专利名称：嘧啶取代的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。更具体地，本发明涉及2_(吗 啉-4-基)、6_ (嘧啶-5-基)取代的嘌呤衍生物，其制备方法，含这些化合物的药物组合物 以及这些化合物在治疗某些激酶相关疾病/病症的用途。
背景技术：
对激酶抑制剂的研究已经证实是研制有用的药学活性物质富有成效的领域。激 酶或者称为磷酸转移酶，是能够在称作磷酸化过程中将磷酸酯基团从高能供体分子(例如 ATP)转移到特定靶分子(通常称作底物)的酶。最大一组激酶中的一种是能作用于并修饰 特定蛋白质活性的蛋白激酶。因为这种活性，这些激酶参与许多细胞过程，例如在信号转导和使细胞投入新陈 代谢中的生物化学反应。某些细胞信号转导过程在许多医疗状态中至关重要，因此对特定 细胞信号转导过程的有效抑制提供了停止这些病症发展的可能性。因此，激酶成为对医疗 化学医师有吸引力的靶点，激酶抑制剂的方案潜在地提供了对特定信号转导过程的控制， 从而控制特定医疗状态。一类在体内与不良医疗状态相关的激酶家族是激酶的磷酸肌醇3-激酶(PI3)家 族，它们参与许多细胞事件，例如细胞迁移、细胞增殖、致癌性转化、细胞存活、信号转导和 蛋白质细胞内运输。该激酶家族近来一直是许多研究的重点，这些研究致力于研制针对各 种适应征的治疗，例如增殖性疾病，如癌症、免疫和炎性疾病，由过度血管新生和移植排斥 导致的疾病。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族是产生磷脂酰肌醇“第二信使”的一类酶。这些脂 质随后参与各种生理学过程。在哺乳动物细胞中，已将PI3K大家族分成三类，称作I类、 II类和III类，它们在分子结构和底物特异性方面各有其自己的特性。优选在体内底物中 的I类PI3K是磷脂酰肌醇_4，5 二磷酸酯，可以磷酸化，产生磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸 酯。这些可进一步再划分为IA类和IB类PI3K。IA类酶包括与任何一种“调节”亚单位 (p85a，p85 0或p55y)复合的任何一种“催化”亚单位(pllOa，pllO0或pi 10 8)。只 存在一个IB类PI3K酶，并由pllOy催化亚单位和plOl调节亚单位构成。还有三个II类 PI3K(CII a，CII 3 和 CII Y)和一个 III 类 PI3K(Vps34)。I类PI3K是该家族中最被了解的成员，是细胞内信号转导网络的关键参与者，所 述网络整合了许多生长因子引发的各种信号。IA类酶被酪氨酸激酶(如，生长因子受体)、 抗原受体和细胞因子受体活化，而IB类酶被“G蛋白偶联受体”(GPCR)活化。PI3K对活化 作出响应，产生脂质第二信使，它们结合和活化在独特的信号转导路径中的特定蛋白。信号 转导路径保持活性，直到磷酸酶，特别是致癌基因PTEN使PI3K脂质第二信使脱磷酸。PI3K信号转导路径通过对各种生理学过程的调控，对细胞生长和存活的许多方面 是重要的，这些过程包括细胞周期进程、分化、转录、转播和凋亡作用。PI3K路径的组成型活 化参与各种癌的发病机理和进程，目前快速积累了大量证据明确表明PI3K信号在癌中频繁失去控制。认为PI3K信号的频繁失控以两种不同方式发生。第一种是由活化基因突变、 扩增和对PI3K或活化PI3K的上游受体的过度表达导致的PI3K信号增加。例如，ΡΙ3Κα催 化亚单位被扩增，并在卵巢癌和子宫颈癌中过度表达。类似地，活化ΡΙ3Κ的上游受体酪氨 酸激酶通常突变，扩增和过度表达，如EGFR在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中。此外，在ΡΙ3Κ下游因子的活化也影响到ΡΙ3Κ路径的失控，如Akt/PKB (蛋白激酶 B)在乳腺癌、胰脏癌和卵巢癌中过度表达和活化。此外，参与PI3K活化的Ras家族成员也 频繁发生突变，例如在结肠直肠癌和胰腺癌中。PI3K失控的第二种机制涉及肿瘤抑制剂磷 酸酶PTEN的损失，在许多攻击性脑肿瘤、子宫内膜和乳腺癌以及黑素瘤中发生。一种通过PI3激酶家族介导的特定细胞信号路径是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/ Akt路径。这种路径很重要地涉及细胞存活调控，并且是生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)下 游的主要信号组分。生长因子RTK控制IA组PI3K，这是包括p85调控亚单位和pllO催化 亚单位的杂二聚物。小的GTPase Ras也可以募集并通过与pllO直接结合来活化PI3K。在 细胞膜上，PI3K催化产生脂质第二信使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)。然后，PIP3 通过与它们的血小板_白细胞C激酶底物-同源(PH)结构域结合募集其他下游分子-特别 是丝氨酸_苏氨酸激酶Akt和PDK1。在膜上，Akt通过在其活化回路中苏氨酸308被PDKl 磷酸化而活化。Akt羧基端的丝氨酸473的另外磷酸化导致其完全活化。而Akt调控各种 目标蛋白，其中一种是哺乳动物雷怕霉素靶蛋白(通常称作mTOR)。严格调控细胞中PIP3 水平，几种脂质磷酸酶的作用是快速除去PIP3。特别感兴趣的是磷酸酶PTEN，它们将PIP3 转化回到PIP2，因此停止PI3K信号转导。PI3K-Akt信号转导路径调控许多正常细胞过程， 包括细胞增殖、存活、生长和活力-这些过程对于肿瘤发生是至关重要的。还深入研究PI3K/Akt路径在肿瘤生成中的作用，在许多癌症中大多数路径组分 发生突变或表达改变。在一些人卵巢癌的情况发生PllO的基因扩增，在卵巢癌、乳腺癌和 结肠癌中发现Akt扩增。此外，在卵巢癌和结肠癌中已经确定了 p85的活化突变。最重要 的是确定PTEN为人的主要肿瘤抑制剂，PTEN基因的功能缺失突变在散发性恶性胶质瘤、黑 素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌中极为普通，大部分的乳腺癌、肺癌和淋巴瘤也具有PTEN突 变。因此，通过各种机理，高百分比的人癌症具有活化的PI3K信号转导。很明显，mTOR对 由PI3K和Akt诱发的致癌性转化非常重要。除了上述具有说服力的相关数据，对癌症中失控的PI3K信号的直接证据得自小 鼠基因模型。例如，具有PI3K的组成性激活p85调控亚单位的小鼠与p53-敲除小鼠杂交 时，这种小鼠会患恶性淋巴瘤。此外，逆转录病毒引入Akt和Ras在小鼠中导致恶性胶质瘤。 综合考虑，这些数据提供以PI3K为目标的新颖抗癌方案进展的有力证据。近期对PI3K抑 制剂的关注集中在目前开发的证明对动物模型具有抗肿瘤活性的许多化合物。最先进的化 合物处于I期临床试验的评价阶段。因此，预期为PI3K抑制剂的化合物显示有益的生物活 性，因为PI3K抑制剂具有阻断PI3K/Akt信号路径的可能性，从而形成对参与这种路径失控 的疾病治疗基础。此外，PI 3-激酶同种型(isoform)pll0 5 ^PpllOy调控免疫和炎性响应的不同 方面。因此，人们对PI 3-激酶信号在免疫和炎性疾病以及移植排斥范围的作用有很大兴 趣。引起人们注意的另一个领域是丝氨酸/苏氨酸激酶。引起人们注意的丝氨酸/苏氨酸激酶是mTOR。mTOR是289kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，是PI3K-类激酶，将促有丝分裂的刺激素 和营养状况与细胞生长和分裂关联。为了解雷怕霉素作用机理进行的研究中发现mTOR。雷 怕霉素进入细胞后，雷怕霉素结合到其细胞内靶标FKBP12，然后该复合物结合mTOR并特异 性抑制mTOR。因此，mTOR也称作FKBP-RAP关联蛋白(FRAP)、RAP FKBP12靶标(RAFT1)和 RAP靶标(RAPT1)。响应器官排异反应的细胞因为雷怕霉素抑制由mTOR协调的合成代谢信 号的能力而停止生长。因为抑制细胞生长代表一种用于治疗癌症的有效靶标，因此设计抑 制mTOR的新药物将极可能具有治疗价值。在人中，mTOR调节2种来源的合成代谢信号，这2种来源是进入细胞的营养素和激 活的生长因子受体。存在至少两种不同的复合物雷怕霉素-敏感复合物，称作mTOR复合 物1 (mTORCl)，通过其与辅助蛋白Raptor) (mTOR的调控相关蛋白)的相互作用限定。mTOR 的常规激活导致蛋白质翻译，因为mTORCl对翻译调节子真核起始因子4E-结合蛋白1和核 醣体的P70S6激酶进行磷酸化和激活。因此，通过抑制mTOR，雷怕霉素导致这些效应物的磷 酸化下降，蛋白质合成减少，有效地阻断mTOR的促生长作用。第二种复合物mTOR复合物2 (mT0RC2)对雷怕霉素不敏感，由其与Rictor (mTOR的 雷怕霉素不敏感的配对物)的相互作用限定。mT0RC2通过将激酶Akt/PKB的S473磷酸化 而参与促存活激酶Akt/PKB的调控。与PDK1导致T308磷酸化一起，S473磷酸化是对Akt 完全活化所必需的。最近的报道表明对某些细胞用雷怕霉素延长治疗也能抑制T0RC2的组 装和功能以抑制Akt，雷怕霉素的这种性质影响了药物的抗细胞凋亡作用。mTOR也是在磷 脂酰肌醇3-激酶(PI3K) /Akt路径中的主要下游效应物之一，因此，抑制mTOR提供了进一 步至少部分抑制PI3K/Akt路径的可能性。在肾细胞癌中特别重要的mTOR影响的另一个路径涉及缺氧诱导型因子(HIF)。因 为通常在透明细胞肾细胞癌所见的Von Hippel-Lindau(VHL)基因功能损失，氧敏感的转录 因子HIF-1和HIF-2累积。这些因子的累积使血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生 长因子和转化生长因子的刺激增大。这种效应通过mTOR活化而增大，同时刺激蛋白稳定功 能和高蛋白转化功能，因而提高HIF-1活性。还已经确定了结节性硬化复合基因产物TSC1和TSC2的综合功能是抑制mTOR介 导的下游信号。在结节性硬化中发生这些基因的突变，其功能的损失也产生另一个路径，即 导致mTOR活性增大并诱导VEGF产生。TSC2也调控HIF。因此，评价TSC1和TSC2突变效 果表明，增大的VEGF和激活的mTOR路径与血管发生关联。迄今为止，在临床试验中已经测试了四种mTOR抑制剂原型雷怕霉素和三种雷 怕霉素衍生物，CCI-779(特西罗莫司(temsirolimus))、RAD001 (依维莫司)和AP23573。 雷怕霉素也称作西罗莫司，是由不吸水链霉菌(Str印tomyceshygroscopicus)产生的天然 抗菌素。最初研制作为对抗白色念珠菌(Candidaalbicans)、新型串酵母(Cryptococcus neoformans)和烟曲病(Aspergillusfumigatus)抗菌药物。后来，开发雷怕霉素作为免疫 抑制剂，这些研究有助于了解这种抑制剂的机理。雷怕霉素作为抗癌剂显示，在组织培养物 和异种移植物模型中能够以浓度依赖的方式抑制一些鼠科动物和人的癌细胞系的生长。美 国国家癌症研究院筛选的六种肿瘤细胞系中，在2000ng/ml剂量下观察到对该药物的一般 敏感性，在白血病、卵巢癌、乳腺癌、中枢神经系统和下肺癌细胞系中更明显。此外，雷怕霉素能抑制由PI3K或Akt诱导的人细胞的致癌性转化，并在小鼠体内模型中显示对转移性肿 瘤生长的抑制和抗血管生成效应。根据这些临床前结果，进行以雷怕霉素作为抗癌药物的临床试验，并开发具有更 有利药物性质的雷怕霉素类似物。Wyeth Ayerst的研究人员确定CCI_779(—种雷怕霉 素的水溶性酯衍生物)作为非细胞毒剂，延缓肿瘤细胞增殖。证实在几种非毒性剂量下， CCI-779单独或者与细胞毒剂组合对各种人癌模型具有抗肿瘤活性，人癌模型例如神经胶 质瘤、横纹肌肉瘤、原发性神经外胚层瘤如成神经管细胞瘤、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和乳 腺癌细胞。小鼠用CCI-779治疗抑制了 p70S6K活性，减少瘤性增殖。对雷怕霉素，PTEN-缺 乏的人肿瘤对CCI-779-介导的生长抑制比表达PTEN的细胞更敏感。具体地，对八种人乳 腺癌细胞系的体外研究显示，这八种癌细胞系中的六种被CCI-779抑制，IC5(1在较低纳摩尔 范围。但是，发现两种细胞系的耐药性，IC5(I> lyM。敏感细胞系为雌激素受体阳性或过度 表达HER-2/Neu，或者肿瘤抑制基因产物PTEN丧失。CCI-779的主要毒性包括皮肤病学毒 性和轻微的骨髓抑制(主要血小板血症(thrombocytemia))。RAD001 (40-0-(2-羟基乙基)_雷怕霉素)是可以口服给药的另一种雷怕霉素类 似物。在体外不同人癌细胞系和体内异种移植物模型中评价其抗肿瘤活性，IC5(I范围为 5-1800nM。在这些模型中显示p70S6K的抑制和抗肿瘤效应，以2. 5毫克/千克/天的剂量 在黑素瘤、肺癌、胰腺癌和结肠癌中达到最佳效果。类似地，RAD001在同源大鼠胰腺癌模型 中以间歇性剂量方案给药显示浓度依赖的抗肿瘤活性。RAD001还显示抗血管生成活性和 抑制人血管内皮细胞(HUVEC)增殖。报道的RAD001毒性包括血胆固醇过多、血甘油三酯过 多、轻度白血球减少和血小板减少。在对晚期癌症患者进行的I期临床试验中，最高达30 毫克/周时，RAD001显示良好的安全性分布特征，具有轻度至中度皮肤和粘膜毒性。初步 药效结果显示对非小细胞肺癌患者的客观响应。AP23573是最近报道的处于临床研究中的雷怕霉素类似物。该化合物是在计算机 模型研究帮助下合成的含磷化合物。发现在体外和体内，AP23573在有机溶剂、各种pH条 件的水溶液以及在血浆和全血中稳定，显示在体外对不同人肿瘤细胞系的有效抑制，并作 为异种移植物单独或与细胞毒或靶标剂组合移植到裸小鼠中。在I期临床试验中，AP2357 每天通过静脉内给药，每2周给药5天。在第一周期，剂量限制性毒性发生严重的3级口腔 粘膜炎。其他副作用似乎是中度，包括轻度至中度的粘膜炎、疲劳、反胃、疹、贫血症、嗜中性 白血球减少症、腹泻、高脂血症和血小板减少的发生。在所有剂量水平都观察到初步的抗肿 瘤活性。因此，许多研究证实mTOR抑制剂能够改善癌症患者的存活。但是，雷怕霉素和其 类似物在早期的临床试验中并未显示广谱抗肿瘤活性。响应率从恶性胶质瘤和晚期肾细胞 癌症患者的小于10%到套细胞淋巴瘤患者的约40%变化。对PTEN和PI3K/Akt/mT0R-相 关路径的了解可能有助于选择响应mTOR抑制剂的肿瘤类型。此外，因为许多肿瘤类型并不 响应用雷怕霉素衍生物的单一试剂治疗，因此重要的是继续研究能够预测对mTOR抑制剂 耐受或敏感的因素。特别感兴趣的是能够直接抑制mTOR激酶活性的分子，假设这类分子能 抑制mTORCl和mT0RC2。这种抑制剂可能对Akt磷酸化水平升高的肿瘤治疗有益，能够下调 与Akt激活相关的生长、增殖和存活作用。如果mTOR-Rictor是Akt-依赖的存活过程的关 键活化剂，这类药物将促进适合于Akt依赖的调控机理的肿瘤细胞中的凋亡作用。
此外，mTOR抑制剂显示通过对免疫应答的作用，能非常有效地防止移植后的器官 排异，具有治疗自身免疫和炎性疾病以及癌症的可能性。通过PI3K同种型作为血管生成生长因子如VEGF、FGF和PDGF以及血管生成细胞 因子的下游信号转导路径的关键组分的作用，由于mTOR在调控血管内皮生长因子(VEGF) 中的作用，PI3K和mTOR抑制剂也具有治疗由病理学新血管生成导致的疾病。在肿瘤发生、 炎性病症如类风湿性关节炎和眼新生血管疾病如与年龄相关的黄斑变性(AMD)、视网膜血 管疾病(静脉阻塞和糖尿病性视网膜病)和其他可能的增殖性血管疾病期间是这样。已经确定mTOR和PI3作为许多疾病中涉及的蛋白激酶，靶向这些激酶中的一种或 多种的化合物应显示有用的生物活性。因此，mTOR和/或PI3K抑制剂的化合物具有进一 步提供生物活性化合物的可能性，所述生物活性化合物预期在治疗增殖性疾病如癌症、免 疫和炎性疾病、由过度新血管化和器官移植排斥产生的疾病方面具有改进的、有用的药学 性质。预期同时抑制mTOR和PI3K的化合物提供了有效的抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤 活性，因为这些化合物能够作用于PI3K/Akt/mT0R路径中的多个点。目前，这种类型的许多 抑制剂正进行首次临床研究(如，BEZ235, XL765，GDC0941, PX866，SF1126)。发明_既述本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、或前药 式(I)其中R1选自下组H、卤素和任选取代的Q-C；烷基；R2选自下组H、卤素、OH、N02、CN、NH2、任选取代的CrC12烷基、任选取代的C2_C12 烯基、任选取代的c2-c12炔基、任选取代的c2-c12杂烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取 代的c3-c12环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c2-c12杂环烯基、任选取代的 C6-C18芳基、任选取代的CfC18杂芳基、任选取代的CfC12烷氧基、任选取代的c2-c12烯氧基、任选取代的C2_C12炔氧基、任选取代的C2-C1(1杂烷氧基、任选取代的C3_C12环烷氧基、任 选取代的C3_C12环烯氧基、任选取代的C2_C12杂环烷氧基、任选取代的C2_C12杂环烯氧基、 任选取代的C6_C18芳氧基、任选取代的CfC18杂芳氧基、任选取代的CfC12烷基氨基、SR8、 so3h、so2nr8r9、so2r8、sonr8r9、sor8、cor8、cooh、coor8、conr8r9、nr8cor9、nr8coor9、nr8so2r9、 nr8conr8r\ nr8r9 和酰基；R3和R4各自独立地选自下组H、F、CI、Br、OH、任选取代的CfQ烷基、OR8、0C0R8、 ch2oh、nh2、nr8r9、nr8cor9 和 NR8S02R9 ；R6 选自下组H、OH、OR8、0Pg°、0C0R8、CH20H、NH2、NR8R9、NR8Pg\ N (PgN) 2、NR8C0R9 和 NR8S02R9 ；R8和R9各自独立地选自下组H、任选取代的烷基、任选取代的C2_C12烯基、 任选取代的c2-c12炔基、任选取代的c2-c1(1杂烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取代的 c3-c12环烯基、任选取代的c2-c12杂环烷基、任选取代的c2-c12杂环烯基、任选取代的c6-c18 芳基和任选取代的杂芳基；或R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分；Pg°是对氧的保护基；各PgN独立地是对氮的保护基；各Rz独立地选自下组烷基、卤代-Q-C；烷基、羟基Q-C；烷基、Q-C；烷氧基 c「c6烧基、氰基c「c6烧基、氨基c「c6烧基、c「c6烧基氨基c「c6烧基禾口二(c「c6烧基)氨 基C「C6烧基；q是选自下组的整数0、1、2、3和4;X是式(CR1。^的基团；各独立地选自下组H和任选取代的(「(；烷基；m是选自下组的整数0、1、2、3和4。对于拥有特定用途的结构相关化合物的任何基团而言，各种式(I)所示化合物的 某些实施方式尤其可用于其最终用途应用。在各种实施方式中，q是选自下组的整数0、1、2、3和4。在一些实施方式中q为 4。在一些实施方式中，q为3。在一些实施方式中，q为2。在一些实施方式中，q为1。在 一些实施方式中，q为0。在一些实施方式中，其中q不为0，各贮可选自下组F、CI、Br、甲基、三氟甲基和 乙基。Rz取代基可连接在吗啉环的2、3、5或6位，在具有多个Rz取代基的情况，各Rz取代 基的位置相互独立，使得在有多个Rz取代基时，则两个Rz取代基可位于吗啉环的同一碳上， 或者各取代基可位于不同碳上。在一些实施方式中，q为1，Rz取代基位于吗啉环的3位。这提供下式(la)的化 合物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(Ia)其中，R1、R2、R3、R4、R6、Rz和X按照上面定义。在一些实施方式中，本发明化合物中q为0。这提供了以下式(Ib)的化合物，或其 药学上可接受的盐或其前药。 式(Ib)其中，R1、R2、R3、R4、R6和X按照上面定义。在一些实施方式中，R3选自下组H、OR8、和任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，R3是0R8，其中R8是任选取代的C1-C6烷基。这种类型的R3例 子包括甲氧基、三氟_甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基和丁氧基。在一些实施方式中，R3 是甲氧基。在一些实施方式中，R3是任选取代的C1-C6烷基。这种类型的R3的例子包括甲基、 三氟-甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。在一些实施方式中，R3是甲基。在一些实施方式中，R3选自下组H、甲氧基和甲基。在一些实施方式中，R3是氢。在一些实施方式中，R4选自下组H、F、Cl、Br、0H和NH2。在一些实施方式中，R4是
Μ,ο在本发明的化合物，特别是式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物的一些实施方式，R3和 R4都是H。在本发明的化合物的一些实施方式中，q = 0，R3是H，R4是氢。这提供下式(Ic)的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(Ic)其中，H R6和X按照上面定义。在含R8的化合物的一些实施方式中，R8选自H和C1-C6烷基。在一些实施方式中， R8是甲基。在一些实施方式中，R8是氢。在在含R9的化合物的一些实施方式中，R9选自烷基。在一些实施方式 中，R9是甲基。在一些实施方式中，R9是氢。如前面指出的，X是式(CRltl2)m的基团。在式⑴、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的一 些实施方式中，m选自下组0、1和2。在一些实施方式中，m为0或1。在一些实施方式中， m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，q = 0，R3是H，R4是H，m为0。这提供了下式(II)的化合物， 或其药学上可接受的盐或其前药。 式(II)其中，R1、R2和R6按照上面定义。在一些实施方式中，q = 0，R3是H，R4是H，m为1。这提供了下式(III)的化合
物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(III)其中，H R6和Rltl按照上面定义。在式(I)、(la)、(lb)、(Ic)和(III)化合物的一些实施方式中，各Rltl是氢。在一 些实施方式中，各Rw独立地是任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，一个Rw是H，另 一个是CH3。在一些实施方式中，一个Rki是H，另一个Rw是H或任选取代的C「C6烷基。在式(I)、(la)、(lb)、(Ic)和(III)化合物的一些实施方式中，m为1，一个Rltl是
H，X是下式表示的基团 在本发明化合物的一些实施方式中，R3和R4是H，m为1，q为0，一个Rltl是氢。这 提供了下式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(IV)其中，R1、R2、R6和Rltl按照上面定义。在含Rki的化合物，特别是式⑴、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(III)和(IV)的化合物的一
oO些实施方式中，其Rltl选自下组H，C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基和C1-C6烷基。在一些实 施方式中，Rici选自下组甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。在一些实施方式中，Rici选自下组 H、甲基和乙基。在本发明的化合物，特别是式⑴、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合 物的一些实施方式中，R1选自下组H、Br、甲基、乙基、异丙基、丙基、3，3- 二甲基-丙基、丁 基、异丁基、3，3- 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。在一些实施方式中，R1选自下 组H、甲基和乙基。在一些实施方式中，R1是氢。在一些实施方式中，R1是甲基。在一些实 施方式中，R1是乙基。在一些实施方式中，R1是Br。在本发明的化合物，特别是式⑴、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合 物的一些实施方式中，R6选自下组H、NH2和NR8R9，其中R8和R9按照上面定义。在一些实 施方式中，R6是NH2。在本发明的化合物，特别是⑴、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合物 的一些实施方式中，R2选自下组H、氰基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、 任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代 的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施方式中，R2是任选取代的C6-C18芳基。在R2的一些实施方式中，任选 取代的C6-C18芳基是下式表示的基团
(R13)p其中，ρ是选自下组的整数0、1、2、3、4和5 ；各R13独立地选自下组H、卤素，0H、N02、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代 的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C1杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、 任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取 代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12 炔氧基、任选取代的C2-Cltl杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧 基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧 基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR8、S03H、SO2NH2、SO2R8、SONH2、 SOR8, COR8、C00H、COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9 和酰基；其中，R8和R9按照上面定义。苯基可以是未取代的，或者被一个或多个合适取代基任选取代。如果苯基被取代， 可以有1、2、3、4或5个取代基。在一些实施方式中，ρ为0、1或2。在一些实施方式中，ρ 为1。在一些实施方式中，P为2。在R2的一些实施方式中，任选取代的C6-C18芳基是下式表示的基团 其中，R13按照上面定义；s是选自下组的整数0、1、2、3和4;r是选自下组的整数1、2和3。在一些实施方式中，r为1，任选取代的C6-C18芳基是下式表示的基团 其中，R13和s按照上面定义。在一些实施方式中，r为2，任选取代的C6-C18芳基是下式表示的基团 其中，R13和s按照上面定义。在一些实施方式中，s选自下组0、1和2。在一些实施方式中，s为1。在一些实 施方式中，s为1。在一些实施方式中，s为2。各R13取代基可选自任何合适的取代基。在一些实施方式中，各R13独立地选自下 组H、F、CH3> CH2CH3> OCH3> CN、OCF3> C02CH3、NO2, NH2, NHCOCH3> NHS02CH3、NHCH2CH3 和 CF3。在一些实施方式中，R1是H，R3是H，R4是H，R6是NH2, X是(CH2)m，其中m为0，R2
是下式表示的基团 这提供下式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(V)其中，R13和ρ按照上面定义。在一些实施方式中，R1是H，R3是H，R4是H，R6是NH2, X是(CH2)m，其中m为1，R2
是下式表示的基团 这提供了下式(Va)的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药。 式(Va)其中，R13、R10和ρ按照上面定义。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施方式中，R2 选自下组氰基、任选取代的C1-C12烷基、和任选取代的C2-C12杂烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施方式中，R2选自下组甲基、乙基、异丙基、丙基、3，3-二甲基-丙基、丁基、仲丁基、异丁基、3，3-二甲 基_ 丁基、2-乙基-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施方式中，R2
是下式的任选取代的甲基 其中，R2tl、R21和R22各自独立地选自下组H、Cl、Br、F、OH、NO2、CN、NH2、任选取代
的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环 烷基、任选取代的C6-C18芳基、和任选取代的C1-C18杂芳基；或者R2°、R21和R22中的两个或更 多个与它们相连的碳原子一起形成环状部分。在一些实施方式中，R20、R21和R22各自独立地选自下组H、Cl、Br、F、OH、NO2, CN、 NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙 氧基乙基、3-乙氧基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5氨基戊基、 甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙 基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲 基氨基甲基、2- 二甲基氨基乙基、3- 二甲基氨基丙基、4- 二甲基氨基丁基、5- 二甲基氨基戊 基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基和5-二乙 基氨基戊基。在一些实施方式中，R2是任选取代的C3-C12环烷基。在一些实施方式中，R2选自下 组环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方式中，R2是环丙基。在一些实施方式中，R2是任选取代的C2-C12杂环烷基。在一些实施方式中，R2选自下组任选取代的吡咯烷-1-基、任选取代的吡 咯烷-2-基、任选取代的吡咯烷-3-基、任选取代的二氧戊环-2-基、任选取代的二氧 戊环-3-基、任选取代的四氢呋喃-2-基、任选取代的四氢呋喃-3-基、任选取代的哌 啶-1-基、任选取代的哌啶-2-基、任选取代的哌啶-3-基、任选取代的哌啶-4-基、任选 取代的吗啉-2-基、任选取代的吗啉-3-基、任选取代的1，4，二氧戊环-2-基、任选取代的 硫代吗啉-2-基、任选取代的硫代吗啉-3-基、任选取代的硫代吗啉-4-基、任选取代的哌 嗪-1-基和任选取代的哌嗪-2-基。在一些实施方式中，任选取代的C2-C12杂环烷基选自下组 其中，R23独立地选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12 环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、 任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的 C2-C12炔氧基、任选取代的C2-Cltl杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12 环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18 芳氧基、任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SO2NR24R25, SOR24, SO2R24, SONR24R25、SOR24, COR24, C00H、COOR24 和 CONR24R25 ；R24和R25各自独立地选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-Cltl杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的 C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18 芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施方式中，任选取代的C2-C12杂环烷基选自下组 其中，R23按照上面定义。在一些实施方式中，R23选自下组H、C0R24和COOR24。在一些实施方式中，R24选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C6-C18芳 基、和任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施方式中，R24是C1-C6烷基。在一些实施方式中，R2是任选取代的C2-C1杂烷基。在一些实施方式中，C2-C12杂烷 基选自下组羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6 烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。R2作为C2-C12杂烷基的有用的例子包括轻基甲 基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、 2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5氨基戊 基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、 乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二 甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基 戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基和5-二 乙基氨基戊基。在一些实施方式中，R2是C00R8，其中R8按照上面定义。在一些实施方式中，R2是 COOR8, R8是C1-C12烷基。这种类型的基团的例子包括C00CH3、COOCH2CH3等。在一些实施方式中，R2是CONR8R9,其中R8和R9各自独立地选自下组H、任选取代 的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-Cltl杂烷基、 任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代 的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基，或R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分；
在一些实施方式中，其中R2是CONR8R9,则R8和R9各自独立地选自下组H、C1-C12 烷基、C3-C12环烷基和C1-C18芳基。这种类型的R2基团的例子包括CONHCH(CH3) 2、CONH环丙 基和CONH苯基。在一些实施方式中，当R2是CONR8R9,则R8和R9与它们相连的原子一起形成环状部 分。这种类型的R2基团的例子包括 其中，R26独立地选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的 C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18 芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选 取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-Cltl杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的 C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的 C6-C18芳氧基、任选取代的(^-(18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、H、SO2NR27R28、SO2R27、 SONR27R28、SOR27, COR27、C00H、COOR27 和 CONR27R28 ；R27和R28各自独立地选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、 任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-Cltl杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的 C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18 芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。在一些实施方式中，R2选自下组甲基、乙基、异丙基、丙基、3，3_ 二甲基-丙基、 环丙基、环戊基、3-甲基环戊基、环己基、4-甲基环己基、丁基、仲丁基、异丁基、3，3_ 二甲 基_ 丁基、2-乙基-丁基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、氰基、甲氧基甲基、丁氧基甲 基、叔丁氧基甲基和四氢呋喃-3-基。上面讨论的变量即使不是全部也有许多可以是任选取代的。如果所述变量 是任选取代的，则在一些实施方式中，各任选取代基独立地选自下组卤素、=0、= S、-CN、-NO2, -CF3> -OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳 基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷 基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧 基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环 烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧 基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、烷基磺酰 基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰氨基烷 基、-C( = 0)OH, -C( = 0)Ra、-C( = 0)0R\ C( = 0)NRaRb、C( = NOH)R\ C( = NRa)NRbRc、 NRaRb、NRaC ( = 0)Rb、NRaC ( = 0)0Rb、NRaC ( = 0) NRbRc、NRaC ( = NRb) NRcRd、NRaSO2Rb, -SRa、 SO2NRaRb、-0Ra、OC ( = 0) NRaRb、OC ( = 0) Ra 和酰基，其中，Ra、Rb、Re和Rd各自独立地选自下组=IC1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12 烯基、C2-C12炔基、C1-Cltl杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环 烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的任何两个或多个与它们 相连的原子一起形成具有3-12个环原子的杂环体系。或者，两个任意相邻的取代基与它们相连的原子一起可以形成环状部分，如任选 取代的C3-C12环烷基部分或任选取代的C2-C12杂环烷基部分。在一些实施方式中，各任选取代基独立地选自下组F、Cl、Br、=0、=S、-CN、-N02、 烷基、烯基、杂烷基、商代烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧 基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨 基磺酰基、-C (0) 0R\ C00H、SH和酰基。在一些实施方式中，各任选的取代基独立地选自下组F、Br、Cl、= 0、= S、-CN甲 基、三氟-甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二甲基-丙基、 丁基、异丁基、3，3- 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、 庚基、辛基、苯基、NH2、-NO2、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、乙氧基和亚甲二氧基。除了式I化合物外，揭示的实施方式还涉及这类化合物的药学上可接受的盐、药 学上可接受的N-氧化物、药学上可接受的前药和药学上活性代谢产物，以及这种代谢产物 的药学上可接受的盐。本发明还涉及包含本发明化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂的药物 组合物。本发明的另一个方面提供一种抑制蛋白激酶的方法，所述蛋白激酶选自下组丝 氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段 或复合物或者其功能等效物，该方法包括使蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效 物和/或其辅因子与有效量的本发明化合物接触。在此揭示的化合物可直接和单独作用于激酶分子或其复合物或片段，以抑制生物 活性。但是，应理解，所述化合物还可以至少部分作用于参与在磷酸化过程中的辅因子。已 知的激酶辅因子包括离子物质(如锌和钙)、脂质(如磷脂酰基丝氨酸)和二酰基甘油。在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是 mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或 者其片段或其复合物或者其功能等效物。在使一种或多种蛋白激酶与所述化合物接触的方法的一种实施方式中，包括将所 述化合物给予含一种或多种蛋白激酶的哺乳动物。在本发明的另一个方面，提供本发明化合物抑制一种或多种蛋白激酶的应用，所 述蛋白激酶选自下组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、 以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。 在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是 mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或 者其片段或其复合物或者其功能等效物。在本发明的另一个方面，提供一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，其中，抑制一 种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物以及PI3激 酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶能防止、抑制或改善所述疾病的病状 或症状，所述方法包括给予治疗有效量的本发明的化合物。在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或 者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是 mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或 者其片段或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，所述病症是癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组血液 学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、 慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、 急性成红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓 增生异常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤和高度增殖病症如 牛皮癣和再狭窄；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃 肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾 脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞 瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤(印endynoma)、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜 瘤(menigiomas)、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌 (NSCLC和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉_骨骼疾病，如骨肉瘤、肌与骨骼 肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。在其他实施方式中，本发明的化合物可用于治疗癌前病症(pre-cancer condition)或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发 育不良、子宫内膜发育异常、子宫内膜非典型增生、宫颈非典型增生、阴道上皮内瘤形成、良 性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光化和日光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。在一些实施方式中，所述病症是自身免疫或炎性疾病或由过度新血管化导致的疾 病。一定程度上影响自身免疫病因学或者涉及病理学炎性和新生血管形成反应的疾病包括 以下疾病急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症(agammaglobulinermia)、 粒细胞缺乏症、过敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻炎、斑秃、老年性脱发、红细胞 发生不能、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合征、再生障碍性贫血、特 应性皮炎、自身免疫溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫卵巢炎、巴洛病、巴泽 多病(Basedow’ sdisease)、眼-口 -生殖器三联综合征、支气管哮喘、卡斯曼综合征 (Castleman，s syndrome)、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二 氏综合征(Chrug-Strauss syndrome)、柯根综合征(Cogans syndrome)、圆锥形角膜 (comical cornea)、圆锥形角膜白斑(cornical leukoma)、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST 病、克罗恩病、表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多 症、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸 细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、伊文思综合征(Evans syndrome), 纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫 斯病、格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本病、溶血性尿毒综合征、疱 疹性角膜炎、普通鳞癣、特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、川畸 病、角膜炎、角结膜炎、兰伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性苔癣、莱姆 病、线性IgA大疱病(linear IgA disease)、黄斑变性、巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病 (Meniere's disease)、莫伦氏溃疡(Mooren’ s ulcer)、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性肌 炎、多发性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合 征、奥德氏甲状腺炎(Ord’ s thyroiditis)、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合征 (Parsonnage-Turner syndrome)、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉变态反应、多腺自身免疫 综合征、后色素层炎、单小叶性肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛皮癣、肺气肿、脓皮病、赖 特综合征、可逆阻塞性气道疾病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、巩膜炎、塞扎里综合 征、舍格伦综合征、亚急性细菌心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎、颞动脉炎、托-亨二 氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、沃吉-小柳-原田综合 征(Vogy-Koyanagi-Harada syndrome)禾口韦氏肉芽月中病。在本发明的另一个方面，提供本发明化合物在制备用于治疗动物疾病的药物的应 用，其中，抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能 等效物以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶能防止、抑制或改 善所述疾病的病状或症状。在本发明的另一个方面，提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物或 其前药在治疗疾病中的应用，其中，抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其 片段或复合物或者其功能等效物以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的 蛋白激酶能防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。在一些实施方式中，蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是 mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，丝氨酸/苏氨 酸蛋白激酶是mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中，蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效 物。在一些实施方式中，PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或 者其片段或其复合物或者其功能等效物。在本发明的另一个方面，提供一种预防或治疗对象的增殖性疾病的方法，该方法 包括给予治疗有效量的本发明的化合物。在本发明的另一个方面，提供本发明化合物在制备用于治疗对象增殖性疾病的药 物的应用。在一些实施方式中，所述疾病是癌症。在一些实施方式中，癌症选自下组血液学 癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性，真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性 髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成 红细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异 常综合征、浆细胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、 子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺 癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑 素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、 成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌， 如肺癌(NSCLC和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼病，如骨肉瘤、肌与 骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。本发明技术的这些特征和其他特征如下。发明详述在此说明书中使用多个技术人员熟知的术语。然而为清晰起见将定义多个术语。本文所用的术语“未取代的”表示不存在取代基或仅有的取代基为氢。本说明书通篇所用的术语"任选取代"表示该基团可经或可未经一或多个非氢 取代基进一步取代或稠合(以形成稠合的多环系统)。在一些实施方式中，这些取代基为 独立选自下组的一或多个基团卤素、=0、= S、-CN、-no2、-CF3、-ocf3、烷基、烯基、炔基、卤 代烷基、商代烯基、商代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、 杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基 羰基、烷基氨基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧 基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨基、 磺酰氨基、亚磺酰氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰氨基烷基、-c( = 0)0H、-C( = 0)Ra、-C( = 0)0Ra、C( = 0) NRaRb、C ( = NOH) Ra、C ( = NRa) NRbRc、NRaRb、NRaC ( = 0) Rb、NRaC ( = 0) ORb、NRaC ( = 0) NRbRc、 NRaC ( = NRb) NRcRd, NRaSO2Rb, -SR\ SO2NRaRb, -0R\ OC ( = 0) NRaRb, OC ( = 0) Ra 和酰基，其中，Ra、Rb、Re和Rd各自独立地选自下组=IC1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-Cltl杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C2-C12杂环烷基、C2-C12杂环 烯基、C6-C18芳基、C「C18杂芳基和酰基，或者Ra、Rb、Rc和Rd中的两个或更多个与它们相连 的原子一起形成具有3-12个环原子的杂环体系。在一些实施方式中，各任选取代基独立地选自下组卤素、=0、= S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、 环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳 基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、杂环烷氧基、杂环烯氧基、芳氧基、 杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氨基烷基、芳基氨 基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、-C00H、-SH和酰基。特别合适的任选取代基的例子包括F、Cl、Br、I、CH3> CH2CH3、OH、OCH3> CF3> OCF3> NO2、NH2 禾口 CN。在以下许多取代基的定义中，指出“基团是端基或桥连基团”。这意图表示使用该 术语是用来包括所述基团是该分子的两个其他部分之间的连接基以及是末端部分。使用术 语烷基作为例子，一些出版物中可能使用“亚烷基”用于桥连基团，而在其他出版物中，在术 语“烷基”(端基)和“亚烷基”(桥连基团)之间有差别。在本申请中，不存在这种差别， 大多数基团可以是桥连基团或者是端基。“酰基”表示烷基R_C( = 0)-基团，其中R基团可以是如本文所述的烷基、环烷基、 杂环烷基、芳基或杂芳基。酰基的例子包括乙酰基和苯甲酰基。所述基团可以是端基或桥 连基团。如果基团是端基则通过羰基碳与分子的其余部分相连。“酰氨基”表示R_C( = 0)-ΝΗ-基团，其中，R基团可以是如本文定义的烷基、环烷 基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述基团可以是端基或桥连基团。如果基团是端基则通过羰 基碳与分子的其余部分相连。“烯基”作为一个基团或者一个基团的一部分指含至少一个碳-碳双键的脂族烃 基，可以是直链或支链的、在主链上优选有2-12个碳原子，更优选2-10个碳原子，最优选 2-6个碳原子。所述基团在主链上可具有多个双键，各自的取向独立地是E或Z。烯基的例 子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。该基 团可为端基或桥连基团。“烯氧基”指-0-烯基，其中烯基如本文定义。烯氧基优选C1-C6烯基氧基。该基团 可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原子与分子的其余部分相连。除非另有注释，“烷基”作为基团或基团的部分指直链或支链脂族烃基，优选C1-C12 烷基，更优选C1-Cltl烷基，最优选C1-C6烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基包括甲基、 乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。该基团可以是端基或桥连基团。除非指定，否则“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”表 示-NH-烷基，其中烷基如上所定义。“二烷基氨基”表示_N(烷基)2，其中各烷基可相同或 不同，且各如本文关于烷基所定义的。该烷基优选C1-C6烷基。该基团可为端基或桥连基 团。如果该基团为端基，则可以通过氮原子与分子的其余部分相连。“烷基氨基羰基”表示式(烷基)x (H) yNC ( = 0)-的基团，其中的烷基如上定义，X 为1或2，X+Y的和=2。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过羰 基碳与分子的其余部分相连。
“烷氧基”表示-0-烷基，其中烷基如上定义。烷氧基优选是C1-C6烷氧基。其例子 包括但不限于甲氧基和乙氧基。该基团可以是端基或桥连基团。“烷氧基烷基”表示烷氧基_烷基-基团，其中，烷氧基和烷基部分如上定义。该基 团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“烷氧基芳基”表示烷氧基_芳基_基团，其中，烷氧基和芳基部分如上定义。该基 团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过芳基与分子的其余部分相连。“烷氧基羰基”表示烷基-O-C( = 0)-基团，其中烷基如上定义。所述烷基优选是 C1-C6烷基。其例子包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。该基团可为端基或桥连基团。 如果该基团为端基，则可以通过羰基碳与分子的其余部分相连。“烷氧基环烷基”表示烷氧基_环烷基_基团，其中，烷氧基和环烷基部分如上定 义。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过环烷基与分子的其余部 分相连。“烷氧基杂芳基”表示烷氧基_杂芳基_基团，其中烷氧基和杂芳基部分如上定义。 该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂芳基与分子的其余部分相 连。“烷氧基杂环烷基”表示烷氧基-杂环烷基-基团，其中烷氧基和杂环烷基部分如 上定义。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂环烷基与分子的 其余部分相连。“烷基亚磺酰基”表示烷基-S-( = 0)-基团，其中，烷基如上定义。该烷基优选是 C1-C6烷基。示例的烷基亚磺酰基包括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。该基团可 为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过硫原子与分子的其余部分相连。“烷基磺酰基”表示烷基-S ( = 0)2_基团，其中，烷基按照上面定义。该烷基优选 是C1-C6烷基。其例子包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。该基团可为端基或桥连基 团。如果该基团为端基，则可以通过硫原子与分子的其余部分相连。作为基团或基团之部分，“炔基”表示含有一个碳_碳三键且可为直链或支链的脂 族烃基，其在主链中优选具有2-14个碳原子、更优选2-12个碳原子、更优选2-6个碳原子。 示例性结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。该基团可为端基或桥连基团。“炔氧基”表示炔基-0-基团，其中炔基如上定义。优选的炔氧基是C1-C6炔氧基。 该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原子与分子的其余部分相 连。“氨基烷基”表示NH2-烷基_基团，其中烷基如上定义。该基团可为端基或桥连基 团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“氨基磺酰基”表示NH2-S ( = 0) 2_基团。该基团可为端基或桥连基团。如果该基 团为端基，则可以通过硫原子与分子的其余部分相连。作为基团或基团的部分，“芳基”表示(i)优选具有5-12个环原子的任选取代的 单环、或稠合多环、芳族碳环(所有环原子都是碳的环结构)。芳基的例子包括苯基、萘基 等；(ii)任选取代的部分饱和的二环芳族碳环部分，其中，苯基与C5_7环烷基或c5_7环烯基 稠合在一起，形成环结构，如四氢萘基、茚基或2，3- 二氢化茚基。所述基团可以是端基或桥 连基团。通常芳基是C6-C18芳基。
“芳基烯基”表示芳基_烯基_基团，其中芳基和烯基如上定义。示例的芳基烯基 包括苯基烯丙基。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烯基与分 子的其余部分相连。“芳基烷基”表示芳基_烷基-基团，其中，芳基和烷基部分如上定义。优选的芳基 烷基可含有Ci_5烷基部分。示例的芳基烷基包括苄基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。该 基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“芳基烷氧基”表示芳基_烷基-0-基团，其中烷基和芳基如上定义。该基团可为 端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原子与分子的其余部分相连。除非指出，否则“芳基氨基”包括单_芳基氨基和二 _芳基氨基。单_芳基氨基表 示式芳基NH-的基团，其中的芳基如上定义。二-芳基氨基表示式(芳基)2N-基团，其中 各芳基可以相同或不同，各自按上述对芳基的定义。该基团可为端基或桥连基团。如果该 基团为端基，则可以通过氮原子与分子的其余部分相连。“芳基杂烷基”表示芳基_杂烷基_基团，其中芳基和杂烷基部分如上定义。该基 团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂烷基与分子的其余部分相连。“芳氧基”表示芳基-0-基团，其中芳基如上定义。优选的芳氧基是C6-C18芳氧基， 更优选是C6-Cltl芳氧基。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧 原子与分子的其余部分相连。“芳基磺酰基”表示芳基-S ( = 0)2_基团，其中芳基如上定义。该基团可为端基或 桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过硫原子与分子的其余部分相连。“键”是化合物或分子中原子之间的连接。所述键可以是单键、双键或三键。“环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的非芳族的单环环体系，优选环上有5-10 个碳原子。示例的单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可以被一个 或多个取代基取代。环烯基通常是C3-C12烯基。该基团可以是端基或桥连基团。除非另外特别指出，“环烷基”表示包含单环或稠合或螺环的多环、碳环，优选每个 环上含3-9个碳，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。包括单环体系，如环丙基和环己 基，二环体系如十氢化萘和多环体系如金刚烷。环烷基通常是C3-C12烷基。该基团可以是 端基或桥连基团。“环烷基烷基”表示环烷基_烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如上定义。示例 的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。该基团可为端基 或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“环烷基烯基”表示环烷基_烯基_基团，其中环烷基和烯基部分如上定义。该基 团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烯基与分子的其余部分相连。“环烷基杂烷基”表示环烷基_杂烷基_基团，其中环烷基和杂烷基部分如上定义。 该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂烷基与分子的其余部分相 连。“环烷氧基”表示环烷基-0-基团，其中环烷基如上定义。优选环烷氧基是C1-C6环 烷氧基。其例子包括但不限于环丙氧基和环丁氧基。该基团可为端基或桥连基团。如果 该基团为端基，则可以通过氧原子与分子的其余部分相连。“环烯氧基”表示环烯基-0-基团，其中环烯基如上定义。优选环烯氧基是C1-C6环烯氧基。该基团可为端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原子与分子的其 余部分相连。“卤代烷基”表示按上面定义的烷基，其中的一个或多个氢原子已被选自下组的卤 原子取代氟、氯、溴和碘。卤代烷基通常具有式CnH (2n+1_m)Xm，其中，各X独立地选自下组 F、Cl、Br和I。在这类基团中，η通常为1_10，更优选1_6，最优选1_3。m通常为1_6，更优 选1-3。卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。“卤代烯基”表示按上面定义的烯基，其中的一个或多个氢原子已被独立地选自下 组的卤原子取代F、Cl、Br和I。“卤代炔基”表示按上面定义的炔基，其中的一个或多个氢原子已被独立地选自下 组的卤原子取代F、Cl、Br和I.“卤素”表示氯、氟、溴和碘。“杂烷基”表示直链或支链、在主链上优选具有2-12碳，更优选2-6个碳、其中的一 个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被选自S、0、p和NR’的杂原子取代的 烷基，其中R’选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的 C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。示例杂烷基包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基 硫等。杂烷基的例子还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6 烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基。该基团可以是端基或桥连基团。“杂烷氧基”表示杂烷基-0-基团，其中杂烷基如上定义。优选杂烷氧基是C2-C6杂 烷氧基。该基团可以是端基或桥连基团。“杂芳基”单独或作为基团的部分指含芳环的基团(优选5或6元芳环)，该芳环 上具有一个或多个杂原子作为环原子，其余环原子是碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和 硫。杂芳基的例子包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异 噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲哚嗪(isoindolizine)、二苯并哌喃(xantholene)、氧 硫杂蒽(phenoxatine)、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、IH-吲唑、 嘌呤、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、 噻唑、异噻唑、吩噻嗪、噁唑、异噁唑、呋咱(伪^231^)、吩噁嗪、2-、3-或4-吡啶基、2-、3_、 4_、5-或8-喹啉基、1-、3-、4_或5-异喹啉基、1-、2_或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。杂芳 基通常是C1-C18杂芳基。该基团可以是端基或桥连基团。“杂芳基烷基”表示杂芳基_烷基基团，其中杂芳基和烷基部分如上定义。优选的 杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例的杂芳基烷基包括吡啶甲基。该基团可以是端基或桥 连基团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“杂芳基烯基”表示杂芳基_烯基_基团，其中杂芳基和烯基部分如上定义。该基 团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烯基与分子的其余部分相连。“杂芳基杂烷基”表示杂芳基_杂烷基_基团，其中杂芳基和杂烷基部分如上定义。 该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂烷基与分子的其余部分 相连。“杂芳氧基”表示杂芳基-0-基团，其中杂芳基如上定义。优选的杂芳氧基是C1-C18 杂芳氧基。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原子与分子 的其余部分相连。
“杂环，，表示饱和、部分不饱和或者完全不饱和的单环、二环或多环体系，含有至少 一种选自氮、硫和氧的杂原子作为环原子。杂环部分包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。“杂环烯基”表示按照上面定义的杂环烷基，但是含有至少一个双键。杂环烯基通 常是C2-C12杂环烯基。该基团可以是端基或桥连基团。“杂环烷基”表示饱和、部分不饱和或者完全不饱和的单环、二环或多环，含有至 少一种选自氮、硫和氧的杂原子作为环原子，优选在至少一个环上具有1-3个杂原子。各 环优选为3-10元，更优选4-7元。合适杂环烷基取代基的例子包括吡咯烷基、四氢呋 喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、吗啉基、1，3_ 二氮杂环庚烷 (diazapane)、l，4_ 二氮杂环庚烷、1，4_氧氮杂环庚烷(oxaz印ane)和1，4_氧硫杂环庚烷 (U-oxathiapane)。杂环烷基通常是C2-C12杂环烷基。该基团可以是端基或桥连基团。“杂环烷基烷基”表示杂环烷基_烷基-基团，其中杂环烷基和烷基部分如上定义。 示例杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢噻吩基)甲基。该基团可以是端 基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烷基与分子的其余部分相连。“杂环烷基烯基”表示杂环烷基_烯基_基团，其中杂环烷基和烯基部分如上定义。 该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过烯基与分子的其余部分相 连。“杂环烷基杂烷基”表示杂环烷基_杂烷基_基团，其中杂环烷基和杂烷基部分如 上定义。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过杂烷基与分子的 其余部分相连。“杂环烷氧基”表示杂环烷基-0-基团，其中杂环烷基如上定义。优选杂环烷氧基 是(^-(6杂环烷氧基。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原 子与分子的其余部分相连。“杂环烯氧基”表示杂环烯基-0-基团，其中杂环烯基如上定义。优选杂环烯氧基 是(^-(6杂环烯氧基。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过氧原 子与分子的其余部分相连。“羟基烷基”表示按照上面定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被OH基团取代。 羟基烷基通常具有式CnH(2n+1_x) (0Η)χΟ这种类型中η通常为1-10，更优选1_6，最优选1_3。 X是通常是1-6，更优选1-3。除非另外特别指出，“低级烷基”作为基团表示链中具有1-6个碳原子，更优选1-4 个碳原子的直链、支链脂族烃基，例如，甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁 基、异丁基或叔丁基)。该基团可以是端基或桥连基团。 “亚磺酰基”表示R-S( = 0)-基团，其中R基团可以是0Η、烷基、环烷基、杂环烷基； 芳基或杂芳基按上面定义。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通 过硫原子与分子的其余部分相连。“亚磺酰氨基”表示R-S( = 0)-NH-基团，其中R基团可以是0Η、烷基、环烷基、杂 环烷基；芳基或杂芳基按照上面定义。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基， 则可以通过氮原子与分子的其余部分相连。“磺酰基”表示R-S ( = 0)2-基团，其中R基团可以是0Η、烷基、环烷基、杂环烷基； 芳基或杂芳基按照上面定义。该基团可以是端基或桥连基团。如果该基团为端基，则可以通过硫原子与分子的其余部分相连。“磺酰氨基”表示R-S( = 0)2_NH-基团。该基团可以是端基或桥连基团。如果该 基团为端基，则可以通过氮原子与分子的其余部分相连。应了解式(I)所示化合物的家族包括异构体形式，包括非对映异构体、对映异构 体、互变异构体和处于"E"或"Z"构型的几何异构体或E和Z异构体的混合物的同种 型。亦应了解诸如非对映异构体、对映异构体和几何异构体等一些同种型可由技术人员采 用物理和/或化学方法分离。所揭示实施方式的一些化合物可作为单一立体异构体、外消旋体和/或对映异构 体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这种单一立体异构体、外消旋体及其混合物应 属于所描述和主张的主旨的范围内。另外，若适用，则式(I)应覆盖该化合物的溶剂化和未溶剂化的形式。因此，各式 包括具有所指示结构的化合物，包括水合和非水合的形式。术语“药学上可接受的盐”指保留以上鉴定的化合物的所需生物活性的盐，包 括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)所示化合物的合适药学上可接受的酸 加成盐可从无机酸或有机酸制备。这些无机酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。适当有机 酸可选自有机酸之脂族、环脂族、芳族、杂环羧酸和磺酸类，其实例为甲酸、乙酸、丙酸、琥 珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烷基磺 酸、芳基磺酸。关于药学上可接受的盐的其它信息见《雷明顿药物科学》(Remington' s PharmaceuticalSciences)，第 19 版，马克出版公司(Mack Publishing Co·)，伊斯顿，宾夕 法尼亚州，1995。在药物为固体的情况中，技术人员应知道本发明化合物、药剂和盐可以存 在不同结晶或多晶型形式，所有这些物质均应属于本发明和所示结构式的范围内。“前药"表示可藉由代谢手段(例如藉由水解、还原或氧化)在体内转化为式(I) 所示化合物的化合物。例如，含有羟基的式(I)所示化合物的酯前药可藉由水解在体内转 化为母体分子。含有羟基的式(I)所示化合物的适当酯类为(例如)乙酸酯、柠檬酸酯、 乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、顺丁烯 二酸酯、亚甲基-双-β -羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisates)、羟乙磺酸酯、二 -对甲苯 酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸 酯。作为另一实例，含有羧基的式(I)所示化合物的酯前药可藉由水解在体内转化为母体 分子。(酯前药的实例见 F. J. Leinweber，Drug Metab. Res. ,18 :379，1987 所述)。类似地， 含氨基的式(I)化合物的酰基前药通过在体内水解可转化为母体分子(对这些和其他官 能团的前药的例子，包括在《前药挑战与回馈》(Prodrugs Challenges andRewards)(第 1 和第 2 部分)-X Stella, R. Borchardt, Μ. Hageman, R. Oliyai, H. Maag 和 J Tilley 编著； Springer, 2007中所述的那些)。术语“氧保护基”表示可防止氧部分在所保护的化合物的进一步衍生期间反应并 在需要时容易除去的基团。在一个实施方式中，保护基通过自然代谢过程在生理学状态下 去除。氧保护基的例子包括酰基(如乙酰基)，醚(如甲氧基甲醚(MOM)、B-甲氧基乙氧 基甲醚(MEM)、ρ-甲氧基苯甲醚(PMB)、甲硫基甲基醚、新戊酰(Piv)、四氢呋喃吡喃(THP) 和甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基(TMS)叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三异丙基甲硅 烷基(TIPS)。
术语“氮保护基”可防止氮部分在所保护的化合物的进一步衍生期间反应并在需 要时容易除去的基团。在一个实施方式中，保护基通过自然代谢过程在生理学状态下去除。 合适的氮保护基的例子包括甲酰基、三苯甲基、苯二酰亚氨基、乙酰基、三氯乙酰基、氯乙 酰基、溴乙酰基、碘乙酰基；氨基甲酸型封端基团如苄氧基羰基(‘CBz’)、4_苯基苄氧基 羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯 苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4- 二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、 4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(‘tBoc’)、2-(4-联苯基)-异丙氧 基羰基、1，1- 二苯基乙-1-氧基羰基、1，1- 二苯基丙-1-氧基羰基、2-苯基丙-2-氧基羰 基、2-(对甲苯基)-丙-2-氧基羰基、环戊氧基_羰基、1-甲基环戊氧基羰基、环己氧基羰 基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4-甲苯磺基(sulfono))-乙氧基羰基、 2_(甲基磺基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(〃 FMOC")、 2_(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1_(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧 基羰基、5-苯并异噁唑基(benzisoxalyl)甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2_三 氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、 异冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧 膦等。对实际所用的氮保护基要求并不严格，只要衍生的氮基团对随后的反应条件稳定， 并且在需要时可以限制性去除，而不必分裂分子中包含任何其他氮保护基的其余部分。这 些基团的进一步的例子在以下文献中描述Greene，Τ. W.和Wuts，P. G. Μ.，《有机合成中的 保护基团〉〉(Protective Groupsin Organic Synthesis),第二版；Wiley-Interscience 1991 ；第7章；McOmie，J. F. W.(编)，《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in OrganicChemistry)，Plenum 出版社，1973 ；和 Kocienski，P. J.，《保护基团》(Protecting Groups),第二版，Theime Medical Pub·,2000。术语“治疗有效量”或“有效量”为足以实现有益或所需临床结果的用量。可以分 一次或多次给药来给予有效量。有效量通常足以使疾病状态的进程减轻、改善、稳定、逆转、 减缓或延迟。术语“功能等价物”应包括本文所述具体蛋白激酶种类的变体。应知道激酶可具 有各种同种型，使得虽然给定激酶同种型的一级、二级、三级或四级结构不同于原型激酶， 但该分子保留了蛋白激酶的生物活性。同种型可从人群内正常等位基因突变产生，包括诸 如氨基酸取代、删除、插入、截短或重复等突变。术语“功能等价物”还包括转录水平产生的 变体。许多激酶(包括JAK2和⑶K2)具有自转录突变产生的同种型。还知道FLT3具有因 外显子跳跃产生的同种型。其它功能等价物包括翻译后修饰(例如糖基化)得到改变的激 酶。本发明的具体化合物包括以下结构式表示的化合物，或其药学上可接受的盐或其 前药 本发明的化合物能够抑制特定蛋白激酶的活性。抑制激酶活性的能力是本发明化 合物直接单独作用于激酶分子以抑制生物活性的结果。但是，应理解，所述化合物还可以至 少部分作用于参与磷酸化过程中的可疑的激酶的辅因子上。化合物对PI3蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物具有活性。化合物可以对特定丝氨酸/苏氨酸激酶如mTOR或者其片段或复合物或者其功能 等效物具有活性。可以本领域已知许多方式进行蛋白激酶抑制。例如，如果需要蛋白激酶体外抑制， 可在含激酶的溶液中加入适当量的本发明化合物。在要求抑制哺乳动物中激酶活性的情 况，抑制激酶通常涉及将该化合物给予含该激酶的哺乳动物。因此，本发明化合物可具有各种应用，利用其抑制上述类型蛋白激酶的能力。例 如，所述化合物可用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。还可用于治疗或预防哺乳动物的病 症，其中抑制其蛋白激酶和/或辅因子能够防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。揭示的化合物具有能够用于治疗增殖性疾病的能力。所述疾病的例子是癌症。预 期所述化合物能够治疗实体瘤和液体肿瘤。在一些实施方式中，可被本发明化合物治疗的 癌症的例子包括实体瘤和血液癌。如本文所用，术语“癌”是意图包括以不受控制的细胞异常生长为特征的许多病症 的通用术语。预期本发明的化合物能用于治疗各种癌症，包括但不限于骨癌、脑和CNS肿 瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、内分泌腺癌包括肾上腺皮质癌、胰腺癌、脑下垂体癌、甲状腺癌、副 甲状腺癌、胸腺癌、胃肠癌、肝癌、肝胆管外癌症(extra hepatic bile duct cancer)、胃肠 类癌肿瘤、膀胱癌、泌尿生殖器癌、妇科癌、头颈部癌症、白血病、骨髓瘤、血液病症、肺癌、淋 巴瘤、眼癌、皮肤癌、软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿系统癌。可藉由本发明化合物治疗的癌症的例子包括血液学癌症，如骨髓增生病(特发 性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化 生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍奇金 和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障碍、毛 细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤和高度增殖病症，如牛皮癣和再狭窄；妇科癌，如乳腺 癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、 胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮 肤癌如黑素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神 经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌； 呼吸道癌，如肺癌(NSCLC和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉_骨骼病，如骨 肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。本发明的化合物还用于治疗癌前病症或增生，包括家族性腺瘤性息肉病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发育不良、子宫内膜发育异常、子宫 内膜非典型增生、宫颈非典型增生、阴道上皮内瘤形成、良性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光 化和日光性角化病、脂溢性角化病和角化棘皮瘤。还预期本发明的化合物可用于治疗自身免疫或炎性疾病或由过度新血管化导致 的疾病。一定程度上优选自身免疫病因的疾病，或者参与病理炎症和新血管形成反应的疾 病包括但不限于急性播散性脑脊髓炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症、粒细胞缺乏症、过 敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻炎、斑秃、老年性脱发、红细胞发生不能、强直性脊柱 炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合征、再生障碍性贫血、特应性皮炎、自身免疫溶血性贫 血症、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、巴洛病、巴泽多病、眼-口 -生殖器三联综合征、支 气管哮喘、卡斯曼综合征、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二氏综合 征、柯根综合征、圆锥形角膜、圆锥形角膜白斑、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、克罗恩病、 表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多症、皮肌炎、糖 尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸细胞性筋膜炎、 嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球 肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、格_巴二氏综合征、桥本病、溶血 性尿毒综合征、疱疹性角膜炎、普通鳞癣、特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎 性肠疾病、川畸病、角膜炎、角结膜炎、兰伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性 苔癣、莱姆病、线性IgA大疱病、黄斑变性、巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病、莫伦氏溃疡、穆 哈-哈伯曼二氏病、多发性肌炎、多发性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓 病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合征、奥德甲状腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合 征、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉变态反应、多腺自身免疫综合征、后色素层炎、单小叶性 肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛皮癣、肺气肿、脓皮病、赖特综合征、可逆阻塞性气道疾 病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤病、巩膜炎、塞扎里综合征、舍格伦综合征、亚急性细菌 心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉炎、颞动脉炎、托-亨二氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结 肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、沃吉-小柳-原田综合征和韦氏肉芽肿病。本发明的化合物还可用于制备治疗哺乳动物病症的药物，其中，抑制蛋白激酶可 以防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。本发明的化合物还可用于制备治疗或预防激 酶相关疾病的药物。给予人类属于式(I)所示的化合物可借助用于经肠给药的任何可接受模式(例如 口服或经直肠)，或借助胃肠外给药，例如皮下、肌肉内、静脉内和真皮内途径。注射可为推 注或经由持续或间歇输注。该活性化合物通常包含于药学上可接受的载剂或稀释剂中，其 用量足以向患者递送治疗有效的剂量。在各种实施方式中，与正常细胞相比，该抑制剂化合 物对例如癌肿瘤等快速增殖细胞可具有选择毒性或更具毒性。本发明化合物在使用时可以使得该化合物生物可利用的任何形式或模式给予。制 备制剂领域的技术人员可视所选化合物的具体性质、待治疗的病症、待治疗病症的阶段和 其它相关状况容易地选择给药的适当形式和模式。我们推荐读者参考《雷明顿药物科学》， 第19版，马克出版公司(1995)以获得其它信息。本发明化合物可单独给予或与药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合成药物 组合物的形式给予。虽然本发明化合物本身有效，但通常以其药学上可接受的盐形式给予，因为这些形式通常更稳定、更容易结晶且具有更高的溶解度。然而，这些化合物通常以视所需给药模式而配制的药物组合物形式使用。因此，在 另一实施方式中，本发明提供包括式(I)所示化合物和药学上可接受的载剂、稀释剂或赋 形剂的药物组合物。可采用本领域熟知的技术制备这些组合物。在其它实施方式中，本发明提供一种药物包或试剂盒，其装有一或多个填充有本 发明药物组合物的一种或多种成份的容器。在这种药物包或试剂盒中可装有含单位剂量的 药物的容器。这些试剂盒可装有含有效药物的组合物，所述组合物可以是浓缩物(包括冻 干组合物)，其可先作进一步稀释再使用或可提供使用浓度的组合物，其中这些小瓶可装有 一份或多份剂量。为便利起见，试剂盒中可以无菌小瓶提供单一剂量，从而使得医师可直接 利用这些小瓶，其中这些小瓶装有所需用量和浓度的药物。这些容器还可贴有各种书面材 料，例如使用说明书或管理药物或生物产品的生产、使用或销售的政府机构规定形式的说 明，该说明反映该机构批准用于人类给药的生产、使用或销售。本发明化合物可与一种或多种其他药物联用或给药，以治疗所述病症/疾病。可 用同一制剂或用不同制剂给予诸组份。若用不同制剂给药，则本发明化合物可与其它药物 依次或同时给予。除能与一种或多种其它药物联合给予外，本发明化合物可用于组合疗法中。此时， 通常彼此组合给予这些化合物。因此可同时(作为组合制剂)或依次给予一种或多种本发 明化合物以实现所需作用。如果各化合物的治疗特性不同，尤其需要这样以使该两种药物 的组合效应能改善治疗结果。用于胃肠外注射的本发明药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶 液、分散液、悬浮液和无菌粉末，从而能先重建成无菌可注射溶液或分散液再使用。适当的 水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、 聚乙二醇等)及其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和诸如油酸乙酯等可注射有机酯。 例如，通过使用诸如卵磷脂等包衣材料，在分散液情况下通过维持所需粒度，以及通过使用 表面活性剂可维持适当的流动性。这些组合物亦可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂等辅助试剂。包含各种 抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物作用。 亦可需要包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包含诸如单硬脂酸铝和明胶等延迟吸收的 物质实现可注射药物形式的延长吸收。若需要，且出于更有效分布目的，可将该化合物掺入诸如聚合物基质、脂质体和微 球体等缓释或靶向递送系统。可通过，例如用细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂使 可注射制剂无菌，可在将使用之前，先将所述组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌可注 射介质中再使用。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、锭剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型 中，活性化合物与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸氢二钙等惰性、药学上可接受的赋形剂或 载剂和/或以下物质混合a)填充剂或增补剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅 酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c) 保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸 蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土 ；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂 酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、锭剂和丸剂情况 下，该剂型亦可包含缓冲剂。亦可使用诸如乳糖和高分子量聚乙二醇等聚合物作为赋形剂，将类型相似的固体 组合物填充到软和硬填充明胶胶囊中。可用包衣和衣壳，例如药物配制领域熟知的肠衣或其它包衣来制备片剂、锭剂、胶 囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型。它们可任选含有遮光剂，还可以是只在或优先在肠道的某 部分(任选)以延迟方式释放活性成份的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物 和蜡。若适用，这些活性化合物与一种或多种上述赋形剂还可采用微囊化形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。 除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和 乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二 甲基甲酰胺、油类(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、 四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯和它们的混合物。除惰性稀释剂外，这些口服组合物亦可包含诸如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、 调味剂和芳香剂等辅助试剂。除活性化合物外，悬浮液可含有诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和 失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及它们的混合物等悬浮 剂。用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，其可通过混合本发明化合物与诸如可可 脂、聚乙二醇或栓剂蜡(它们在室温为固态但在体温下为液态，因此在直肠或阴道腔内融 化并释放活性化合物)等适当的无刺激赋形剂或载剂而制备。用于本发明化合物局部给药的剂型包括粉末剂、贴剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。 活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要 的推进剂混合。所给予的化合物的量优选能治疗和降低或减缓该病症。主治医师采用常规技术并 通过观察在类似状况下获得的结果不难确定治疗有效量。在确定治疗有效量中，应考虑数 个因素，包括但不限于动物种类、体积、年龄和总体健康状况、所涉及的具体病症、病症严 重度、患者对治疗的反应、所给予的具体化合物、给药模式、所给予制剂的生物可用度、所选 剂量疗法、其它药剂的使用和其它相关状况。优选的剂量是每天每公斤体重约0. 01至300mg范围。更优选的剂量是每天每公 斤体重0. 1至IOOmg范围，更优选每天每公斤体重0. 2至80mg，更优选每天每公斤体重0. 2 至50mg。每天可分多个亚剂量给予适当剂量。本发明化合物的合成采用下面所述的反应路线和合成方案，使用本领域可利用的技术，使用易得的起 始材料，制备各实施方式的试剂。在以下实施例中详细描述了实施方式中的特定化合物的 制备，但是，技术人员能够认识到所述化学反应可以容易地适用于制备不同实施方式的许多其他试剂。例如，通过对本领域技术人员而言是显而易见的变动，例如通过适当的保护阻 隔基团，通过改变为本领域已知的其他合适试剂，或者通过对反应条件的常规变动，可以成 功地合成非示例的化合物。在有机合成中的适当保护基列表可参见T. W. Greene的《有机 合成中的保护基团》(Protective Groupsin Organic Synthesis)，第 3 版，John Wiley & Sons, 1991。或者，在此揭示的或者本领域已知的其他反应也将被应用于制备各种实施方式 的其他化合物。用于合成化合物的试剂可以获得或者按照本领域已知的技术制备。通用合成方案按照直接三步过程，从2，6- 二氯嘌呤开始，制备各种三取代的嘌呤，2,6- 二氯嘌 呤可从许多来源商业获得，或者使用例如磷酰氯由嘌呤本身制备。在以下方案1中显示代 表性的通用过程。方案1' 如上所示，2，6- 二氯嘌呤或其8衍生物与烷基卤的最初反应导致主要在9位的烷 基化(Tetrahedron Letters 1995，36，11，1945)。一种典型的过程在合适碱如碳酸钾存在 下使用烷基溴。或者，在磷化氢和活化剂如偶氮二羧酸二乙酯存在下醇与2，6-二氯嘌呤反 应，以进行类似的烷基化。在二氯嘌呤的9位还可以进行N-芳基化。这种类型的铜催化偶 联已经由 Gundersen 等在 Tetrahedron Letters 2003，44，3359-3362 中描述。随后钯催 化化合物2与合适芳基硼酸或酯的偶联形成中间体3 (Collect. Czech. Chem. Commun. 2002， 67，325)。然后在升高温度，在合适溶剂如DMA、DMF或THF中发生吗啉加合，获得所需的三 取代的嘌呤。在加入取代的吗啉基的情况，显示使用微波辐照可促进该反应。R1取代基可 以通过使用8-取代的二氯嘌呤作为起始材料改变(方案1)或者可以在随后的合成步骤中 引入(方案2)。例如，完成方案1中所示步骤后可以在8-位进行化学反应。例如，化合物 4的8-位可以溴化获得化合物5。然后，溴通过例如有机金属试剂如有机锌被取代，在化合
有机金属试剂
实施例在下面所述的实施例中，除非另外指出，以下描述中所有温度按摄氏度，所有份和 百分数为重量份和重量百分数。各种起始材料和其它试剂自诸如阿尔德里奇化学品公司(Aldrich ChemicalCompany)或兰开斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.)等化学供货商 购得，除非另有说明，否则不经进一步纯化使用。四氢呋喃(THF)和N，N二甲基甲酰胺(DMF) 自阿尔德里奇公司(Aldrich)以SureSeal瓶购得，收到即可使用。除非另外指出，否则所 有溶剂采用本领域的标准方法纯化。以下反应在氮、氩的正压下或使用干燥管，于室温(除非另外表明)在无水溶剂中 进行，且反应烧瓶装有橡胶隔片用于经由注射器引入物质和试剂。玻璃器具经烘箱干燥和/ 或加热干燥。在硅胶60F 254玻璃板(E Merck (0.25mm))上进行分析薄层层析，以适当溶
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物6中引入R1。方案2
52剂比率(ν/ν)洗脱。通过TLC检定反应，由起始材料的消耗来判断反应终止。TLC板经由UV吸收或使用对茴香醛喷雾试剂或磷钼酸试剂(阿尔德里奇化学品公 司，乙醇配制20重量％ )(热活化)或在碘室中染色来观察。通常用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，接着使用以体积计25%萃取体积 (除非另外说明)的所示水性溶液洗涤进行后处理。产物溶液经无水硫酸钠干燥后过滤，经 旋转式蒸发器减压蒸发溶剂，真空除去溶剂时应注意。除非另外表明，否则快速柱层析(flash column chromatography) [Still等人， J. Org. Chem.，43，2923 (1978)]使用 E默克(Merck)级快速硅胶(flash silica) (47-6lmm)， 硅胶粗材料比率为约20 1至50 1。在所示压力或于环境压力下进行氢解作用。于400MHz操作Bruker仪器以记录1H NMR谱，于IOOMHz操作记录13C-NMR谱。使 用氯仿作为参比标准品(7. 27ppm和77. OOppm)或使用CD3OD (3. 4和4. 8ppm及49. 3ppm)作 为参比标准品或适当时利用四甲基硅烷内标(0. OOppm)，获得⑶Cl3溶液的NMR谱(以ppm 为单位报导)。若需要可使用其它NMR溶剂。当报导峰多样性时，使用以下缩写s=单峰， d =双峰，t =三重峰，m =多重峰，br =加宽，dd =双二重峰，dt =双三重峰。当给出耦合 常数时，以赫兹为单位报导。采用LC/MS以ESI或APCI获得质谱。所有熔点均未经校正。 所有终产物的纯度大于90% (经由HPLC，220nm和254nm波长)。以下实施例用于说明所揭示的实施方式，不应理解为仅限于这些实施例。除以下 描述的那些化合物外，其它化合物可采用以下描述的反应方案或其适当的改变或改进来制备。方案3显示三步骤过程中的三种变化，其中在第一步骤采用不同条件，以在嘌呤 骨架的9位引入不同取代基。但是，原则上熟练的操作人员(addressee)能够改进在方案 1中所示的常规反应方案，其中在嘌呤9位的氮部分可以和含适当离去基(如卤化物)部 分反应，因而氮取代离去基，形成9位的氮被该部分官能化的化合物。适合用于这种类型反 应，在这类反应中可被氮取代的合适离去基为本领域已知，含适用于这些类型反应的离去 基的部分的合成也为本领域技术人员已知。如方案3中所示，本发明化合物的三种最简单的路线涉及二氯嘌呤与芳基烷基卤 (如苄基卤)或者杂芳基烷基卤反应以在9位引入芳基或杂芳基取代的甲基，与醇(在9位 引入二取代的甲基)或者与芳基或杂芳基硼酸(直接引入芳基或杂芳基)反应。方案3 实施例1(化合物1)合成2，6- 二氯-9- (2,6- 二氟-苄基)_9H_ 嘌呤 室温向2，6- 二氯嘌呤(5. 3毫摩尔)在10毫升无水DMSO的搅拌条件下的溶液中 加入无水碳酸钾(6. 34毫摩尔)和2，6- 二氟苄基溴(6. 34毫摩尔)。反应混合物保持该温 度20小时。使用TLC或LC/MS监测反应。将反应混合物倒入含冰冷却的水的烧杯中。7jC 层酸化至PH 5-6。3x75毫升的乙酸乙酯萃取该含水层，获得粗产物。粗产物通过硅胶柱纯 化(10-70%乙酸乙酯在石油醚中，步进梯度(st印-gradient))，获得所需化合物，产率为 61%。合成5- [2-氯_ (2，6- 二氟-苄基)_9H_嘌呤_6_基]-嘧啶_2_基胺 将2，6-二氯-9-(2，6-二氟-苄基)-9H_ 嘌呤(1. 59 毫摩尔)、5_ (4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2] 二氧杂硼戊烷(di0Xab0r0lan)-2-基胺(1.59毫摩尔)和1，1，- 二 ( 二苯基 膦基)二茂铁氯化钯(II)(与二氯甲烷络合)(0. 15毫摩尔)的溶液加入在不含过氧化物 的二噁烷的混合物(40毫升)中，加入2M碳酸钠水溶液(6.4毫摩尔)。该反应混合物脱气 并用氮气吹扫。然后在保持65°C的油浴中搅拌该反应混合物3小时。由LC/MS监测反应， 由起始嘌呤的消耗来判断。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物分散在乙酸乙酯和水中。 分离有机相，水层用3x100毫升的乙酸乙酯再次萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水溶液(25 毫升)洗涤一次。有机物用硫酸钠干燥，真空下除去溶剂，获得5-[2_氯_(2，6_ 二氟-苄 基)-9H-嘌呤-6-基]-嘧啶-2-基胺，产率为60 %。合成5- [2-氯-(2，6- 二氟-苄基)_2_吗啉_4_基_9H_嘌呤_6_基]-嘧啶_2_基 胺 向5-[2_氯_(2，6-二氟-苄基)-9!1-嘌呤-6-基]-嘧啶-2-基胺(1. 12毫摩 尔)在二甲基乙酰胺(18毫升)的溶液中加入吗啉(3. 5毫摩尔)。在保持94°C的油浴中 加热该反应混合物12小时。通过LC-MS监测该反应，由不存在5-[2_氯_(2，6_ 二氟-苄 基)-9H-嘌呤-6-基]-嘧啶-2-基胺来判断。将粗材料直接加入到制备HPLC柱，通过色谱 纯化，获得标题化合物，产率为 70%。1H NMRjDMSO 9. 48(s,2H) ；8. 29(s，lH) ；7. 45 (m, 2H)； 7.31(s，2H) ；7. 14(t，lH) ；5.42(s，2H) ；3.75(m，4H) ；3. 67 (m，4H) · m/z :425· 27 [ΜΗ] +。实施例2 (化合物2)合成9-仲丁基-2，6- 二氯-9Η-嘌呤 室温下，在30分钟周期内，向2，6_ 二氯嘌呤(5. 3毫摩尔)、2_ 丁醇(9. 01毫摩 尔)、三苯基磷化氢(7. 95毫摩尔)在40毫升无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入重氮二羧酸 二异丙基酯(7. 95毫摩尔)。室温搅拌反应混合物24小时。由TLC或LC/MS监测该反应。 将反应混合物倒入含冰冷却水的烧杯中。用3x100毫升乙酸乙酯萃取水层，获得粗产物。粗 产物在硅胶柱上纯化(10-80%乙酸乙酯的石油醚溶液，梯度洗脱)，获得所需化合物，产率 为 50%。合成5- (9-仲丁基-2-氯-9H-嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺 将9-仲丁基-2，6_ 二氯-9H-嘌呤(1. 59 毫摩尔)、5_ (4，4，5，5-四甲基-[1，3， 2] 二氧杂硼戊烷-2-基胺(1.59毫摩尔)和1，1’ - 二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II) (与二氯甲烷络合)(0. 15毫摩尔)分散在不含过氧化物的二噁烷的混合物(40毫升)中， 加入2M碳酸钠水溶液(6. 4毫摩尔)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫。然后在保持80°C 的油浴转化搅拌该反应混合物3小时。由LC/MS监测反应，由起始嘌呤的消耗来判断。将反应混合物冷却至室温，减压下除去溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯和水中。 分离有机相，水层用3x100毫升乙酸乙酯进一步萃取。有机物用硫酸钠干燥，真空下除去溶 剂，获得5- (9-仲丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)-嘧啶-2-基胺，产率为60%。合成5- (9-仲丁基-2-吗啉-4-基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺 向5- (9-仲丁基-2-氯-9H-嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺(1. 12毫摩尔)在二甲 基乙酰胺(18毫升)的溶液中加入吗啉(3. 5毫摩尔)。反应混合物在保持94°C的油浴中 加热12小时。由LC-MS监控给出的5-(9_仲丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基)-嘧啶-2-基 胺消失来监控反应。将该粗产物直接加入制备HPLC柱，色谱纯化后获得标题化合物，产率 为 70%。1H NMR, DMS0-d6 9. 52(s,2H) ；8. 27 (s, 1H) ；7.28(s，2H) ；4.5(m，2H) ；3.8(m，4H)； 3. 70 (m, 4H) ；2. 0(m, 1H) ； 1.9(m，lH) ； 1.6(d，3H) ;0.79(t，3H)。m/z :355· 45 [ΜΗ] +。实施例3 (化合物27)合成2，6- 二氯-9-间-甲苯基-9Η-嘌呤 室温搅拌在圆底烧瓶中的2，6- 二氯嘌呤(1. 3毫摩尔)、间-甲苯基硼酸(4. 0毫 摩尔)、无水乙酸铜(1. 32毫摩尔)、4Α分子筛(1克)[1，10]-菲咯啉(phenanthroline) (2. 64毫摩尔)在25毫升无水二氯甲烷的溶液。室温下搅拌反应混合物，并由TLC，LC-MS 监控。24小时后完成反应。通过硅藻土滤床过滤除去分子筛和无机材料。该床层以甲醇 彻底清洗。合并的有机物通过快速色谱纯化，获得固体的所需化合物，产率为50%。m/z: 279. 02[ΜΗ]+ο 合成5- (2-氯-9-间甲苯基-9Η-嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基-胺 将2，6- 二氯-9-间甲苯基-9Η-嘌呤(0. 182毫摩尔)、5_ (4，4，5，5_四甲基-[1， 3，2] 二氧杂硼戊烷-2-基胺(0. 182毫摩尔)和1，1’ - 二( 二苯基膦基)二茂铁氯化钯 (II)(与二氯甲烷络合)(0. 018毫摩尔)分散在不含过氧化物的二噁烷混合物(40毫升) 中，加入2Μ碳酸钠水溶液(0. 730毫摩尔)。将反应混合物脱气并用氮气吹扫。然后在保持 40°C的油浴中搅拌该反应混合物2小时。由LC/MS监测反应，由对起始嘌呤的消耗来判断。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。将残余物吸收在乙酸乙酯和水中。 分离有机相，水层用3x100毫升乙酸乙酯进一步萃取。有机物用硫酸钠干燥，真空下除去溶 剂，获得5- (2-氯-9-间甲苯基-9H-嘌呤-6-基)-嘧啶-2-基-胺。该粗产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。合成5- (2-吗啉-4-基-9-间甲苯基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基-胺 向5-(2-氯-9-间甲苯基-9H-嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基-胺(0. 182毫摩尔) 在二甲基乙酰胺(4毫升)的溶液中加入吗啉(0.4毫摩尔)。反应混合物在保持94°C的 油浴中加热12小时。由LC-MS对给出的5-(2-氯-9-间甲苯基-9H-嘌呤_6_基)-嘧 啶-2-基_胺的消失来监控反应。粗产物直接加到制备HPLC柱上，通过色谱纯化，获得标 题化合物。m/z 389. 2 [MH]+0实施例4 (化合物33)合成{3- [6- (2-氨基-嘧啶-5-基)_2_吗啉_4_基-嘌呤_9_基]-吡咯 烷-1-基}-(5_甲基-噻吩-2-基)-甲酮(methanone) 采用标准脱保护方案，由相应的Boc保护的化合物(3-[6- (2_氨基-嘧 啶-5-基)-2_吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)制备{3-[6-(2_氨基-嘧 啶-5-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-吡咯烷-1-基} - (5-甲基-噻吩-2-基)-甲 酮。采用与合成5-(9-仲丁基-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-6-基)-嘧啶-2-基胺(化合物 2)的相同三步骤过程，由商业可得的Boc保护的氨基醇3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制 备该中间体。 向5- (2-吗啉-4-基-9-吡咯烷_3_基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺(37毫 克，0. 08毫摩尔)在DMF的溶液中加入5-甲基-噻吩-2-羧酸(15毫克，0. 104毫摩尔，1.3
当量)、EDC(20毫克，0. 104毫摩尔，1.3当量)、HOBt (14毫克，0. 104毫摩尔，1.3当量)和 二异丙基乙基胺(32微升，0. 184毫摩尔，2.3当量)。于50°C搅拌该混合物16小时。然后 加入NaHCO3，混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层进一步用盐水洗涤，然后用Na2SO4 干燥。粗产物通过色谱纯化，获得黄色固体的标题化合物(14. 4毫克)。1H NMR, CDCl3 9. 74 (2H, s)，7. 80 (1H, s)，7. 39 (3H, s)，6. 77 (1H, d, J = 3. 3)， 5. 19-5. 13 (1H, m)，4. 33 (1H, b s)，4. 24-4. 19 (1H, m)，4. 09-4. 04 (1H, m)，4. 00 (1H, b s)， 3. 87-3. 79 (8H, m)，2. 61-2. 56 (2H, m)，2. 52 (3H, s)。m/z :492[MH] +。实施例5 (化合物40)合成5- (8-溴-9-仲丁基-2-吗啉_4_基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺 在5°C，向5- (9-仲丁基-2-吗啉_4_基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺(200 毫克，0. 57毫摩尔)在15毫升氯仿的溶液中缓慢加入NBS (120毫克，0. 68毫摩尔)。在此 温度下继续反应2小时。简单后处理后，产物5- (8-溴-9-仲丁基-2-吗啉-4-基-9H-嘌 呤-6-基)-嘧啶-2-基胺通过快速柱纯化(溶剂体系50 %乙酸乙酯在己烷中)，获得所 需化合物，产率为49% (120毫克)。合成5- (9-仲丁基-8-甲基-2-吗啉_4_基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺 向5- (8-溴-9-仲丁基-2-吗啉_4_基_9H_嘌呤_6_基)-嘧啶_2_基胺(20毫克， 0. 046毫摩尔)、Pd (dppf) Cl2 (3毫克，8%毫摩尔)在3毫升无水二噁烷的溶液中缓慢加入二 甲基锌(230微升，1. OM庚烷溶液)。在密封管中加热该混合物至约65°C。滴加MeOH，真空下 除去溶剂。在残余物中加入EtOAc，产生的溶液用1 M HC1、水和盐水洗涤，然后用妝2504干 燥。除去溶剂，粗混合物进行快速色谱，获得5- (9-仲丁基-8-甲基-2-吗啉-4-基-9H-嘌 呤-6-基)-嘧啶-2-基胺(8 毫克)，产率为 47%。1H NMR5MeOD 9. 45(s,2H) ；4. 55 (m, 1H)； 3.87(m，4H) ；3.80(s，4H) ；2.69(s，3H) ；2.43(m，lH) ；2. 02 (m, 1H) ；1.71(d，3H) ；0. 86(t, 3H). m/z 369. 22 [ΜΗ] +。
表1中所列化合物按照以上所示的过程或其变体，通常通过改变所用起始材料来 合成。表1合成的化合物 生物测试mTOR Assay截短的mTOR激酶和Hi s_标签的4eBP 1内部制备。[Y 33P] "ATP从安玛西亚 (Amersham) (GE Healthcare)购得。除非另外指出，所有化学品都得自西格玛-阿尔德里公 司(Sigma-Aldrich)。磷酸化测试最初在最终体积为20微升的384孔聚丙烯板(Greiner)上进行。化 合物的测试范围通常为100 ii M至0. 006 ii M，分8步稀释，一式两份。首先，在净DMS0中，在含1微升/孔测试化合物的样品板上加入10微克/孔2X酶-底物溶液(1. 5微克/毫 升 mT0R，40y g/毫升 4eBPl 在 IX 测试缓冲液中10mM Hepes pH 7. 5,50mM NaCl 和 IOmM MnCl2)。通过加入10微升/孔的20 μ MATP溶液(最终测试浓度为10 μ M ATP和0. 4 μ Ci/ 孔[Y 33PJ-ATP)启动反应。在室温培养1小时后，用40微升/孔的20mM EDTA/ImM ATP溶 液终止反应。然后，将50微升/孔终止反应的混合物转移到384-孔MultiScreenHTS-PH过滤 板(Millipore)上，该过滤板上预先加入50微升/孔的磷酸。通过真空过滤，所述板用 120微升/孔的0. 5%磷酸洗涤四次。最后，加入10微升/孔的Optiphase SuperMix液 体闪烁调合物(cocktail) (Perkin Elmer)。最少1小时培养之后，采用串扰校正的符合计 数模式，在Wallac MicroBeta TriLux闪烁计数仪中进行计数。IC5tl定义为50%激酶活性 抑制所需的化合物浓度。IC5tl数据示于下面表2。PI3K 测试重组PI3K ρ110α/ρ85内部制备。磷脂酰肌醇(PtdIns)、磷脂酰基丝氨酸 (PtdSer)和所有其他未详细说明的化学品都购自西格玛-阿尔德里公司。[υ33Ρ]ΑΤΡ和 Optiphase闪烁材料可从帕金埃尔默公司(Perkin Elmer)获得。以25微升最终测试体积在384-孔Maxisorp孔板(Nunc)上进行测试。混合物 按照3倍连续稀释，以8种浓度进行测试，通常从10 μ M开始。Maxisorp孔板上涂覆20微 升/孔的1 1 PtdIns和PtdSer的混合物[各自以0.1毫克/毫升溶解于氯仿乙醇 (3 7)中]，室温(RT)下在通风橱中过夜干燥。 通过移液管将5微升/孔化合物(2. 5 % DMSO溶液)、10微升/孔酶(0. 5微克/ 毫升pllO α +1微克/毫升ρ85)和10微升/孔5 μ M ATP与5 μ Ci/毫升[γ 33PjATP加入 测试缓冲液(最终浓度:0.2微克/毫升？11(^，21^ ATP,0. 05yCi/ L [y33P]ATP在IX 测试缓冲液100mM Tris-HCl pH 7. 0,200mM NaCl,8mM MgCl2)，开始酶反应。该反应在室 温下培养1小时，用30微升/孔的50mMEDTA溶液终止反应。然后，孔板用TBS洗涤两次， 干燥后加入30微升/孔的闪烁材料，然后在MicroBeta Trilux上计数。IC5tl定义50%激 酶活性抑制所需的化合物浓度。IC5tl数据示于下面表2。表2-体外mTOR和PI3K抑制活性测试的IC5tl数据 *+++ < 1 μ M++1 μ Μ-5 μ M+ > 5 μ Mna不能得到基于细胞的增殖测试
通过以下试验证明本发明的生物学功效。人类癌细胞系PC3和DU145 (人前列腺癌 细胞系)得自ATCC。根据ATCC说明书将其培养于培养基中。PC3和DU145细胞以每孔1000 个细胞的密度分别接种于96孔板中。将这些平板于37°C、5%C02中培育24小时。用各种 浓度的化合物处理细胞96小时。接着采用威斯康星州麦迪逊市普罗麦加公司(Promega， Madison, Wisconsin)的 Celltiter96 水性单分辨率细胞增殖试验(Celltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay)量化细胞增殖。采用XL-拟合(ID商业解答 公司(ID Business Solution)，艾莫利维尔(Emeryville)，加利福尼亚州)绘制剂量反应 曲线以确定化合物的IC5tl值。IC5tl定义为抑制50%细胞增殖所需的化合物浓度。如下表3 所示，本发明化合物抑制细胞增殖。数据显示，本发明化合物对于抑制肿瘤细胞生长有活性。IC5tl数据示于下表3中。表3-基于细胞的增殖试验的IC5tl数据 NT =未检测IC50 ^ 1 μ M+++
1 μ M < IC50 ≤5 μ M ++IC50 > 5 μ M+体内抗赘生物(或抗肿瘤)效应然后可采用体内动物异种移植研究来测定本发明化合物的功效。动物异种移植模 型是最常用的体内癌症模型之一。在这些研究中，在12-14周龄的雌性无胸腺裸小鼠的肋部皮下植入50% Matrigel (BD生物科学公司(BD Biosciences))配制的5X IO6个细胞的PC-3人类前列腺 癌细胞系。当肿瘤达到IOOmm3尺寸时，将异种移植裸小鼠成双配对为各种治疗组。将所 选激酶抑制剂溶解于适当载体中，每天经腹膜内或口服给予异种移植裸小鼠，共计28天。 给药体积为每克体重0.01毫升。注射后每周两次利用下式计算肿瘤体积体积(mm3)= (w2X 1) /2，其中w =以毫米为单位的MV4-11肿瘤宽度，1 =以毫米为单位的MV4-11肿瘤长 度。与仅以载体治疗的对照相比，测试的本发明化合物显示能显著减小肿瘤体积。因此结 果表明本发明化合物能有效治疗诸如癌症等增殖性疾病。本发明所描述的具体实施方式
的细节不应理解为限制性的。在不脱离本发明实质 和范围的条件下可作出各种等效方案和改进，应该知道这些等效实施方式是本发明的一部 分。
权利要求
一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或前药式(I)其中R1选自下组H、卤素和任选取代的C1-C6烷基；R2选自下组H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧基、任选取代的C2-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、任选取代的C1-C1杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR8、SO3H、SO2NR8R9、SO2R8、SONR8R9、SOR8、COR8、COOH、COOR8、CONR8R9、NR8COR9、NR8COOR9、NR8SO2R9、NR8CONR8R9、NR8R9和酰基；R3和R4各自独立地选自下组H、F、Cl、Br、OH、任选取代的C1-C6烷基、OR8、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8COR9和NR8SO2R9；R6选自下组H、OH、OR8、OPg0、OCOR8、CH2OH、NH2、NR8R9、NR8PgN、N(PgN)2、NR8COR9和NR8SO2R9；或R8和R9与它们相连的原子一起形成任选取代的环状部分；R8和R9各自独立地选自下组H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；Pg0是对氧的保护基；各PgN独立地是对氮的保护基；各Rz独立地选自下组C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基；q是选自下组的整数0、1、2、3和4；X是式(CR102)m的基团；各R10独立地选自下组H和任选取代的C1-C6烷基；m是选自下组的整数0、1、2、3和4。FPA00001151543900011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，q为0。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3选自下组H、OR8、和任选取代的 C1-C6烷基，R8按照权利要求1定义。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自下组H、甲氧基和甲基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3是H。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，R4是H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其特征在于，m选自下组0、1和2。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其特征在于，m为0或1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，m为0。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其特征在于，m为1。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，一个Rltl是H，X是下式的基团 其中Rltl按照权利要求1定义。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物 其中，R\ R2, R6和R10按照权利要求1定义。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其特征在于，Rltl选自下组=IC1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基和C1-C6烷基。
14.如权利要求11-13中任一项所述的化合物，其特征在于，Rltl选自下组H、甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
15.如权利要求11-14中任一项所述的化合物，其特征在于，Rltl选自下组H、甲基和乙基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其特征在于，R1是氢。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其特征在于，R6选自下组=NH2和NR8R9, R8和R9按照权利要求1定义。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其特征在于，R6是NH2。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自下组H、氰基、任选 取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环 烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R2是任选取代的C6-C18芳基。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述任选取代的C6-C18芳基是下式表示的基团 其中，P是选自下组的整数:0、1、2、3、4和5 ；各R13独立地选自下组H、卤素、OH、NO2, CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的 C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任 选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的 C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯氧基、任选取代的C2-C12炔氧 基、任选取代的C2-Cltl杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯氧基、 任选取代的C2-C12杂环烷氧基、任选取代的C2-C12杂环烯氧基、任选取代的C6-C18芳氧基、 任选取代的C1-C18杂芳氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR8、SO3H, SO2NH2、SO2R8、SONH2、 SOR8, COR8, C00H、COOR8, CONR8R9, NR8COR9, NR8COOR9, NR8SO2R9, NR8CONR8R9, NR8R9 和酰基；R8和R9按照权利要求1定义。
22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，ρ选自下组0、1和2。
23.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，所述任选取代的C6-C18芳基是下式表示 的基团 的基团R13按照权利要求21定义； s是选自下组的整数:0、1、2、3和4 ； r是选自下组的整数1、2和3。
24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，r为1或2。
25.如权利要求21-24中任一项所述的化合物，其特征在于，各R13独立地选自下组 H、F、OCH3、CN、OCF3、CO2CH3、NO2、NH2、NHC0CH3、NHS02CH3、NHCH2CH3、CH3 和 CF3。
26.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R2选自下组氰基、任选取代的 烷基、任选取代的c3-c12环烷基、任选取代的c2-c12杂环烷基和任选取代的CfC^杂烷基。
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，R2是下式表示的任选取代的CfC12烷基 其中，R2°、R21和R22各自独立地选自下组出、(1、81^、011、而2、^朋2、任选取代的(1-(12 烷基、任选取代的C2-C12杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任 选取代的C6-C18芳基和任选取代的Ci-Q杂芳基；或者R2°、R21和R22中的任意两个或多个与 它们相连的碳原子一起形成环状部分。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，R2°、R21和R22各自独立地选自下组H、 CI、Br、F、OH、N02、CN、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙 基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、 4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基 丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁 基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2- 二甲基氨基乙基、3- 二甲基氨基丙基、4- 二甲基 氨基丁基、5- 二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2- 二乙基氨基乙基、3- 二乙基氨基丙基、 4- 二乙基氨基丁基和5- 二乙基氨基戊基。
29.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R2选自下组甲基、乙基、异丙基、丙基、 3，3_ 二甲基-丙基、环丙基、环戊基、3-甲基环戊基、环己基、4-甲基环己基、丁基、仲丁基、 异丁基、3，3- 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、氰基、甲氧 基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基和四氢呋喃-3-基。
30.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其特征在于，所述任选取代基选自下组 F、Br、Cl、= 0、= S、-CN甲基、三氟-甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙 基、3，3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊 基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、苯基、NH2、-N02、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟-甲氧基、乙 氧基和亚甲二氧基。
31.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组，或其药学上可接 受的盐或前药
32.—种药物组合物，包含权利要求1-31中任一项所述的化合物，以及药学上可接受 的稀释剂、赋形剂或载剂。
33.一种抑制蛋白激酶的方法，所述蛋白激酶选自下组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或 者其片段或复合物或者其功能等效物，以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效 物，所述方法包括使蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物和/或其辅因子与有 效量的权利要求1-30中任一项所述的化合物接触。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 或者其片段或复合物或者其功能等效物。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段 或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
36.如权利要求34或35所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是 mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。
37.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3K激酶或者其片段或 其复合物或者其功能等效物。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者 其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
39.权利要求1-31中任一项所述的化合物在抑制一种或多种蛋白激酶中的应用，所述 蛋白激酶选自下组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物，以 及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
40.如权利要求39所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 或者其片段或复合物或者其功能等效物。
41.如权利要求40所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段 或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
42.如权利要求40或41所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是 mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。
43.如权利要求39所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其 复合物或者其功能等效物。
44.如权利要求43所述的应用，其特征在于，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者 其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
45.一种治疗或预防哺乳动物疾病的方法，其中抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物以及PI3激酶或者其片段或复合物或者 其功能等效物的蛋白激酶能够防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状，所述方法包括给 予治疗有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物。
46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 或者其片段或复合物或者其功能等效物。
47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段 或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
48.如权利要求46或47所述的方法，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是 mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。
49.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其 复合物或者其功能等效物。
50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者 其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
51.如权利要求45-50中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
52.如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生病(特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血 病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血 病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细 胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道 和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌 尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤， 如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞 瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC 和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉_骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状 上皮细胞癌和纤维瘤。
53.如权利要求45-50中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是癌前病症或增生。
54.如权利要求53所述的方法，其特征在于，所述病症选自下组家族性腺瘤性息肉 病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发育不良、子宫内膜发育异常、子宫内膜非典型增生、宫颈非典 型增生、阴道上皮内瘤形成、良性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光化和日光性角化病、脂溢性 角化病和角化棘皮瘤。
55.如权利要求45-50中任一项所述的方法，其特征在于，所述病症是自身免疫或炎性 疾病或由过度新血管化导致的疾病。
56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述病症选自下组急性播散性脑脊髓 炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症、粒细胞缺乏症、过敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻 炎、斑秃、老年性脱发、红细胞发生不能、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合 征、再生障碍性贫血、特应性皮炎、自身免疫溶血性贫血症、自身免疫性肝炎、自身免疫卵巢 炎、巴洛病、巴泽多病、眼-口 -生殖器三联综合征、支气管哮喘、卡斯曼综合征、乳糜泻、查 加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二氏综合征、柯根综合征、圆锥形角膜、圆锥形 角膜白斑、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、克罗恩病、表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋 巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多症、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、 角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、 伊文思综合征、纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿 主病、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、溶血性尿毒综合征、疱疹性角膜炎、普通鳞 癣、特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、川畸病、角膜炎、角结膜炎、兰 伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性苔癣、莱姆病、线性IgA大疱病、黄斑变 性、巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病、莫伦氏溃疡、穆哈-哈伯曼二氏病、多发性肌炎、多发 性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合征、奥德 氏甲状腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合征、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉 变态反应、多腺自身免疫综合征、后色素层炎、单小叶性肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛 皮癣、肺气肿、脓皮病、赖特综合征、可逆阻塞性气道疾病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤 病、巩膜炎、塞扎里综合征、舍格伦综合征、亚急性细菌心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉 炎、颞动脉炎、托_亨二氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、 沃吉_小柳_原田综合征和韦氏肉芽肿病。
57.如权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物疾病的药物中 的应用，其中抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功 能等效物和PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激酶能防止、抑制或改 善所述疾病的病状或症状。
58.如权利要求57所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 或者其片段或复合物或者其功能等效物。
59.如权利要求58所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段 或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。
60.如权利要求58或59所述的应用，其特征在于，所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是 mTORCl或者其片段或复合物或者其功能等效物。
61.如权利要求58所述的应用，其特征在于，所述蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其 复合物或者其功能等效物。
62.如权利要求61所述的应用，其特征在于，所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者 其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
63.如权利要求58-62中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。
64.如权利要求63所述的应用，其特征在于，所述癌症选自下组血液学癌症，如骨髓 增生病(特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血 病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血 病、霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细 胞障碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤和高度增殖病症如牛皮癣和再狭窄；妇科癌， 如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息 肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴 茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞 瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽 癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC和SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉-骨骼 病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上皮细胞癌和纤维瘤。
65.如权利要求57-62中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是癌前病症或增生。
66.如权利要求65所述的应用，其特征在于，所述病症选自下组家族性腺瘤性息肉 病、结肠腺瘤性息肉病、脊髓发育不良、子宫内膜发育异常、子宫内膜非典型增生、宫颈非典 型增生、阴道上皮内瘤形成、良性前列腺增生、喉头绒毛状瘤、光化和日光性角化病、脂溢性 角化病和角化棘皮瘤。
67.如权利要求57-61中任一项所述的应用，其特征在于，所述病症是自身免疫或炎性 疾病或由过度新血管化导致的疾病。
68.如权利要求67所述的应用，其特征在于，所述病症选自下组急性播散性脑脊髓 炎、艾迪生氏病、无丙球蛋白血症、粒细胞缺乏症、过敏性哮喘、变应性脑脊髓炎、变应性鼻 炎、斑秃、老年性脱发、红细胞发生不能、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、主动脉炎综合 征、再生障碍性贫血、特应性皮炎、自身免疫溶血性贫血症、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢 炎、巴洛病、巴泽多病、眼-口 -生殖器三联综合征、支气管哮喘、卡斯曼综合征、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、丘-施二氏综合征、柯根综合征、圆锥形角膜、圆锥形 角膜白斑、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、克罗恩病、表皮嗜酸粒细胞增多、表皮T细胞淋 巴瘤、多样性皮炎骨髓病性红细胞增多症、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、心肌梗死后综合征、 角膜上皮营养不良、湿疹性皮炎、嗜酸细胞性筋膜炎、嗜酸细胞性胃肠炎、大疱性表皮松解、 伊文思综合征、纤维化肺泡炎、妊娠类天疱疮、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、移植物抗宿 主病、格雷夫斯病、格_巴二氏综合征、桥本病、溶血性尿毒综合征、疱疹性角膜炎、普通鳞 癣、特发性间质性肺炎、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、川畸病、角膜炎、角结膜炎、兰 伯特-伊顿综合征、普通白斑病、扁平苔癣、硬化性苔癣、莱姆病、线性IgA大疱病、黄斑变 性、巨幼红细胞性贫血、美尼尔斯病、莫伦氏溃疡、穆哈_哈伯曼二氏病、多发性肌炎、多发 性硬化症、重症肌无力、坏死性小肠结肠炎、眼脑脊髓病、眼天疱疮、眼肌阵挛综合征、奥德 甲状腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、巴-特二氏综合征、天疱疮、牙周炎、恶性贫血、花粉变 态反应、多腺自身免疫综合征、后色素层炎、单小叶性肝硬变、直肠炎、假膜性结肠炎、牛皮 癣、肺气肿、脓皮病、赖特综合征、可逆阻塞性气道疾病、风湿热、类风湿性关节炎、肉样瘤 病、巩膜炎、塞扎里综合征、舍格伦综合征、亚急性细菌心内膜炎、系统性红斑狼疮、大动脉 炎、颞动脉炎、托-亨二氏综合征、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、荨麻疹、春季结膜炎、白斑病、 沃吉-小柳_原田综合征和韦氏肉芽肿病。
69.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其 前药在治疗病症中的应用，其中抑制一种或多种选自丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段 或复合物或者其功能等效物和PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物的蛋白激 酶能防止、抑制或改善所述疾病的病状或症状。
70.一种预防或治疗对象的增殖性病症的方法，该方法包括给予对象治疗有效量的权 利要求1-31中任一项所述的化合物。
71.如权利要求70所述的方法，其特征在于，所述病症是癌症。
72.如权利要求71所述的方法，其特征在于，癌症自下组血液学癌症，如骨髓增生病 (特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓 样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、霍 奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障 碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外 阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道 癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶 性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、 脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC和 SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉_骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上 皮细胞癌和纤维瘤。
73.如权利要求1-31中任一项所述的化合物在制备用于治疗对象的增殖性病症的药 物中的应用。
74.如权利要求73所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。
75.如权利要求74所述的应用，其特征在于，癌症选自下组血液学癌症，如骨髓增生 病(特发性骨髓纤维变性、真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性髓细胞样白血病)、髓样化生、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成红细胞性白血病、 霍奇金和非霍奇金病、B细胞淋巴瘤、急性T细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、浆细胞障 碍、毛细胞性白血病、卡波西肉瘤、淋巴瘤；妇科癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、阴道和外 阴癌、子宫内膜增生；胃肠道癌，如结肠直肠癌、息肉、肝癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌；泌尿道 癌，如前列腺癌、肾和肾脏部癌；膀胱癌、尿道癌、阴茎癌；皮肤癌，如黑素瘤；脑肿瘤，如恶 性胶质瘤、成神经细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、脑干神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、 脑膜瘤、星形细胞瘤、间胶质瘤；头颈部癌症，如鼻咽癌、喉癌；呼吸道癌，如肺癌(NSCLC和 SCLC)、间皮瘤；眼病，如视网膜母细胞瘤；肌肉_骨骼病，如骨肉瘤、肌与骨骼肿瘤；鳞状上 皮细胞癌和纤维瘤。
76.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物或其 前药在治疗增殖性病症中的应用。
全文摘要
本发明涉及能用作激酶抑制剂的嘌呤化合物。更具体的，本发明涉及嘌呤化合物、其制备方法、含这些化合物的药物组合物以及该化合物在治疗增殖性疾病或病症中的应用。这些化合物可以用作治疗各种增殖性疾病或病症的药物，所述病症包括肿瘤和癌症以及与PI3和/或mTOR激酶有关的其他疾病或病症。通式(I)
文档编号C07D473/32GK101889015SQ200880119649
公开日2010年11月17日 申请日期2008年10月3日 优先权日2007年10月5日
发明者H·K·M·纳加拉, M·威廉姆斯 申请人:S*Bio私人有限公司