专利名称：奈帕酚胺合成方法
技术领域：
本发明涉及奈帕酚胺合成方法。
背景技术：
奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物，用于治疗白内障手术相关的疼痛和 炎症。化学名称为2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺，GB2071086、GB2059963、JMC, 33, 2296-2304(1990)报道了其合成路线，如下式所示 但文献对所用原料的制法与质量要求，对主反应与副反应的关键控制因素都未阐 明，也没有解决产品的提纯。按文献所述方法制得的产品含有大量过度氯化的杂质，无法分 离除去，因而无法制得高纯度的合格产品。申请人:对该反应路线做了精心研究，发现，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合 反应，先是次氯酸叔丁酯将2-氨基二苯酮的氨基氯化、然后与甲硫基乙酰胺缩合后再重 排，过量的次氯酸叔丁酯和较高的反应温度都会使2-氨基二苯酮过度氯化，过度氯化的产 物进行此反应，副反应的产物将很难与产品分离，产品极难提纯。同时，2-氨基二苯酮与甲 硫基乙酰胺的缩合反应系在碱性条件下进行，因此，所用次氯酸叔丁酯必需不含游离酸。由 于次氯酸叔丁酯光照下极易分解，加料过程中容器需低温避光。同时申请人发现，2-氨基二 苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应需在高度无水状态下进行。文献中甲硫基乙酰胺是溶于四氢呋喃中进行加料，由于四氢呋喃在潮湿空气中极 易吸水，难以保证反应的无水条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种奈帕酚胺合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的方法，包括如下步骤(1)在反应溶剂中，将次氯酸叔丁酯加入2-氨基二苯酮，进行反应，将2-氨基二苯 酮的氨基氯化，获得氯化2-氨基二苯酮；所述的反应溶剂选自二氯甲烷，最好是经无水处理过的二氯甲烷；优选的，所述次氯酸叔丁酯为新制备的，并经除酸，干燥过的次氯酸叔丁酯，加料 过程保持避光；所述新制备的，是指，次氯酸叔丁酯制备后，在0 5小时内使用；反应温度为-55 -80°C，优选为-70°C，反应时间为1 2小时；
次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1 1 1 1.2，优选为1 1.15;(2)然后加入甲硫基乙酰胺，缩合反应，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰 基)苯乙酰胺；反应温度为-50 _60°C，反应时间为1 2小时；2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0. 80，更好的为1. 1_0.9，最好的 为 1. 015-1. 0 ；优选的，甲硫基乙酰胺加入2-氨基二苯酮时，在隔绝空气的状态下以固体方式加 料，或者将甲硫基乙酰胺溶于有机溶剂中，以溶液形式加料，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙 醚或二氯甲烷，优选以固体方式加料。(3)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；所述还原剂可以使用任何种类，如钼、钯炭或雷内镍等等，最好是雷内镍，所述还 原剂可以采用市售产品或自制，最好是自制的新鲜产品。(4)然后从反应粗产物中提纯奈帕酚胺纯品；优选的，所述收集方法包括如下步骤先加入重结晶溶剂重结晶，初步提纯，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙 醇，优选异丙醇为重结晶溶剂，然后采用柱层析提纯，层析方法可以是正相层析，也可以是 反相层析，最好是反相层析，层析所用的固定相最好是C18 (0DS柱)，洗脱溶剂为甲醇或者 甲醇的水溶液，优选为体积比为1 的甲醇水溶液。本发明采用严格控制了次氯酸叔丁酯的用量和反应温度，严格控制了 2-氨基二 苯酮与次氯酸叔丁酯的投料比与反应温度，可最大限度地减少过度氯化，次氯酸叔丁酯现 做现用，并确保2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的缩合反应在无水状态下进行。本发明的产 物，经HPLC检测，纯度高于99 %。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明制备1次氯酸叔丁酯的制备将500毫升重量浓度为10%的次氯酸钠溶液，搅拌冷却到10°C，加入75毫升叔 丁醇，再加入60毫升冰乙酸，搅拌3分钟，分层，有机层用重量浓度为10%的碳酸氢钠溶液 100毫升洗3次，再用饱和氯化钠溶液洗多次，至GC检测含量高于95%。避光加干燥剂冷藏。制备2甲硫基乙酰胺的制备108g氯乙酸甲酯，加0.6g四甲基溴化铵搅拌，滴加420g重量浓度为10%的甲硫 醇钠溶液，滴加完后搅拌升温至48°C，控制此温度再搅拌40分钟，然后加3 X IOOml 二氯甲 烷提取，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，旋转蒸发去溶剂。残余物加2倍重量的氨水搅拌 过夜，析出白色晶体，抽滤，用冰水洗涤。实施例12-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺将20. Og (0. 115mol)2-氨基二苯酮溶于300ml干燥的二氯甲烷中，冷却到-70°C， 另将11.5g(0. IOmol)按制备1中新制的重量浓度为95%的次氯酸叔丁酯与30ml 二 氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有10. 5g(0. lmol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上，慢慢将甲硫基乙酰 胺加入。加料时温度要保持_55°C，在-60°C再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉 淀。将沉淀打浆到200ml 二氯甲烷中，加入llg(O.llmol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用 IOOml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用乙醚充分洗涤，干燥， 得到13. Og淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占20%。实施例22-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺将19. 7g(0. lmol) 2-氨基二苯酮溶于300ml未干燥的二氯甲烷中，冷却到_70°C， 另将11.5g(0. IOmol)按制备1中新制的重量浓度为95%的次氯酸叔丁酯与30ml 二 氯甲烷混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有 10. 5g(0. lmol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上。慢慢将甲硫基乙酰 胺加入。加料时温度要保持_55°C。在-60°C再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉 淀。将沉淀打浆到200ml 二氯甲烷中加入llg(0. Ilmol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用 IOOrnl水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用乙醚充分洗涤，干燥， 得到11. Og淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占50%。实施例32-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺将19. 7g(0. lmol) 2-氨基二苯酮溶于300ml干燥的二氯甲烷中，冷却到_70°C，另 将11. 5g(0. IOmol)按制备1中新制的重量浓度为95%的次氯酸叔丁酯与30ml 二氯甲烷混 合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，用胶管将装有10. 5g (0. lmol) 干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上。慢慢将甲硫基乙酰胺加入。加料时 温度要保持低于_55°C。在-60°C再反应一小时，然后温热至室温，过滤收集沉淀。将沉淀 打浆到200ml 二氯甲烷中加入llg(0. llmol)三乙胺，搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤 2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用乙醚充分洗涤，干燥，得到13. Og淡 黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占40%。实施例42-氨基-3-苯甲酰基_ α -甲硫基苯乙酰胺将19. 7g(0. lmol) 2-氨基二苯酮溶于300ml未干燥的二氯甲烷中，冷却到_70°C， 另将11. 5g(0. IOmol)按制备1中新制的重量浓度为95%的次氯酸叔丁酯与30ml 二氯甲烷 混合，在氮气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后，再加10. 5g(0. lmol)甲硫 酰基乙酰胺在300ml四氢呋喃中的溶液。加料时温度要保持低于_56°C。在_60°C再反应 一小时，然后温热至室温，无固体沉淀生成。加入llg(0. llmol)三乙胺，搅拌5min。所得溶 液用100ml水洗涤2次，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用乙醚充分洗涤， 干燥，得到11. Og淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占60%。实施例52-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺9. 7g实施例1中得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α -甲硫基苯乙酰胺溶解在100ml 四氢呋喃中，搅拌下加入80g雷内镍。加完后搅拌10分钟，过滤除去雷内镍，滤液减压浓缩， 在异丙醇中重结晶。重结晶的产品再通过ODS反相快速柱层析，用体积浓度为50%的甲醇 水溶液洗脱，得到5. Og黄色针状结晶。HPLC检测纯度99. 1%。实施例62-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺9. 7g实施例1中得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α -甲硫基苯乙酰胺溶解在100ml 四氢呋喃中，搅拌下加入80g雷内镍。加完后搅拌10分钟，过滤除去雷内镍，滤液减压浓缩，
5采用异丙醇中重结晶。重结晶的产品再通过硅胶快速柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(1 1， 体积比)洗脱，得到5. Og黄色针状结晶。HPLC检测纯度90.5%。
权利要求
奈帕酚胺合成方法，其特征在于，包括如下步骤(1)在反应溶剂中，将次氯酸叔丁酯加入2 氨基二苯酮反应，获得氯化2 氨基二苯酮；(2)然后加入甲硫基乙酰胺，缩合后再重排，转变成α 甲硫基 (2 氨基 3 苯甲酰基)苯乙酰胺；(3)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；(4)然后通过ODS反相快速层析，收集奈帕酚胺纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述的反应溶剂选自二氯 甲烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，二氯甲烷是经无水处理过的二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述次氯酸叔丁酯为新制 备的，并经除酸，干燥的次氯酸叔丁酯，加料过程保持避光。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为-55 -80°C， 反应时间为1 2小时；次氯酸叔丁酯与2-氨基二苯酮的摩尔比为1 1 1 1. 15。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为-70V，次氯酸叔丁酯与2-氨 基二苯酮的摩尔比为1 1.15。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-50 -60°C， 反应时间为1 2小时，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比为1.2-0. 80，更好的为 1. 1-0. 9，最好的为 1. 015-1. 0。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，甲硫基乙酰胺加入2-氨基二 苯酮时，在隔绝空气的状态下以固体方式加料，或者将甲硫基乙酰胺溶于有机溶剂中，以溶 液形式加料，所述的溶剂选自四氢呋喃、乙醚或二氯甲烷。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比 为 1. 2-0. 80。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比 为 1. 1-0. 9。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，2-氨基二苯酮与甲硫基乙酰胺的摩尔比 为 1. 015-1. 0。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述还原剂为钼、钯炭或雷内镍。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述提纯方法包括如下步骤先加入重结晶溶剂重结晶，初步提纯，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，然 后采用柱层析提纯。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，层析方法为正相层析，或者是反相层 析，正相层析所用固定相为硅胶，洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，反相层析所用的固定相为 C18(0DS柱)，洗脱溶剂为甲醇或者甲醇的水溶液。
全文摘要
本发明公开了一种奈帕酚胺合成方法，包括如下步骤(1)在反应溶剂中，先是次氯酸叔丁酯将2-氨基二苯酮的氨基氯化、然后与甲硫基乙酰胺缩合后再重排，转变成α-甲硫基-(2-氨基-3-苯甲酰基)苯乙酰胺；(2)再用还原剂还原，制得奈帕酚胺粗品；(3)最后通过ODS反相快速层析，制得奈帕酚胺纯品。本发明用严格控制了合成过程的条件，获得的产物，经HPLC检测，纯度高于99％。
文档编号C07C237/20GK101906055SQ20091005256
公开日2010年12月8日 申请日期2009年6月4日 优先权日2009年6月4日
发明者郭廷翘, 郭雪飞, 陈岱岭 申请人:上海汇库生物科技有限公司