N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法

专利名称：：N-苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及l苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法，具体涉及l苯甲基喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，以及这些化合物在药物中的用途。本发明还涉及制备上述化合物及其衍生物、类似物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物的方法。
背景技术：
：糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌作用的缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病本身的治疗可以通过控制患者体内血糖的水平得到很好的治疗。然而，在长期治疗糖尿病的过程中病人往往会发生一些所谓的长期并发症，即糖尿病并发症。目前普遍认为糖尿病并发症的成因与多元醇代谢通路活性亢进使山梨醇的体内蓄积有关[DrugoftheFuture1998,23(5):521-529]。当血糖浓度维持在正常的生理水平时，醛糖还原酶(AldoseReductase,ALR2)并不被激活。在高血糖的生理状况，己糖激酶被饱和，这使多元醇通路被激活，山梨醇生成增加的同时山梨醇脱氢酶的活性并没有随醛糖还原酶的活性增加而成比例增加，山梨醇又因自身极性因素影响使之不易通过细胞膜，所以在细胞内造成了蓄积。大量动物实验和临床研究已表明，醛糖还原酶抑制剂可以有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和治疗糖尿病并发症的目的。f苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物具有较好的醛糖还原酶抑制活性，现有技术中还未见l苯甲基喹啉羧酸类化合物、组合物及其制备方法的相关报道。
发明内容本发明的目的在于提供一种通式I的新化合物，其具有抑制醛糖还原酶的作用和治疗糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等)的用途。本发明还提供了如通式n表示的制备通式i化合物的中间体。本发明的另一目的在于提供通式i表示的i苯甲基喹啉羧酸类化合物，及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其方法。本发明同时提供了如上物质的混合物于适当的载体、溶剂、稀释剂以及制备这类化合物通常使用的其他介质组合的药物组合物。本发明提供的化合物通式如下射k为0-4的整数；各K独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(d-C6)烷基、(C2-Ce)烯基、(C3-G)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C「C6)烷氧基、环(C3-C》垸氧基、芳基、芳基氧、芳垸基、芳垸氧基、杂环基、杂芳基、杂环基垸基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳垸基氨基、垸氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基垸基、氨基垸基、一烷基氨基垸基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基垸基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基；X为氧原子、或硫原子或CH2基团；n为0-3的整数；m为0-5的整数；各R2独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(d-C6)烷基、(C2-G)烯基、(C:「C》环烷基、(C:rC7)环烯基、(C「C6)烷氧基、环(CfC》烷氧基、芳基、芳基氧、芳垸基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环垸氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、垸氧基烷基、芳基氧垸基、芳垸氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化垸基、硝基、氰基、羟基；C环为脂肪环、杂环、芳环或芳杂环。该发明还包括如上定义的式I化合物的制备方法(1)2-(6-甲基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲基-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行yV-烃化反应得1-苄基-6-甲基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2-(6-甲基小苄基-4—氧代丄4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(2)2-(6-氟-l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-氟-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行,烃化反应得1-苄基-6-氟-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2陽(6-氟-1-苄基—4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(3)2-(6-甲氧基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲氧基-2,3_二氢-4(1//)_喹啉酮为原料，与氯苄进行,烃化反应得1-节基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2-(6-甲氧基-l-苄基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。(4)2-(l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸以2，3-二氢-4(l局-喹啉酮为原料，与氯苄进行7V-烃化反应得l-苄基-2,3-二氢-4(/y)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2-(l-苄基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸。任选形成所获得的式I化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。作为本发明的药用盐定义如下，但并不限于此羧酸部分的盐，如碱金属盐如Li、Na和K盐；碱土金属盐如Ca和Mg盐；有机碱盐，如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等等；铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以是酸加成盐，其包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等等。可药用的溶剂化物可以是水合物，或含有其他结晶溶剂如醇。通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自2-(6—屮基小苯甲基—4—氧代",4-二氢喹啉—3-基)乙酸2-[6—甲基小(4-甲基苯基)甲基—4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2—[6-甲基-1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-l-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-萄乙酸76-甲基-1-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6_甲基-!—(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲基-1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6—甲基_1-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲基—i—(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲基小(4-叔丁基苯基)甲基斗氧代",4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-1-苯甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸6-氟-l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6_氟_i_(4—甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-蜀乙酸6-氟-1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-1-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-1-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-l-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-l-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-l-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-氟-l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-萄乙酸6-甲氧基-1-苯甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸6-甲氧基-l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲氧基-l-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲氧基-1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸4-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲氧基-1-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸6-甲氧基-l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸L苯甲基4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸1—(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸1-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-萄乙酸1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸1-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸l-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸l-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-蜀乙酸1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-蜀乙酸1-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸l-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-萄乙酸l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-蜀乙酸本发明的另一个方面包括一种药物组合物，其含有至少--种通式I的化合6-甲6-甲6-甲6-甲6-甲，-1-基丄-,基-l-基卜0_〗3-;物，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的盐、可药用的溶剂化合物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等。含有本发明化合物的药物组合物可以通过常规方法制备，例如在Remington:theScienceandPracticeofPharmacy,l她Ed.，1995中描述。该纟巨合物可以是常规的剂型如胶囊、片剂、粉末、溶液、混悬液、糖浆、气溶胶、或局部给药形式。它们可以含有适当的固体或液体载体，或在适当的无菌介质中形成注射溶液或混悬液。该组合物可以含有5-20%、优选0.5-10%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。典型的组合物含有式I的化合物或其可药用的盐，以及可药用的赋型剂，其可以是载体或稀释剂，或被载体稀释，或被包装到载体中，其可以是胶囊、小袋、纸或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，其可以用作活性化合物的载体、赋型剂或介质。该活性化合物可以以在容器例如小袋中的颗粒状固体的形式被吸收。一些适合的载体为水，盐溶液，醇，聚乙二醇，聚羟基乙氧基化蓖麻油，花生油，椰揽油，明胶，乳糖，石膏粉，蔗糖环糊精，直链淀粉，硬脂酸镁(magnesiumsterate)，滑石，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸或纤维素的低级烷基醚，硅酸，脂肪酸，脂肪酸胺，脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，季成四醇脂肪酸酯，聚氧乙烯，羟基甲基纤维素和聚乙烯吡咯垸酮。同样地，载体或稀释剂可以包括任何本领域己知的缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独使用或与蜡混合。制剂中还可以包括润湿剂，乳化剂，混悬剂，防腐剂，甜味剂或增香剂。可以通过本领域己知的方法配制本发明的制剂，以提供活性成分给药患者后的快速、持续或延迟释放。该药物组合物可以是无菌的，并且如果需要可以与辅剂、乳化剂、缓冲剂和(或)着色剂等混合，只要其不与活性化合物反应。可以以任何途径给药，只要其有效地将活性药物传送到适当的或所需的活性部位，例如口服，鼻腔，经皮，肺部，或肠胃外给药，例如直肠、贮库、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或油膏，优选通过口服途径给药。如果固体载体用于口服给药，该制剂可以被压成片剂，或以粉末或小球形式装入胶囊中，或者制成锭剂或糖锭。如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或无菌注射液，如水性或非水性液体混悬液或溶液。对于鼻内给药，该制剂可以含有溶解或混悬于液体载体，尤其是水性载体中的式I化合物，作为气溶胶给药。该载体可以含有添加剂，包括增溶剂如丙二醇，表面活性剂，吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酚胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯类。对于肠胃外给药，特别适合的是注射溶液或混悬液，优选活性化合物溶剂于多羟基化蓖麻油中的水性溶液。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适合于口服给药。优选地，片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当可以使用加糖载体时，可以使用糖浆剂或酗剂。可以通过常规压片技术制备的典型的片剂可以含有芯活性化合物(游离化合物或其盐)5.0mg胶体二氧化硅(KCrOSil)1.5mg微&纤维素(AVicel)70.0mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸镁适量(ad.)包衣层HPMC大约9.0mg*Mywacett9—40T大约0.9mg*酚基化单酸甘油酯用作薄膜包衣的增塑剂本发明制备方法简单，制备的通式I的化合物或其组合物用于治疗和/或预防糖尿病综合症(包括糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变等等)。图1为糖尿病并发症的成因与多元醇代谢图具体实施例方式通过下面的实施例详细解释本发明，这些实施例只是举例说明，绝不是为了限制本发明的范围。实施例l2-(6-甲基-1-苄基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备按照下列流程1的方法制备标题化合物流程l(i)3-(4-甲基苯胺基)丙酸的制备将对甲基苯胺21.4g(0.2mo1)、丙烯酸乙酯22.0g(0.22mol)和冰醋酸L0mL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20%的氢氧化钠水溶液lOOmL,升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯180ml(60mLx3)提取，水相先用浓盐酸调至PH6-7，再用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用乙酸乙酯270ml(90mlx3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50mlx2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯，充分干燥得黄色固体32.2g，收率90.0。/。，mp80-82°C。(ii)6-甲基-2，3-二氢-4(l用-喹啉酮的制备将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至12(TC后，搅拌条件下分批加入3-(4-甲基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)，升温至135。C搅拌反应45分钟。搅拌下放冷至30-4CTC，将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，用石油醚重结晶，干燥得到黄色固体6.9g，收率77.0%,mp83-84。C。(iii)1-苄基-6-甲基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮的制备将8.0g(0.05mol)6-甲基-2,3-二氢-4(l/f>喹啉酮，18.9g(0.15mo1)的氯节，13.8g(0.1mol)的碳酸钾，8.3g(0.05mol)的碘化钾，40ml的无水甲醇加入到250ml的圆底烧瓶屮，升温至回流条件下搅拌反应8小时，停止反应，稍冷至室温，将反应液加入到300ml的水中，充分搅拌，有大量的黄色固体析出，抽滤，真空干燥得12.0g，收率94.5%。(若没有固体析出就用乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去千燥剂，减压回收乙酸乙酯得棕色油状物，不纯化，按理论产值计算直接用于下歩反应。)0)2-(6-甲基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸(化合物i)的制备将上歩反应所得的l-苄基-6-甲基-2,3-二氢-4(m)喹啉酮2.51g(O.Olmol)溶于20ml的乙醇中，控温45。C,加入20。/。的NaOH溶液10ml,搅拌反应IO分钟，加入50。/。的乙醛酸水溶液5.92g(0.03mo1),反应4小时，反应结束后，将反应液倒入50ml的水中，90ml(30mlx3)的乙酸乙酯提取，水相用浓盐酸调全:PH=2左右，有浅黄色絮状物析出，抽滤，真空干燥，甲醇重结晶得2.31g的浅黄色絮状固体，两歩反应总收率75.4%，mp204画206。C。IR(cm1)3429.1,2918.1,2550.5，1724.0，1632.3,1548.4,1496.8,1397.8,1330.3,1300.6，1232.4，1184.7，809.8,698.2.，H-醒R(DMSO-d6)S2.36(3H，s,-CH3),3.41(2H,s,-CH2-),5.52(2H，s，-CH2-),7.19(2H,d,2,6，-ArH),7.26(lH,t，4，-ArH),7.33(2H，t,3，,5'-ArH),7.43(1H,dd,7-ArH),7.49(lH,d,8-ArH),7.98(lH,s,5-ArH),8.25(lH，s，olefmic画H)，12.34(lH，s,匿COOH).按照实施例1描述的方法以相应的取代氯苄类似地制备下列化合物2-U(表1)表1实施例2-11的结构式和理化常数<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实施例122-(6-氟_1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉_3-基)乙酸(化合物12)的制备按照下列流程2的方法制备标题化合物流程2(i)3-(4-氟苯胺基)丙酸的制备将氟苯胺16.65g(0.15mol)、丙烯酸乙酯16.5g(0.165mol)和冰醋酸1.OmL加入到250mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应15小时。反应完毕后减压蒸去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20%的氢氧化钠水溶液lOOmL，升温至回流条件下搅拌反应30分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水；乙酸乙酯150ml(50mLX3)提取，水相先用浓盐酸调至PH6_7，再用冰乙酸调PH值5左右，水层变浑浊，用乙酸乙酯180ml(60mlX3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水100ml(50mlX2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥得黄色固体22.8g，收率83.2%。(ii)6-氟-2，3-二氢-4(1劝-喹啉酮的制备将200g多聚磷酸加入到250mL三颈瓶中，升温至12(TC后，搅拌条件下分批加入3-(4-氟苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至135。C搅拌反应45分钟。搅拌下放冷至30-4CTC，将反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值IO左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，干燥得到黄色固体7.lg，收率78.9%，即69-71°C。(iii)1-节基-6-氟-2，3-二氢-4喹啉酮的制备将1.Og(O.006mol)6-氟-2，3-二氢-4(l劝-喹啉酮，2.3g(0.018niol)的氯苄，1.66g(0.012mol)的碳酸钾，1.0g(0.006mol)的碘化钾，15ml的无水甲醇加入到50ml的圆底烧瓶中，升温至回流条件下搅拌反应12小时，停止反应，稍冷至室温，将反应液加入到80ml的水中，充分搅拌，有棕色油状物析出，用90ml(30mlX3)的乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水40ml(20mlX2)洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯得棕色油状物，不纯化，按理论产值计算直接用于下步反应。(iv)2-(6-氟-1-节基-4-氧代-1，4-二氢喹啉_3-基)乙酸(化合物12)的制备将上步反应所得的1-节基-6-氟-2，3-二氢-4(l^喹啉酮溶于20ml的乙醇中，控温45°C，加入20%的NaOH溶液6ml，搅拌反应10分钟，加入50%的乙醛酸水溶液3.55g(0.024mol)，反应4小时，反应结束后，将反应液倒入50ml的水中，90ml(30mlX3)的乙酸乙酯提取，水相用浓盐酸调至PH二2左右，有浅黄色絮状物13析出，抽滤，真空干燥，甲醇重结晶得0.66g的浅黄色絮状固体，两步反应总收率35.0%，mp212-2i5。C。IR(cm')2925.4,2607.4，1718.9，1620.6，1539.9，1497.9,1385.1，1332.9，1255.4，1234.7，1172.2，820.3.H-腿R(DMSO-d6)S3.43[2H，s，-CH厂」，5.57[2H，s，-CH2-],7.23[2H，d'2，，6，-ArH]，7.33[3H，m，3，，4，，5，-ArH]，7.55[1H，m，7-ArH],7.70[1H，dd，8-ArH]，7.84[m，dd，5-ArH，8.33[1H，s,olefinic-H]，12.25[1H，s，-COOH].按照实施例14描述的方法以相应的取代氯苄类似地制各下列化合物13-22(表2)表2实施例13-22的结构式和理化常实施例兮StructureYield(%)Recryst.solv.mp(°C)1R(enf1)'H-NMR(S)(DMSO-d6)nfTtV^'0HN15.4MeOH203-2063429.3,2925.6，1713.4，1621.2,1540.8,1500.0，1384.5,1333.0,1234.3，1180.6,1157.4,816.4.52.25[3H，s,-CH.i]，;3.43[2H>s，-CH2COOHl'5.51f2H，s，-aVI，7.14f4F[,m，2'，3'，5',6，-ArHl，7.56[!H，m，7-ArH],7.69[lH,dd，8-ArH]，7.64卩H'dd'5-ArH|，8.24[m,s,olefirmic-H],12.31[1H.s,-C'OOH].14035,4MeOH181-1843426.1,3067.7，1698.6，1623.8,1592.2，1556.8,1514.6,1499.1.1385.2，1296.2，1251.0，1232.7:1178.2，816.4.5343[2H，s,-Qi2COOH]，3.70「3H,s，-OCll,].5.48[2H「s,CH2-],6.9l口H,d,3'，5'-ArH]，7.21[21-1,di',6，-ArHl'7.56[m,m,7-ArH],7.76卩add,S-ArJ!〗，7.S3LIH,dd,5-ArH],8.24[lH,s,olefinnic-HJ'123ILlH乂-COOH].15〇15力MeOH201-2042942.1，2614.4,1724.5,1621.0，1550.7,1500.3,1455.4，1379.8'1316,4，1266,0，1228.5,1184.2,1160.8,818.9,761.8.5341[2H,s'-CH2COOHj'5.62L2H，s，-CH-],7.00[1H:U'-ArH],7,14[1H't,5'-ArH]'7,34[2H，m，2'，6，-ArH]，7,59[1H，m，7-ArH]，7.67[1H，dd,8-ArH],7,85[1H,dd，5-ArHl，8.28[m,s,;oleflnn":-)""—1224[1H,s'-COOH].1628.9MeOH174-1773433.9,3057.9,1730.8,1623.1,1578.2,1554.8，1499.4，1473.5,1384.5,132].0,1224.6，U96.5,1]59.0,816.2，761.1S341[21l,s，-CH2COOH],5.62[2H,s,-CHr]'6.69〖H，一cl,3'-ArH],7.24[1H,l,5'陽ArH]—7.48[2H,dd;4',6'-ArH〗7,58[2H，m,7，8-AH]'7.即H,dd'5-Ar[lj'8,25l川，s'olef賺ic-H]，12,24[1H,s,-COOH].17》CI16.2MeOH1U-1143452.8,3005.7,1721.2，1622.8，1557.7，1500.9，1384.8，1229.6，1214.0，1188.4,1160.1，816.0.S3,43[2H,s,-CH2COOHl,5.57「2H,s，-CI"h-]'714卩H,ir),6'-Arll],7.37[3aW.4',5，-ArHj，7,57|1H,m,7-ArHL7.70UH,dd，8-ArH]、7.84[1H'dd,5-ArHJ'8.32[1H's,olef,Jc-H]'12.23L1H，s，-COOH].18、^\JO58.5MeOH182-1853426.3,2925.1,1718,5,1620.9,1540,5，1497,6，1385.〗，1332.5，，256.0,1234.8,1172.4，1158.0，818.2.S3.42[21l，s，-CH2COOH],5.56[2卜I:s，-CH2-],7.25[2H'_d，2，'6'-ArHJ'743[2H，d，3',5'-ArHj，7.57[1H,m'7-ArH]，7■58[1H,dd,S匿ArHL7.84[1H,dd，5-ArHJ,S.3211H's"lefinnic-H],12,31[1H，s,-COOH]..14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>批加入3-(4-甲氧基苯胺基)丙酸10g(0.056mol)后，升温至]35。C搅拌反应45分钟。搅拌下放冷至30-4(TC,反应液倒入200g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷析出黄色固体，抽滤，干燥得到黄色固体7.5g，收率82.6%,mp110-lirC。(iii)l-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(li7)喹啉酮的(化合物23-l)制备将1.0§(0.00560101)6-甲氧基-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮，2.1g(0.0167mol)的氯-节，1.6g(0.0112mol)的碳酸钾，1.0g(0.006mol)的碘化钾，15ml的无水屮醇加入到50ml的圆底烧瓶中，升温至回流条件下搅拌反应8小时，反应完毕，稍冷至室温，将反应液加入到80ml的水中，充分搅拌，有棕色油状物析山，用90ml(30mlx3)的乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水40ml(20mlx2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯得棕色油状物，采用柱层析(petroleum:aceticether=10:0l)得黄色晶体0.6g,收率40.0%，mp90-93。C。JH-NMR(CDCl3)32.65[2H,t,-CH2-]，3.54[2H,t,-CH2-]，3.68[3H,s，-OCH3]，4.58[2H，s,-CH2-],6.78[lH,d,8-ArH]，7.00[lH,dd,7-ArH]，7.20[lH，d，5-ArH],7.32[5H，m,2，，3，，4，,5，,6，-ArH].(iv)2-(6-甲氧基-l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸(化合物23)的制备将0.6g(0.002moJ)的l-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(l/7)喹啉W溶于20ml的乙醇中，控温45。C,加入20%的NaOH溶液10ml,搅拌反应10分钟，加入50%的乙醛酸水溶液1.2g(0.008mo1),反应6小时，反应结束后，将反应液倒入50ml的水中，90ml(30mlx3)的乙酸乙酯提取，水相用浓盐酸调至PH=2左右，有浅粉色絮状物析出，抽滤，真空干燥，甲醇重结晶得0.46g的粉色絮状固体，收率61.3%，mp203-206。C。IR(cm-1)3430.9,2913.1,1722.2，1625.7，1544.9,1497.0,1400.8,1385.7,1333.1,1300.6,1231,4,1185.0,816.1,697丄'H-NMR(DMSO-cU)53.43[2H，s,-CH2COOHl,3.81「3H,s,-OCH;l，5.54「2H,s,-CHH,7.27[6H,m,7,2，，3，,4，,5，,6，-ArH],7.58[2H,q，5,8-ArHJ,8.26[lH，s,olefmnic-H],12.33[1H,s,-COOH].按照实施例27描述的方法以相应的取代氯苄类似地制备下列l-取代苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮中间体化合物24-133-1(表3)以及目标化合物24-33(表4)表3实施例24-133-1的结构式和理化常数<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4实施例2433的结构式和理化常数<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(i)3-苯胺基丙酸的制备将重蒸的苯胺46.5g(0.5mo1)、丙烯酸乙酯55.0g(0.55mol)和冰醋酸3.0mL加入到1000mL圆底瓶中，升温至回流条件下，搅拌反应17小时。反应完毕后水泵减压抽去剩余的丙烯酸乙酯，向反应液中加入20%的氢氧化钠水溶液300mL，升温至回流条件下搅拌反应50分钟。反应结束后将反应液冷至室温，加入等体积水。乙酸乙酯300ml(100mLx3.)提取，水相丌]冰乙酸调PH值5々:右，水/,:变浑浊，用450ml(50mlx3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水]00ml(50mlx2)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去十燥剂，减压回收乙酸乙酯充分干燥《i油状物静置变成固化的黄色固体56.9g，收率69.0%。mp60-6rC(文献mp58-6(TC)(ii)2，3-二氢-4(1//)-喹啉酮的制备将1000g多聚磷酸加入到lOOOmL三颈瓶中，升温至120。C后，搅拌条件下分批加入3-苯胺基丙酸56.0g后，升温至135"搅拌反应45分钟。反应完申-后将反应液倒入300g碎冰中，用饱和氢氧化钾水溶液调PH值10左右。搅拌下放冷至30—4(TC，用乙酸乙酯萃取(]00mlx3)，合并有机层，用饱和食盐水(80mLx2)洗至中性，用无水硫酸钠干燥，回收乙酸乙酯干燥得到棕红色油状物47g，收率80%。mp41-43。C(文献:mp43-44.5。C).(iii)l-苄基-2，3-二氢-4(l用喹啉酮(化合物34-l)的制备将l.Og(0.068mol)2,3-二氢-4(17/)-喹啉酮,2.58g(0.0204mol)的氯节，1.88g(0.0136mol)的碳酸钾，U3gC0.068mo1)的碘化钾，15ml的无水甲醇加入到50ml的圆底烧瓶中，升温至冋流条件下搅拌反应24小时，反应完毕，稍冷至室温，将反应液加入到80ml的水屮，充分搅拌，有棕色汕状物析出，用卯ml(30mlx3)的乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水40ml(20mlx2)洗涤，2出有机层用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，减压回收乙酸乙酯得棕色油状物，采用柱层析(petroleum:aceticether=10:01)得黄绿色的固体1.38g,收率86.25%，mp118-120°C。'H-NMR(CDCl3)S2.75[2H,t，-CH2墨]，3.60[2H，t，-CH2-],4.57[2H,s,-CH2-]，6.72[2H,m,6，8-ArH],7.35[6H，m，7，2，,3,,4，,5，，6，-ArH]，7.92[lH，dd,5-ArH](iv)2-(l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸(化合物34)的制备将1.38g(5.8mmol)的1-苄基-2，3-二氢-4(1//)喹啉酮溶于20ml的乙醇中，控温45。C,加入20%的NaOH溶液5ml，搅拌反应10分钟，加入50%的乙醛酸水溶液3.43g(0.0232mo1),反应24小时，反应结束后，将反应液倒入50ml的水中，90ml(30mlx3)的乙酸乙酯提取，水相用浓盐酸调至PH-2左右，有灰白色絮状物析出，抽滤，真空千燥，得灰白色固体0.63g,收率36.9。/。，mpl93-197。C。IR(cm-1)3439.4，3062.6,1749.8,1615.6,1555.2，1527.9,1456.3,1385.8，1332.9，1237.3,763.0,698.0.,5，,6，-ArH],7.60[2H，m，6，8-ArH],8.20[lH,d,5-ArH],8.30[lH,s,olefinnic-H],12.23[lH,s,-COOH].按照实施例34描述的方法以相应的取代氯苄类似地制备卜列下列1-取代苄基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮中间体化合物35-144-1(表5)化合物35-44(表6)表5实施例35-144-1的结构式和理化常数实施例Stt.uctLireRecryst.solv.mp(。C)35-156.1柱层析(petroleum:CH3COOC2H5=10:(M)62-64S2.34[3H,s,-CH;|，2.74[2H，t，-CH2-P.57[2Iit:-CH2-],4.52f2H，s,-CH2-],6.7—2|2H,m，6,8-ArH],7.16[4H.q2:，3，，5'，6'-ArH],7.33[lH，m'7-ArHj,7.92|lII,dd,5-Arll].44.4柱g析〔pe[mle謹CH3COOC2H5-10:01)64-65S2.73[2H，i,CH2-l，3.56|2n,t.-Cn2-,3.80[3H's,-OClhj,4.;0f21l,s,Cl1H,，.75[2II.m'6.8扁Ai'H|,6.86|2H.d.3'.y-ArH1.7,16[2H，'d，;2-，6-Ai-H]'7.32|IH.ni.7-Ai.lll，7"l[1H,dd,5-ArH].37-1肌0柱尼析(petix)Je,:CH3COOC2^=10:01J86-8852.78f2H,l,-CH2-|,3.66|2IU,ai2-|,4.6212H,s'-CHH，6.73|2n.m,6.8-A'riJ.7.1|2H,m,5'，6、ArH],7.35[3H,m,7.3'，4'-ArHI,7.45[IH，dd，5匿A叫38-1075.7柱层析(petroleum:CH3C〇OC2H5=10:01)101-104S2.79[2H,l.-CH2-j,3.66[2hU-CHr]，4.62[2H,s'-CH2-],6.55[U-l，d，8-ArH].6.74[lH，t,6墨ArH]'7.24im.m.6'-Arllj.7.43[4l丄m丄3，,4'，5'-Ar11].7"5[1IU丄5-Ai-39-1oCl72.4柱K析CH3COOC2Hs=10:G、1〕50-53S2.77[2H，1,-CH2-]，3.59[2H,l'-CH2-]，4.52[2H，s.-CIl2-l,665|ni,d，8-ArH|.6.75[lH,t，6-ArH|，7.l9f2H.nL5'.6'-ArHi.7.34f3H.in，7，2，，4，-ArH].7,95|:1H,dd,5-ArlIj40-181.0柱层析(petroleum:CH3COOC2H5=10:01)42-4552.75[2H,[.-CH2-|,3.58|2H，l,-CH2-|,4.52[2H，s,-CH2-l,6.6—6[^l,山8-/\l-U1.6.75[Ul丄6-ArH〗,7■22[3H,m，7，^，6-A^H],7■31[2H，m，3，，5'-Arl"T],7.92[lH,d，5-ArH].41-186.5杜&析〔pettolcum:CH3C〇OC2H5=10:0、1)48-50S2.81[2H,L-CH2-|，367[2l"Ll,(:H2-],4.5H2H,s,-CH:-j.6.4—8[Ul.d，8-Arl]|.(〕.78[11l丄6-Arl1],7.23|Ul.m—7-,'VI11.7.33|21l.m，.V.:6，-Ar!Ij，7.45[m,ir.,:r-ArH],7.96[(H，dJ,5-ArH].42-184.0杜尼析(petroleum:CH3COOC2H5=10:01)58-60S2.79[2H，t,CH2-|，3.66|2H,t,-CHH,4.57[2H,s,-CH2-]，6.50llH,d,8-ArH〗，6.75[lH,t,6-ArH]'7.16卩H，m,6'匿ArHj.7,32l3H,m，7，4，，5，-八叫，7.60flH,(U，-A叫7:93[lH，dd,5匿ArH].43-1080.0柱g析(petroleum:CH3COOC2H5=10:01)76-78S2.76[2H,i，-CH2-|'3.58|2l"U-CH2-|，4.5(H2H，s,-(:H"1，6.6—211H，d，8-Ai'Hl，6.75[lH，t，6-ArH],7.l7[2H,d,2',6'-ArH],7.32[lH，m，7-ArH],7.48[2H，d,3',5ArH!.7.92[1H'd,5-Arl1].21(CH3)387.3柱层析(petroleum:CH:tCOOC2H5=10:0~1)60-62(DMS001.25[9H,s,-C(CH，H2.66[2H，t，-CHr〗，3.6(J[2H，t'-CH2-],4.59[2H，s>-CH2-]，6.65[lJ"U6-ArH].6,79[lH，d,8-ArH]，7.22[2H,d,.6、ArHJ,7,34l3H，in，3，,5，-ArH]，7.70[1H，dd，5-ArH].表6实施例3544的结构式和理化常数'i施例、-StruclureYield(%>Recryst.solv.mp(。C)IR(citT')'H-固R(S)353433.9,2974.,39.3MeOH1740.2，J576.5，1528.0，1458.6'1331.7，760.4.1620.4,1552,0,1482.7,1385.8.1236.0,62.2《州乂-(:仏),3,2(2115.-CHr).5.4S(2H，s,-CllH、7l;(4ll.s.:'.3'.5，,6，-ArH)7.33(IH,m,7-ArH).761(2H,m,dH)，8.l7(IH乂1,5扁,VI-1).8.28(1H,s.olefinnic-H),I2,26(1H，s，-COOH)3()46.'MeOII153-1563419.0'1719.1,1570.5,1515.2,1387.0，1232.7,1180.2,765.0.3001.9.1627丄1544.1,1498.6,1249.1,1199.3,1024.5,4|H.s.-C、.H.CO()Hl370[311，s'-OCH.化5,45[2H,s,-CH2-」，6,9ipH,d,3'，5'-A'-HJ,7Z2pi-l,d,2，,6'-Arl1].7.36im.iii.7-,UU],7.6512l"l,m,6,X-A「I讦SIS)[IH7d，5-A「H1-S2"[IIU—olermmt;-1.1.1233[1H's'-COOI"T卜3775.6MeOH190-193343线1732.8,1526.4,1384.7，1245.2，1177.0,756.3.3060.5，J6I8.2,1467.9'1338.0，1226.8'画.O.S，341口H,s,Q])COOH].5.5t)pi,、-ni2-〖'6.90[lll.n，.5'-ArH〕,7.13[11-i,in力，-Ariri,7.34[3H,m，7，3',4'-ArH],7,56[1H'd、8-ArH]，7.67[lH'm,6-ArH],S.I9[IH'dd,5-ArHl'8.25UH，s，olef1匿-H]，(Z2l卜,s'-COOU41.4MeOH187-1903428.3,3057.2，1730,8，1624.5,1524.8，1466.6,340.5，1282.6,12^15.7，1038.3,762.3.S-3.40[2H,s.匿CH，COO机5.59[2H，s，-CH2-]—，667[2H'd,6'-ArH],7.23[IH,s,-ArH],7.35[3卜l，m，7，3',5'-A「l-n,7.58lAS-ArHjJ^^ll+m^-ArllJ'SH12H,s,oeimniol-1and5-ArH]".24卩H，s,-COOH]3956.4Mt:OH藩1923430.3，1712.4，1560.8:1490.5，1332.2，1234.0，2922.5,1617.4,1535.4,13864.1279.4,775.6.<5.312(2H,、-Qi乂乂JUHJ.555[2H，s,-CH2-J_，7loLlH,m,6'-ArH]'7.37[4H，m义2',4':5'-ArHl,7.60[lH:cl，8-ArH],7.62[lani,6-Adl],821[IH.dd，5二ArHj，8.29[IH,s,olermnii:-1lj,12.26[IRs:-4050.0MeOH208-2113458.7，306",740.6,1618.4,1575.6，1527.9,1491.8,1459.5,1386.4，1331.6,1236.8,760.6.5.3.42[2H,s,-CH，COOHl.5.54[2H,s,-CH厂J，7.26「U-l'd'2',6'-ArH],732[rHm,7-ArH|,740口H,d,3，,5'-Ar卜a7."im,a8-ArH」'7.(〕2[lH,m.6-ArH|、8.20[IH,dd,5-ArHP.WIH,s，olcfl訓c-H]，i2.27[IH，s'-COOHl,4152.0MeOH225-2293428.8,3054.3,1725.0，1617.6，1522.2,1471.5，1384.9，1339.1，1242.7,1176.7,1046.3,764.3.S,3.39[2H，s,-Qi2COOH],557[2H,s'-CH2-T,6,70〔lH,d,(V-ArH]—735「3H,in,7,S,5'-ArH],7.64[!H,m，6-ArH1,7.76ilH，m，3'-ArH],8.20[2ll,m,cilef歸k:-HandS-ArH!.12.25LIH,s,-COOHJ,22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>醛糖还原酶(AldoseReductase)抑制剂筛选实验….实验原理由大鼠服球晶状体组织屮醛糖还原酶，以DL-甘油醛为底物检测醛糖还原酶活性。观察样品对酶的活性抑制，以评价样品的抑制效果。采用的阳性参照化合物为Epalrestat。二.试验方法200uL反应体系中含醛糖还原酶，0.1M磷酸钾缓冲液(PH7.0)，和样品，同是设立空白对照(不含酶和样品)和阴性对照组(不含样品)，37匸反应10min,加入NADPH(Roche,10621692001)和DL-甘油醛(SIGMA，G-5001),37。C反应20min，340nm测定OD值。根据OD值计算抑制率，抑制率=[1-(OD样品-OD空白)/(OD阴性-OD空白)]xlOO。初筛时每个样品单个浓度设双复孔，抑制率大于50。/。的样品测定IC50值，每个样品梯度稀释六个浓度，每个浓度设双复孔。根据抑制率，应用Xlfit软件中的4ParameterLogisticModel计算IC50.依帕司他分子量319.4IC50=0,075|iniol/L。___<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>权利要求1.通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及制备通式I化合物的中间体化合物II其中k为0-4的整数；各R1独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、亚甲二氧基；X为氧原子、或硫原子或CH2基团；n为0-3的整数；m为0-5的整数；各R2独立为氢原子、取代或未取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、(C1-C6)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、芳基、芳基氧、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳基氧、杂芳烷氧基、杂环基烷基氧、卤素、亚甲二氧基、酰基、酰基氧、酰胺基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳基氧羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳基氧羰基、杂芳烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基羰基氨基、芳基氧羰基氨基、芳烷基氧羰基氨基、卤素、全卤化烷基、硝基、氰基、羟基；C环为脂肪环、杂环、芳环或芳杂环。2.权利要求1定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们选自2-(6-甲基小苯甲基-4—氧代",4-二氢喹啉-3-基)乙酸2_[6_甲基—i—(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-l-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(3-氯苯基)甲基4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6—甲基_i-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-1-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲基-l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-(6-氟-l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸2-[6-氟-l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-l-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-1-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-l-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-l-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-1-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-l-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-氟-l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-(6-甲氧基-l-苯甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸2-[6-甲氧基-l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-1-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-1-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[6-甲氧基-l-(4-叔丁基苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-(l-苯甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸2-[l-(4-甲基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[l-(4-甲氧基苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[1-(2-氟苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[l-(2-氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[1-(3-氯苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-蜀乙酸2-[l-(4-氯苯基)甲基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[l-(2,4-二氯苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[l-(2-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[l-(4-溴苯基)甲基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基]乙酸2-[1-(4_叔丁基苯基)甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基]乙酸。3.—种制备权利要求1定义的式I化合物以及用于制备通式I化合物的中间体化合物II的方法，该方法包括(1)2-(6-甲基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲基-2，3-二氢-4(l^)-喹啉酮为原料，与氯苄进行琴烃化反应得1-苄基-6-甲基-2,3-二氢-4(1用喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2_(6_甲基_1_苄基_4-氧代_1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸；(2)2-(6-氟-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-氟-2,3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行,烃化反应得1-节基-6-氟-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2-(6-氟-l-苄基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸；(3)2-(6-甲氧基-1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸的制备以6-甲氧基-2,3-二氢-4(177)-喹啉酮为原料，与氯苄进行7V-烃化反应得1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt缩合反应得2-(6-甲氧基-l-苄基-4-氧代-l,4-二氢喹啉-3-基)乙酸；(4)2-(1-苄基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)乙酸以2，3-二氢-4(1//)-喹啉酮为原料，与氯苄进行7V-烃化反应得l-苄基-2,3-二氢-4(1//)喹啉酮，然后与乙醛酸进行Claisen-Schmidt縮合反应得2-(l-苄基-4-氧代-l，4-二氢喹啉-3-基)乙酸。4.根据权利要求3所述的一种制备权利要求1定义的式I和II化合物的方法，其特征在于以相应的取代氯苄类似地制备其他化合物。5.—种药用组合物，它包含权利要求l中通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。6.式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗糖尿病并发症药物中的用途。7.—种如权利要求5所述的药用组合物的制备方法，其特征在于将通式I化合物或其要药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，其中含有5-20%重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂。8.权利要求6所述的用途,其特征在于:所述的糖尿病并发症为糖尿病心脑血管病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变。全文摘要本发明涉及N-苯甲基喹啉羧酸类化合物及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。本发明涉及通式I的喹啉羧酸类化合物，以及其衍生物、互变异构体、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的组合物，这些化合物和其组合物在药物中的用途，以及制备为这些化合物I所制备的中间体化合物II，本发明制备方法简单，制备的通式I的化合物或其组合物用于治疗和/或预防糖尿病综合症。文档编号C07D215/233GK101654435SQ20091001191公开日2010年2月24日申请日期2009年6月9日优先权日2009年6月9日发明者晏菊芳,李海娟,王绍杰申请人:沈阳药科大学;成都地奥制药集团有限公司