专利名称：用作免疫佐剂的糖脂的类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为NKT细胞(天然杀伤T-细胞)配体的糖脂类似物、它们的制备方 法和利用它们作为免疫佐剂来增加疫苗接种后的抗体滴度水平的方法。
背景技术：
最近发现糖脂有许多不同的免疫学特性。其中，已证明当由⑶1分子呈递时它们 可用作抗原，以及当与疫苗组合给予时它们可改善免疫应答。CDl分子是功能上类似于熟知的主要组织相容性复合体(MHC)分子的高度保守性 抗原呈递蛋白质家族。MHC蛋白呈递肽，而CDl蛋白结合各种脂质和糖脂并将它们展示于T 淋巴细胞。在人中，各种⑶1同种型根据序列相似性分类为组I (⑶la，b，c和e)和 组 II(CDld) [Calabi, F. ；Jarvis, J. M. ；Martin, L. ；Milstein, C, Two classes ofCDlgenes (两类 CDl 基因)，Eur. J. Immunol. 1989，19，(2)，285-92]。人 CDla[Zajonc， D.M.等，Nat. Immunol. (2003), 4,808-815],hCDlb [Gadola, S. D.等，Nat. Immunol. (2002)， 3，721-726]、hCD Id [Koch, Μ.等，Nat Immunol (2005)，6，819_拟6]和小鼠 CDld (mCDld) [Zeng, Ζ. -H.等，Science (1997)，277，339-345 ；Zajonc, D. Μ.等，J. Exp. Med. (2005)，202， 1517-1526](其中一些与它们各自的配体形成复合物)的晶体结构揭示了它们各自的结合 沟拓扑结构中有何不同从而使得它们具有(不同)配体特异性程度，但仍维持呈递各种抗 原性脂质的能力。具体地说，mCDld显示总体折叠类似于I类MHC蛋白。α -链折叠成3个结构域 (α 1，α 2和α 3)并与β 紧密结合。膜远端α 1和α 2结构域形成结合沟，其由8股反向 平行β-片层构成，其间贯穿着两条反向平行的α-螺旋[Zeng，Z.-H.等kience (1997)， 277，339-345]。mCDld还显示能在位于结合沟中，称为A’和F’的两个疏水袋中容纳长脂质 尾。此外，hCDlb和hCDla的结构显示当加载了抗原性糖脂时，CDl在疏水性沟中结合脂质 部分，而使亲水性糖部分可用于接触T-细胞受体。哺乳动物和分枝杆菌脂质已知由人CDla、CDlb, CDlc和CDld呈递[Porcelli， S. Α.和 Modlin, R. L. (1999) Annu. Rev. Immunol. 17，297-329]。α -半乳糖神经酰胺 (α -GalCer)是在海洋海绵(Agelas mauritianus)中发现的脂质，其是迄今为止最广泛 研究的⑶Id配体。当α-GalCer结合⑶Id时，其刺激小鼠中的Va Hz天然杀伤T细胞 (Va 14z NKT细胞)和人同源V a 24zNKT细胞快速产生Thl和Th2细胞因子，现在将其视作 模型抗原。然而，其在哺乳动物中的生理意义尚不清楚，因为不知道为何海洋生物的α-半 乳糖神经酰胺是如此强效的激动剂。a -GalCer
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是具有10-30个碳的未取代烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y是任选取代的C2亚烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，-Y-Z是
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，Z是-0-R1，而R1是C4-C20烃基。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，Z是-0-R1，而R1是(CH2) m-0-Rlb，其中m是1-6，Rlb是C1-C16烷基、环烷基或环烷基烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，R2、R3、R4和R5各自是H。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组化合物13、14、15 和16。
9.一种免疫原性组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物和抗原。
10.一种提高抗原引发的免疫应答的方法，包括给予接受该抗原的对象有效量的式I 所示化合物或其药学上可接受的盐
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗原和式I所示化合物同时或在同一天给予。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗原选自细菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、原生动物抗原和肿瘤相关抗原。
全文摘要
本发明提供增加各种抗原引发的免疫应答的α-半乳糖基神经酰胺类似物。还提供利用这种化合物增加疫苗效力的方法。
文档编号C07H1/00GK102066394SQ200880119643
公开日2011年5月18日 申请日期2008年10月10日 优先权日2007年10月12日
发明者路易吉·潘扎 申请人:路易吉·潘扎