专利名称：5-(2-乙基-二氢-1h-茚-2-基)-1h-咪唑及其盐的制备方法
技术领域：
本发明提供了用于制备5-(2-乙基-2，3- 二氢-IH-茚_2_基)_1Η_咪唑(国际 非专属名称-“阿替美唑(Atipamezole) ”)和其盐，特别是其药学上可接受的盐，即强效的 选择性α 2-受体拮抗剂的方法和中间产物。
背景技术：
EP 0310745Β (FARM0S 0Υ) 1989. 04. 12.公开了通过两种合成路线来制备 5-(2-乙 基-2，3- 二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑的盐。第一种合成路线使用2-乙酰基-1-茚酮作为原料，在碳酸钠存在下使用含溴乙烷 的丙酮将其烷基化成为2-乙酰基-2-乙基-1-茚酮。在乙醇中用溴来溴化乙酰基，并通过 在甲酰胺中加热成为咪唑。随后，在2Ν盐酸中，在负载10%钯的碳存在下，使中间产物氢 化。在相同专利中公开的第二种合成路线如下将2，3- 二氢-IH-茚-2-羧酸甲酯作 为原料，其是通过在硫酸存在下将2，3- 二氢-IH-茚-2-羧酸进行甲基化来制备。将2， 3- 二氢-IH-茚-2-羧酸甲酯与N-异丙基环己酰胺和溴乙烷反应得到2，3- 二氢-2-乙 基-IH-茚-2-羧酸，随后加入亚硫酰氯，并获得2，3- 二氢-2-乙基-IH-茚-2-甲酰氯。 在随后步骤中，含乙氧基续丙二酸乙酉旨(ethoxymagnesiummalonic acid ethyl ester) 的干燥乙醚加入2，3- 二氢-2-乙基-IH-茚-2-甲酰氯中，并用硫酸处理反应混合物，获得 1- (2，3- 二氢-2-乙基-IH-茚-2-基)乙酮，随后在二氯甲烷中搅拌此中间产物，并加入溴 以得到新的中间产物2-溴-1- (2，3- 二氢-2-甲基-IH-茚-2-基)乙酮，随后向其中加入 甲酰胺和盐酸得到5-(2-乙基-2，3- 二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑的粗产物。最后步骤 包括使用负载10%钯的碳来氢化5-(2_乙基-2，3- 二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑的粗产 物。EP 0247764B (ORION- YHTYMA 0Y) 1987. 02. 12.公开了以下制备 5- (2-乙 基-2，3-二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐的方法。此方法始于α，α，- 二溴邻二 甲苯与4-戊烯-2-酮的反应，以获得1-(2，3_ 二氢-2-乙烯基-IH-茚-2-基)乙酮。将 获得的中间产物溴化，例如，用溴进行溴化，将二氯甲烷用作溶剂，获得2-溴-1-(2，3-二 氢-2-乙烯基-IH-茚-2-基)乙酮，其随后与过量的甲酰胺反应得到4(5)-(2，3_ 二 氢-2-乙烯基-IH-茚-2-基咪唑盐酸盐。作为最后的步骤，将乙烯基催化加氢成乙基，得 到产物4 (5)-(2，3-二氢-2-乙基-IH-茚-2-基)咪唑。WAI，Wonf等人公开了用于获得5-(2_乙基_2，3_ 二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪 唑的另一种合成路线(WAI，Wonf et al. A Concise Synthesis of Atipamezole. Synthesis. 1995，no. 2，p. 139-140)。通过在80°C和相转移的条件下使用含NaOH和四丁 基溴化铵的甲苯/水的方式，将α，α ’-二溴邻二甲苯用乙酰丙酮环化得到不稳定的二乙 酰基衍生物，其可能发生裂解得到2-乙酰茚满。用碘乙烷和叔丁醇钾将2-乙酰茚满烷基化得到2-乙酰基-2-乙基茚满，然后用Br2溴化得到2-溴乙酰基-2-乙基茚满。最后，在 160°C下使用甲酰胺将此化合物环化(也形成少量2-乙基-2-(4-噁唑基)茚满，但易于被 消除)；环化也可在液氨下使用甲脒进行。虽然用乙酸甲脒替代甲酰胺消除了噁唑的形成，但其不能增加最后步骤中阿 替美唑的产量(< 30 % )WAI, ffonf, et al. A Concise Synthesis ofAtipamezole. Synthesis. 1995，no. 2，p.139—140。
发明内容
在二氯甲烷中用溴使酮溴化的反应缓慢，并导致许多副产物的生成；在160°C使用甲酰胺将溴酮转化为阿替美唑时，形成的阿替美唑为少量产物。此反 应的主产物是噁唑。描述此反应的EP 0310745B (FARM0S 0Y) 1989. 04. 12.并未提及任何噁 唑的生成，且未公开此反应的产量。本发明提供了可用于制备阿替美唑的方法。本发明进一步提供了可用于制备阿替 美唑的中间产物和可用于制备该中间产物的方法。并且，对本领域技术人员显而易见的是 此新方法为已知方法无法获得的阿替美唑的新类似物，以及茚满-1，3- 二酮的新衍生物提 供了便利途径。本发明通过顺序组合由1-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛起始的四个步骤来实现上 述目的(a)将苯酞与1-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛(I)缩合，以此制备2_(1_三苯甲 基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)；(b)使用碘乙烷使2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮烷基化，以 制备2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)；(c)通过酸水解去除2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮 中的三苯甲基，得到去保护的2-乙基-2-(1Η-咪唑-2-基)茚满-1，3-二酮(IV)；(d)通过催化加氢还原步骤(c)的产物，以形成所需的5-(2_乙基-2，3-二 氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐(V)。在本发明的另一方面，提供了用于制备阿替美唑和其类似物的有价值的新的中间 产物，以及茚满-1，3-二酮的新衍生物，即2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二 酮(II)和2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)。反应路线1例樣F1[着樣 本方法包括以下优点1.我们已经发现用于获得5-(2-乙基-2，3-1H-茚-2-基)-IH-咪唑的基本方法， 此方法中没有任何溴化步骤，因此防止溴化副产物的可能性；2.与以上引述的专利文献相比，本方法提供了更高的产率。3.此方法适于无需特殊装置的大规模生产。用于将商购1-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛⑴与苯酞缩合以形成2-(1_三苯 甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)的条件类似于合成4-(茚满-1，3-二酮基) 吡啶所用的那些条件(J. Org. Chem. 1971，vol. 36，p. 1563)。令人惊奇地，大量1_三苯甲 基-IH-咪唑-4-甲醛⑴如期反应，并以大于67%的产率产生2-(1-三苯甲基-IH-咪 唑-4-基)茚满-1，3-二酮(II)。乙酸乙酯和二氧六环均可用作反应介质。将碳酸钾作为碱性试剂，在沸腾的丙酮中由碘乙烷将(II)烷基化。2-乙 基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮(III)以大于67%的产率形成，且 通过将其浓缩并用水稀释可很容易地从丙酮溶液中分离。在从甲醇或乙醇中结晶后获得高 纯度的(III)。通过酸水解去除2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮的 三苯甲基，从而得到去保护的2-乙基-2-(1Η-咪唑-2-基)茚满-1，3- 二酮。将(IV)还原为5-(2-乙基-2，3-二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐(V)的反 应在具有Pd/c催化剂的加氢装置中，在氢气压力下和HCl溶液中进行。反应在可变的压力和温度条件下进行，但优选约3巴的压力和约80-85°C的温度。在去除催化剂后，产物以大 于77%的产率可低温结晶得到，其还可通过额外的结晶得到纯化。通过参照以下非限制性实施例来更详细地描述本发明。实施例11-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛的制备将1-三苯甲基-4-碘咪唑(87. 3g，0. 200mol)加入在四颈圆底烧瓶内搅拌的二氯 甲烷(525ml)中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和用于将氩气引入 反应混合物中的管。将反应混合物冷却至10°C，在此温度和氩气气氛下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃 溶液(112ml，0.213mol)。在加入异丙基氯化镁后，将反应混合物加热至20°C。将N，N-二甲基甲酰胺(47ml，0. 608mol)加入四颈圆底烧瓶内的二氯甲烷(300ml) 中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和用于将氩气引入反应混合物中 的管。将反应混合物搅拌并冷却至(_5) °C，并将以上制备的咪唑格氏衍生物(Grignard derivative)溶液加入至反应混合物。将反应混合物在(_5) °C下搅拌半小时，并随后在 20°C下搅拌10小时，此时将10%氯化铵水溶液(300mL)加入至反应混合物中。用二氯甲烷(550mL)提取含水层。分离有机层并用饱和氯化钠溶液清洗，随后将 有机层与无水硫酸镁搅拌2小时。通过过滤分离出硫酸镁沉淀。通过减压蒸除溶剂。将乙醇(200mL)加入至蒸馏残留物中，并将反应混合物冷却 至(_5) °C，持续2小时。通过过滤分离出沉淀。将获得的中间产物1-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛减压干 燥。产量是 56. 6g(73. 2% )。实施例22-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮的制备将1-三苯甲基-IH-咪唑-4-甲醛(120g，0. 319mol)和苯酞(42. 8g,0. 319mol) 加入在四颈圆底烧瓶内搅拌的乙酸乙酯(IOOOmL)中，此四颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、 温度计、滴液漏斗和回流冷凝器。同时，将甲醇钠(51.7g，0. 957mol)加入至另一容器内冷却的甲醇(500mL)中。随后，在60°C下将甲醇钠的甲醇溶液加入至反应混合物中，并在此温度下加热3 小时，随后冷却至30°C，此时通过减压蒸馏去除溶剂。将蒸馏残留物倒入水中，并加入盐酸水溶液至pH = 4-5。过滤出橙褐色固体沉淀 物，并将2-(1_三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮的粗产物在过滤器上用水清洗。用乙醇重结晶该2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮粗产物后， 2-(1_三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3- 二酮中间产物的产量是97. 4g(67. 2% )，熔 点为 213°C -215°C。实施例32-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮的制备将中间产物2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮(79. 4g， 0. 175mol)、碳酸钾(72. 5g，0. 875mol)和碘乙烷(71ml,0. 522mol)加入到在4升玻璃反应 器内搅拌的丙酮(1300mL)中，此4升玻璃反应器安装了机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。将反应混合物加热回流7小时，随后冷却至20°C并过滤。用丙酮清洗过滤器上的无机残留物。将滤液真空浓缩并倒入水中。将混合物在20°C下搅拌，滤出黄红色固体沉淀物，在过滤器上用水清洗2-乙 基-2-(l-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3- 二酮粗产物。用乙醇重结晶2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满_1，3_ 二酮粗产物 后，2-乙基-2- (1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3- 二酮的产量是43. 6g (50. 9% ), 熔点为 196-197 °C。实施例42-乙基-2_(1H-咪唑-1-基)茚满_1，3_ 二酮的制备将2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满 _1，3_ 二酮(93.4g，0. 193mol) 加入在三颈圆底烧瓶内搅拌的2N盐酸(650mL)中，此三颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、温 度计和回流冷凝器。将混合物在100°C下加热3小时。随后将反应混合物冷却至25°C，然后将反应混合物过滤以去除三苯基甲醇。将滤 液冷却并加入20%氢氧化钠(276ml)。将沉淀物通过过滤分离并用水(700ml)清洗。将所得中间产物2_乙基_2_ (1H-咪 唑-4-基)茚满-1，3-二酮减压干燥。白色结晶2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1， 3- 二酮的产量是 35. 7g(76. 2% )0实施例55-(2-乙基-2，3- 二氢-IH-茚_2_基)-IH-咪唑盐酸盐粗产物的制备将2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满 _1，3_ 二酮(26. 8g，0. 056mol) 加入到在三颈圆底烧瓶内搅拌的5N盐酸(200mL)中，此三颈圆底烧瓶安装了机械搅拌器、 温度计和回流冷凝器。将混合物在100°C下加热3小时。随后将反应混合物冷却至25°C，然后将反应混合物过滤以去除三苯基甲醇。用5N 盐酸(IOOmL)清洗过滤器上的三苯基甲醇滤饼。将滤液与活性碳混合并搅拌10分钟；通过 过滤分离出活性碳。获得2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮盐酸盐的盐酸溶 液。将钯催化剂(1. 4g的10% Pd/C)悬浮在2-乙基_2-(1Η_咪唑_4_基)茚满_1， 3_ 二酮盐酸盐的盐酸溶液中。将所得悬浮液倒入加氢釜中。向加氢釜中供氢至3.0巴。将 反应混合物搅拌并加热至80-85°C。通常加氢时间是6小时。在加氢后，将反应混合物过 滤以去除催化剂。将滤液冷却至(_5) °C，通过过滤分离沉淀。将所得5-(2-乙基-2，3-二 氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐粗产物在50°C减压干燥，得到白色粉末，产量是3. 7g。或者，将反应混合物的滤液在真空下浓缩至接近干燥。将丙酮(50mL)加入至搅拌 的反应混合物中，并随后通过减压蒸馏去除溶剂。将另一份丙酮(40mL)加入反应混合物 中。将反应混合物冷却至0°C，持续4小时。将悬浮液过滤；用丙酮清洗过滤器上的粗产物。实施例65-(2-乙基-2，3-二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐的制备将5-(2-乙基-2，3-二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐粗产物(12. 5g)加入 到在三颈圆底烧瓶内搅拌的乙腈(162ml)和水(14ml)中，此三颈圆底烧瓶安装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。将反应混合物在75-80°C下搅拌，将反应混合物过滤，并将滤液冷却至0_5°C。将沉淀物通过过滤分离，并用丙酮(50mL)清洗过滤器上的滤饼。将5_(2_乙基_2， 3- 二氢-IH-茚-2-基)-IH-咪唑盐酸盐在80-90°C减压干燥，得到无色结晶粉末，产量是 9. 8g(77. 3% )。
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权利要求
一种用于制备式(V)的5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐的方法，包括以下步骤a)将1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛与苯酞缩合，以形成2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮，b)使用碘乙烷将步骤(a)的产物烷基化，以形成2-乙基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮，c)通过酸水解从步骤(b)的产物中去除三苯甲基，以形成2-乙基-2-(1H-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮，d)通过催化加氢还原步骤(c)的产物，以形成所需的5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑盐酸盐。FPA00001148723500011.tif
2.如权利要求1所述的方法，其中所述步骤a)在存在甲醇钠的甲醇溶液的条件下，在 选自乙酸乙酯的有机溶剂中进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述步骤b)使用碘乙烷和碱金属碳酸盐如碳酸 钾将式(II)的化合物烷基化来进行。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述步骤c)通过使用盐酸来进行。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述步骤d)通过在Pd/C催化剂存在 下使用盐酸溶液催化加氢来进行。
6.2- (1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3- 二酮。
7.2-乙基-2-(1-三苯甲基-IH-咪唑-4-基)茚满-1，3-二酮。
全文摘要
本发明提供了用于制备5-(2-乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-1H-咪唑及其盐，特别是其药学上可接受盐的改进的高效方法。
文档编号C07D233/58GK101889003SQ200880119416
公开日2010年11月17日 申请日期2008年12月3日 优先权日2007年12月5日
发明者伊内西·雷内, 津特拉·穆切尼斯, 维耶斯图尔斯·卢西斯, 阿尔曼茨·桑德森斯 申请人:格林代克斯联合股份公司