生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物的制作方法

文档序号:3514115
专利名称:生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物的制作方法
生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物
本申请是申请日为2004年4月8日的、发明名称为"生长激素释放抑 制因子-多巴胺嵌合类似物"的中国专利申请200480009593. 2 (PCT/US2004/010891)的分案申请。
背景技术
本发明涉及生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物以及与其
治疗应用有关的方法。多巴胺是帕金森病和精神分裂症的发病机制中涉及的儿茶酚胺
神经递质。多巴胺及相关分子在小鼠中显示出能抑制一些类型的恶性肿瘤 的生长,这种活性被不同地归因于对肿瘤细胞增生的抑制,对肿瘤免疫的 刺激或在恶性黑色瘤中对黑色素代射的影响。最近的研究表明在内皮细胞 上存在D2多巴胺受体。最近报导多巴胺以非毒性水平强烈地和选择性地抑 制VPF/VEGF的血管渗透性和血管原性活性。—种十四肽——生长激素释放抑制因子(SS)在组织中如脑下垂 体、胰和胃肠道中对不同的分泌过程具有有效的抑制作用。SS在中枢神经 系统中也可作为神经调节物。SS的这些在本质上都具有抑制作用的生物学 效果是通过一系列G蛋白偶联受体引起,其中的五种不同亚型已经被表征 (SSTR1-SSTR5)。这五种亚型对内生的SS配体具有相似的亲和性,但在 不同的组织中具有不同的分布。生长激素释放抑制因子与五个不同的受体 亚型以较高的和相等的亲和性进行结合。有证据表明,通过由SSTR-1, -2, -3, -4和_5亚型阻止细胞生 长,禾n/或通过SSTR-3亚型诱导凋亡作用,SS可调节细胞增长。SS和各种 类似物己经显示出在活体内和体外通过特定的SS受体(SSTR' s)以及可
能不同的受体后反应来抑制正常细胞和瘤细胞的增生。另外,有证据表明, 不同的SSTR亚型在正常人体组织和瘤组织中进行表达,因而组织对不同的 SS类似物具有不同亲和性,以及对它们的治疗效果具有不同的临床反应。
不同类型的生长激素释放抑制因子受体亚型的结合与多种病症和/ 或疾病的治疗相关。例如,对生长激素的抑制归因于生长激素释放抑制因子 2-型受体SSTR2,而对胰岛素的抑制则归因于生长激素释放抑制因子5-型受 体"SSTR5" 。 2型和5型的活化与生长激素的抑制有关,尤其与生长 敫素分泌腺瘤(肢端肥大症)和促甲状腺激素(TSH)分泌腺瘤有关。对5 型而并非2型的活化与治疗催乳素分泌腺瘤相关。其它与生长激素释放因子 受体亚型的活化相关的适应症包括对用于治疗糖尿病、血管病、增生性视网 膜炎、黎明现象(dawn Phenomenon)和肾病的胰岛素和/或胰增血糖素进行抑 制;抑制胃酸分泌并尤其是抑制消化器官溃疡,肠皮肤(enterocutaneous)和胰 腺皮肤(pancreaticocutaneous)瘘管、过敏性肠综合症、倾倒综合症、含水腹泻 综合症、与AIDS相关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性和慢性胰腺炎和胃肠 激素分泌肿瘤;治疗癌症如肝细胞瘤;抑制血管生成;治疗炎性疾病如关节 炎、视网膜炎、慢性同种异体抑制排斥、血管成形术;防止脉管移植和胃肠 出血。优选的生长激素释放因子类似物对特定的生长激素释放因子受体亚型 具有选择性,或对能得到所希望的生物学反应的亚型具有选择性,因此能减 少与其它会导致不希望的副作用的受体亚型进行反应。生长激素释放因子(SS)和其受体(SSTR1-SSTR5)在正常的人体滤 泡旁(parafollicular)C细胞和髓状甲状腺癌(MTC)中进行表达。MTC是一 种由产生降钙素(CT)、生长激素抑制因子以及一些其它的肽的甲状腺滤泡 旁C细胞引起的肿瘤。最近证明了 SS和SSTR,S在人类MTC中表达,'且表 明了 SS和其类似物引起了血浆CT水平下降,使MTC病人的症状得以改善。 另一个近期的研究表明SS和其类似物,尤其是SSTR-1和SSTR-2可抑制肿 瘤细胞的增生,这暗示了特定的SSTR亚型在调节MTC细胞生长的方面起 到了作用。选择性地作用于MTC细胞生长的SSTR亚型类似物的发展和表 征对临床和治疗应用是有利的。
发明概述本发明基于发现了生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物,该 嵌合类似物包括既保留生长激素释放抑制因子活性又保留多巴胺活性的化合 物。本发明的嵌合类似物被认为是有用的,如用作体外的研究工具,诊断化 验等,或用作体内的诊断或治疗剂。与天然的生长激素释放抑制因子和多巴 胺单独相比或与其组合相比,本发明中优选的嵌合类似物具有提高的活性。
因此,本发明的第一方面公开了一种嵌合类似物或其药学上可接 受的盐,该嵌合类似物包括(l)与一个或多个生长激素释放抑制因子受体相结合的至少一个结构部分,以及(2)与一个或多个多巴胺受体相结合的至少 一个结构部分。在第一方面的第一种实施方式中,该嵌合类似物包括式(I)结构, X是H, Cl, Br, I, F, -CN, C^。烷基,CMo杂烷基,(32-1()烯基, C:M()炔基,取代的C,.w垸基,取代的Cwo杂垸基,取代的(32.1()烯基,或取 代的C^。炔基; Rl是H, Cmo焼基,Q.,o杂烷基,Cw。烯基,Cw。炔基,取代
的Cmq焼基,取代的Cw。杂烷基,取代的Cwo烯基,取代的(:2.1(3炔基,或
-CN; R2和R3各自独立地为H或不存在,条件是当R2和R3都不存 在时,它们所连接的碳原子之间存在双键; R4是H, CwQ烷基,Cw。杂烷基,C2-u)烯基,(:2-1()炔基,取代 的C,.!。烷基,取代的C.,。杂垸基,取代的Cw。烯基,或取代的C2.。炔基; Y是-O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(0)-, -S(O)-, -S(0)2-, -SC(O)-, -OC(O)陽,-N(R5)-C(0)-,或-N(R6)-;当Y是-S-, -S(O)-, -S(0)2-, -0-或-N(R6)-时,L是 -(CH2)p-C(0)-; 或者,当Y是-N(R6)-, -O-,或-S-时,L是 -C(0)-(CR7R8)q-C(0)-;或者,当Y是-C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(0)-,或-N(R5)-C(0)-时,L是(氨基酸)t; W是—CR9,R10-;
其中,
R5和R6各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cwo烷基;d.K)
杂烷基,取代的Cwo杂烷基,Cwo烯基,取代的C2-H)烯基,C2-H)炔基,取
代的C^炔基,芳基,垸基芳基,或取代的垸基芳基; R7, R8, R9和R10各自独立地为H, F, Cl, Bn I, Cwo烷基,
取代的Cw。烷基;C副杂烷基,取代的Cw。杂垸基,Cw。烯基,取代的C2.u) 烯基,Cwo炔基,取代的C2.H)炔基,芳基,垸基芳基,或取代的烷基芳基;
或者,R7和R8可任选连接在一起而形成环体系;或者,R9和R10可任选 连接在一起而形成环体系; i是1-10,条件是当i为l时,R1不为H、 d_4垸基、烯丙基、 烯基或-CN, R4不为H或-CH3, R5、 R6、 R7和R8各自独立且不为H或 C"5垸基,L不为-(Doc)t-, X不为H、 Cl、 Br、 I、 F、 -CN或d-5烷基, 或R9和R10各自独立且不为H; m是0或1; p是1-10; q是1-5; s是1-10; t是1-10; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;
或其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团、羧基基团或羟基基团上。在第一方面的第二种实施方式,该嵌合类似物包括式(II)结构,(II)
其中, X是H, Cl, Br, I, F, -CN, d—1()烷基,Cwo杂烷基,C2—1()烯基, C2—,o炔基,取代的Cw。烷基,取代的Cw。杂烷基,取代的Cw。烯基,或取
代的(:2—1()炔基; Rl是H, Cw。垸基,d.1()杂烷基,C2-u)烯基,Cw。块基,取代 的Cw。烷基,取代的d.,。杂垸基,取代的C^。烯基,取代的C2^炔基,或 -CN; R2和R3各自.独立地为H或不存在,条件是当R2和R3不存在 时,它们所连接的碳原子之间存在双键;R4是H, d.,。烷基,d.u)杂烷基,Cwo烯基,(:2.1()炔基,取代的
Cw。烷基,取代的CM。杂烷基,取代的C2.u)烯基,或取代的C2.k)炔基; R5是H, Cmo焼基,C,—1()杂垸基,〇2.10烯基,Cwo炔基,取代 的Cw。烷基,取代的Cw。杂烷基,取代的Cwo烯基,取代的Cw。炔基,或 式-(CH2),.N(R11,R12)表示的基团;Y是-0-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(0)-, -N(R7)-, 或-N(R8)-(CH2)s-C(0)-;当Y是-S-, -0-或-N(R7)-时,L是-(CH2)p-C(0)-;或者,当Y 是-N(R7)-, -O-,或-S-时,L是-C(O)-(CR9R10)q-C(O)-;或者,当Y是-C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(0)-,或-N(R6)-C(0)-时,L是(氨基酸X; W是—CR9,R10-;
61
R6, R7和R8各自独立地为H, Cwo垸基,取代的Cwo烷基,
Cwo杂烷基,取代的Cwo杂烷基,C2.u)烯基,取代的Cwo烯基,Cwo炔基,
取代的C2^炔基,芳基,烷基芳基,或取代的烷基芳基;R9和R10各自独立地为H, Cl, Br, I, F, Cwo垸基,取代的
Q.K)烷基;C.u)杂烷基,取代的d.u)杂垸基,C2.K)烯基,取代的C2.K)烯基, Cwo炔基,取代的C2w炔基,芳基,烷基芳基,或取代的烷基芳基;或者, R9和R10可任选地连接在一起形成环体系; i是I-IO,条件是当i为l时,R1不为H、 Cm院基、烯丙基、 烯基或-CN, R4不为H或-CH3,R5不为Q.5烷基基团或式-(CH2)rN(CH3)v 的基团,R6, R7, R8, R9和RIO各自独立且不为H或Cw烷基,L不为 -(Doc)t-,或者X不为H, Cl, Br,' I, F, -CN,或Cw烷基; m是0或1;n是2-10; p是1陽10; q是1-5; r是1-8; s是1-10; t是1-10; v是2画3; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团、羧基基团或羟基基团上。在第一方面的第三种实施方式,权利要求l的嵌合类似物中,所
述嵌合类似物包括式(in)结构,
62<formula>formula see original document page 63</formula>(HI)
其中, R2是H, -N(R11)N(R12,R13), —N(R6R7)或-COOH;R4和R5各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cwo烷基;Cwo 杂烷基,取代的CM。杂烷基,C2—,。烯基,取代的C謂烯基,Cw。炔基,取 代的Cw。炔基,芳基,烷基芳基,取代的烷基芳基或R8-C(0)-; W是—CR9R10-或—(CH2)q-NH-(CH2),,; Rl, R6, R7, R8, Rll, R12禾口 R13各自独立地为H, Cw。垸
基,取代的Cw。烷基;C杂烷基,取代的Cwo杂烷基,Cw。烯基,取代 的C2—h)烯基,C^。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基 芳基;R9和R10各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I,
Cm。焼基,取代的Cw。烷基;Cw。杂垸基,取代的Cwo杂烷基,C2—1()烯基,
取代的C2^烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,烷基芳基,取代的烷棊芳 基或芳基; X是C卜,o烷基,取代的Q.,o烷基;CMo杂烷基,取代的杂
垸基,C2.,。烯基,取代的Cw。烯基,C2.h3炔基,取代的C2.k)炔基,烷基芳
基,取代的烷基芳基,芳基或酰基; Q是C或N; 条件是当Q是N时,R2不存在;
i是1-10;
n是1-6;
q是1-6;
r是1-8; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及
其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的
N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第四种实施方式中,该嵌合类似物包括式(IV)结
构,
(IV)<formula>formula see original document page 64</formula>
其中,Rl和R2各自独立地为H, d.,。烷基,取代的Cmo焼基; 杂垸基,取代的C,.,。杂烷基,Cwo烯基,取代的C2^烯基,Cwo炔基,取 代的Cwo炔基,芳基,垸基芳基或取代的烷基芳基; R3, R4, R5, R6禾Q R7各自独立地为H, -0H, -CN, -N02, F, Cl, Bl", I, u)烷基,取代的Cw。烷基;C,杂烷基,取代的Cw。杂烷 基,C2-H)烯基,取代的C^烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸 基芳基或取代的垸基芳基; W是-CR4R5-; Y是-(CR6R7)m-C(0)-或酰基; m是0-10; n是1-6; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第五种实施方式中,该嵌合类似物包括式(V)结构,其中, P是-N(R3R4)或H;
X是N或S;
W是-CR5R6-;
Y是-(CR7R8)m-C(0)-;R1,R3和R4各自独立地为H, d.,。烷基,取代的C.1()烷基;(^10 杂烷基,取代的Q—1()杂烷基,Cw。烯基,取代的Cwo烯基,C2.1Q炔基,取 代的C2.1Q炔基,芳基,垸基芳基或取代的烷基芳基; R2, R5, R6, R7禾P R8各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I, Cm。院基,取代的d—u)烷基;Cwo杂烷基,取代的CVu)杂烷基, C2—1()烯基,取代的Cw。烯基,C2.i。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸基芳 基或取代的垸基芳基; i是1-10; m是0-10; n是0-6;. Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第六种实施方式,该嵌合类似物包括式(VI)结构,其中, Y是-(CR2R3)m-C(0)-或酰基; Rl是H, Cwo烷基,取代的Cwo烷基;C^。杂烷基,取代的d_10 杂烷基,Cw。烯基,取代的Cw烯基,Cw。炔基,取代的C2—1Q炔基,芳基, 烷基芳基或取代的烷基芳基;R2和R3各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I,
C^。垸基,取代的Cw。烷基;Cw。杂烷基,取代的d-u)杂烷基,C2.K)烯基,
取代的C^。烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸基芳基或取代的 烷基芳基; i是1-10; m是0-10; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第七种实施方式中,该嵌合类似物包括式(vn)结
构,
厂 ,R1 ~l
P~<^ 1 N~Y—L——Z
R2 ' (VII)
其中, P是-N(R3R4)或H; L是—(CR5R6)m-C(0)-或酰基;Y是Ci,烷基,取代的C,-w垸基;Cwo杂烷基,取代的Cwo杂 烷基,C2.1Q烯基,取代的Cw。烯基,Cw。炔基,取代的C2—1Q炔基,芳基, 烷基芳基,取代的烷基芳基或不存在; Rl, R2, R5禾bR6各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I, Cw。烷基,取代的Cwo烷基;Cwo杂烷基,取代的Cwc杂烷基,
66C2.,。烯基,取代的C2.u)烯基,Cw。炔基,取代的C^。炔基,芳基,烷基芳 基或取代的烷基芳基;R3和R4各自独立地为H, 1()烷基,取代的Cwo烷基;10
杂烷基,取代的Cw。杂烷基,Cw。烯基,取代的CwQ烯基,C2.u)炔基,取 代的C2-1Q炔基,芳基,烷基芳基或取代的垸基芳基; i是1-10; '
m是0-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者.
其药学上可接受的盐;以及 '
其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第八种实施方式中,该嵌合类似物包括式(viii)结
构,
<formula>formula see original document page 67</formula>(viii)
其中, X和Y各自独立地为-OH, -OR4或R5-C(0)-0-;
L是—(CR3R4)m-C(0)-或酰基; Rl, R2, R3和R4各自独立地为H, -OH, F, Cl, Br, i, -CN, N02, Cwo烷基,取代的Cm。烷基;Cw。杂烷基,取代的Cw。杂烷基,C2—1C 烯基,取代的Cwo烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸基芳基或 取代的垸基芳基;或R2和R3可任选连接在一起而形成环体系; R5是H, Cwo垸基,取代的Cwo垸基;d.H)杂烷基,取代的d—1C 杂烷基,C2-U)烯基,取代的C詣烯基,Cwo炔基,取代的(32-1()炔基,芳基, 烷基芳基或取代的烷基芳基;
i是1-10; m是0-10; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及
其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端 或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第九种实施方式中,该嵌合类似物包括式(IX)结
构,
(IX)
其中, X和Y各自独立地为-OH, -OR4或R7-C(0)-;
Q是—(CR5R6)m-C(0)-或酰基;Rl, R2, R3, R4, R5禾卩R6各自独立地为H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, N02, Cw。烷基,取代的Cw。烷基;Cw。杂烷基,取代的Q.h)杂垸
基,C2.,。烯基,取代的Cw。烯基,C2.h)炔基,取代的C2—h)炔基,芳基,烷
基芳基或取代的烷基芳基;或Rl和R2可任选地连接在一起而形成环体系; 或R3和R4可任选地连接在一起而形成环体系; R7是H, Cw。烷基,取代的Q—1()垸基;Cwo杂垸基,取代的
C,.H)杂烷基,C2.,q烯基,取代的C2.u)烯基,C2.h)炔基,取代的'Cwq炔基,
芳基,烷基芳基或取代的垸基芳基;
i是1-10;
m是0-10; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者
其药学上可接受的盐;以及
其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的第十方面,该嵌合类似物包括式(X)结构,
R1
(X)
其中, Y是—(CR8R9)m-C(0)-或酰基; Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8禾Q R9各自独立地为H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, N02, C,-,o烷基,取代的垸基;C.u)杂烷基,取
代的d —10杂垸基,C2.,o烯基,取代的C2.H)烯基,C2.H)炔基,取代的C2.H)炔
基,芳基,烷基芳基或取代的垸基芳基;
i是1-10;
m是0-10; Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;或者其药学上可接受的盐;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的 N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。在第一方面的另一种实施方式中,该嵌合类似物包括表1中所列 的任何组合物或其药学上可接受的盐。在第一方面的另一种实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr
-NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Thr曙Cys]-Thr-NH2, Dop3陽DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其药学上可接受的盐。 —在第一方面的优选实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合
Dop2-Lys(Dop2)陽DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2或 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其药学上可接受的盐。
在第一方面的更优选实施方式中,该嵌合类似物包括式 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合 物;或其药学上可接受的盐。在另一个优选实施方式中,该嵌合类似物包括 式Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物;或 其药学上可接受的盐。在又一个优选实施方式中,该嵌合类似物包括式 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物;或其药学上 可接受的盐。在第一方面的另一种实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化
合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-
NH2;或
其药学上可接受的盐。本发明的第二方面公开了一种在化学合成中用作中间体的化合 物,其中所述的中间体包括如下所示的式(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)的化合物(本文中分别称作中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)和(27》0
27
或其有机盐或无机盐。
本发明的第三方面公开了一种在需要的患者体内引起多巴胺受 体激动作用的方法,其中所述的方法包括以有效量的本发明嵌合类似物向所
述的患者给药,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (n), (in), (iv), (v), (vi) (vn), (vin), (ix)或(x)的化合物或其药学上可接受的盐;或中间体化合物
(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐;以及其中 所述的有效量是能在所述的患者体内有效地引起多巴胺受体激动作用的用在第三方面的第一种实施方式中,该嵌合类似物包括表l所列的 任何化合物;或其药学上可接受的盐。在第三方面的第二种实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Abu-Cys]陽Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, D叩2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-丽2, Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu陽Cys]-Thr-NH2, D叩2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D(3p2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其药学上可接受的盐。
在一种优选的实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合物
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其药学上可接受的盐。在第三方面一种更优选的实施方式中,该嵌合类似物包括式Dop2-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合
物;或其药学上可接受的盐。 '在第三方面的另一种更优选实施方式中,该嵌合类似物包括式D(3p2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物;或其药学上可接受的盐。在第三方面的另一种更优选实施方式中,嵌合类似物包括式Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物;或其药学上可接受的盐。在第三方面的第三种实施方式中,嵌合类似物包括下式的化
合物
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-
NH2; 或
其药学上可接受的盐。本发明的第四方面公开了一种在需要的患者体内引起生长激素释放抑制因子受体激动作用的方法,其中所述的方法包括以有效量的本发明
嵌合类似物向所述患者给药,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (n), (m),(iv), (v), (vi)(vn), (vni), (ix)或(x)的化合物或其药学上可接受的盐;
或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐;以及其中所述的有效量为能在所述患者体内有效地引起生长激素释放抑制因子受体激动作用的用量。在第四方面的第一实施方式中,该嵌合类似物包括表1中所列的任何化合物;或其药学上可接受的盐。在第四方面的第二实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合Dop2-DPhe-Doc扁DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Va1-Cys]-Thr-
NH2,
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)陽DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(D(3p5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys陽3ITyr-DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其药学上可接受的盐。在一种优选的实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合物
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或'其药学上可接受的盐。.在第四方面一种更优选的方式中,该嵌合类似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合
物;或其药学上可接受的盐。在第四方面一种更优选的实施方式中,该嵌合
类似物包括式Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的
化合物;或其药学上可接受的盐。在第四方面另一种更优选的方式中,嵌合类似物包括式Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合
物;或其药学上可接受的盐。在第四方面的第三实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr國Phe],或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr國
NH2; 或
其药学上可接受的盐。本发明的第五方面公开了一种在需要的患者体内既引起多巴胺受体激动作用又引起生长激素释放抑制因子受体激动作用的方法,其中所述的方法包括以有效量的本发明嵌合类似物向所述的患者给药,其中所述的嵌
合类似物包括式(i), (n), (m), (iv), (v), (vi)(vn), (vm), (ix)或(x)的
化合物或其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18),(21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐;以及其中所述的有效量为能在所述患者体内有效地引起多巴胺受体和生长激素释放抑制因子受体激动作用的用量。在第五方面的第一实施方式中,该嵌合类似物包括表l所列的任意化合物;或其药学上可接受的盐。在第五方面的第二实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-丽2,Dop2-DPhe-Doc-DPheJf[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-
NH2.
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop3陽DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
D叩4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(Dop2)漏环[Cys画Tyr画DTrp-Lys-Abu画Cys]-Thr扁NH2,
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys画Abu-Cys]画Thr-NH2 ,
Dop2-DLys(D叩2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,
Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu誦Cys]-Thr-NH2,
Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp画Lys-Val画Cys]-Thr-NH2,
Dop2-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr匿DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,
Dop2画Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp画Lys國Thr-Cys]-Thr-NH2,或
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp画Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;

其药学上可接受的盐。在优选实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cy s画Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cy s]-Thr陽丽2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,或Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其药学上可接受的盐。在第五方面的一种更优选方式中,该嵌合类似物包括式Dop2-Lys(Dop2)-DTyr陽DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp画Lys-Abu-Cys]-Thr画NH2的化合
物;或其药学上可接受的盐。在第五方面另一种更优选方式中,嵌合类似物
包括式Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合物;或其药学上可接受的盐。在第五方面又一种优选方式中,嵌合类似物包括式Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物;或其药学上可接受的盐。在第五方面的第三实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2陽Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe画DTrp-Lys-Thr-Phe],Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe画DTrp-Lys-Thr-Phe],或0叩2隱0丁乂1"-0丁乂1"-。368-环[0073-3 &1-0丁。-1^3-0073]-1111(821)-丁乂1"-NH2; 或其药学上可接受的盐。本发明的第六方面公开了一种药物组合物,其包括有效量的式
(i)' (n), (m), (iv)' (v), (vi)(vn), (vin), (ix)或(x)的化合物或其药学
上可接受的盐,;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27) 或其有机盐或无机盐;以及药学上可接受的载体中,其中所述的有效量是能 在需要的患者体内有效地引起多巴胺受体激动作用或有效地引起生长激素释 放抑制因子受体激动作用或有效地引起上述两种激动作用的用量。在第六方面的第一实施方式中,该嵌合类似物包括表1中所列 的任何化合物;或其药学上可接受的盐。在第六方面的第二实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合

Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp醫Lys-Val醫Cys]-Thr-NH2, 0(^2-0 1^-0000 1^-环[〇73-31丁71"(0(^2)-0丁卬-1^3-¥&1-073]-1^-服2.
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr扁环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]扁Thr-NH2' Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr画NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPlie-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys扁Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr隱NH2, Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或 其药学上可接受的盐。
在一种优选实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化合物
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-
NH2,
Dop2-DLys(D叩2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2;或
其药学上可接受的盐。在第六方面一种更优选的实施方式中,该嵌合类似物包括式 Dop2-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合 物;或其药学上可接受的盐。在第六方面另一种更优选的方式中,嵌合类似 物包括式Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2的化合 物;或其药学上可接受的。在第六方面另一种优选的实施方式中,嵌合类似 物包括式Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的化合物;或 其药学上可接受的盐。在第六方面的第三种实施方式中,该嵌合类似物包括下式的化
合物
D叩2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys陽Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 或
其药学上可接受的盐。本发明的第七方面公开了一种治疗患者所患有的疾病或病症的 方法,所述方法包括以治疗有效量的嵌合类似物向所述患者给药,其中所述
的嵌合类似物包括式(i), (n), (m), (iv), (v), (vi)(vn), (vm), (ix)或(x)
的化合物;表1中所列的任何化合物;.
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-丽2, Dop2-DPhe-Doc-DPhe陽环[Cys-3ITyr(Dop2>DTI p-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2.
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, D(Dp5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]陽Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr陽DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DcyshThifBzD-Tyr-NH^ 或其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐;以及其中所述的疾病或病症选择下列 神经内分泌肿瘤;血管疾病;结缔组织疾病;免疫性疾病;胃肠道,胰腺, 肾脏或肝脏疾病;代谢性疾病;恶疾;肺部,乳腺,前列腺,肝脏,甲状腺, 血癌或肿瘤;肌与骨胳疾病;恐慌症;和鸦片用药过量;以及其中所述的治 疗有效量是指有效地治疗所述患者所患有的疾病或病症的用量。在第七方面的第一实施方式中,神经内分泌肿瘤是垂体的神经 内分泌肿瘤。在第一优选的方式中,垂体的神经内分泌肿瘤是产生ACTH的 肿瘤。优选地,产生ACTH的肿瘤是Cushing,s疾病。在第二优选方式中, 垂体的神经内分泌肿瘤是产生生长激素的肿瘤。优选地,产生生长激素的肿 瘤是肢端肥大症。在第三优选方式中,垂体的神经内分泌肿瘤是产生催乳激 素的肿瘤。优选地,产生催乳激素的肿瘤是催乳素瘤。在第四种优选方式中, 垂体的神经内分泌肿瘤是高催乳素血症或催乳素血症。在第五种优选方式中, 垂体的神经内分泌肿瘤是分泌促甲状腺激素(TSH)的肿瘤。在第六种优选方式中,垂体的神经内分泌肿瘤是"无功能的"的垂体腺瘤。在第七种优选的 方式中,垂体的神经内分泌肿瘤是促性腺素瘤。在第七方面的第二个实施方式中,神经内分泌肿瘤是良性肿瘤。 在一种优选实施方式中,良性肿瘤导致类癌综合症。在第七方面的第三个实 施方式中,神经内分泌肿瘤是胰升糖素瘤。在第七方面的第四个实施方式中, 神经内分泌肿瘤是小细胞肺癌。在第七方面的第五个实施方式中,神经内分 泌肿瘤是甲状腺髓样癌。在第七方面的第六个实施方式中,神经内分泌肿瘤
是xsVIP肿瘤。在第七方面的第七个实施方式中,神经内分泌肿瘤是胰岛素
瘤。在第七方面的第八个实施方式中,所述血管疾病是不适当的血管生成。 在第七方面的第九个实施方式中,所述血管疾病是再狭窄。在第七方面的第 十个实施方式中,所述血管疾病是视网膜病。在一种优选实施方式中,视网 膜病是糖尿病性视网膜病或增生性视网膜病。在另一种优选实施方式中,视 网膜病是黄斑变性,优选为与年龄相关的黄斑变性。在第七方面的另一个实施方式中,..结缔组织疾病是硬皮病。在
第七方面的另一个实施方式中,免疫性疾病是风湿性关节炎。在第七方面的 再一个实施方式中,免疫性疾病是炎症。在第七方面的另一个实施方式中, 免疫性疾病是纤维化。在第七方面的另一个实施方式中,免疫性疾病是
Graves'眼病。在第七方面的另一个实施方式中,免疫性疾病是同种异体移 植物排斥。在第七方面的另一个实施方式中,胃肠道疾病包括胃酸分泌,胃 溃疡,炎症性肠病(IBD)或痢疾。在一个优选的实施方式中,IBD是肠易激综 合症或Crohn's疾病。在另一个优选方式中,痢疾是与AIDS相关的或与化 疗相关的或水状痢疾综合症。在另一个优选方式中,胃肠道疾病是小肠综合 症,小肠梗阻,胃食道反流,十二指肠胃反流,H.幽门增生或胃肠出血。在第七方面的另一个实施方式中,代谢性疾病包括高脂血症, 胰岛素抵抗力,X综合症,肥胖症,糖尿病或糖尿病相关性疾病。在一个优 选实施方式中,糖尿病相关性疾病包括糖尿病性肾病,糖尿病性神经病,糖 尿病性视网膜病或胃轻瘫。在第七方面的另一个实施方式中,恶疾是指心脏恶疾,癌性恶 疾或衰老性恶疾。
在第七方面的另一个实施方式中,疾病或病症包括神经胶质瘤,
厌食症,甲状腺机能减退,Graves'疾病,高醛甾酮症,系统性硬化,胰腺 炎,外部和内部胰腺假囊肿和腹水,胰皮肤瘘(pancreaticocutaneous fistula), nesidoblastosis,高胰岛素血症,胃泌素瘤,Zollinger-Ellison综合症,分泌胃 肠激素的肿瘤,黎明现象(dawnphenomenon),倾倒综合症,甲状旁腺功能亢 进症,Paget,s疾病,多囊卵巢疾病,直立性低血压,饭后低血压,门静脉高 血压,血管病或移植血管流血。在本发明以上公开的这一方面的第一相关的实施方式中,该嵌 合类似物包括SSTR-1激动剂和多巴胺受体激动剂;或其药学上可接受的盐。 在第一个优选实施方式中,该嵌合类似物还包括SSTR-2激动剂或SSTR-3 激动剂或其药学上可接受的盐,或者两者都包含。在第二种优选实施方式中,该嵌合类似物还包括SSTR-5激动剂 或其药学上可接受的盐。在第三种优选实施方式中,该嵌合类似物还包括 SSTR-2激动剂或SSTR-3激动剂或其药学上可接受的盐。在一种更优选的方式中,该嵌合类似物包括SSTR-1激动剂和多 巴胺受体激动剂,以及还进一步包括SSTR-2激动剂,SSTR-3激动剂,SSTR-5 激动剂或其药学上可接受的盐。在本发明以上公开的这一方面的第二种相关实施方式中,该嵌 合类似物包括SSTR-2激动剂和多巴胺受体激动剂;或其药学上可接受的盐。 在一种优选实施方式中,该嵌合类似物进一步包括SSTR-5激动剂或其药学 上可接受的盐。在本发明以上公开的这一方面的第三种相关实施方式中,该嵌 合类似物包括SSTR-3激动剂和多巴胺受体激动剂;或其药学上可接受的盐。在本发明以上公开的这一方面的第四种相关实施方式中,该嵌 合类似物包括SSTR-5激动剂和多巴胺受体激动剂;或其药学上可接受的盐。本发明的第八方面公开了一种对需要的患者所患有的肢端肥大 症进行治疗的方法,其中所述的方法包括以治疗有效量的嵌合类似物向所述 的患者给药,其中所述的嵌合类似物包括式(1), (11), (III), (IV), (V), (VI) (VII), (VIII), (IX)或(X)的化合物;表l所列的任何化合物;
Dop2-DPhe陽Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-丽2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]國Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-DPhLe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Thr-Cys]-Thr-丽2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-丽2; 或
其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 或(27);或其有机盐或无机盐;以及治疗有效量是指有效地治疗所述患者所 患的肢端肥大症的用量。在本发明这一方面的一种优选实施方式中,该嵌合 类似物包括SSTR-5激动剂和多巴胺受体激动剂。更优选地,该嵌合类似物 进一步包括SSTR-2激动剂。在这一方面的另一优选方式中,所述患者已经患有肢端肥大症或 具有患肢端肥大症的风险。本发明的第九方面公开了对需要的患者所患的催乳素血症进行 治疗的方法,其中所述的方法包括以治疗有效量的嵌合类似物向所述患者给药,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (n), (ni), (rv), (v), (vi)(vii), (vni),
(DQ或(X)的化合物;表l所列的任何化合物;
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-Doc陽DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp陽Lys-Val-Cys]-Thr-
Ac-Lys(Dop2)-DTyr陽DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, D叩2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]陽Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys陽Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Ty^-NH2; 或
其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24) 或(27);或其有机盐或无机盐;以及治疗有效量是有效地治疗所述患者所患 的催乳素血症的用量。在本发明这一方面的一种优选实施方式中,该嵌合类 似物包括SSTR-5激动剂和多巴胺受体激动剂。更优选地,该嵌合类似物进 一步包括SSTR-2激动剂。
84
在这一方面的另一优选方式中,患者已经患有催乳素血症或具有 患催乳素血症的风险。在一些实施方式中,本发明的化合物可包括DopA-Lys(DopA)这 —结构,其中Lys是L-lysine,但用DLys表示的除外。A是1-13,例如Dopl, Dop2, Dop3, Dop4, Dop5, Dop6, Dop7, Dop8, Dop9, Dop10, Dopll, Dopl2,以及Dopl3。其中A为2 (即Dop2-Lys(Dop2)),以及其中A为5 (即 Dop5-Lys(Dop5))的结构DopA-Lys(DopA)如下所示。"D叩1"是指具有以下结构的化合物<formula>formula see original document page 85</formula> "Dop2
是指具有以下结构的化合物:<formula>formula see original document page 85</formula>—"Dop3
是指具有以下结构的化合物:<formula>formula see original document page 85</formula>
"D叩4"是指具有以下结构的化合物:"Dop5"是指具有以下结构的化合物: "D(Dp6"是指具有以下结构的化合物:"Dop7"是指具有以下结构的化合物:<formula>formula see original document page 86</formula>
"D叩8"是指具有以下结构的化合物:"Dop9"是指具有以下结构的化合物:
H2N~<(|j N-S一 "D叩10"是指具有以下结构的化合物: "Dopll"是指具有以下结构的化合物: "DopU"是指具有以下结构的化合物:
——〇
87
"D叩13"是指具有以下结构的化合物:
oh ohLys(Dop2)的结构为:
o Dop2-Lys(Dop2)的结构为:
Lys(Dop5)的结构为: Dop5-Lys(Dop5)的结构为:
o"烷基"是指含有一个或多个碳原子的烃基,当存在多个碳时, 各个碳之间以单键连接。烷烃基可以是直链,或者含有一个或多个支链或环 状基团。"取代的烷基"是指烃基上的一个或多个氢原子被一个或多个取 代基所取代的垸基,所述的取代基选自卤素(即氟、氯、溴和 碘),-OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02,被1-5个卣素取代的-d.2 烷基,-CF3, -OCH3, _OCF3,以及-(CH2)。-4-COOH。在不同的实施方式中存 在1, 2, 3或4个取代基。-(CH2V4-COOH的存在导致获得了烷基酸。含有-(CH2)(m-C00H或由-(CH2)(m-C00H构成的烷基酸包括2-降莰烷乙酸,叔 丁酸和3-环戊基丙酸。"杂烷基"是指烃基中的一个或多个碳原子被一个或多个以下基 团替代的烷基氨基,酰胺基,-O-或羰基。在不同的实施方式中存在1或2 个杂原子。"取代的杂垸基"是指烃基中一个或多个氢原子被一个或多个取 代基取代的杂烷基,所述的取代基选自卤素(即氟、氯、溴和 碘),-OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02,被1-5个卣素取代的-C卜2 烷基,-CF3, -OCH3, -OCF3,以及-(CH2)(m-COOH。在不同的实施方式中存 在1, 2, 3或4个取代基。 .,"烯基"是指由两个^两个以上碳原子构成,且存在一个或多个 碳-碳双键的烃基。烯烃基可为直链,或含有一个或多个支链或环状基团。"取代的烯基"是指一个或多个氢原子被一个或多个取代基所取 代的烯基,所述的取代基选自卤素(即氟、氯、溴和 碘),-OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02,被1-5个卤素取代的-Cw 烷基,-CF3, -OCH3, -OCF3,以及-(CH2V4-COOH。在不同的实施方式中存 在1, 2, 3或4个取代基。"炔基"是指由两个或两个以上碳原子构成,且存在一个或多个 碳-碳叁键的烃基。烯烃基可为直链,或含有一个或多个支链或环状基团。"取代的炔基"是指一个或多个氢原子被一个或多个取代基所取 代的炔基,所述的取代基选自卤素(即氟、氯、溴和 碘),-OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -N02,被1-5个卣素取代的-Cw 烷基,-CF3, -OCH3, -OCF3,以及-(CH2V4-COOH。在不同的实施方式中存 在.l, 2, 3或4个取代基。"芳基"是指至少一个环具有共轭^电子体系,含有至多两个共 轭的或稠合环体系的任选取代的芳香基团。芳基包括碳环芳基,杂环芳基和 联芳基基团。优选地,芳基是5或6元环。杂环芳基的优选原子是一个或多 个硫,氧,和/或氮。芳基的例子包括苯基,l-萘基,2-萘基,B引哚,喹啉, 2-咪唑,以及9-蒽。芳基取代基选自-CM烷基,-CM垸氧基,卤素(即氟、 氯、溴和碘),-OH, -CN, -SH, -NH2, -N〇2,被1-5个卤素取代的-Q.2烷基,-CF3, -OCF3,以及-(CH2)o-4-COOH。在不同的实施方式中存在0, 1, 2, 3或4个取代基。"酰基"是指X,-R"-C(O)-,其中R"是烷基,取代的烷基,杂垸 基,取代的杂烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,芳基,烷基芳 基或取代的烷基芳基,以及X'为H或不存在。"芳基烷基"或"烷基芳基"是指与"芳基"连接的"烷基"。 "Abu"是指a-氨基丁酸。 "Aepa"是指下列结构表示的4-(2-氨基乙基)-l-羧基甲基-哌嗪"Aib"是指cc-氨基异丁基酸。
"Ala"或A"是指丙氨酸。
",-Ala"是指,-丙氨酸。
"Arg"或"R"是指精氨酸。
"Asn"或"N"是指天门冬酰胺。
"Asp或"D"是指天冬氨酸。 "Caeg"是指下列结构表示的N-(2-氨基乙基)-N-(2-胞嘧啶基-l-氧代-乙基)-甘氨酸 "Cys"或"C"是指半胱氨酸。
"Dab"是指2,4-二氨基丁酸。"Doc"是指下列结构表示的8-氨基-3, 6-二氧杂辛
"Gln"或"Q"是指谷酰胺。 "Glu"或"E"是指谷氨酸。 "Gly"或"G"是指甘氨酸。 "His"或"H"是指组氨酸。 "IIe"或T是指异亮氨酸。"Leu"或"L"是指亮氨酸。 "Lys"或K"是指赖氨酸。 "Met"或"M"是指蛋氨酸。 "lNal"是指(3-(l-萘基)丙氨酸。 "2Nal"是指(3-(2-萘基)丙氨酸。 "Nle"是指正亮氨酸。 "Orn"是指鸟氨酸。 "2Pal"是指,-(2-吡啶基)丙氨酸。 "3Pal"是指刀-(3-吡啶基)丙氨酸。 "4Pal"是指,(4-吡啶基)丙氨酸。 "Phe"或"F"是指苯基丙氨酸。 "Pro"或"P"是指脯氨酸。 "Ser"或"S"是指丝氨酸。 "Thr"或"T"是指苏氨酸。 "Thr-oI"是指下列结构表示的苏氨醇: "VaI"或"V"是指缬氨酸。 "(N-Me)Trp""是指N-a-甲基-色氨酸。本文中采用的另一些縮写的定义如下:
92
"Ac"是指乙酰基。"Boc"是指叔-丁氧基羰基。"Bzl"是指苄基。"DCM"是指二氯甲烷。"DIC"是指N, N-二异丙基碳二亚胺。"DIEA,,是指二异丙基乙胺。"Dmab"是指4-(N-(l-(4,4-二甲基-2,6-二氧杂环己烯)-3-甲基丁
基)-氨基}苄基。
"DMAP"是指4-(二甲基氨基)吡啶。"DMF"是指二甲基甲酰胺。"DNP"是指2,4-二硝基苯基。"Fmoc"是指芴基甲氧基羰基。"HBTU"是指六氟磷酸2-(lH-苯并三唑-l-基)-U,3,3-四甲基鑰
t卜"cHex"是指环己基。"HOAT"是指六氟磷酸0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-U,3,3-四甲
基鑰盐。"HOBt"是指1-羟基-苯并三唑。"Mmt"是指4-甲氧基三苯甲游基。"NMP"是指N-甲基吡咯垸酮。"Pbf,是指2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基。"tBu"是指叔-丁基。"TIS"是指三异丙基硅烷。"TOS"是指甲苯磺酰基。"trt"是指三苯甲游基。"TFA,,是指三氟乙酸。"TFFH"是指四甲基氟代脲六氟磷酸盐。"生长激素释放抑制因子受体激动剂"是指对生长激素释放抑
制因子受体具有高结合亲和性(如Ki小于100 nM,或优选小于10 nM或更优选小于1 nM)(结合亲和性采用下述的受体结合试验来定义)的化合物,例如受体可以是任何的不同亚型如SSTR-1、 SSTR-2、 SSTR-3、 SSTR-4以及SSTR-5,并且化合物能引起类似生长激素释放抑制因子的作用,如抑制cAMP在胞内的产生。"生长激素释放抑制因子选择性激动剂"是指对一种生长激素释放抑制因子受体激动剂,它对某种生长激素释放抑制因子受体亚型的结合亲和性高于对任何其它生长激素释放抑制因子受体亚型的结合亲和性(如具有更低的Ki值),例如生长激素释放抑制因子SSTR-2选择性激动剂。"多巴胺受体激动剂"是指对多巴胺受体具有高结合亲和性(如Ki小于100 nM或优选小于10 nM或更优选小于1 nM)的化合物(结合亲和性采用下述的受体结合试验来定义),生长激素释放抑制因子受体例如为任何不同的亚型如Dl, D2, D3, D4,以及D5受体。
发明详述本发明公开了生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物,以及涉及治疗瘤形成、肢端肥大症和其他病症的治疗方法。已经分离出各种生长激素释放抑制因子受体(SSTR's)(如,SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4,以及SSTR-5)。生长激素释放抑制因子激动剂是与至少一种SSTR相结合的化合物(如,SSTR-1激动剂,SSTR-2激动剂,SSTR-3激动剂,SSTR-4激动剂或SSTR-5激动剂)。生长激素释放抑制因子激动剂的另一些例子是下列的公开出版物中的通式所覆盖的或具体列举出的化合物,将这些公开出版物全文引入本文作为参考。
PCT申请No. WO 03/057214 (2003)
U.S.申请No. 20030191134 (2003)
U.S.申请No. 20030083241 (2003)
PCT申请No. WO 02/10215 (2002)
U.S.专利No. 6,316,414 (2001)
PCT申请No. WO 99/22735 (1999)
PCT申请No. WO 98/08100 (1998)
PCT申请No. WO 98/44921 (1998)PCT申请No. "WO 98/45285 (1998)PCT申请No. WO 98/44922 (1998)EP申请No. P5 164 EU (发明人G. Keri);VanBinst, G.等.肽Research 5:8 (1992);
Horvath, A.等.Abstract, "Conformations of Somatostatin AnalogsHaving Antitumor Activity" , 22nd European peptide Symposium, 1992年9月13-19日,Interlaken, Switzerland;
PCT申请No. WO 91/09056 (1991);
EP申请No. 0 363 589 A2 (1990);
U.S,专利No. 4,904,642 (1990);
U.S.专利No. 4,871,717 (1989);
U.S.专利No. 4,853,371 (1989);
U.S.专利No. 4,725,577 (1988);
U.S.专利No. 4,684,620 (1987);
U.S.专利No. 4,650,787 (1987);
U.S.专利No. 4,603,120 (1986);
U.S.专利No. 4,585,755 (1986);
EP申请No. 0 203 031 A2 (1986);
U.S.专利No. 4,522,813 (1985);
U,S.专利No. 4,486,415 (1984);
U.S.专利No. 4,485,101 (1984);
U.S.专利No. 4,435,385 (1984);
U.S.专利No. 4,395,403 (1983);
U.S.专利No. 4,369,179 (1983);
U.S.专利No. 4,360,516 (1982);
U.S.专利No. 4,358,439 (1982);
U.S.专利No. 4,328,214 (1982);
U.S.专利No. 4,316,890 (1982);
U.S.专利No. 4,310,518 (1982);
U.S.专利No. 4,291,022 (1981);U.S.专利No. 4,238,481 (1980); U.S.专利No. 4,235,886 (1980); U.S.专禾U No. 4,224,199 (1980); U.S.专利No. 4,211 ,693 (1980); U.S.专利No. 4,190,648 (1980); U.S.专利No. 4,146,612 (1979); U.S.专利No. 4,133,782 (1979); U.S.专利No. 5,506,339 (1996); U.S.专利No. 4,261,885 (1981); U.S.专利No. 4,728,638 (1988); U.S.专利No. 4,282,143 (1981); U.S.专利No. 4,215,039 (1980); U.S.专利No. 4,209,426 (1980); U.S.专利No. 4,190,575 (1980); EP专利No. 0 389 180 (1990); EP专利No. 0 505 680(1982); EP专利No. 0 083 305 (1982); EP专利No. 0 030 920(1980); PCT申请No. WO 88/05052 (1988); PCT申请No. WO 90/12811 (1990); PCT申请No. WO 97/01579 (1997); PCT申请No. WO 91/18016 (1991); U.K.申请No. GB2,095,261 (1981);以及 法国申请No. FR 2,522,655 (1983)。注意对于本文所述的所有生长激素释放抑制因子激动剂, 每一个氨基酸残基表示结构-NH-C(R)H-CO-,其中R是侧链(如Ala中为 CH3)。氨基酸残基之间的短线表示连接氨基酸的肽键。此外,在氨基酸残基 具有光学活性时,除非明确地指出为D-型,否则氨基酸残基都为L-型构型。 为了清楚的缘故,Cys残基的两个自由硫醇之间存在的二硫键(二硫桥)就没有 表示。普通氨基酸的縮写是根据IUPAC-IUB建议进行的。生长激素释放抑制因子激动剂的合成合成肽生长激素释放抑制因子激动剂的方法在文献中有充分 记载,并且也是本领域技术人员力所能及的。例如,采用Fmoc化学的标准 固相法在Rink酰胺MBHA树脂(4-(2,4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧 基乙酰胺基-正亮氨酰基-MBHA树脂)上合成肽。然后用含有多巴胺部分的相 应化合物处理在N-末端上带有自由氨基官能团的肽-树脂。采用TFA水/三 异丙基硅烷(TIS)混合物从树脂中分离出最终产物。例如,可按照欧洲专利申请0 395 417 A1中实施例I所述的方 法合成H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2。带有取代的N-末端的 生长激素释放抑制因子激动剂的合成例如可按照PCT公开文献No. WO 88/02756,PCT公开文献No.WO 94/04752,和Z或欧洲专利申请No. 0 329 295 中所述的方法完成。可采用碘的MeOH/水溶液对肽进行环化,并采用乙腈 -0.1%TFA"K-0.1%TFA缓冲液在C18反相制备HPLC上纯化。采用分析性 HPLC和质谱测定均匀性,结果是每种肽的均匀性>95% 。
—些异常的氨基酸购自下列商家Fmoc-Doc-OH和 Fmoc-AEPA-OH购自 Chem-Impex International , Inc. (Wood Dale , IL , USA)。 Fmoc-Caeg (Bhoc)-OH贝勾自PerSeptive Biosystems (Framingham, MA, USA)。 Bhoc表示二苯甲氧基羰基。
多巴胺激动剂的合成合成多巴胺激动剂的方法也在文献中有充分记载,并且也是本 领域技术人员所力所能及的。以下的反应路线和实施例中提供了进一步的合 成方法。<formula>formula see original document page 98</formula>反应路线3:
<formula>formula see original document page 99</formula>反应路线4:<formula>formula see original document page 100</formula><formula>formula see original document page 101</formula><formula>formula see original document page 102</formula><formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>反应路线<formula>formula see original document page 105</formula>
R-C^烷基,烯丙基或烯基1) MsCI/i卩比啶2) HS(CH2)pC02Ri,'化合物6', 7'和8'可采用上述合成路线合成:<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula><formula>formula see original document page 108</formula>反应路线IV:
/(CH2)nC02H
树脂上或溶液中被部分保护的生长 激素释放抑制因子配体
(来自反应路线I)<formula>formula see original document page 108</formula>
1>偶耳关
2)脱保护和分离(树脂上的配体) 或脱保护(溶液中的配体)
(CH2)nCO-生长激素释放抑制因子/衍生物
树脂上或溶液中被部分保护的生长 激素释放抑制因子配体
1) 偶耳关
2) 脱保护和分离(树脂上的配体) 或脱保护(溶液中的配体)
(来自反应路线II)
0—生长激素释放抑制因子/衍生物<formula>formula see original document page 109</formula>反应路线VI:
<formula>formula see original document page 110</formula>生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合体的合成可按照下述的反应路线和实施例合成生长激素释放抑制因子-多 巴胺嵌合体。用于合成这些化合物的原料和中间体可以商购或可采用标准方 法进行合成,标准方法的例子可参见Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949); U.S.P. 5,097,031; USP3,901,894; EP 0003667;和USP 4,526,892。合成肽的方法 是本领域技术人员公知的(如,参见Stewart等,Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. 1984;G.A.Grant;Synthetic月太;WH., FreenandCo., New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of肽Synthesis, Spring Venlag. N.Y. 1984)。对生长激素和催乳激素分泌起到抑制作用的其它生长激素释放 抑制因子-多巴胺嵌合体可用于治疗肢端肥大症在Savearm等(J. Clin. Endocrin.和Metab. 87:5545-5552, 2002)的文献中有所公开,将该文献并入本 文作为参考。以下通过实施例对本发明展幵阐述。这些实施例并不以任何方式 限制本发明。
实施例1: 0(^2-01^3(0(^2)-0 116-环
"-073]-丁11]"-
NH2利用芴基甲氧基羰基(Fmoc)化学在ACT 396肽合成器 (Advanced ChemTech, Louisville, KY)上自动合成Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2肽。采用取代度为0.66 mmol/g的 RINK AMIDE 4-甲基二苯甲胺(MBHA)树脂(Novabiochem., San Diego, CA) (sub: 0.66 mmol/g, 76 mg, 50 (imol规模)。所采用的Fmoc氨基酸是购自 NO VABIOCHEM (San Diego , CA)的Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH , Fmoc-Thr(But)-OH , Fmoc-DPhe-OH , Fmoc-Cys(Trt)-OH , 以及 Fmoc-DLys(Dde))-OH ,还有购自CHEM-IMPEX INTERNATIONAL, Inc. (Wood Dale, IL)的Fmoc-3ITyr-OH。合成的规模是50 pmol 。在每一反应周 期中,ACT 396肽合成器所编程执行的步骤是(1)用N-甲基吡咯烷酮 (NMP)洗涤两次;(2)用溶于NMP中的20。/。吡啶脱去Fmoc保护基团,反(3)用NMP洗涤两次;禾口(4)用溶于7V^-二甲基甲酰胺(DMF)中4倍过量的Fmoc保护的氨基酸(0.20 mmol), HOBt (0,2mmo1),和N, N,-而乙丙基碳二亚胺(DIC) (0.2 mmol)进行二次偶联, 每次偶联的时间为1小时。树脂按照顺序依次进行偶联。在肽链完成装配之后,脱去Fmoc基团,并采用NMP和二氯甲 烷(DCM)彻底洗涤树脂。将树脂转移到置于摇床上的反应容器中,用溶于 DMF中的2。/。肼进行2X30分钟的处理,以除去DLys侧链上Dde保护的 基团。依次用DMF, MeOH和DCM洗涤之后,使树脂与Dop2-OH (54 mg, 3.0 eq),六氟磷酸溴-三-吡咯烷-膦鎗盐(PyBrop, '82mg, 3.4 eq), l-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT, 0.4 mg, 3.0 eq),五氟苯酚(18.4 mg, 4 eq), DMAP (0.25 mL溶于DMF中浓度为0.1 M的溶液,1.0 eq)和二异丙基乙基胺(DIEA) (53 pL, 4eq)—起振荡过夜。依次采用DMF, MeOH和DCM洗涤之后,再采用TFA (4.75 mL), H2O(0.4mL)和三异丙基硅烷(TIS, 0.425 mL)的混合物对树脂进行2小时处 理。通过过滤除去树脂。将滤液倾倒到70mL乙醚中。滤出形成的沉淀并用 乙醚彻底洗涤。将粗产物溶解于5 mL乙酸水溶液中(水/乙酸=1:1)。用50 H20 和20mL乙腈稀释溶液,向该溶液中滴加碘的甲醇溶液,直到溶液保持为黄 色。缓慢搅拌溶液l小时,然后加入Na2S203水溶液终止反应。在采用C18 DYKAMAX-100A° (4x43 cm, Varian, Walnut Creek, CA)柱的反相制备性 HPLC上提纯粗产物。采用在1小时内从90% A+10% B变化到60% A+40% B 加线性梯度对柱进行洗脱,其中A是含0.1% TFA的水溶液,B是含0.1% TFA 的乙腈溶液。通过紫外线(UV)吸收收集含有主要成分的级分,进行冻干。 分析性HPLC分析得到的纯度为95.7%。电子轰击离子质谱(ESI质谱)分析 得到的分子量为1982.6 (与计算分子量1983.3相一致)。
实施例2: D(Dp2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)陽DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2这一化合物的合成基本按照实施例所述的Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2的方法合成,但作如下改变。在完成肽链装配之后,将树脂转移到置于摇床上的反应容器中,采用含25%哌
啶的DMF溶液进行30分钟的处理,脱去N-末端的Fmoc保护基。依次用 DMF, MeOH和DCM洗涤之后,树脂与Dop2-OH (3.0 eq), PyBrop (3.4 eq), HOAT(3.0eq), DMAP (1.0 eq)和DIEA (4 eq)—起振荡过夜。进行分离和提 纯之后,发现预期的产品的纯度为95。/。(分析性HPLC分析的结果)。ESI质 谱分析的结果是分子量为2145.9 (与计算分子量2145.6相一致)。
实施例3: Dop2-]^3(0叩2)-0丁71"-0丁71"-环|^73-171"-0丁]^-1^3-八1311-。75]-Thr-NH2标题化合物的合成基本按照上述实施例2所述合成 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2的方 法进行,但采用Fmoc-Lys(Fmoc)-OH在最终的Lys残基的N-末端进行偶联。 产物是均匀的,纯度为93.9。/。(HPLC)。 ESI质谱分析的结果是分子量为 2020.9 (与计算分子量2020.1相一致)。
实施例4: D叩2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2标题化合物的合成基本按照上述实施例1所述合成 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-c[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 的方 法进行。最终产品的纯度为93.9% (分析性HPLC分析的结果)。ESI质谱分 析表明分子量为1514.50 (与计算分子量1514.63相一致)。
实施例5:中间体化合物(3)的合成将R(-)降阿朴吗啡化合物丄(购自Sigma, 200 mg, 0.79 mmol)禾口 对-甲苯磺酸一水合物(451 mg, 2.37mmol)在丙酮(20 mL)中室温搅拌过夜。 减压除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(30mL)中,用饱和NaHC03水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤,采用无水MgSCU干燥,过滤,并在真空中进行 浓縮。用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到丙酮化合物-R(-)降阿朴吗啡,得 到化合物2。在0。C下,向化合物^(167mg, 0.57 mmol)和LA^-二异丙基乙 基胺(219 mg, 1.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的混合物中滴加溴化乙酸 (236 mg, 1.7mmo1)。然后将混合物升温到室温,搅拌6小时。用盐水洗涤 溶液两次,干燥(无水MgS04),过滤,并在真空下浓縮。釆用二氧化硅柱色 谱提纯残余物,得到中间体化合物2。
实施例6:中间体化合物(6)的合成
<formula>formula see original document page 114</formula>将R(-)降阿朴吗啡4 (200 mg, 0.748 mmol), 2-甲基丙烯(83.9 mg, 1.50mmo1),和催化量的浓H2S04在CH2C12 (20 mL)中的混合物在室温 下搅拌过夜。用饱和NaHC03水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤溶液,干燥(无 水MgS04),过滤,并在真空下浓縮。采用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得 到化合物5。在(^C下,向化合物i(150mg, 0.486 mmol)禾卩7V;A^二异丙基乙 基胺(188mg, 1.46mmo1)溶于二氯甲烷(20 mL)的混合物中滴加溴乙酸 (203 mg, 1.46mmo1)。然后使混合物升温到室温并搅拌6小时。用盐水洗涤 溶液2次,干燥(无水MgS04),过滤,并在真空下浓缩。用二氧化硅柱色谱 提纯残余物,得到中间体化合物6。
实施例7:中间体化合物(ll)的合成10 11向B引哚酮J^(W0 9415918, 218 mg, 1.00 mmol)禾卩iV'iV-二异丙 基乙基胺(258 mg, 2.0mmo1)溶于二氯甲烷(20 mL)的混合物中加入4-碘丁 酸(214 mg, 1.0mmol)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。溶液在真空下浓縮。 用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到中间体化合物11。
实施例8:中间体化合物(14)的合成
12 13向l-金刚烷基胺盐酸盐il(Aldrich, 187 mg, 1.00 mmol)和WiV-二异丙基乙基胺(387 mg, 3.0mmo1)溶于二氯甲垸(20 mL)的混合物中加入 4-碘丁酸(214 mg, l.Ommoi)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。溶液用盐水 洗涤2次,干燥(无水MgS04),过滤,并在真空下浓縮。用二氧化硅柱色谱 提纯残余物,得到化合物il。在(^C下,向溶于二噁垸(6mL)和水(3 mL)的化合物11 (l卯 mg, 0.8mmol)的溶液中加入lNNaOH(1.0mL)。在30分钟的时间内向得到 的溶液中加入二碳酸二-叔-丁基酯(192 mg, 0.88mmo1)。混合物在室温下搅 拌12小时。减压除去二噁烷。向得到的水溶液中加入乙酸乙酯。在0。C下 加入0.2NHC1,将溶液的pH调节到约pH3。分离出有机层,用水洗涤两 次,用无水MgS04干燥,过滤,并在真空下浓縮。用二氧化硅柱色谱提纯残 余物,得到中间体化合物14。
115实施例9:中间体化合物(18)的合成将非诺多泮(fenoldopam) U(购自Sigma, 306 mg, l.OOmmol) 和对-甲苯磺酸—水合物(476 mg,2.50 mmol)溶于丙酮(30 mL)的混合物在室温 下搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲垸(30mL)中,然后用饱 禾口NaHC03水溶液(2次)和盐水(2times),干燥无水MgS04,过滤,并在真 空下浓縮。用二氧化硅柱色谱纯化残余物,得到丙酮化物-非诺多泮M。丙酮化物-非诺多泮i^(277mg, 0.80mmo1), 2-甲基丙烯(67.0 mg, 1.20mmo1),以及催化量的浓H2S〇4溶于CH2C12 (20 mL)的混合物在室 温下搅拌过夜。用饱和NaHC03水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤溶液,用无水 MgSCU干燥,过滤,并在真空下浓缩。用二氧化硅柱色谱纯化残余物,得到 化合物il。向化合物i2(201 mg,0.50mmol)和7V,7V-二异丙基乙基胺(129mg, l.Ommol)溶于二氯甲垸(20mL)的混合物中加入4-碘丁酸(107 mg, 0.5 mmol)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。溶液用盐水洗涤2次,用无水MgS04 干燥,过滤,并在真空下浓缩。用二氧化硅柱色谱纯化残余物,得到中间体 化合物18。
实施例10:中间体化合物(21)的合成
向溶于二噁烷(20 mL)和水(lO mL)的化合物12 (169 mg, 1.0 mmol) 溶液中加入4-碘丁酸(214mg, l.Ommol)。使得到的溶液搅拌24小时。在此 期间,加入0.5NNaOH溶液保持溶液的pH为7-8。减压除去溶剂。用二氧 化硅柱色谱提纯残余物,得到化合物^。在0。C ,向溶于二噁垸(6mL)和水(3 mL)的化合物巡(179 mg, 0.7 mmol)的溶液中加入1N NaOH (2.1 mL)。在30分钟内向得到的溶液中加 入二碳酸二-叔-丁基酯(336.mg, 1.54mmo1)。混合物在室温下搅拌12小时。 减压除去二噁烷。向得到的水溶液中加入乙酸乙酯。在0 GC下加入0.2NHC1 溶液调节溶液的pH为约pH 3。分离出有机层,用水洗涤两次,用无水MgS04 干燥,过滤,并在真空下浓缩。用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到中间体 化合物21。
实施例ll:中间体化合物(24)的合成
o向溶于二噁烷(20mL)和水(10mL)的化合物g(169mg, 1.0 mmol)的溶液中加入4-碘丁酸(214mg, l.Ommol)。使得到的溶液搅拌24小 时。在此期间,加入0.5NNaOH溶液以保持溶液的pH为7-8。减压除去溶 剂。釆用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到化合物旦。在(TC下,向溶于二噁烷(6mL)和水(3 mL)的化合物21(179 mg, 0.7mmol)的溶液中加入1NNaOH(1.4mL)。在30分钟内向得到的溶液 中加入二碳酸二-叔-丁基酯(168mg, 0.77mmo1)。混合物在室温下搅拌12小 时。在0^下加入0.2NHCl溶液调节溶液的pH为约pH4-5。溶液在真空 下浓縮。用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到中间体化合物M。
实施例12:中间体化合物(27)的合成
化合物g(205 mg, l.OOmmol), 2-甲基丙烯(84 mg, 1.50 mmol),以及浓H2S04溶于CH2Cl2(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。用 饱和NaHC03水溶液(2次)和盐水(2次)洗涤溶液,用无水MgS04干燥, 过滤,并在真空下浓縮。用二氧化硅柱色谱提纯残余物,得到化合物逃。向l-金刚烷基胺盐酸盐^(209mg,0.8mmol)和TV;iV-二异丙基乙 基胺(310 mg, 2.4 mmol)溶于二氯甲垸(20 mL)的混合物中加入4-碘丁酸(171 mg, 0.8mmo1)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。溶液在在真空下浓縮。用二 氧化硅柱色谱提纯残余物,得到中间体化合物2。
其它化合物的合成可按照上述的方法合成下列化合物。为将Dopl, Dop2, Dop3或Dop4残基引入到肽中,在合成中分 别采用Dopl-OH, Dop2-OH, Dop3-OH或Dop4-OH (WO 02/100888 Al)。为合成含有Dop5的肽,采用Fmoc-Dopa(丙酮化物)-OH (Novabiochem, SanDiego, CA)。为合成含有Dop6残基的肽,在合成中采用化合物ii 。
为合成含有Dop7残余物的肽,在合成中采用.化合物a 。
为合成含有Dop8残余物的肽,在合成中采用化合物i4。
为合成含有Dop9残余物的肽,在合成中采用化合物24。
为合成含有Dop10残余物的肽,在合成中采用化合物2。
为合成含有Dopll残余物的肽,在合成中采用化合物f
为合成含有D(3p12残余物的肽,在合成中采用化合物22。
为合成含有DopU残余物的肽,在合成中采用化合物J1。
表l列出了可能具有体外或体内生长激素释放抑制因子和多巴胺 活性的生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物。
表l
Dop2冒DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Vai-Cys]-Thr-NH2
Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
D叩2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Ac)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
D(3p5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys〗-Thr-NH2
Dop6-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
119Dop 13 -环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-D2Na1-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop6-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 D叩7-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop8-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop9-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys〗-Thr-NH2 DoplO-D2Nal-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Va1-Cys]-Thr-NH: Dopll-D2Nal-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH: Dop 12-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH: Dopl3-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH: D(3p5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys〗-Thr-NH2 Dop6-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop7-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop8-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop9-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 11 -环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys陽Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-环[Cys-Tyr匿DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 D(Dp5-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop6陽DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop7-DPhe-环[Cys陽Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop8-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop9-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-oi Dop 10-DPhe-环[Cys陽Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dopll-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dopl2-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 D叩13-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr匿ol Dop5-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop6-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1D叩7-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop8-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop9-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol D叩10-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 11 -环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 12-环[Cys-Phe陽DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop 13-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop6-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop7陽DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 D叩8-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop9-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop 10-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop 11 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop 12-DPhe陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]陽2Nal-NH2 Dop5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop6-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop7-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop8陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop9-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys〗-2Nal-NH2 Dop 10-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop 11 -环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl2-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dopl3-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Thr-Cys]-2Nal陽NH2 Dop 1 -DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 1 -Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH: Dop2-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH: Dop3-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH:Dop4-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DPhe陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
D(3p5-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
D叩6-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
D叩9-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
DoplO-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]陽Thr-NH2
Dopl3-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop3-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop4-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-环[Cys-3ITyr陽DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys〗-Thr-NH2
Dopl0-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopll-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-丽2
Dop2-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-丽2
Dop3-Caeg陽环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dopl-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:
Dop2-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:
Dop3-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:Dop4-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:Dop5-Caeg-环[DCys-3Pa1-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop6-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2Dop7-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop8-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop9-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop 10-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop 11 -Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dopl2-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dopl3-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dopl-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp陽Lys陽DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2.Dop4-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop l-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop2-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop4-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr陽NH2Dop5-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop6-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop7-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop8-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2D(3p9-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dop 10-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dopll-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dopl2-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2Dopl3-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-SerBzl)-Tyr-NH2D(3p5-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop6-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop7-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2D叩8-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop9-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2Dop 10-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:Dop 11 -环[Cys-Phe-Phe棚DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:Dop 12陽环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:Dop 13 -环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH:
Dop5--DPhe--环[Cys--Phe--(N-MePTrp-Lys--Thr-Cys]--Thr-NH2
Dop6--DPhe--环[Cys--Phe--(N-Me)DTrp-Lys--Thr-Cys]--Thr-NH2
Dop7--DPhe--环[Cys--Phe-.(N-Me)DTrp-Lys--Thr-Cys]--Thr-NH2
Dop8--DPhe--环[Cys.-Phe--(N-Me)DTrp-Lys--Thr-Cys]--Thr-NH2
Dop9--DPhe--环[Cys--Phe--(N-Me)DTrp-Lys--Thr-Cys]--Thr-NH2
Dop 10-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopll-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
DoplO-环[Cys-Phe匿(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 11 -环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
D叩2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu扁Cys]-Thr-NH2
D叩2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:
124D叩2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu醒Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )陽DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cy s匿Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cys] -Thr-NH:
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-VaI-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1-Lys(Dop t)-环[Cys-Tyf-DTrp-Lys-Thr-Cys]—-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(D(Dp 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-oI
D叩1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys陽Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D叩l-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 1 -Lys(Dop2>环[Cys-Tyr-DT卬-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 1 -Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyrJT [Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dopl-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val陽Cys]-Trp-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys陽Tyr-DT卬-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2腸Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DIYp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2D叩2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2D叩2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:Dop2-Lys(Dop2)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2D叩2陽Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2Dop2-Lys(D(Dp2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop2-Lys(Dop2)——-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop2-Lys(D叩2)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop2-Lys(Dop2)陽环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr陽o1Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-丽2Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2D(Dp3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2Dop3-DLys(Dop3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3陽DLys(Dop3)-环[Cys冒Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH;
Dop3-DLys(Dop3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val陽Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1
Dop3-Lys(Dop3)匿环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop3-Lys(Dop3)腸Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1
Dop3冒Lys(Dop3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1
Dop3-Lys(D叩3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2Dop3-Lys(Dop3)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop3-Lys(D(3p3)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Va1-Cys]-Trp-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(D叩4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-丽2
Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys國Abu陽Cys]-Thr-NH2
D(Dp4-DLys(Dop4)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop4-DLys(D叩4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:D叩4-DLys(Dop4)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-丽2 D叩4-Lys(D(Dp4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys國Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys陽Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop4陽Lys(Dop4)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 D叩4-Lys(Dop4)-DTyr陽DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys陽Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys扁Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys陽DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys醫Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH: Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 D(3p5-Lys(Dop5)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2D叩5-Lys(Dop5)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal陽NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop5-Lys(Dop5》环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 D0p6-DLys(D0p6)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-DLys(Dop6)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-DLys(D叩6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH: Dop6-DLys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2 Dop6陽Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2 Dop6陽Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr匿Cys]-2Nal-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys陽Thr-Cys]-Thr-ol Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-olDop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop6-Lys(Dop6》环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH:
Dop6-Lys(Dop6)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Tyr-DT卬-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DLys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-DLys(Dop7)陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-D2Na1-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr陽o1
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-DLys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr陽NH2
Dop8-DLys(Dop8)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys隱Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(D叩8)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Vai-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1
Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop8-Lys(Dop8>环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
130Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DLys(Dop9)-DPhe-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-DLys(Dop9)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1 Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
DoplO-Lys(Dop10)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
DoplO-DLys(DoplO)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:
Dop 10-DLys(Dop 10)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop lO-Lys(DoplO)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(D叩10)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dop 10陽Lys(Dop 10)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
DoplO-Lys(DoplO)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 11 -Lys(Dop 11 )-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl l-Lys(Dopl 1)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl l-DLys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu- ]-Thr-NH:
Dopl l-DLys(Dopl 1)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl l-Lys(Dopl 1)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 l-Lys(Dop 11 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2Dop 11 -Lys(Dop 11 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl l-Lys(Dopl 1)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dopl l-Lys(Dopl l)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-丽2
Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-Lys(Dop 12)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl2-DLys(Dopl2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-DLys(Dop 12)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 12-Lys(Dop 12)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl2-Lys(Dop12)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys冒Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl2-Lys(Dop12)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl2-Lys(Dop12)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl2-Lys(Dop12)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp匿Lys-Thr-Cys]-Thr-oI
Dop 12-Lys(Dop 12)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys國Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dopl2-Lys(Dop12)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 '
Dopl3-Lys(Dopl3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13 )陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-DLys(D叩10)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl3-DLys(Dopl3)-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
,Dopl3-Lys(Dopl3)-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13 >环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13 )-DPhe陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
Dopl3-Lys(Dopl3)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2
D叩13-Lys(Dopl3)-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl3-Lys(Dopl3)-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Dopl3-Lys(D叩l 3)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 13-Lys(Dop 13)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:Dop 1 -Lys(DOP 1 )-caeg-Jf 〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(DOP 1 )-caeg-5f 〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl),Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(DOP 1 )-caeg-WFDcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NK2
Dop 1 -Lys(DOP 1 )-Lys-caeg-J力Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dopl-Lys(D0pl)-Lys-caeg-5HDCys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NK2
D0pl-DLys(D0pl)-Lys-caeg-J力Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NK:
D0pl-DLys(D0pl)-Lys-caeg-^Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(DOP 1 )-Aepa-caeg-3 〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys
-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(DOP 1)-Aepa-caeg-JA 〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys
-ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(DOP 1 )-Aepa—门aeg-5f
CDCys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop-1 -DLys(DOP 1 )-Aepa-门aeg-wf
〔D门ys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(DOP 1 )-Lys-Aef5a-门aeg-5F
〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -Lys(DOP-1 )-Lys-Aepa-门aeg-5f
〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 1 -DLys(DojD 1 )-Lys-Aepa-门aeg-JA
〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Do;p 1 IDLys(DOJ31 )-ILys-Aepa-门aeg-s^
〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NK2
DOP2-Lys(DOP2)-caeg-Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr,NK2
DOP2-Lys(DOP2)-caeg-5F〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
DOP2-DLys(DOP2)-caeg-s〔Dcys-3pal,DTrp-Lys-Dcys
-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
DOP2-DLys(DOP2)-caeg-5HDCys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NM2
DOP2-Lys(DOP2)-Lys-caeg-J力Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
DOP2-Lys(DOP2)-Lys-caeg-^Dcys-phe-DTI.P-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
DOP2-DLys(DOP2)-Lys-caeg-5力Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH:
DOP2-DLys(DOP2)-Lys-caeg-s〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH2
DOP2-Lys(DOP2)-Aepa-caeg-5F〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2D(Dp2-Lys(Dop2)-Aepa陽Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(D叩3)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
D叩3-DLys(Dop3)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Lys-Caeg陽环[DCys-3Pai-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:
Dop3-DLys(Dop3)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop3-DLys(Dop3)-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Caeg-环[DCys陽3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr陽NH;
Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Aepa—Caeg陽环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-Lys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2 Dop4-DLys(D叩4)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)陽Tyr-NH2 Dop4-DLys(Dop4)陽Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH: Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 ,
Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-环-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-环-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys〗-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)画Tyr-NH2
Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-Lys(D(Dp5)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH:
D(3p5-DLys(Dop5)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2
D叩6-DLys(Dop6)-Caeg-环[DCys-3Pal陽DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-Lys陽Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH: Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-环[DCys-3Pa1-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)腸Tyr-NH2 Dop7-Lys(D叩7)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-环[DCys-3Pa1-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys陽DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DT卬-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)陽Caeg-环[DCys-3PaI-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-Lys-Caeg-环 [DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH; Dop 11 -Lys(D叩11 )-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2 Dopll-Lys(Dopll)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys陽DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-丽2 Dopl l-Lys(Dopl l)-Lys-Caeg-环 [DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(BzI)-Tyr-NH2
Dop 11 -Lys(Dop 11 )-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH; Dopl2-Lys(Dopl2)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2 Dopl2-Lys(Dop12)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2D0pi2-Lys(D0pl2)-Lys-caeg-3 FDcys-3pal-DTYP-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-
MH2
Dop 12-Lys(DOP 12)-Lys-caeg-5fDcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NK:
Dop 13-Lys(DOP 13)-caeg-3 FDcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
D0pl3-Lys(D0pl3)-caeg-3^〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NK2
Dop 13-Lys(DOP 13)-Lys-caeg-3 〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-Tyr-
Dop 13-Lys(DOP 13 YLys-caeg-Ja 〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr-NH:
D0pl-Lys(D0pl)-5f〔cys-phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cysu-NK2
Dop 1 -Lys(Dopl )-Dphe-scys-phe-(N-Me)DTrp-Lys—Thr-cys〕-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(DOP 1 )-J^ 〔cys-phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cys〕-NH2
Dop 1 -DLys(DOP 1 )-Dphe-WF 〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕 ,Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dopl )-B F 〔cys-phe-(N-Me)DTIP-Lys-Thr-cys
-Thr-MK2
Dop 1 -DLys(DOP 1 〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP2-Lys(DOP2)-3^〔cys-phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cys〕-NH2
DOP2-Lys(DOP2)-Dphe-^F〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP2-DLys(DOP2)-^F〔cys-phe-phe-DTrp-Lys-TKT-phe-cys〕-NH2
DOP2-DLys(DOP2)-Dphe-,cys-phe-(N-Me)DTI.P-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP2-Lys(DOP2)-5力cys-phe人N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-N:H2
DOP2-DLys(DOP2丫J^〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
Dop3 ,Lys(DOP3 )-3^ 〔cys—phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cys〕-NH2
DOP3-Lys(DOP3)-Dphe-^〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-MK2
Dop3 ,Lys(DOP3 )-3 〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP4-Lys(DOP4)-^Fcys-phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cys〕-NH2
DOP4-Lys(DOP4)-Dphe-^F〔cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP4-Lys(DOP4)-^〔cys-phe-(N-Me)DT!p-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP5-Lys(DOP5)-5f〔cys-phe-phe-DTIP-Lys-Thr-phe-cys〕-NH2
DOP5-Lys(DOP5)-Dphe-^〔cys-phe-{N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2
DOP5-DLys(DOP5)-5^〔cys-phe-phe-DTrp-Lys-Thr-phe-cys
-NK2
DOP5-DLys(DOP5)-Dphe-3^cys-phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-cys〕-Thr-NH2Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]陽Thr-NH2
Dop6-DLys(Dop6)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)-环[Cy s-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 10-Lys(Dop 10)醫DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH:
Dopl l-Lys(Dopl 1)-环[Cys-Phe-Phe-DT卬-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 11 -Lys(Dop 11 )-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH:
Dop 12-Lys(Dop 12)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 12-Lys(Dop 12)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH:
Dopl3-Lys(Dopl3)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Dop 13陽Ly s(D叩13)-DPhe-环[Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH:
Dop 1 -DPhe-环[Cys-3ITyr(D(Dp 1 )-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop 1 )-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Ly s(Dop 1)-A印a-DPhe-环[Cy s-3ITyr-DTrp-Ly s-Thr-Cy s] -Thr-NH2Dop 1 -DLys(Dop 1)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(D(Dp 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop l)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(D叩l)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Lys(Dopl)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]陽Thr-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr陽NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )陽DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH:
Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(D叩1)-Aepa-DPhe-环[Cys-3 ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl-Lys(D叩l)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D叩1 -Lys(Dop 1)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dopl-DLys(Dopl)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(D叩1 )-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1 -DLys(D叩l)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop 1陽DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr陽DTyr陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-丽2
Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2-DLys(D叩2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]陽Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp國Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
0叩2-01^3(0(^2)-八6口汪-0丁71~-0丁乂1--环[。73-31^^0丁。-1^^-丁111"-€75]-1111"-
NH2
Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTYp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH: Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)陽DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys隱3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys〗-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Abu-Cys]-Thr-NH2
Dop2-DLys(Dop2)陽DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2陽Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)扁DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Va1-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Va1-Cys]-Thr-NH:
D叩2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]匿Thr-NH: Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2D(3p4陽Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop3 -Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2 Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu陽Cys]-Thr隱NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(D叩5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH: Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5陽Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop5陽DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys〗-Thr-NH2 Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop9-Lys(Dop9)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl 1)-环[Cys-3ITyr墨DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dopl2-Lys(Dopl2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 13-Lys(Dop 13)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop6-Lys(Dop6)-DPlie-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Tlir-Cys]-Thr-NH2 Dop7-Lys(Dop7)-DPhe陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 D(3p8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dopl l-Lys(Dopl 1)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop 12-Lys(Dop 12)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dopl3-Lys(Dop13)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTip-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2本发明的一些化合物具有至少一个不对称中心。分子中也可以有 另外的不对称中心,这取决于分子上不同取代基的性质。每个这样的不对称 中心产生两个旋光异构体,所有这些旋光异构体,如分离的、纯的或部分纯 的旋光异构体、外消旋混合物或其非对映混合物均包括在本发明的范围内。本发明的化合物通常可以其药学上可接受的酸加成盐的形式分 离出来,如使用无机酸或有机酸得到的盐。所述酸的实例包括盐酸、硝酸、 硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、 L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外,某些含有酸官能团如羧基的化合物可 以其无机盐的形式分离出来,其中的对应的离子选自Na, K, Li, Ca, Mg等, 也可从有机碱中分离出来。所述药学上可接受的盐可通过下述方法得到取约1当量的本发 明的化合物,使其与约1当量或更多的所希望得到的相应盐的酸接触。合成 方法和分离方法是本领域的技术人员所公知的。本发明的化合物可以通过下列方式给药口服、胃肠外(如肌内、 腹膜内、静脉内或皮下注射或植入)、鼻腔给药、阴道、直肠、舌下、或局部 给药,本发明的化合物可与药学上可接受的载体一起制成药剂以提供与各种给药途径相适应的剂型。因此,本发明公开了含有下列组分的药物组合物 作为活性组分的至少一种本发明的化合物,其与药学上可接受的载体相联合。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和粒剂。 在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体混合, 如蔗糖、乳糖、或淀粉。这些剂型也可包括除惰性稀释剂以外的物质,如润 滑剂(如硬酯酸镁)。胶囊、片剂和丸剂还可含有缓冲剂。片剂和丸剂还可包 有肠溶衣。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮 液、糖浆、酏剂,其中含有本领域常用的惰性稀释剂如水。除上述惰性稀释 剂以外,组合物也可包括辅剂,如润湿剂、乳化剂、悬浮剂和甜味剂、调味 剂和芳香剂。本发明用于胃肠外给药的制剂包括无菌水溶液或非水溶液、悬浮 液或乳液。非水溶剂或载体的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油 和玉米油,明胶和可注射的有机酯类如油酸酯。该剂型还可包括辅剂如防腐 剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可通过下列方式灭菌通过细菌保留过 滤器(bacteria-retainingfilter)进行过滤,在组合物中加入灭菌剂,照射组合物 或加热组合物。在使用前,可以制成溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介 质中的无菌固体组合物的形式。用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂,除活性物质外,其可 含有赋型剂如可可乳脂或栓剂蜡。用于鼻腔或舌下给药的组合物也可采用本领域公知的标准赋型 剂制备。通常,本发明的组合物中活性组分的有效剂量可以不同,但活性 组分的量必须是获得适宜剂型的量。选择的剂量取决于所希望达到的治疗效 果、给药途径和治疗持续的时间,这些都是本领域的公知常识。通常,对人 和其他动物如哺乳动物的给药剂量每夭在0.0001-100mg/kg体重。优选的剂量范围在每天0.01-10.0 mg/kg体重,其可以是一次给药 的剂量或分为多次给药的剂量。
生长激素释放抑制因子受体的特异性和选择性分析
通过对用每一种SSTR亚型稳定转染的CH0-K1细胞进行放射性 配体结合分析,测定用于合成生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合体的生长激 素释放抑制因子类似物的特异性和选择性,如下所述。生长激素释放抑制因 子类似物也在美国专利No.02210006790中有所公开。SSTR 1 (如,Genbank 登录号No. M81829), SSTR 2 (如,Genbank登录号No. M81阔,SSTR 3 (如, Genbank登录号No. L07062)和SSTR 4 (如,Genbank登彔号No. AL049651) 的基因片段完全编码序列和SSTR 5 (如,Genbank登录号No. D16827)的 cDNA克隆被亚克隆到哺乳动物表达载体pCMV上(Life Technologies, Liiano, Italy)。其它的SSTR序列是本领域技术人员公知的。稳定表达SSTR,s 1-5的 克隆细胞系由使用磷酸钙共沉淀法(Davis L等人,1994, Basic methods in Molecular Biology,第二片及,Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646) 转染至CHO-K1细胞中(ATCC, Manassas, Va, USA)而得到。pRSV-neo(ATCC) 质粒作为可选择的标记被包含于其中。在含有0.5 mg/ml G418 (Life Technologies, Milano, Italy)的RPMI 1640介质中选择克隆细胞系,进行环克 隆,并在培养物中扩增。在冰冷的50mMTris-HCl中将表达SSTR,s亚型的CHO-K1细胞 匀化,在39000g(10分钟)离心分离两次,并立刻在新鲜的缓冲剂中进行再悬 浮。最终的小颗粒在lOmMTris-HCl中进行再悬浮,以用于分析。为了分析SSTR1,3,4和5,使薄膜制剂的等分试样在25。C下与 0.05nM [125l-Tyrll]SS-14在50mMHEPES (pH7.4)中温育卯分钟,该HEPES 含有10mg/ml牛血清白蛋白(BSA), 5mM MgCl2, 200 KIU/ml抑肽酶(Trasylol): 0.02 mg/ml USP杆菌肽,和0.02mg/ml苯甲磺酰氟。最后的分析体积是0.3ml。为分析SSTR2,采用0.05nM [125l]MK-678为放射性配体,温育 时间在25°C下为90分钟。使用Brandel过滤岐管通过GF/B玻璃微纤维过滤 器(WhatmanCo.)将其快速过滤,从而终止温育。然后用5ml冰冷缓冲剂的等 分试样分别冲洗每个管和过滤器3次。特异性结合定义为放射性配体的结合 总数减去出现在1000 nM SS-14中的结合(对于SSTR 1, 3, 4和5)或1000 nM MK-678中的结合(对于SSTR2)。
多巴胺受体特性和选择性分析
用于合成生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合体的多巴胺类似物的多巴胺-2受体的特性和选择性,取决于放射性配体结合试验,如下所述。
采用BrinkmanPolytron细胞破碎仪(设定为6, 15秒),在20ml
冰冷的50 mM Tris-HCl中匀化冷冻的鼠体纹状体(Zivic Laboratories,Pittsburgh, PA),得到粗膜。加入缓冲剂使终体积为40ml,在0-4°C下,匀浆在SorVal SS-34转子中以39000g离心分离10分钟。倒掉所得上层清液,再将小颗粒在冰冷的缓冲剂中匀化,在37。C下预先温育10分钟,如前述进行稀释和离心分离。在缓冲剂中再悬浮最终的小颗粒,并保存在冰上,用于受体结合分析试验。为了进行分析,将洗涤过的薄膜制剂的等分试样和测试化合物与0.25nM [3HI]螺环哌啶酮(16.5Ci. mmol, New England Nuclear, Boston, MA)一起在50 mM Tris HCl., 120mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2中温育15分钟。最终的分析体积为l.Oml。使用Brandel过滤岐管通过QF/B玻璃纤维过滤器进行快速过滤,从而终止温育。然后用5ml冰冷缓冲剂的等分试样分别冲洗每个管和过滤器3次。特异性结合定义为放射性配体的结合总数减去出现在1000 nM (+)丁克吗(butaclamol)中的结合。
对胞内产生cAMP的抑制采用下列方法测定生长激素释放抑制因子测试化合物的激动活性。将表达人类生长激素释放抑制因子(SRIF-14)亚型受体的CHO-K1细胞接种到24孔组织培养皿中,该培养皿处于含有10%胎牛血清(FCS)的RPMI 1640介质中。用0.5 mlRPMI 1640介质两次洗涤密度为105细胞/孔的细胞。向Hank's平衡盐溶液中补充0.5mM3-异丁基-l-甲基黄嘌呤("IBMX"),然后在37°C下进行30分钟的细胞培养。在37°C下,于30分钟的时间内加入10 pM佛司可林(forskolin,"FSK") (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO),来激发环AMP的产生。在加入FSK (10 ^M)前的5分钟,通过加入测试化合物(10—1QM-10"M)来测试化合物的激动剂作用。加入500 (il冰冷的无水乙醇终止反应,然后将上清液转移到12x75 mm的玻璃管中以测定cAMP。采用放射性免疫测定试剂盒(Perkin-Elmer, Boston, MA)测定cAMP。
其他实施方式在不偏离本发明的范围和精神的条件下对本发明所述的方法和体系作出各种变更和变换,对本领域技术人员来说都是显而易见的。尽管已经与特定的实施例相联系而对本发明展开了描述,应该理解所要求保护的权利要求不应该被不适当地限制于这些特定的实施方式。事实上,对实施本发明的所述方式作出医药学、免疫学、药理学、内分泌学或相关领域的技术人员所显而易见的各种变化都应该属于本发明的范围。将本说明书中提到的所有公开出版文献(包括PCT/US02/17859)并入本文作为参考,就像文中清楚地提供了每个独立公开出版的内容一样。
权利要求
1.一种嵌合类似物,其包括(1)与一种或多种生长激素释放抑制因子受体相结合的至少一个结构和(2)与一种或多种多巴胺受体相结合的至少一个结构,或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求l所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(I)纟<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中,X是H, Cl, Br, I, F, -CN, C^。烷基,Cw。杂垸基,Cw。烯基,C2.m炔基,取代的Cw。烷基,取代的1()杂烷基,取代的C2—1()烯基或取代的C2.1Q炔基;Rl是H, Cw。烷基,Cw。杂烷基,C2.1Q烯基,C2.1Q炔基,取代的CM。烷基,取代的Cwo杂垸基,取代的C2.1Q烯基,取代的C2.]Q炔基或-CN;R2和R3各自独立地为H或不存在,条件是当R2和R3不存在时,它们所连接的碳原子之间存在双键;R4是H, Cwq烷基,Cw。杂烷基,C2.1Q烯基,Cw。炔基,取代的C,^烷基,取代的Cw。杂烷基,取代的C2.1Q烯基或取代的Cwo炔基;Y是-O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(0)-, -S(O)-, -S(0)2-, -SC(O)-,-OC(O)-, -1^(115)-(3(0)-或-1^(116)-;当Y是画S-, -S(O)-,陽S(0)2-, -0-或-风116)-时丄是-(CH2)p國C(0)-;或当Y是-N(R6)-, -O-或-S-时,L是-C(0)-(CR7R8)q-C(0)-;当Y是-C(O)-,sc(o)-, -oc(o)陽,-3-(0112)5画(:(0)-或陽:^(115)誦(:(0)-时,l是(氨基酸)t;W是—CR9,R10-;R5禾DR6各自独立地为H, Q.1()垸基,取代的C,.,o垸基;Cwo杂烷基,取代的C兩杂垸基,C2-1()烯基,取代的C2.h)烯基,C2.1()炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷基芳基或取代的垸基芳基;R7, R8, R9和R10各自独立地为H, F, Cl, Br, I, Q.,。烷基,取代的Cwo垸基;Cwo杂烷基,取代的C,.,o杂垸基,Cwo烯基,取代的C2_1()烯基,C2.
Q炔基,取代的C2.h)炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基;或R7和R8可任选地连接在一起而形成环体系;或R9和R10可任选地连接在一起而形成环体系;i是I-IO,条件是当i为1时,则R1不为H, Cm垸基,烯丙基,烯基或-CN, R4不为H或-CH3, R5, R6, R7禾B R8各自独立且不为H或d.5烷基,L不为-(Doc)t-, X不为H, Cl, Br, I, F, -CN或d.s烷基,或R9和R10各自独立且不为H;m是0或1 ;n是0-10;P是1-10;q是l-5;s是1-10;t是1-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团、羧基基团或羟基基团上。
3.根据权利要求1所述的嵌合类似物其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(n)结构,<formula>formula see original document page 4</formula> 射iX是H, Cl, Br, I, F, -CN, Cw。烷基,Cw。杂烷基,C2.!。烯基,C2—10 炔基,取代的C,.'。烷基,取代的C^。杂烷基,取代的C^,。烯基,或取代的Cwo炔基;Rl是H, Cu烷基,Cw。杂烷基,C2^烯基,Cwo炔基,取代的C]—1() 垸基,取代的Cw。杂烷基,取代的Cw。烯基,取代的Cw。炔基,或-CN;R2和R3各自独立地为H或不存在,条件是当R2和R3不存在时,它 们所连接的碳原子之间存在双键;R4是H, C"1()烷基,CwQ杂烷基,Cw。烯基,C2^炔基,取代的Cwo 烷基,取代的Cg杂烷基,取代的C^烯基,或取代的C2.u)炔基;R5是H, Cwo烷基,Cw。杂烷基,Cwo烯基,C^o炔基,取代的10 烷基,取代的Cw。杂垸基,取代的Cw。烯基,取代的Cw。炔基,或式 -(CH2)rN(Rl 1,R12)表示的基团;Y是-O陽,-C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(0)-, -N(R7)-,或 -N(R8)-(CH2)s-C(0)-;当Y是-S-, -O-或-N(R7)-时,L是-(CH2)p-C(0)-;或者,当Y是-N(R7)-, -O-,或-S-时,L是-C(O)-(CR9R10)q-C(O)-;或者,当Y是-C(O)-, SC(O)-, 扁OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(0)-,或-N(R6)-C(0)-时,L是(氨基酸)t;W是-CR9,R10-;R6, R7禾口R8各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cwo烷基,Cwo杂烷基,取代的CMO杂烷基,C2.H)烯基,取代的C2.u)烯基,C2.H)炔基,取代 的C2—^炔基,芳基,烷基芳基,或取代的烷基芳基;R9和R10各自独立地为H, Cl, Br, I, F, Cwo烷基,取代的Cwo烷 基;Q.u)杂垸基,取代的Cwo杂烷基,C2.,q稀基,取代的C2.h)烯基,C2.10 炔基,取代的Q.h)炔基,芳基,垸基芳基,或取代的垸基芳基;或者,R9 和R10可任选地连接在一起形成环体系;R11和R12各自独立地为H, d.h)烷基,取代的d.h)垸基;Cwo杂垸基,取代的C卜k)杂垸基,Cwo烯基,取代的C2.h)烯基,C^。炔基,取代的Cwo炔基,芳基,烷基芳基,或取代的垸基芳基;i是l-10,条件是当i为1时,R1不为H,Q-4垸基,烯丙基,烯基或-CN, R4不为H或-CH3, R5不为d.s烷基基团或式-(CH2)rN(CH3)v的基团,R6, R7, R8, R9和RIO各自独立且不为H或d.5烷基,L不为-(Doc)t-,或者 X不为H, Cl, Br, I, F, -CN,或d.5烷基;m是0或1;n是2-10;p是1-10;q是1-5;r是1-8;S是1-10;t是1匿10;v是2陽3;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端 或内部的氨基基团、羧基基团或羟基基团上。
4.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(m)结构,(III)其中,<formula>formula see original document page 5</formula>R2是H, -N(R11)N(R12,R13), —N(R6R7)或-COOH;R4禾口R5各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cw。垸基;C^杂烷基, 取代的Cwo杂烷基,Cwo烯基,取代的C2—1Q烯基,Cwo炔基,取代的Cw。炔 基,芳基,烷基芳基,取代的垸基芳基或R8-CCC0-;W是—CR9R1 O陽或-(CH2)q-NH-(CH2),,;Rl, R6, R7, R8, Rll, R12禾卩R13各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cwo烷基;d-u)杂烷基,取代的Cwo杂烷基,C2.K)烯基,取代的Cwo烯 基,C2—K)炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸基芳基或取代的烷基芳基;R9禾口R10各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I, Q-
o烷 基,取代的C,.,。垸基;Cw。杂烷基,取代的Cw。杂垸基,C^。烯基,取代的(:2.1()烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,烷基芳基,取代的烷基芳基或芳基;X是Cw。烷基,取代的Cwo烷基;Cwo杂烷基,取代的d.u)杂烷基, Cwo烯基,取代的C2—H)烯基,C2.H)炔基,取代的C2.H)炔基,垸基芳基,取代的烷基芳基,芳基或酰基;Q是C或N;条件是当Q是N时,R2不存在;i是1-10;n是1-6; q是1-6; r是l陽8;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
5.根据权利要求l所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所 述的嵌合类似物包括式(IV)结构,<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)其中,R1和R2各自独立地为H, Cw。烷基,取代的Cw。烷基;C
.i。杂垸基,取代的CMO杂烷基,C2.,o烯基,取代的Cw。烯基,C2—w炔基,取代的Cwo 炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基;R3, R4, R5, R6禾卩R7各自独立地为H, -OH, -CN, -N〇2, F, Cl, Br, I, Cw。烷基,取代的d,烷基;Cw。杂烷基,取代的Cwo杂烷基,C2-K)烯基,取代的Cw。烯基,Cw。炔基,取代的Cwo炔基,芳基,垸基芳基或取代的垸基芳基; W是—CR4R5-;Y是—(CR6R7)m-C(O)-或酰基; m是0-10; n是1-6;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
6.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所 述的嵌合类似物包括式(V)结构,<formula>formula see original document page 7</formula>(V)其中,P是-N(R3R4)或H;X是N或S;W是-CR5R6-; Y是-(CR7R8)m-C(O)-;Rl, R3禾nR4各自独立地为H, Q.H)烷基,取代的Cwo烷基;Cwo杂烷基,取代的Cw。杂烷基,Cwo烯基,取代的C2—H)烯基,C2.1Q炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基;R2, R5, R6, R7禾口R8各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I, C,—1{)垸基,取代的Cw。烷基;Cwo杂垸基,取代的d—H)杂烷基,C2—10 烯基,取代的C2.u)烯基,C2.,。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷基芳基或 取代的烷基芳基;i是HO;m是0-10; n是0-6;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
7.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所 述的嵌合类似物包括式(VI)结构,(VI)其中,Y是-(CR2R3)m-C(0)-或酰基;R1是H, Cwo烷基,取代的Cw。烷基;Cwo杂垸基,取代的d,杂垸 基,C^烯基,取代的Cwo烯基,CwQ炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷 基芳基或取代的烷基芳基;R2禾QR3各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I, Q.u)烷基,取代的Cwo烷基;C,.,。杂烷基,取代的Q.,。杂烷基,C2.H)烯基,取代的Cw。烯基,C2.u)炔基,取代的C^。炔基,芳基,垸基芳基或取代的烷基 芳基;i是1-10;m是0-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
8.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(vn)结构,厂 R1 「][ N""丫一L——Z R2 '(vn)其中,P是-N(R3R4)或H;L是—(CR5R6)m-C(0)-或酰基;Y是Cw。垸基;取代的Cmo焼基;Ci.u)杂烷基,取代的CLU)杂垸基, Cwo烯基,取代的C2.u)烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基,芳基,烷基芳 基,取代的烷基芳基或不存在;Rl, R2, R5禾QR6各自独立地为H, -OH, -CN, -N02, F, Cl, Br, I,C, —k)烷基,取代的d—1()烷基;Cwo杂烷基,取代的Cwo杂烷基,C2.H)烯基,取代的C2.k)烯基,C2.u)炔基,取代的Cwo炔基,芳基,烷基芳基或取代的 义元基方基;R3禾BR4各自独立地为H, Cwo烷基,取代的Cwo垸基;Cw。杂焼基,取代的Cw。杂烷基,C2—H)烯基,取代的C2.u)烯基,Cw。炔基,取代的C2.u)炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基;i是1-10;m是0-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末立箭 或内部的氨基基团或羟基基团上。
9.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所:述的嵌合类似物包括式(vin)结构,<formula>formula see original document page 10</formula>其中<formula>formula see original document page 10</formula>X和Y各自独立地为-OH, -0114或115-0:0)-0-; L是-(CR3R4)m-C(0)-或酰基;Rl, R2, R3禾卩R4各自独立地为H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, N02,烷基,取代的Cm。烷基;Cwo杂烷基,取代的Cwo杂垸基,C2—h)烯基, 取代的Cw。烯基,C2—1()炔基,取代的C2^炔基,芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基;或R2和R3可任选连接在一起而形成环体系;R5是H, Cw。烷基,取代的Cw。垸基;Cw。杂烷基,取代的Cw()杂垸 基,Cw。烯基,取代的Cwo烯基,C2.u)炔基,取代的Cw。炔基,芳基,垸 基芳基或取代的烷基芳基;i是1-10;m是0-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
10.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(IX)结构, <formula>formula see original document page 10</formula>(IX)其中,X和Y各自独立地为-OH, -0R4或R7-C(0)-; Q是-(CR5R6)m-C(0)-或酰基;Rl, R2, R3, R4, R5禾口 R6各自3虫立地为H, -OH, F, Cl, Br, I,匿CN, N02, 1()烷基,取代的Cwo垸基;Cwo杂垸基,取代的Cwo杂烷基,C2-10烯基,取代的Cw。烯基,C2-U)炔基,取代的C2-H)炔基,芳基,垸基芳基或取代的烷基芳基;或R1和R2可任选地连接在一起而形成环体系;或R3和 R4可任选地连接在一起而形成环体系;R7是H, Cw。烷基,取代的Cw。烷基;Cwo杂烷基,取代的Cwo杂烷 基,C2.i。烯基,取代的Cwo烯基,Cw。炔基,取代的Cwo炔基,芳基,垸 基芳基或取代的烷基芳基;i是1-10;m是0-10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。'
11.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括式(X)结构,<formula>formula see original document page 11</formula>(X)其中,Y是-(CR8R9)m-C(0)-或酰基;Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8禾卩R9各自独立地为H, -OH, F, Cl, Br, I, -CN, N02, Cwo垸基,取代的Cwo垸基;Cwo杂烷基,取代的C,-,Q杂烷基,Cwo烯基,取代的Cw。烯基,Cw。炔基,取代的Cw。炔基, 芳基,烷基芳基或取代的烷基芳基; i是1-10;m是0陽10;Z是至少一种生长激素释放抑制因子受体的配体;以及其中,括号之间的每一个结构在每次出现时均独立地连接到Z的N-末端或内部的氨基基团或羟基基团上。
12.根据权利要求l所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Ac-Lys(Dop2)-D丁yr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Ac陽DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr醒Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Ac)-DTyr-DTyr-环[Cys醫Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Ac)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cy s-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cy s]-Thr-NH2,Dop3陽A印a-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Abu-Cys]-Thr-NH2,D叩4-A印a-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr陽NH2,Dop6-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop7-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop8-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop9-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,DoplO-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 11 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 12-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,Dopl3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop6扁环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop7-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop8-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop9-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, DoplO-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop 11 -环[Cys-Tyr-DT卬-Ly s-Abu-Cys] -Thr-NH2, Dop 12-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys〗-Thr-NH2, Dop 13-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr陽NH2, Dop6-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Va1-Cys]-Thr-NH2 Dop7-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop8-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop9-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, DoplO-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]陽Thr-NH2, Dop 11 -D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dopl2-D2Na1-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dopl3-D2Nal-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, D叩5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop6-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop7-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop8-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop9陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop 10-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop 11 -环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dopl2-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]陽Thr-NH2, Dopl3陽环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, Dop6-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]曙Thr-o1, D叩7-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1, D叩8-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, Dop9-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, Dop 10-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 11 -DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 12-DPhe-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dopl3-DPhe陽环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1,Dop5-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1,Dop6-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop7-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-o1,Dop8-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop9-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 10-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 11 -环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 12-环[Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol,Dop 13陽环[Cy s-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cy s] -Thr-ol,Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr陽Cys]-2Nal-NH2,Dop6-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop7-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop8-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop9-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,DoplO-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dopl l-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dopl2-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dopl3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal扁NH2,Dop5-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop6-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,D(Dp7-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop8-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop9-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop 10-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dopll-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal陽NH2,Dop 12-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-2Nal-NH2,Dop 13 -环[Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Thr-Cys] -2Nal-NH2,Dop 1 -DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,D(Dp2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 - Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr陽NH2,Dop3-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop4-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,D叩3-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cys-3ITyr陽DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop5-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp陽Lys層Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop6-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop7-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop8-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop9-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,DoplO-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopll-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl3-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop3-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,D(3p4-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop5-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop6-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop7-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,D叩8-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop9-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 10-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-KH2,Dop 11 -环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 12-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl3-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2:Dop2-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2Dop3-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop4-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)誦Tyr-NH2, Dop 1 -Aepa-Caeg-环[DCys-3Pai-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH: Dop2-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-丽: Dop3-Aepa陽Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzi)-Tyr-NH: Dop4-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTVp-Lys-DCys〗-Thr(Bzl)-Tyr-NH: Dop5-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop6-Caeg陽环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop7-Caeg腿环[DCys-3Pa
-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop8-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop9-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys墨DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, DoplO-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dop 11 -Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dopl2-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Dopl3-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, D叩1 -Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dop2-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, D(3p3-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)醫Tyr-NH2, Dop4-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, D叩1 - Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop2-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-丽2Dop3-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop4-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bz1)-Tyr-NH2 Dop5-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzi)-Tyr-NH2, Dop6-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dop7-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dop8-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dop9-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, DoplO-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dopll-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 12-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dopl3-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]扁SerBzl)-Tyr-NH2, Dop5-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop6-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop7-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop8-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop9-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop 10-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop 11 -环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop 12-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dopl3-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6陽DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop7-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop8-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop9-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 10-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopll-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl2-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl3-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop5-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop7-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop8-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr陽Cys]-Thr-NH2, Dop9-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 10陽环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 11 -环[Cy s-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 12-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl3-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(D叩1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop 1 -DLys(Dop 1)-Aepa-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2: Dop 1 -DLys(Dop 1 )-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop 1 -DLys(Dop 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-Lys(D叩1 )-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-丽2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys陽Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1)-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)_ Tyr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)_ Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,D(3p 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp画Lys陽DCys]-Thr(Bzl) -Tyr-NH2,Dopl-Lys(Dopl)-Lys-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl) -Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-A印a-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1)-Lys-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Ly s-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop2-Lys(D叩2)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,0(^2-01^3(001)2)-€&6§-环
-1111"(821)-丁7&NH2,D叩2-DLys(Dop2)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop2-Lys(D叩2)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp陽Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr誦 NH2,NH2,0叩2-01^3(0(^2)-1^3-€&68-环
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-7111:(821)-Tyr-NH2,Dop4-DLys(Dop4)-Aepa-Caeg-环[DCys-Phe陽DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)陽 Tyr-NH2,Dop4-DLys(Dop4)-Lys-Aepa-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,Dop4-DLys(D叩4)-Lys-Aepa-Caeg-环[DCys陽Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, D叩5-Lys(Dop5)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-顺2,Dop5-Lys(Dop5)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2:Dop5陽DLys(Dop5)-Caeg-环[DCys層3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2,Dop5-DLysCDopS^CaegJWDCys-Phe-DTrp-Lys-DCysl-SeKBzD-Tyr-,,Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-环[DCys匿3Pal陽DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2,Dop5-Lys(Dop5)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,00 5陽01^(00 5)-1^3-0&6§-环
-1111"(821)-Tyr-NH2,Dop5-DLys(D叩5)陽Lys-Caeg-环[DCys-Phe隱DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop6-Lys(Dop6)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys國DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2,Dop6-Lys(Dop6)-Caeg扁环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2 Dop6-DLys(Dop6)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl) -Tyr-NH2,Dop6-DLys(Dop6)-CaegJWDCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Tyr-NH2,Dop6-Lys(Dop6)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)隱 Tyr-NH2,Dop6-DLys(Dop6)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bz1)-Tyr-NH2,Dop6-DLys(Dop6)-Lys-CaegJ7[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,Dop7-Lys(Dop7)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop7-Lys(Dop7)-Lys-CaegJ7[DCys-3Pal_DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,Dop7-Lys(Dop7)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Tyr-NH2,Dop8-Lys(Dop8)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2, Dop8-1^3(0(^8)-1^3-€&6£-环
-丁111<;821)-Tyr-NH2,Dop8-Lys(Dop8)-Lys-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-Dop9-Lys(Dop9)-Caeg-环[DCys-Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2:Dop9-Lys(Dop9)-Lys-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-DCys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2,DOP9-Lys(DOP9)-Lys-caeg-^F〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),Tyr,NH2,Doplo-Lys(Doplo)-caeg-^FDcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl),Dop 1 o-Lys(DOP 1 o)-caeg-wfDcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),Doplo-Lys(Doplo)-Lys-caeg-3^Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl).Tyr,NH2,Dop 1 o-Lys(DOP 1 o)-Lys-caeg-!Ef 〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys-ser(Bzl),TTyr-NH2,Dopl l-Lys(Dopl l)-caeg-^Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Th^(Bzl)-Tyr-NH2,Dopl l-Lys(Dopl l)-caeg-Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl)-Tyr,NH2,Dop 11 -Lys(DOP 11 )-Lys-caeg-3 〔Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl),叫yr-NH2,Dop 11 -Lys(DOP 11 )-Lys-caeg-Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),Tyr,NH2,Dop 12-Lys(DOP 12)-caeg, Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl)-T:yr-NH2,Dop 12-Lys(DOP 12)-caeg-^FDcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),叫yr-NH2,Dop 12-Lys(DOP 12)-Lys-caeg-Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-Thr(Bzl丫Tyr,NH2,D0pl2-Lys(D0pl2)-Lys-caeg-5^〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),Tyr,NH2,Dop 13 -Lys(DOP 13 )-caeg-5^Dcys-3pal-DTrp-Lys-Dcys〕-ThT(Bzl)-Tyr,NK2,D0pl3-Lys(D0pl3)-caeg-5^〔Dcys-phe-DTrp-Lys-Dcys〕-ser(Bzl),Tyr,NH2,Phe-DTrp-Lys-DCys]-Ser(Bzl)-Tyr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2:Dopl-DLys(Dopl)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Phe陽Phe-DTrp-Lys-Thr醫Phe-Cys]-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop2陽DLys(Dop2)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-丽2,Dop2-DLys(D(Dp2)-DPheJT[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dop3 -Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop3-Lys(Dop3)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Phe-Phe-DTip-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2Dop4-Lys(Dop4)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]画Thr-NH2,Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-丽2,Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2D叩5-DLys(Dop5)陽环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dop5-DLys(Dop5)-DPheJWCys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys陽Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6-DLys(Dop6)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop6-DLys(Dop6)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-服2,Dop6-Lys(Dop6)-环[Cys-Phe陽(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6-DLys(Dop6)-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-Phe陽(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop8-Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop9-Lys(D叩9)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩10-Lys(D叩10)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, D叩10-Lys(Dopl0)-DPhe-环[Cys-Phe陽(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl l-Lys(Dopl l)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys〗-Thr-NH2,Dopl2-Lys(Dopl2)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-环[Cys-Phe-(N-Me)DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 13-Lys(Dop 13)-环[Cys-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,0(^13-1^3(00口13)-0 116-环
:-€73]-丁111"-NH2,Dop 1 -DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop 1 )-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop 1 -DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop 1 )-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH,,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl-DLys(Dopl)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(D叩1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop l-Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(D叩1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Tlir-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1)-环[Cys-3 ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl-Lys(Dopl)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-戰Dop 1 -DLys(Dop 1)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, ,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dopl-DLys(Dopl)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp醫Lys陽Abu-Cys]-Thr-NH2, Dopl-DLys(Dopl)-Aepa-DPhe-环
-1111"-NH2,D(Dp 1 -Lys(Dop 1)-DTyr-DTyr-环[Cys-3 ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dopl-Lys(Dopl)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop 1 -Lys(Dop 1)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dopl-Lys(Dopl)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Thr-NH2,D叩1 -DLys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr- -Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,0叩1-01^3(0(^1)-八6卩汪-0 116-环[。73-31丁71"-0丁。-1^5-¥&1-€73]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )陽DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop 1 )-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(D叩1 )-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Vai-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -Lys(Dop.l)-Lys-DTyr-DTyr腸环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop 1 -DLys(Dop 1 )-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys〗-Thr-NH2, Dop2-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DTyr-DTyr-W[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(D叩2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(D叩2)-Lys-DTyr-DTyrJf[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyrJf[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,0叩2-01^3(0(^2)-八6口&-0丁71"-0丁71"-环[。73-31^1"-01^-1^3-111]:《78]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环
-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,0(^2-01^3(0(^2)-八6 &-0 116-环
-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-Lys-0丁丫1:-0丁71"-环
-1111"-NH2,0(^2-01^5(0(^2)-0丁71-0丁71"-环
-Thr-NH2,Dop2-01^3(00 2)-1^5-0丁71"-0丁^-环[〇73-31丁^"01^-1^3-八^-€73]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Va1-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2」Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2陽Lys(Dop2)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys画Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val陽Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(D叩2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,D(Dp2-DLys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-鹏,Dop2-DLys(Dop2)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop3-Lys(Dop3)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTYp-Lys陽Thr-Cys]扁Thr-NH2, Dop4-Lys(Dop4)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DT卬-Lys-Thr-Cys〗-Thr-NH2, Dop3-Lys(Dop3)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2: Dop4-Lys(Dop4)-Aepa-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp陽Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2: Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp隱Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2: Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr陽Cys]-Thr-NH2, Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr陽Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(D叩5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr陽丽2,Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环
-111]:-NH2,Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop5-DLys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyrJf[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-丽2,Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr陽NH2, Dop5-Lys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr -NH2,D叩5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr -NH2,0<^5-01^5(0(^5)-1^5-0丁71"-0丁71"-环
-Thr-NH2,Dop5-Lys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys陽Val-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DLys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop5-Lys(D叩5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr -NH25Dop5-DLys(Dop5)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr -NH2,Dop5-DLys(Dop5)-Lys-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-ThrDop6-Lys(Dop6)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr陽NH2, Dop7-Lys(Dop7)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop8-Lys(Dop8)-环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩9-Lys(Dop9)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, D叩10-Lys(Dop 10)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl l-Lys(Dopl 1)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 12-Lys(Dop 12)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl3-Lys(Dopl3)-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop6-Lys(Dop6)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop7-Lys(Dop7)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop8陽Lys(Dop8)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop9-Lys(Dop9)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop 10-Lys(Dop 10)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl l-Lys(Dopl l)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dopl2-Lys(Dopl2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, 或Dop 13-Lys(Dop 13)-DPhe-环[Cys-3nVr-DTrp-Lys-Thr-Cys]- Thr-NH2。
13.根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, 0(^2-0 116-000陽0 116-环
-1111"-NH2,Ac-Lys(D叩2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]陽Thr-NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(D叩2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2: Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr醫NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
14. 根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2或 Dop2-DPhe陽环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
15. 根据权利要求14所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
16. 根据权利要求14所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式化合物Dop2層DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2。
17. 根据权利要求14所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中, 所述的嵌合类似物包括下式化合物Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
18. 根据权利要求1所述的嵌合类似物或其药学上可接受的盐,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
19. 在化学合成中用作中间体的化合物或其有机盐或无机盐,其中,所 述的中间体包括式(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)的化合物H <formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>
20.下述嵌合类似物在制备引起多巴胺受体激动作用的药物中的应用,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (ii), (ni), (iv), (v), (vi)(vn), (vm),(ix)或(x)的化合物或其药学上可接受的盐,或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐。
21. 根据权利要求20所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp画Lys-Val-Cys]画Thr-NH2,0(^2-0 116"00(;-0 1^画环
-1111"-NH2.Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr画环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Ac-DLys(Dop2)匿DPhe-环[Cys-3ITyr画DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys〗-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp画Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-环[Cy s-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-Lys(Dop2)誦DPhe画环[Cys-Tyr-DTrp-Lys隱Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)画环[Cys-Tyr画DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)画DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys画Tyr-DTrp-Lys-Abu國Cys]-Thr画NH2,Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]画Thr-NH2,Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,或Dop2-DLys(D叩2)-DPhe-环[Cys國3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thi-NH2。
22. 根据权利要求21所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐0(^2-1^5(0(^2)画0丁乂1"-0丁乂1*-环[€乂3-丁乂1"画0丁^>1^3-八1311画073]-丁111-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DT卬-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
23. 根据权利要求22所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)画DTyr-D丁yr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 。
24. 根据权利要求22所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐-Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 。
25. 根据权利要求22所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
26. 根据权利要求20所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab画Arg-Phe画Phe-DTrp誦Lys画Thr画Phe], Dop2-Tyr陽环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 0(^2-0丁乂1"~0丁71"《&6呂-环
-丁111"(821)誦丁乂1"-NH2。
27. 下述嵌合类似物在制备引起生长激素释放抑制因子受体激动作用的 药物中的应用,其中所述的嵌合类似物包括式(1), (II), (III), (IV), (V), (VI) (VII), (VIII), (IX)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐,或中间体化合物 (3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐。
28. 根据权利要求27所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr画DTip隱Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,0(^2画0 116-0000 1^-环[€73-31^1>(0(^2)-0丁"画1^3-¥&1-€乂3]-1111"-NH2.Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr画DTrp画Lys-Thr曙Cys]-Thr-NH2,Dop3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]画Thr画NH2,D叩4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu画Cys]-Thr-NH2,Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr國DT卬-Lys-Abu-Cys]-Thr画NH2,Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-Lys(Dop2)誦DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu画Cys]國Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)漏环[Cys-Tyr画DTrp-Lys-Abu-Cys]漏Thr-:NH2,Dop2匿Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2隱DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu曙Cys]-Thr-NH2, Dop5画Lys(Dop5)画DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys國Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(D叩2)-DTyr画DTyr-环[Cys匿3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(D(Dp2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或 Dop2-DLys(Dop2)画DPhe画环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
29. 根据权利要求28所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr匿环[Cys陽Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr画 NH2,Dop2画DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2;或 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
30. 根据权利要求29所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2陽Lys(D叩2)-DTyr画DTyr-环[Cys-Tyr陽DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr隱NH2 。
31. 根据权利要求29所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2画DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 。
32. 根据权利要求29所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2画DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
33. 根据权利要求27所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2隱Ly s(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Ly s画Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 0(^2陽0丁丫1"-0丁71<《368-环
-11^(821)-丁乂1>-NH2。
34.下述嵌合类似物在制备既引起多巴胺受体徼动作用又引起生长激 素释放抑制因子受体激动作用的药物中的应用,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (n), (m), (iv), (v), (vi), (vn), (vin), (ix)或(x)的化合物或其药学上可接受的盐;权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐;或中间 体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐。
35. 根据权利要求34所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe-Doc-DPhe画环[Cys-3ITyr陽DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr画NH2,Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys画Tyr画DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Ac-DLys(Dop2)画DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop3 -DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys画Abu-Cys]-Thr國NH2,Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr陽NH2,Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2醫Lys(D叩2)隱DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp陽Lys-Abu-Cys]-Thr画NH2,Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp画Lys-Abu-Cys]画Thr陽NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cy s-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-DLys(D叩2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe匿环[Cys-3ITyr(D叩2)-DTrp-Lys國Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr誦DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys画Thr誦Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ,或Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2。
36. 根据权利要求35所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐00卩2-1^3(0(^2)-0丁71"-0丁7]:-环
-1111"-NH2,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp國Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2; 或 Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
37. 根据权利要求36所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)-DTyr國DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 。
38. 根据权利要求36所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp誦Lys-Abu-Cy s]-Thr-NH2 。
39. 根据权利要求36所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2画DPhe隱环[Cys-3ITyr-DTrp陽Lys-Thr-Cys]國Thr陽NH2。
40. 根据权利要求34所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括下式的 化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe國DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr画环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)曙Tyr-丽20
41. 一种药物组合物,其包括有效量的式(i), (n), (ni), (iv), (v), (vi)(vii), (vm), (ix)或(x)的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体;权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐;或中间体 化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐或无机盐; 其中所述的有效量是能在需要的患者体内有效地引起多巴胺受体激动作用或 有效地引起生长激素释放抑制因子受体激动作用或有效地引起上述两种激动 作用的用量。
42.根据权利要求41所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe誦Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp陽Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys画Val-Cys]-Thr-NH2,Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DT卬-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe画环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr隱NH2, Dop3誦DPhe-环[Cys-Tyr画DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr誦丽2, Dop4-DPhe國环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2隱DPhe-环[Cys画3ITyr画DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]國Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)匿环[Cys-Tyr-DTrp-Lys誦Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)画DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys画Abu-Cys]陽Thr画NH2,Dop5-Lys(D叩5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)画DTrp-Lys隱Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp國Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2,或Dop2陽DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
43. 根据权利要求42所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐0<^2-1^3(0(^2)-0丁71""0丁^陽环[^丫3-丁丫『画0丁1 -1^5-八1311《75]-丁111-NH2,Dop2國DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;或 Dop2誦DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 。
44. 根据权利要求43所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr誦环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 。
45. 根据权利要求43所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys画Abu-Cys]-Thr-NH2。
46. 根据权利要求43所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr陽DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-丽2。
47. 根据权利要求41所述的药物组合物,其中,所述的嵌合类似物包括 下式的化合物或其药学上可接受的盐Dop2-Lys(Dop2)画DTyr-Tyr-环[DDab-Arg匿Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr陽Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或Dop2-DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp-Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2o
48.下述嵌合类似物在制备治疗下述疾病或病症的药物中的应用,其中所述的嵌合类似物包括式(i), (n), (ni), (iv), (v), (vi) (vn) , (vin), (ix) 或(x)的化合物或其药学上可接受的盐;权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐;或Dop2-DPhe-Doc画DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, NH2.Ac-Lys(Dop2)画DTyr画DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys陽Abu-Cys]曙Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr画Cys]-Thr画丽2, Dop3-DPhe画环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys画Tyr-DTrp誦Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe画环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys画Tyr画DTrp-Lys-Abu-Cys]國Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)隱环[Cys-Tyr画DTrp-Lys-Abu陽Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)國DTyr-DTyr画环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(D叩2)画环[Cys-Tyr-DTrp画Lys-Abu-Cys]-Thr國丽2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2誦DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys扁Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr-DT卬-Lys-Thr-Cys]曙Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)画DPhe-环[Cys-3ITyr隱DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)曙DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]國Thr-丽2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe], D叩2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe],或 Dop2-DTyr画DTyr-Caeg-环[DCys-3Pal画DTrp-Lys-Dcys]誦Thr(Bzl)画Tyr隱 NH2;或 其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐 或无机盐;以及其中所述的疾病或病症选自下列神经内分泌肿瘤; 血管疾病;结缔组织疾病;免疫性疾病;胃肠道,胰腺,肾脏或肝脏疾病;代谢性疾病;恶疾;肺部、乳腺、前列腺、肝脏、甲状腺、血液的癌症或肿瘤;肌与骨胳疾病;恐慌症;和鸦片用药过量。
49. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是垂体 的神经内分泌肿瘤。
50. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是产生ACTH的肿瘤。
51. 根据权利要求50所述的应用,其中,所述产生ACTH的肿瘤的病症 是Cushing,s疾病。
52. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是产生生长激素的肿瘤。
53. 根据权利要求52所述的应用,其中,所述的产生生长激素的肿瘤的 病症是肢端肥大症。
54. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是产生催乳激素的肿瘤。
55. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述垂体的神经内分泌肿瘤是 催乳素瘤。
56. 根据权利要求54所述的应用,其中,所述的产生催乳激素的肿瘤或 催乳素瘤的病症是高催乳素血症。
57. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是促甲状腺激素(TSH)分泌肿瘤。
58. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是"无功能的"垂体腺瘤。 '
59. 根据权利要求49所述的应用,其中,所述的垂体的神经内分泌肿瘤 是促性腺素瘤。
60. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是良性 肿瘤。
61. 根据权利要求60所述的应用,其中,所述的良性肿瘤导致类癌综合症。
62. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是胰升 糖素瘤。
63. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是小细 胞肺癌。
64. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是甲状 腺髓样癌。
65. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是VIP 肿瘤。
66. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的神经内分泌肿瘤是胰岛 素瘤。
67. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的血管疾病是不适当的血 管生成。
68. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的血管疾病是再狭窄。
69. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的血管疾病是视网膜病。
70. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的视网膜病是糖尿病性视 网膜病。
71. 根据权利要求69所述的应用,其中,所述的视网膜病是增生性视网 膜病。
72. 根据权利要求69所述的应用,其中,其中所述的视网膜病是黄斑变性。
73. 根据权利要求72所述的应用,其中,所述的黄斑变性是与年龄相关 的黄斑变性。
74. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的结缔组织疾病是硬皮病。
75. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的免疫性疾病是风湿性关 节炎。
76. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的免疫性疾病是炎症。
77. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的免疫性疾病是纤维化。
78. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的免疫性疾病是Graves'眼病。
79. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的免疫性疾病是同种异体 移植物排斥。
80. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的胃肠道疾病包括胃酸分 泌,胃溃疡,炎症性肠病(IBD)或痢疾。
81. 根据权利要求80所述的应用,其中,所述的IBD是肠易激综合症 或Crohn's疾病。
82. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的代谢性疾病包括高脂血 症,胰岛素抵抗性,X综合症,肥胖症,糖尿病或糖尿病相关性疾病。
83. 根据权利要求82所述的应用,其中,所述的糖尿病相关性疾病包括 糖尿病性肾病,糖尿病性神经病,糖尿病性视网膜病或胃轻瘫。
84. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述的恶疾是心脏恶疾,癌性 恶疾或衰老性恶疾。
85. 根据权利要求58-84任意一项所述的应用,其中,所述的嵌合类似 物包括SSTR-1激动剂和多巴胺受体激动剂;或其药学上可接受的盐。
86. 根据权利要求85所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-2激动剂。
87. 根据权利要求85所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-3激动剂。
88. 根据权利要求86所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-3激动剂。
89. 根据权利要求85所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-5激动剂。
90. 根据权利要求86所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-5激动剂。
91. 根据权利要求87所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-5激动剂。
92. 根据权利要求88所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-5激动剂。
93. 根据权利要求48-84中任意一项所述的应用,其中,所述的嵌合类 似物包括SSTR-2激动剂和多巴胺受体激动剂,或其药学上可接受的盐。
94. 根据权利要求93所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包括 SSTR-5激动剂。
95. 根据权利要求48-84中任意一项所述的应用,其中,所述的嵌合类 似物包括SSTR-3激动剂和多巴胺受体激动剂,或其药学上可接受的盐。
96. 根据权利要求48-84中任意一项所述的应用,其中,所述的嵌合类 似物包括SSTR-5激动剂和多巴胺受体激动剂,或其药学上可接受的盐。
97. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述疾病或病症为门静脉高血压。
98. 根据权利要求48所述的应用,其中,所述疾病或病症为静脉曲张出 血。
99. 下述嵌合类似物在制备治疗肢端肥大症的药物中的应用,其中^f述的嵌合类似物包括式(i), (ii), (in), (iv), (v), (vi)(vn), (vin), (ix)或(X)的化合物或其药学上可接受的盐;权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐;或Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2,Dop2画DPhe醫Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2.Ac-Lys(Dop2)画DTyr-DTyr-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]画Thr-NH2,Ac-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp画Lys-Thr隱Cys]-Thr-NH2,D叩3-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys國Abu-Cys]-Thr-NH2,Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5画DPhe画环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu画Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr画NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys隱Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-环[Cys-Tyr陽DTrp匿Lys陽Abu-Cys]陽Thr隱NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr匿环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cy s]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-环[Cys隱Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5画Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(Dop2)-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2画Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys-3ITyr漏DTrp画Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)画DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp誦Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]隱Thr-NH2, Dop2國Lys(Dop2)-DTyr-Tyr-环[DDab-Arg國Phe-Phe陽DTrp-Lys-Thr-Phe], Dop2-Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr隱Phe],或 Dop2國DTyr-DTyr-Caeg-环[DCys-3Pa1-DTrp-Lys-Dcys]國Thr(Bzl)隱Tyr-NH2; 或 其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐 或无机盐。
100. 根据权利要求99所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括SSTR-5 激动剂和多巴胺受体激动剂。
101. 根据权利要求100所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包 括SSTR-2激动剂。
102. 下述嵌合类似物在制备治疗高催乳素血症的药物中的应用,其中所 述的嵌合类似物包括式(I), (11), (III) , (IV) , (V), (VI) (VII) , (VIII) , (IX) 或(X)的化合物或其药学上可接受的盐;或权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐;或 Dop2-DPhe-Doc-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, 0(^2-0 1^-0000 1^-环
-丁111"-NH2.Ac-Lys(Dop2)-DTyr-DTyr-环[Cys画Tyr隱DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Ac-DLys(Dop2)-DPhe誦环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop3 -DPhe匿环[Cys画Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop4-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop5-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr画NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu画Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(D叩2)-环[Cys画Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]画Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)画DTyr画DTyr-环[Cy s-Tyr-DTrp-Ly s-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DLys(Dop2)画环[Cys画Tyr-DTrp誦Lys-Abu-Cys]國Thr隱NH2, Dop5-Lys(Dop5)-DPhe-环[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, Dop2-DPhe-环[Cys-3ITyr(D叩2)-DTrp-Lys誦Val-Cys]-Thr-NH2, Dop2陽Lys(Dop2)-DTyr-DTyr陽环[Cys陽3ITyr-DTrp-Lys-Thr隱Cys]-Thr-丽2, Dop2-Lys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 , Dop2-DLys(Dop2)-DPhe-环[Cys-3ITyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, Dop2-Lys(Dop2)-DTyr画Tyr-环[DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe〗, Dop2-Tyr画环[DDab匿Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr画Phe],或 D叩2-DTyr-DTyr画Caeg-环[DCys-3Pal-DTrp曙Lys-Dcys]-Thr(Bzl)-Tyr國 NH2; 或 其药学上可接受的盐;或中间体化合物(3), (6), (11), (14), (18), (21), (24)或(27)或其有机盐 或无机盐。
103. 根据权利要求102所述的应用,其中,所述的嵌合类似物包括 SSTR-5激动剂和多巴胺受体激动剂。
104. 根据权利要求103所述的应用,其中,所述的嵌合类似物进一步包 括SSTR-2激动剂。
全文摘要
本发明公开了生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物以及与其治疗瘤形成、肢端肥大症和其它疾病的应用有关的方法。
文档编号C07K14/655GK101653594SQ20091000229
公开日2010年2月24日 申请日期2004年4月8日 优先权日2003年4月11日
发明者怡兰娜·沈, 董正欣, 迈克尔·德威特·卡勒 申请人:研究及应用科学协会股份有限公司
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