脲基)苯并[d]噻唑-6-基 磺酰基)哌啶-ι-羧酸叔丁酯；.2-氯-4-甲氧基-N-(6-(哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-4-甲氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-4-甲氧基-5-(5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N-(6-(l-甲基哌啶_4_基磺酰基) 苯并M噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；.2_氯_5-(( 二甲基氨基)甲基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺；.2_氯-4-异丙氧基-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5-(1Η-吡唑-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-5- (3- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-N- [ (6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基) 氨甲酰基]苯甲酰胺；.2-氯-5- (3- 二甲基氨基-哌啶-1-基)-N- [ (6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑_2_基) 氨甲酰基]苯甲酰胺；或者.2-氯-5- (3- 二甲基氨基环丁氧基)-N- [ (6-甲基磺酰基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨甲 酰基]苯甲酰胺。
6. 一种化合物或者其药用盐，所述化合物选自以下一种或者多种 2-氯-5-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-N-(6-(甲基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺；.2-氯-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-(批 咯烷-1-基)苯甲酰胺；.2-氯-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗 啉代苯甲酰胺；.2-氯-5- (5-甲基-IH-吡唑-1-基)-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪基)丙基磺酰基)苯 并噻唑-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺；.2-氯-5-乙氧基-N- (6- (3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲 酰基)苯甲酰胺；.2-氯-N- (6- (1-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-5-吗啉代苯甲酰胺；2-氯-5-乙炔基-N-[[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基]苯并噻唑-2-基]氨 甲酰基]苯甲酰胺；2-氯-5-乙基-N-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺；2-氯-N- (6- (2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基磺酰基)苯并M噻唑-2-基氨 甲酰基)-5_吗啉代苯甲酰胺；2-氯-4-氟-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5- (1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；或者2-氯-4-甲氧基-N-(6-(l-甲基哌啶-4-基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基氨甲酰 基)-5_吗啉代苯甲酰胺。
7.权利要求1 6中任一项的化合物作为药物的用途。
8.权利要求1 6中任一项的化合物，其用于治疗肥胖症或者体重过重，用于预防体重 增加，用于调节食欲和/或者饱满感、进食障碍，用于治疗糖尿病，用于治疗代谢综合症，用 于治疗帕-魏二氏综合症，用于治疗由癌症或者充血性心力衰竭所致的恶病质，用于治疗 由衰老、AIDS、慢性肝衰竭或者慢性阻塞性肺病所致的消瘦。
9.权利要求1 6中任一项的化合物，其用于治疗肥胖症或者体重过重，预防体重增 加，调节食欲和/或者饱满感、进食障碍，及治疗糖尿病
10.权利要求2 4或者6中任一项的化合物，其用于治疗肥胖症或者II型糖尿病。
11.一种药物制剂，其包含权利要求1 6中任一项的化合物或者其药用盐及与之相混 合的药用辅料、稀释剂和/或者载体。
12.权利要求1 6中任一项的化合物与另一种可用于治疗肥胖症和/或者糖尿病的 治疗剂的组合。
13.制备权利要求1 6中任一项的化合物的方法，其包括a)使式(II)的苯甲酰胺 其中R1、! 2、R4和m如上所定义，在草酰氯存在下，任选在惰性溶剂存在下，任选在碱存在下，任选在路易斯酸存在下， 在范围为80 150°C的温度，与式(III)的胺反应 其中R3如上所定义， 得到式⑴的化合物；或者 b)使式(IV)的化合物 其中R1、! 3、R4和m如上所定义，任选在惰性溶剂存在下，在范围为环境温度至溶剂沸点的温度，与胺反应，得到式(I) 的化合物；或者c)使式(V)的化合物 其中R1、! 3、R4和m如上所定义，任选在惰性溶剂存在下，在范围为80 150°C的温度，与胺反应，得到式⑴的化合物；或者d)使式(VI)的氨基甲酸酯 (VI)其中R3如上所定义，任选在惰性溶剂存在下，在碱存在下，在范围为环境温度至150°C的温度，与式(II)的 苯甲酰胺反应，得到式(I)的化合物；或者 e)使式(VII)的化合物 (VII)在草酰氯存在下，与式(II)的苯甲酰胺反应，然后任选在惰性溶剂存在下，在范围为 50 150°C的温度，与胺反应，得到式(I)的化合物；或者 f)使式(VIII)的化合物 (VIII)其中R1、! 2、R4和m如上所定义，任选在惰性溶剂存在下，在范围为环境温度至150°C的温度，与胺反应，得到式⑴的 化合物；或者g)使式(IX)的化合物 (IX)在草酰氯存在下，与式(II)的苯甲酰胺反应，然后任选在惰性溶剂存在下，在范围为 80 150°C的温度，与胺反应，得到式(I)的化合物；或者 h)使式⑴的化合物 (X)其中R1、! 2、R4和m如上所定义，任选在惰性溶剂存在下，在范围为80 150°C的温度，与式(XI)的胺反应 (XI)其中Rx和Ry如上所定义，得到式(I)的化合物，其中R3代表-(CH2)2-NRxRy，及R1U^Hn Ry如上所定义;或者i)使式⑴的化合物，任选在惰性溶剂存在下，在范围为0°C至溶剂沸点的温度，与醇 或者其醇盐反应，当使用所述醇时还在碱存在下，得到式(I)的化合物；或者j)使式⑴的化合物，任选在惰性溶剂存在下，在范围为环境温度至150°C的温度，与 碱或者水解剂反应，得到式(I)的化合物；或者 k)使式(XII)的化合物 其中R2、R3、R4和m如上所定义，任选在添加剂存在下，任选在惰性溶剂存在下，在范围为80 铜⑴和配体反应，得到式⑴的化合物。150°C的温度，与碘化亚
全文摘要
式I的化合物或者其药用盐，其中R1、R2、R3、R4和m如说明书中所描述，其用于肥胖症和/或者糖尿病的治疗。
文档编号C07D417/14GK101883762SQ200880118741
公开日2010年11月10日 申请日期2008年10月8日 优先权日2007年10月10日
发明者克莱夫·格林, 威廉·麦考尔, 杰克·M·艾伦, 格雷姆·R·罗布, 罗杰·J·巴特林, 詹姆斯·M·伍德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司