专利名称：一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种核苷类药物阿昔洛韦(ACV)的2/3水合物的制备方法。
(二)
背景技术：
阿昔洛韦是一种新型的HBV-DNA聚合酶仰制剂，是一种新型的广谱抗病毒药物，其对动物和人具有抗病毒活性。
Kristl(Int. J. Phar. 1996, "9, 231-235)报道了 ACV的2/3水合物、不稳定无水晶型和无水(稳定)晶型l和无水晶型，研究表明，与其它几种晶型相比，ACV2/3水合物具有更加良好的水溶性，因此具有吏加良好的生物利用度，适于制备抗病毒药剂，欧洲药典中的ACV即为2/3水合物。但未见文献报道ACV2/3水合物的制备方法和XRD表征数据。Young(Arch. Pharm. Res. 2008,37, 231-234)报道的ACV水合物(Form3)晶型，其热重分析(TG)有约6.74%的失重。
(三)
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、适合工业化大生产的阿昔洛韦2/3水合物(即ACV2/3水合物)的制备方法。为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法如下将阿昔洛韦和水按1:5~50的重量比投料，在50 10(TC溶解后，过滤，滤液冷却至0~30°C析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0 15(TC干燥0.5 24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
本发明所述技术方案，如果在高温下(如IO(TC以上)干燥较长
时间，容易失太多水， 一般如干燥至化合物中水分质量含量低于5.1%
时，可在60 80%的相对湿度环境下放置8~10小时，即得到所述的
阿昔洛韦2/3水合物。
本发明所述析晶时间推荐为1 24小时。进一步，阿昔洛韦和水的投料重量比优选为1:10~15。冷却析晶条件优选为冷却至20 3(TC析晶4 10小时。千燥条件优选为所得结晶在50 10(TC干燥5 12小时。本发明具体推荐所述制备方法按照如下步骤进行将阿昔洛韦和
水按l:5 50的重量比投料，在50 10(TC溶解后，过滤，滤液冷却至
20 3(TC析晶4 10小时，过滤收集结晶，所得结晶于50 10(TC干燥
5~12小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
本发明制得的所述的阿昔洛韦2/3水合物，其使用Cu-Ka辐射，
以26角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示" ""W￥ "(度) 晶面间距d值(XT
1约7.0约12.7
2约10.5约8.4
3约13.1约6.8
4约16.1约5.5
5约18.3约4.9
6约21.0约4.2
7约24.9约3.7
8约26.2约3.4
9约29.2约3.0
所述的阿昔洛韦2/3水合物，用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm:约2698、约1716 cm"、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182cm"、约1105cm—、约1049cm—1、约902 cm"处
有吸收峰。
所述的阿昔洛韦2/3水合物，其热重分析(TG)有5.1%的失重。本发明制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明制备的ACV2/3水合物具有如下优点
(1) 具有大规模生产制剂所需的性能。例如在25(TC以上分解，流动性和堆积密度性良好，便于制剂和大规模工业生产。
(2) 具有良好的晶型稳定性。稳定性试验表明，本发明制备的ACV2/3水合物在常温和小于50%湿度环境中密封保存一年以上，晶型保持不变，含量不降低，完全符合欧洲药典质量标准，可在避光、阴凉和干燥条件下长期保存。
(四)
图1是本发明制备的ACV2/3水合物的X-射线粉末衍射光谱图。图2是本发明制备的ACV2/3水合物的TG谱图。图3是本发明制备的ACV2/3水合物的单晶结构图。图4是本发明制备的ACV2/3水合物的红外吸收谱图。
(五) 具体实施方法
以下实施例是对本发明的进一步详细说明，而非限制本发明。实施例1
将10g阿昔洛韦粗品和120ml水的混合物中加热至95°C，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25"C，结晶5小时，过滤，所得固体在5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.8g，采用HPLC测定，含量为99.6%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以2S角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4,9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1°/。的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约347K约3438、约3294、约3180 cm隱1、约2854 cm:约2698、约1716 cm國1、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm-1、约1388 cm"、约1182 cm"、约1105 cm'1、约1049 cm'1、约902 cm'1处有吸收峰。
实施例2
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶5小时，过滤，所得固体在5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.6g,采用HPLC测定，含量为99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以29角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4,2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm'1、约2854cm'1、约2698、约1716cm'1、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm隱1、约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm"处有吸收峰。将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 5(TC真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量 为99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kot辐射，以29角度和晶 面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、 约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、 约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG) 有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、 约3438、约3294、约3180 cm陽1、约2854 cm"、约2698、约1716 cm-1、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm陽1、约902 cm"处有吸收峰。
实施例4
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 7(TC干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.5g，采用HPLC测定，含量为 99.5%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以29角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、 约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、 约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG) 有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、 约3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm"、约2698、约1716 cm-1、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm國1、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm國1处有吸收峰。实施例5
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 IO(TC干燥5小时后在80%相对湿度环境下放置8小时，得阿昔洛韦 结晶9.5g，采用HPLC测定，含量为99.5%。研磨成粒度200目的粉 末。Cu-Ka辐射，以26角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末 衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约 18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处 有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1%的失重。红外吸收 光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180 cm—1、 约2854 cm陽1、约2698、约1716 cm—1、约1631 cm—1、约1610 cm"、 约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、约1105 cm"、约1049 cm"、 约902 cm—1处有吸收峰。
实施例6
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 12(TC干燥5小时后在60%相对湿度环境下放置10小时，采用HPLC 测定，含量为99.5%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以20 角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约 10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约 24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重 分析(TG)有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm"、约2854 cm"、约2698、 约1716 cm—1、约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm'1、 约1182 cm"、约1105 cm"、约1049 cm"、约卯2 cm"处有吸收峰。
实施例7
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至卯。C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25°C，结晶10小时，过滤，所得固体在 15(TC干燥3小时后在70%相对湿度环境下放置10小时，采用HPLC 测定，含量为99.5%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以20 角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约 10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约 24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重 分析(TG)有约5.1%3 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、约1105 cm"、 约1049cm人约902cm"处有吸收峰。的失重。红外吸收光谱(KBr 压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、约3180cm"、约2854 cm"、约2698、约1716cm"、约1631 cm"、约1610cm"、约148
实施例8
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90°C，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到0。C，结晶12小时，过滤，所得固体在50。C 真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g,采用HPLC测定，含量为 99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以20角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约 3438、约3294、约3180cm"、约2854cm"、约2698、约1716cm"、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm"处有吸收峰。
实施例9
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至IO(TC，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到0。C，结晶24小时，过滤，所得固体在5(TC 真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g,采用HPLC湖!]定，含量为 99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以20角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约 26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约 3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm"、约2698、约1716 cm-1、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm'1、约1049 cm"、约902 cm'1处有吸收峰。
实施例10
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至9(TC，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到30°C，结晶12小时，过滤，所得固体在50°C 真空干燥24小时得阿昔洛韦结晶9.7g,采用HPLC测定，含量为 99.7%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约 26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约 3438、约3294、约3180cm"、约2854cm"、约2698、约1716cm"、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cnf1、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm—1、约902 cm"处有吸收峰。
实施例11
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90°C，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到30°C，结晶24小时，过滤，所得固体在50°C 真空干燥12小时得阿昔洛韦结晶9.8g,采用HPLC测定，含量为 99.8%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Kot辐射，以29角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约 26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约347K约 3438、约3294、约3180cm"、约2854cm"、约2698、约1716cm"、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm國1、约1182 cm"、 约1105 cm國i、约1049 cm"、约902 cm隱1处有吸收峰。
实施例12
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至50°C，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到O'C，结晶1小时，过滤，所得固体在5(TC200910097244.5
说明书第10/11页
真空干燥24小时得阿昔洛韦结晶9.6g,采用HPLC测定，含量为 99.8%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以26角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约 26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约347K约 3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm"、约2698、约1716 cm"、 约1631 cm"、约1610 cm懇1、约1483 cm隱1、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm—1、约1049 cm'1、约902 cm'1处有吸收峰。
实施例13
将10g阿昔洛韦粗品和150ml水的混合物中加热至90°C，搅拌 溶清，过滤，滤液降温到20。C，结晶5小时，过滤，所得固体在5(TC 真空干燥20小时得阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含量为 99.7%。研磨成粒度100目的粉末。Cu-Kot辐射，以26角度和晶面 间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约 13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约 26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有 约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约 3438、约3294、约3180cm"、约2854cm"、约2698、约1716cm"、 约1631 cm陽1、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm'1、约1049 cm'1、约902 cm—1处有吸收峰。
实施例14将10g阿昔洛韦粗品和100ml水的混合物中加热至98°C，搅拌溶清， 过滤，滤液降温到2(TC，结晶5小时，过滤，所得固体在15(TC干燥 0.5小时得阿昔洛韦结晶9.7g,采用HPLC测定，含量为99.7%。研 磨成粒度100目的粉末。Cu-Ka辐射，以26角度和晶面间距(d值) 表示的X-射线粉末衍射在约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、约13.1(6.8)、约 16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、约26.2(3.4)、和 约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG)有约5.1%的失 重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、约3438、约3294、 约3180 cm人约2854 cm"、约2698、约1716 cm"、约1631 cm"、 约1610 cm"、约1483 cm'1、约1388 cm"、约1182 cm"、约1105 cm'1、 约1049 cm"、约902 cm隱1处有吸收峰。
实施例15
将10g阿昔洛韦粗品和200ml水的混合物中加热至90°C，搅拌溶 清，过滤，滤液降温到20-25'C，结晶10小时，过滤，所得固体在室 温条件下放置24小时得到阿昔洛韦结晶9.9g，采用HPLC测定，含 量为99.5%。研磨成粒度200目的粉末。Cu-Ka辐射，以29角度和 晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射在约约7.0(12.7)、约10.5(8.4)、 约13.1(6.8)、约16.1(5.5)、约18.3(4.9)、约21.0(4.2)、约24.9(3.7)、 约26.2(3.4)、和约29.2(3.0)处有明显的特征吸收峰。热重分析(TG) 有约5.1%的失重。红外吸收光谱(KBr压片)在约3522、约3471、 约3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm"、约2698、约1716 cm—\ 约1631 cm"、约1610 cm—1、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm-1、 约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm國1处有吸收峰。
权利要求
1、一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。
2、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于当干燥至化合物中水分质量含量低于5.1%时，在60% 80%的相 对湿度环境下放置8~10小时，即得到所述的阿昔洛韦2/3水合物。
3、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于所述析晶时间为1~24小时。
4、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于阿昔洛韦和水的投料重量比为1:10 15。
5、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于冷却至20 30。C析晶4 10小时。
6、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于所得结晶在50 10(TC干燥5~12小时。
7、 根据权利要求1所述的阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，其特征 在于所述制备方法按照如下步骤进行将阿昔洛韦和水按1:5 50的 重量比投料，在50 10(TC溶解后，过滤，滤液冷却至0 3CTC析晶1~24 小时，过滤收集结晶，所得结晶于50 10(TC干燥0.5 24小时即得所 述的阿昔洛韦2/3水合物。
8、 根据权利要求1所述方法制备得到的阿昔洛韦2/3水合物，其特征在于所述的阿昔洛韦2/3水合物使用Cu-Ka辐射，以29角度和晶面间距d值表示的X-射线粉末衍射数据如下所示 "~SI 2e(度) 晶面间距d值(A)1约7.0约12.72约10.5约8.43约13.1约6.84约16.1约5.55约18.3约4.96约21.0约4.27约24.9约3.78约26.2约3.49约29.2约3.0
9、 根据权利要求8所述的阿昔洛韦2/3水合物，其特征在于所述的 阿昔洛韦2/3水合物用KBr压片，其红外吸收光谱在约3522、约3471、 约3438、约3294、约3180 cm"、约2854 cm—1、约2698、约1716 cm"、 约1631 cm"、约1610 cm"、约1483 cm"、约1388 cm"、约1182 cm"、 约1105 cm"、约1049 cm"、约902 cm"处有吸收峰。
10、 根据权利要求8所述的阿昔洛韦2/3水合物，其特征在于所述的 阿昔洛韦2/3水合物的热重分析有5.1%的失重。
全文摘要
本发明公开了一种阿昔洛韦2/3水合物的制备方法，所述的制备方法为将阿昔洛韦和水按1∶5～50的重量比投料，在50～100℃溶解后，过滤，滤液冷却至0～30℃析晶，过滤收集结晶，所得结晶于0～150℃干燥0.5～24小时即得所述的阿昔洛韦2/3水合物。本发明制备工艺简单，适合于工业化大生产，本发明制备的ACV2/3水合物具有大规模生产制剂所需的性能和良好的晶型稳定性。
文档编号C07D473/18GK101602764SQ20091009724
公开日2009年12月16日 申请日期2009年3月27日 优先权日2009年3月27日
发明者振 杨, 杨建明, 王乃星, 一 范, 通 蒲, 恬 陈, 鸣 雷 申请人:浙江车头制药有限公司