一种氢氯噻嗪的晶形及其用途的制作方法

专利名称：：一种氢氯噻嗪的晶形及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物化学领域，涉及一种利尿药氢氯噻嗪的晶形及其用途。
背景技术：
：氢氯噻嗪是常见的中效利尿药，既有单方产品，也有与多种类型的降压药组合使用的复方产品，临床上主要用于治疗水肿性疾病和高血压等。已经被广泛使用多年，生产厂商众多，并且不同厂家的氢氯噻嗪原料存在着较大的差异。目前我国生产的含有氢氯噻嗪的口服制剂，普遍存在着氢氯噻嗪溶出缓慢，生产利用度差的问题。我们研究发现，通过晶型改变，可有效的解决这个问题，为此我们筛选并制备了氢氯噻嗪晶型III，实验结果表明，以氢氯噻嗪晶型III或氢氯噻嗪晶型III与其它类型降压药组成的组合物制成的制剂产品，其溶出速度能达到与国外同类产品相似的水平，甚至优于进口产品。极好的解决了氢氯噻嗪溶出速度慢这一问题。
发明内容本发明的目的是提供一种氢氯噻嗪晶型III,其粉末X衍射衍射角约为16.581°，18.641°,19.060°,20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°,33.480°,34.199°，41.879°,其红外峰约为3390.97cm—\3363.00cnf1,3266.56cm—1'3171.08cnf1，1603.86cm—1,1520.92cm-1,1372.40cm—1,1328.03cm—1,1174.69crrf1,1158.29cm—1,1060.88cm_1,777.34cm一1,546,84crrf1，其熔点为-263-266°C本发明还提供制备氢氯噻嗪晶型III的方法，所述方法包括以下步骤将氢氯噻嗪溶于氢氧化钠的水溶液，滴加酸析出氢氯噻嗪，抽滤，产品干燥，得到氢氯噻嗪晶型III。4本发明还提供用本发明的氢氯噻嗪结晶作为药物活性成分制备成的药物组合物，本发明的药物组合物，包括有效组分，根据需要该组合物还可以加入药物可接受的载体。本发明的组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋，注射剂每支等。本发明的组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。本发明的组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二垸基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、e—环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂,如l-20袋或粒或片或支。本发明的氢氯噻嗪晶型III与其它类型降压药组成的组合物制成的多种口服制剂产品举例如下缬沙坦+氢氯噻嗪晶型III片，厄贝沙坦+氢氯噻嗪晶型III胶囊，这些复方药物可用于以下疾病的防治1)水肿性疾病，例如充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。2)心血管疾病，例如可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压。3)中枢性或肾性尿崩症。4)肾石症，主要用于预防含钙盐成分形成的结石。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。使用本发明的氢氯噻嗪晶型in与其它类型降压药组成的组合物制成的制剂产品提高了氢氯噻嗪的溶出效果，解决了含有氢氯噻嗪的口服制剂中氢氯噻嗪溶出速度慢，生物利用度低的问题，更有效的发挥治疗作用。-图1，x射线衍射图图2，红外图，图3，本发明氢氯噻嗪晶型in片剂的溶出曲线图4，本发明氢氯噻嗪晶型in复方制剂缬沙坦氢氯噻嗪片的溶出曲线图5，本发明氢氯噻嗪晶型in复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪片的溶出曲线具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例l:<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制法将各原辅料筛分后备用；取氢氯噻嗪、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素混合均匀；再加入微粉硅胶、硬脂酸镁混匀；压片即得。其中氢氯噻嗪的制备方法为，将氢氯噻嗪100g溶于4%氢氧化钠的水溶液500ml，滴加10%盐酸，析出氢氯噻嗪结晶，抽滤，产品干燥，得到氢氯噻嗪晶型ni。实施例2:缬沙坦氢氯噻嗪片<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制法取缬沙坦、氢氯噻嗪、淀粉、微晶纤维素分别筛分备用；上述原辅料混合并过IOO目筛时混合均匀；加入l(^聚维酮k30，混合制备软材，过筛16目筛制粒；颗粒在干燥箱内5CTC下干燥；加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，过18目筛整粒；压片；素片包衣即得。其中氢氯噻嗪的制备方法为，将氢氯噻嗪100g溶于5%氢氧化钠的水溶液250ml，滴加5%盐酸，析出氢氯噻嗪结晶，抽滤，产品干燥，得到氢氯噻嗪晶型III。实施例3:厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊组分数量厄贝沙坦150g氢氯噻嗪12.5g淀粉30g微晶纤维素40g乳糖25g交联聚维酮10g硬脂酸镁1.5g5%聚维酮k30水溶液40ml制法将各原辅料筛分后备用；取厄贝沙坦、氢氯噻嗪、淀粉、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮混合均匀；加入处方量的5%聚维酮溶液制软材；过筛40目制粒；颗粒在干燥箱内50。C下干燥；干颗粒中加入硬脂酸镁混8合，过30目整粒；颗粒装胶囊即得。其中氢氯噻嗪的制备方法为，将氢氯噻嗪lOOg溶于10%氢氧化钠的水溶液1000ml，滴加20%盐酸，析出氢氯噻嗪结晶，抽滤，产品干燥，得到氢氯噻嗪晶型III。权利要求1、一种氢氯噻嗪晶型III，其粉末X衍射衍射角约为16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°。2、权利要求l的氢氯噻嗪晶型ni，其特征在于其红外峰约为3390.97cm—'，3363.00cm—1,3266.56cm—'，3171.08cm—'，1603.86cm—'，1520,92cnf',1372.40cm—1,1328.03cm—1,1174.69cm—',1158.29cm—1,1060.88cm—1,777.34cnf1,546.84cm—、3>、权利要求l的氢氯噻嗪晶型III，其特征在于其熔点为-263-266°C。4、权利要求l的氢氯噻嗪晶型III，其特征在于其粉末X衍射衍射角约为16.581°，18.641°,19.060°，20.879°，21.401°,24.598°,25.880°,26.279°,27.981°，28.402°,28.819°,33.480°,34.199°,41.879°，其红外峰约为3390.97cm—1,3363.00cm—1,3266.56cnf1，3171.08cm—1'1603.86cm—1,1520.92cm-1,1372.40cnf1，1328.03cm-1,1174.69cm—1,1158.29cm—1,1060.88cnf1,777.34cm_1，546.84cm-1,其熔点为263-266°C。5、权利要求1的氢氯噻嗪晶型in的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤将氢氯噻嗪溶于碱溶液中，滴加酸析出氢氯噻嗪，抽滤，产品干燥，得到氢氯噻嗪晶型III。6、以权利要求1的氢氯噻嗪晶型III为主药与常规赋形剂一起制备的药物组合物。7、以权利要求1的氢氯噻嗪晶型III与其他具有抗高血压活性的物质组成的组合物。8、权利要求6或7的组合物，包括包衣和未包衣的片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、缓控释制剂。9、权利要求7的组合物，可适用于以下疾病页1)水肿性疾病，例如充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留；2)心血管疾病，例如可单独或与其他降压药联合应用，主要用于治疗原发性高血压；3)中枢性或肾性尿崩症；4)肾石症，主要用于预防含钙盐成分形成的结石。10、权利要求7的组合物，其中其他具有抗高血压活性的物质选自缬沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦钾，比索洛尔，贝那普利，赖诺普利，替米沙坦，依那普利。全文摘要本发明涉及一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，本发明的氢氯噻嗪晶型，其粉末X衍射衍射角约为16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°，其红外峰约为3390.97cm^-1，3363.00cm^-1，3266.56cm^-1，3171.08cm^-1，1603.86cm^-1，1520.92cm^-1，1372.40cm^-1，1328.03cm^-1，1174.69cm^-1，1158.29cm^-1，1060.88cm^-1，777.34cm^-1，546.84cm^-1，其熔点为263-266℃。文档编号C07D285/00GK101659643SQ20091008955公开日2010年3月3日申请日期2009年7月23日优先权日2009年7月23日发明者泽沈,蒋玲敏,闫起强申请人:北京赛科药业有限责任公司