专利名称：一种新的阿托伐他汀钙中间体1h-吡咯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备(R) -5- (2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基_4_苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
化合物(R)-5-(2_(4-氟苯基)-5-异丙基_3_苯基_4_苯基氨基甲酰基_1H_妣咯-1-基)_3-羟基戊酸酯是合成降血脂药物阿托伐他汀钙，商品名为Lipitor⑧的关键中间体。阿托伐他汀钙的化学名为[R_(R*， m]-2-(4-氟苯基)-e， S-二羟基-5-异丙基-3-苯基-4-甲酸苯基酰胺-lH-吡咯-l-庚酸钙盐(2 : 1)三水合物，该化合物能作用3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，因此能用作降血脂和/或降血胆甾醇药物。 专利US 4681893首次公开了反式_6-[2-(3_或4_甲酰胺基取代_吡咯_1_基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮类的制备方法。 文献Tetrahedron Lett, 1992， 33 (17) ， 2283-2284，专利US 5003080、 US5155251等公开了Lipitor⑧的合成方法，即以(4R-cis) -6-(2-氨乙基)-2， 2- 二甲基-1， 3- 二氧六环-4-乙酸叔丁酯与1，4_ 二羰基化合物a -异丁酰基-|3 -对氟苯酰基-|3 -苯丙酰苯胺进行Paal-knorr縮合，然后脱羟基保护基，水解酯基得到
Lipitor 。 专利US2002133026、 US0220254、 CN01822509.8等公开 了 5_(4_氟苯基)-1- [2- (2R， 4R) -4-羟基-6-氧代-四氢妣喃_2_基)-乙基]_2_异丙基-4-苯基-1H-妣咯_3-甲酸苯基酰胺的改进合成方法，即以胺基酰胺与二羰基化合物进行Paal-knorr縮合，在强碱条件下增链生成取代的1H-吡咯3， 5- 二羰基羧酸酯，再通过不对称还原或者拆分等步骤得到产品。 专利EP1705175， US 5097045， US 5103024， US 5124482， US5149837, US5216174,US5245047， US5248793， US5273995d， US5280126, US5397792, US5342952, US5298627,US5446054， US5470981， US5489690， US5489691， US5510488， US5998633， US6087511，US2004068121, US20060194867, W02005/118536, W02006/097909等，公开了Lipitor⑧的多
种制备方法。这些合成方法主要有线性和会聚两种策略，线性合成方法主要由于产率较低，大都不适合于工业生产；而会聚的合成方法大都以手性的C-5或者C-7化合物与二羰基化合物縮合。价格昂贵的手性C-5或者C-7化合物是制约Lipitor⑧生产的主要原因。
本发明以3，4-二羟基丁氰经保护、还原、縮合等步骤合成阿托伐他汀的重要中间体(R) -5- (2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯_1_基)_3_羟基戊酸酯的路线为全新路线，该方法避免使用昂贵的手性C-5或C-7化合物。另外，本发明和现有技术方法中的共有重要反应Paal-knorr縮合由于反应产品单一，产率高，易于处理，反应结果明显得到改善。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了 一种制备式(9)化合物
(R) -5- (2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H_妣咯-1-基)-3-羟
基戊酸酯的合成路线及制备方法。
其中W为c「c;烷基 包括如下步骤 步骤A式(1)化合物与碱金属氰化物在溶剂中于2(TC -IO(TC反应，得式(2)化合
物；
步骤B在酸存在下，式(2)化合物与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮在溶剂中反应，得
式(3)化合物; 步骤C在催化剂和氨气存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合
物；
步骤D在催化剂存在下，式(4)化合物与式(5)化合物在有机溶剂中回流反应，脱
水得式(6)化合物；
NC^~^ (3)
6<formula>formula see original document page 7</formula> 步骤E在酸的存在下，式(6)化合物在溶剂中反应，得式(7)化合物；
步骤F式(7)化合物与氯化亚砜在溶剂中反应，随后与碱金属氰化物在溶剂中反
应，得式(8)化合物 步骤G在氯化氢存在下，式(8)化合物在溶剂中反应，得式(9)化合物。 本发明的技术方案、合成路线及构思示意图如方案一所示(以下反应路线仅为示
意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)。 方案一 阿托伐他汀羟基酯类似物及系列中间体合成路线示意图
步骤A:式(1)化合物与碱金属氰化物(例如氰化钠，氰化钾)在溶剂中于20°C -IO(TC反应，所述溶剂可选下列之一或它们的任意组合甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等，优选为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液，得式(2)化合物。 所述反应温度可为20°C -IO(TC，优选为60°C。反应刚开始放热，温度会自动升高，过一段时间稳定。 反应中也可加少量的TEBA。式(2)化合物的沸点较高，蒸馏损失大，可选择不经减压蒸馏直接进行下一步反应。 步骤B:在酸存在下，式(2)化合物与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮在溶剂中反应，得式(3)化合物。 所述酸可选硫酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，苯磺酸，苯甲酸、苯乙酸等，优选为对甲苯磺酸。所述溶剂可选二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。该反应室温就可得到较好的收率。 步骤C :在催化剂和氨气存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物。
8
所述催化剂为雷尼镍、钯碳，优选为雷尼镍，催化剂用量为式(3)化合物的重量的1% -5%。 所述溶剂可选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选为异丙醇。 步骤D :在催化剂存在下，式(4)化合物与式(5)化合物在溶剂中反应，通过化学
干燥剂例如分子筛等，或用迪安_斯达克分水器，或使用合适溶剂例如等的共沸蒸馏去除
水，得式(6)化合物。所述催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、特戊酸、苯乙酸等，优选为
特戊酸。 所述溶剂可为下列之一或它们的混合溶剂苯、甲苯、卤代苯、四氢呋喃、l，4-二氧六环，C「Ce的烷烃等，优选为四氢呋喃和正己烷的混合溶剂。
步骤E :在强酸的存在下，式(6)化合物在溶剂中反应，得式(7)化合物。 所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，苯磺酸，苯甲酸、苯乙酸等，
优选为盐酸。 所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为四氢呋喃。 步骤F :式(7)化合物与氯化亚砜在溶剂中反应，随后与碱金属氰化物(例如氰化钠、氰化钾)在溶剂中反应，得式(8)化合物。 所述与氯化亚砜反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。 所述与碱金属氰化物反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲酰胺、N， N- 二甲基甲酰胺等，优选为N， N- 二甲基甲酰胺。 在氯化氢(干燥)存在下，式(8)化合物在甲醇或乙醇中反应，得式(9)化合物。
具体实施例方式
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明
所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保
护的限制。
步骤A :<formula>formula see original document page 9</formula>
实施例1 1L的三口瓶中加入化合物1221. 0g(2. Omol) ， NaCN 113. 5g(2. 2mo1) ， 550mlDMF，75ml CH30H，升温至6(TC反应，体系中的块状固体逐渐消失且形成白色粉末状固体。反应8h后，过滤，固体用NaC10溶液处理。母液经减压蒸馏浓縮(蒸馏温度不超过IO(TC )，尽量蒸干体系中的溶剂，蒸出的溶剂可回收套用，滴加40ml浓HC1调节体系的pH = 1-2，再加入200-250ml的丙酮，搅拌，过滤，固体用NaC10溶液处理，收集母液，浓縮。减压蒸馏，收集(T=130°C )馏分，得黄色油状液体。收率55%
实施例2
1L的三口瓶中加入化合物1221. 0g(2. Omol) ，NaCN 113. 5g(2. 2mol) ， 500ml乙腈，70ml CH30H，升温至6(TC反应，体系中的块状固体逐渐消失且形成白色粉末状固体。反应lOh后，过滤，固体用NaClO溶液处理。母液经减压蒸馏浓縮(蒸馏温度不超过10(TC)，尽量蒸干体系中的溶剂，蒸出的溶剂可回收套用，滴加40ml浓HC1调节体系的pH = 1-2，又加入200-250ml的丙酮，搅拌，过滤，固体用NaCIO溶液处理，收集母液，浓縮。减压蒸馏，收集(T = 130°C )馏分，得黄色油状液体。收率45%。
实施例3 IL的三口瓶中加入化合物1221. 0g(2. Omol) ， KCN143g(2. 2mol) ，600mlDMF，升温至6(TC反应，体系中的块状固体逐渐消失且形成白色粉末状固体。反应10h后，过滤，固体用NaC10溶液处理。母液经减压蒸馏浓縮(蒸馏温度不超过10(TC)，尽量蒸干体系中的溶剂，蒸出的溶剂可回收套用，小心地滴加40ml浓HC1调节体系的pH = 1 -2 ，又加入200-250ml的丙酮，搅拌，过滤，固体小心地用NaCIO溶液处理，收集母液，浓縮。减压蒸馏，收集(T = 130°C )馏分，得黄色油状液体。收率50%。
步骤B 实施例4 500ml的三口瓶中加入未经蒸馏纯化的化合物2101. Og(l. Omol) ， 250mlCH2Cl2以及5. Og对甲苯磺酸，室温下，滴加2， 2- 二甲氧基丙烷104. lg (1. Omol)，滴加完毕后，室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH二8，分出有机相，水层用100ml CH^l2萃取，合并有机相，用200mlX2的饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮溶剂，得黑色油状液体，减压蒸馏，收集(T = 80-90°C )馏分，气相含量96%，收率70%。
实施例5 500ml的三口瓶中加入未经蒸馏纯化的化合物2101. Og(l. Omol) ， 250ml甲苯以及5. Og苯乙酸，室温下，滴加2，2-二甲氧基丙烷104. lg(1.0mol)，滴加完毕后，室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH = 8，分出有机相，水层用100mlCH^^萃取，合并有机相，用200ml X 2的饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮溶剂，得黑色油状液体，减压蒸馏，收集(T = 80-90°C )馏分，气相含量94%，收率60%。
实施例6 500ml的三口瓶中加入未经蒸馏纯化的化合物2101. Og(l. Omol) ， 250ml THF以及5. Og对甲苯磺酸，室温下，滴加2， 2- 二甲氧基丙烷104. lg (1. Omol)，滴加完毕后，室温搅拌4h。加入饱和碳酸氢钠溶液调节体系pH二 8，分出有机相，水层用100ml CH^^萃取，合并有机相，用200mlX2的饱和食盐水洗，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮溶剂，得黑色油状液体，减压蒸馏，收集(T = 80-90°C )馏分，气相含量95%，收率62%。
步骤C :
<formula>formula see original document page 11</formula> 实施例7 500ml高压釜中加入化合物342. 0g(0.3mo1)， 210ml异丙醇以及l.Og Ni (Mo)催化齐U，关釜，分别使用氮气，氢气交换三次，然后通入PNH3 = 0. 02Mpa以及PH2 = 0. 5Mpa，控制体系4(TC连续通氢反应20h。过滤，回收催化剂，减压浓縮溶剂，得浅绿色油状液体。收率75%，气相含量94%，减压蒸馏，收集(T = 90-100°C )馏分。收率70% ，气相含量98% 。
实施例8 500ml高压釜中加入化合物342. 0g(0. 3mol) ， 210ml甲醇以及1. 0g Pd/C催化剂，关釜，分别使用氮气，氢气交换三次，然后通入Pra3 = 0. 02Mpa以及PH2 = 0. 5Mpa，控制体系4(TC连续通氢反应20h。过滤，回收催化剂，减压浓縮溶剂，得浅绿色油状液体。收率73%，减压蒸馏，收集(T = 90-100°C )馏分。收率68%，气相含量97%。
步骤D :
o o
H2N
催化剂
\_/ (6) 实施例9 向三口瓶中加入化合物(4)17. 8g(0. 12mol)，特戊酸12. 2g(0. 12mol)，三乙胺12. lg(O. 12mol)，化合物(5)41. 7g(0. lmol)，四氢呋喃150ml和正己烷75ml。在剧烈搅拌下回流(63°C)反应，HPLC跟踪，当反应液原料化合物(5)小于5%时(约90h)，停止反应。
减压回收溶剂，加入100ml水和200ml甲苯，加入饱和的碳酸氢钠溶液100ml，充分搅拌反应混合物，萃取有机相，再用甲苯200ml分2次萃取水液，合并甲苯溶液，用水洗涤三次，硫酸钠干燥，回收溶剂得到淡黄色固体68g，HPLC检测含量91. 88%，不经进一步分离用于下一步骤中。
实施例10 向三口瓶中加入化合物(4) 17. 8g (0. 12mol)，甲酸5. 52g (0. 12mol)，三乙胺
12. lg(O. 12mol)，化合物(5)41. 7g(0. lmol)，甲苯200ml 。在剧烈搅拌下回流(63°C )反应，
HPLC跟踪，当反应液原料化合物(5)小于5%时(约100h)，停止反应。 减压回收溶剂，加入100ml水和200ml甲苯，加入饱和的碳酸氢钠溶液100ml，充分
搅拌反应混合物，萃取有机相，再用甲苯200ml分2次萃取水液，合并甲苯溶液，用水洗涤三
次，硫酸钠干燥，回收溶剂得到淡黄色固体58g，可直接用于下一步反应。 步骤E :
11
<formula>formula see original document page 12</formula>
实施例11 三口瓶中加入式(6)化合物的粗品68g、四氢呋喃300ml、浓盐酸40ml。在25°C 下搅拌反应24h，再于65t:下反应1. 5h。在4(TC水浴中减压下回收四氢呋喃，剩余物加 入200ml 二氯甲烷和200ml水，取有机相，水相再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并有机 相。用水洗涤有机相到中性，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，回收溶剂得66.2g， HPLC检测含量 91. 09% ，不经进一步分离将其用于下一步骤中。
实施例12三口瓶中加入式(6)化合物的粗品68g、 CH2Cl2300ml、浓盐酸40ml。在25。C下搅 拌反应24h，再于65t:下反应1. 5h，分出有机相，水相再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并 有机相。用水洗涤有机相到中性，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，回收溶剂得64g，不经进一步分 离将其用于下一步骤中。
实施例13 三口瓶中加入式(6)化合物的粗品68g、甲苯300ml、浓盐酸40ml。在25。C下搅拌
反应24h，再于65t:下反应1. 5h，分出有机相，水相再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并有
机相。用水洗涤有机相到中性，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，回收溶剂得60g，不经进一步分离
将其用于下一步骤中。 步骤F :<formula>formula see original document page 12</formula> 实施例14 在三口瓶中加入66. 2g式(7)化合物粗品、二氯甲烷500ml、搅拌溶解样品，然后 冰盐浴冷却到_5°C以下，滴加150ml 二氯甲烷稀释的二氯亚砜(34. 7g)溶液，30min滴加完 毕，然后自然升到25t:反应12h，减压回收二氯甲烷，进一步蒸干二氯亚砜，用DMF 300ml将样品溶解，加入14. 7g氰化钠，25。C反应48h。 加入300ml水，在水浴冷却下加入浓盐酸调节到3左右，再加入200ml 二氯甲 烷萃取，再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并有机相，有机相用水洗到中性，硫酸钠干燥， 回收溶剂得60g式(8)化合物粗品，HPLC检测含量74% 。 粗品纯化将60g粗品加入到三口瓶中，加入90ml甲苯8(TC煮lh，冷却过滤，固体 用正己烷洗涤，得到26g产品，HPLC检测含量91% 。可以用于下一反应。
实施例15 在三口瓶中加入66. 2g式(7)化合物粗品、THF500ml、搅拌溶解样品，然后冰盐浴 冷却到-5t:以下，滴加150mlTHF稀释的二氯亚砜(34. 7g)溶液，30分钟滴加完毕，然后自 然升到25t:反应12h，减压回收THF，进一步蒸干二氯亚砜，用乙腈300ml将样品溶解，加入 14. 7g氰化钠，25t:反应48h。加入300ml水，在水浴冷却下加入浓盐酸调节ffl到3左右， 再加入200ml 二氯甲烷萃取，再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并有机相，有机相用水洗 到中性，硫酸钠干燥，回收溶剂得55g式(8)化合物粗品。
实施例16 在三口瓶中加入66. 2g式(7)化合物粗品、甲苯500ml、搅拌溶解样品，然后冰盐浴 冷却到-5t:以下，滴加150ml甲苯稀释的二氯亚砜(34. 7g)溶液，30min滴加完毕，然后自 然升到25t:反应12h，减压回收甲苯，进一步蒸干二氯亚砜，用甲醇300ml将样品溶解，加入 14. 7g氰化钠，25t:反应48h，回收部分甲醇，剩余物加入300ml水，在水浴冷却下加入浓盐 酸调节ra到3左右，再加入200ml 二氯甲烷萃取，再用100ml 二氯甲烷分两次萃取，合并有 机相，有机相用水洗到中性，硫酸钠干燥，回收溶剂得45g式(8)化合物粗品。
步骤G
实施例17 在500ml三口瓶中加入羟基腈式(8)化合物15克，甲醇150ml，搅拌冷水浴冷却下 (15°C )通入干燥的HC1气体6小时至饱和，然后于25t:下搅拌反应24-48h，反应完全后加 入150ml水搅拌IO分钟，大量固体析出。后加入100ml 二氯甲烷萃取，分液，水层用30ml*2 二氯甲烷萃取两次。合并有机相，水洗3次，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得黄色粘状物式(9) 化合物16. 2克。 式(9)化合物的重结晶实验 将7g粗品羟基酯重结晶。溶于12ml乙醇，升温至6(TC，加入正己烷，至有沉淀析 出为止。当温度升至6(TC时加入10ml正己烷。搅拌一会。再加入10ml有白色固体析出。慢慢滴加，共用去正己烷51ml。停止搅拌至常温搅拌，溶液为黄色。当温度将至室温时有白 色固体析出。停止搅拌。抽滤，得滤饼4. lg。纯度由以前未重结晶得73%左右提高到93%
左右o
权利要求
一种制备式(9)化合物(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的方法，其特征在于包括如下步骤其中R1为C1-C4烷基步骤A式(1)化合物与碱金属氰化物在溶剂中于20℃-100℃反应，得式(2)化合物；步骤B在酸存在下，式(2)化合物与2，2-二甲氧基丙烷或丙酮在溶剂中反应，得式(3)化合物；步骤C在催化剂和氨气存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应，得式(4)化合物；步骤D在催化剂存在下，式(4)化合物与式(5)化合物在有机溶剂中回流反应，脱水得式(6)化合物；步骤E在酸的存在下，式(6)化合物在溶剂中反应，得式(7)化合物；步骤F式(7)化合物与氯化亚砜在溶剂中反应，随后与碱金属氰化物在溶剂中反应，得式(8)化合物步骤G在氯化氢存在下，式(8)化合物在溶剂中反应，得式(9)化合物。F200910001856XC0000011.tif,F200910001856XC0000012.tif,F200910001856XC0000013.tif,F200910001856XC0000014.tif,F200910001856XC0000021.tif,F200910001856XC0000022.tif,F200910001856XC0000023.tif
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤A和步骤F中所述碱金属氢化物为KCN或NaCN。
3. 根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤A所述溶剂为下列之一或它们的任意组合甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、1， 4- 二氧六环、甲酰胺、N， N- 二甲基甲酰胺等，优选为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液。
4. 根据权利要求1所述方法，其特征在于步骤A反应温度优选为60°C 。
5. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤B中的酸包括但不限于对甲苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸；优选为对甲苯磺酸。
6. 根据权利要求l的方法，其特征在于步骤B中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。
7. 根据权利要求l的方法，其特征在于步骤C中所述催化剂为雷尼镍、钯碳，优选为雷尼镍。
8. 根据权利要求l的方法，其特征在于步骤C中所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选为异丙醇。
9. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤D中所述催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、特戊酸、苯乙酸等，优选为特戊酸。
10. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤D中所述溶剂可为下列之一或它们的混合溶剂苯、甲苯、卤代苯、四氢呋喃、l，4-二氧六环、C「Ce的烷烃等，优选为四氢呋喃和正己烷的混合溶剂。
11. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤E中所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，苯磺酸，苯甲酸、苯乙酸等，优选为盐酸。
12. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤E中所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为二氯甲烷。
13. 根据权利要求l的方法，其特征在于步骤F中所述与二氯亚砜反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、四氢呋喃等，优选为四氢呋喃。
14. 根据权利要求l的方法，其特征在于步骤F中所述与碱金属氰化物反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲酰胺、N， N-二甲基甲酰胺等，优选为N， N-二甲基甲酰胺。
15. 根据权利要求1的方法，其特征在于步骤G中所述溶剂为甲醇、乙醇。
16. 根据权利要求l的方法，本发明不仅限于以(R)-2，3-二羟基氯丙烷为原料制备(R) -5- (2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-妣咯-1-基)-3-羟基戊酸酯，也可根据权利要求l的路线及制备方法，以(S)或(±)-2，3-二羟基氯丙烷为原料，制备(S)或(士)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-lH-吡咯-l-基)-3-羟基戊酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种制备(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯的合成路线及方法。即以(R)-2，3-二羟基氯丙烷为原料经过七个步骤得到(R)-5-(2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-3-羟基戊酸酯。该方法成本低廉、操作简单、适于工业化。
文档编号C07D207/34GK101768102SQ20091000185
公开日2010年7月7日 申请日期2009年1月5日 优先权日2009年1月5日
发明者徐小英, 王文, 王立新, 甘立新, 田芳, 贺光云, 陈一 申请人:浙江华海药业股份有限公司;中国科学院成都有机化学有限公司