专利名称：多取代呋喃的绿色合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及多取代呋喃的绿色合成方法。
背景技术：
呋喃作为五元杂环化合物的典型代表，广泛存在于自然界中。许多多取代 呋喃是天然产物和重要药物的结构单元，显示出很强的生物及药物活性。因此，
多取代呋喃的合成引起了广大化学家的浓厚兴趣。Paal-Knorr反应是合成呋喃化 合物的重要方法之一，由1,4-二羰基化合物在无水、酸性条件下脱水环化生成呔 喃化合物。近年来，由于1,4-二羰基化合物的合成研究取得较大进展,Paal-Knorr 呋喃合成法也得到广泛应用。但在该方法中，通常以苯或曱苯为溶剂，以对曱笨 磺酸、多聚磷酸、氯化锌/乙酸酐、盐紛乙醇或三氟化硼乙醚/氯仿为催化剂，涉 及毒性有机溶剂、强酸或金属的使用，不符合现今绿色化学的发展要求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多取代呋喃的绿色合成方法，使用 安全的溶剂和试剂，并易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本; 此外，操作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产。
为达到此目的，本发明提供了一种多取代呋喃的绿色合成方法，由1， 4-二 羰基化合物在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代呋喃。
进一步，所述强酸性阳离子交换树脂为200-400目、交联度为8%的磺酸型 阳离子交换树脂；
进一步，所述1,4-二羰基化合物与阳离子交换树脂的摩尔比为1 : 10~12; 进一步，所述加热反应为温度100。C回流反应； 进一步，所述加热反应为温度130。C封闭反应；进一步，将反应完毕的混合物冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤 液用乙醚萃取，收集乙醚层，依次用水和盐水洗涤，无水石克酸钠干燥，过滤，滤 液回收溶剂，残余物直接干燥或用快速柱色谱法分离纯化后再干燥，即得多取 代呋喃；滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用盐酸 溶液再生后重复使用。
本发明的有益效果在于本发明提供了 一种多取代呋喃的绿色合成方法, 以水为溶剂、强酸性阳离子交换树脂为非均相催化剂，安全无毒，且强酸性阳离 子交换树脂易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操 作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。
具体实施例方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实 施例进行详细的描述。
在优选实施例中，原料l, 4-二羰基化合物la、 3a 5a和8a 10a根据相关文 献方法制备la (Nakazaki J et al. / 2003, 13， 1011.)， 3a、 4a和8a
(Ceylan M et al.2004, 1750.)， 5a (Joczyk A et al. r欲。M謂，1990, 46， 1025.), 9a (Gatezowski M et al. J！ C7zem.， 2006， 71, 5942.)， 10a (Wu AX et al. S;;W/ . Comww"., 1997, 27， 331.); 2a、 6a和7a购自Alfa Aesar ,>司；试剂均为市 售品且未经进一步纯化；反应中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程， 所得目标产物采用X-4型显微熔点仪(数显)测定熔点(温度未校正)、Bruker AV-300型核i兹共振仪测定核磁共振氢谱(iH NMR, 300MHz)和核》兹共振碳谱("C NMR， 75 MHz)(以TMS为内标)；快速柱色语法采用200~300目硅胶。
多取代呋喃合成通法取1， 4-二羰基化合物(1 mmol)，加入水(2 mL)和强酸 性阳离子交换树脂Dowex 50Wx8-200(10~12 mmol)，温度IO(TC回流反应(油浴 加热)或温度130。C封闭反应(将反应管封闭后置干燥箱中加热，无需搅拌)，反应 完毕后冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤液用乙醚萃取，收集乙醚层， 依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物直接干燥(单一产物)或用快速柱色谱法分离纯化后再干燥(两种产物)，即得多取代呋喃; 滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用浓度为lmol/L
的盐酸溶液再生后重复使用。
按照上述合成通法，本发明以二、三或四取代(烷基、芳基和/或酯基取代)
的l, 4-二羰基化合物为原料，制得多种多取代呋喃，其熔点、'H NMR和13C NMR与相关文献净艮道一致(见表1)。
表i.多取代呋喃的合成条件及结果
编1, 4-二羰基化合物多取代呋喃 100'C (回流)130°C (封闭) 文献
号时间(h)收率(。/o)a时间(h)收率(％)31~~ 1b56429100卩]
2 化281007100[2]
3(p)CIPh^V閱(P)(p)ciPh、cyphci(p)361007100[3]
40 43 0(p)BrPh-^-PhBr(p) 4b361007100[3]
o(P)MePh^^P固e(p)3610071004]
60 6a o2481678[5]
Ph 0 7aPh 7b36100100[6]
0 Me Me 0 8aP，Ph MeMe 助28訓7100[7]
90 MerS:o2Et 0 SaEt02CC02Et EtO C 9b2 Sc129b: 0 9c: 859b: 76 9c: 12[8] [9]
10C02Et他Pt^Ph P，Ph Et02CC02Et Et02C '10b ' ' 10c4810b: 65 10c: 21810b: 37 10c: 46间 [11]
注a编号2~5和7~8的收率为经NMR鉴定純度〉95。/。的粗产物收率，编号1、 6、 9和10的收率为快速柱 色谱法分离纯化后的产物收率；[1] Adriano C et al. Termtedra", 1985, 41, 1919; [2] Ken T et al. ￡mk / Org. CTiCTJ., 2007, 16, 2687; [3] Rao HSP et al. J Og. CTzew., 2003， 68， 5392. [4] Stanley W et al. / Og. Ctem., 1976, 41, 310; [5] Forgione P et al. /爿w. C/je饥Soc" 2006, 128, 11350; [6] Dudnik S et al. J Jw. CT ew. Soc.， 2008， 130， 1440; [7] Amarnath V et al. ■/ Og. Ctew.， 1995， 60， 301; [8] Fales HM et al. J Og. Ctew.' 1980, 45, 169; [9] Michael HS et al. Og. left" 2005， 7， 3925; [10] Pohmakotr M et al. 7fefra/ ec raM丄e".， 2003， 44， 7937; [11] Clawson P et al. J CAew. Soc.,尸威w Thms. 7， 1990， 1， 153.
由表1可知(1)1, 4-二羰基化合物在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下,于温度100。C回流反应时，反应速度较慢，反应时间较长(12 56小时)；而于温度
130。C封闭反应时(因强酸性阳离子交换树脂在温度高于14(TC时易发生热分解,
故提高温度至130°C)，反应速度较快，反应时间较短(6 9小时)；(2)当以二、三或
四取代(非酯基取代)的1, 4-二羰基化合物(la 8a)为原料时得单一产物，其中，
2a 5a和7a 8a采用两种加热方式都可以定量转化生成多取代呋喃；la虽然在温
度IO(TC回流反应56小时仅有42%的转化率，但其在温度130。C封闭反应9小时
即可达到100%的转化率；6a在温度IO(TC回流反应和在温度130。C封闭反应的产
物收率分别为81%和78%,薄层色谱显示无原料残留但有未知副产物生成；(3)
当以四取代(二酯基取代)的1， 4-二羰基化合物(9a和10a)为原料时得两种产物，
分别为未脱羧产物(9b和10b)和单脱羧产物(9c和10c),究其原因9a和10a有两
条反应路线， 一条路线为直接经Paal- Knoir脱水环化生成9b和10b,另 一条路
线为先脱羧再经Paal-Knorr脱水环化生成9c和10c，两种产物的收率主要取决于
脱羧和Paal-Knorr脱水环化的速度，当Paal-Knorr脱水环化速度快于脱羧速度时，
9a和10a直接脱水成环并与羰基形成稳定的共轭体系，阻止随后脱羧的发生，则
未脱羧产物为主产物，反之则单脱羧产物为主产物。
本发明的推测反应机理如下 o
0 H
强酸性阳离子交换树脂作为Bnpnstde酸^是供质子催化反应，1, 4-二羰基化合物 中的一个羰基氧原子被质子化后转变为烯醇式结构，再对另一个羰基^灰原子发 起分子内亲核进攻，最后脱水生成多取4<呋喃。Amarnath V等(J <>g. Ozem.， 1995， 60, 301)曾报道Paa1-Knorr反应的限速步骤为分子内亲核反应，当羰基连有 吸电子基团时，羰基,友原子的正电性增大，反应活性增强。因苯基的吸电子性强 于噻吩基，故按照本发明的推测反应机理进行推测，与1, 4-二噻吩基丁烷-1, 4-二酮(la)相比，1,4-二苯基丁烷-l,4-二酮(2a)的反应速度较快，反应时间较短。此 推测结果与实鸟全结果和文献才艮道(j: Org. Cfew.， 2003， 68, 5392)—致。
本发明对强酸性阳离子交换树脂的催化性和回收再利用的可行性进行了 — 验 证，结果发现，在不加入强酸性阳离子交换树脂的情况下，无多取代呋喃生成; 而强酸性阳离子交换树脂回收再利用3次，其催化效率仅有少许降低，如下式所 示。
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当然，除Dowex 50Wx8-200外，本发明还可以使用其它强酸性阳离子交换 树脂，都可以达到本发明目的。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管 通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术 人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所 附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
权利要求
1、多取代呋喃的绿色合成方法，其特征在于由1，4-二羰基化合物在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代呋喃。
2、 根据权利要求1所述的多取代呋喃的绿色合成方法，其特征在于所述强酸性阳离子交换树脂为200~400目、交联度为8%的磺酸型阳离子交换树脂。
3、 根据权利要求2所述的多取代呋喃的绿色合成方法，其特征在于所述1,4-二羰基化合物与强酸性阳离子交换树脂的摩尔比为1 : 10 12。
4、 根据权利要求3所述的多取代呋喃的绿色合成方法，其特征在于所述加热反应为温度100 °C回流反应。
5、 根据权利要求3所述的多取代呋响的绿色合成方法，其特征在于所述加热反应为温度130。C封闭反应。
6、 根据权利要求1至5任一权利要求所述的多取代呋喃的绿色合成方法，其特征在于将反应完毕的混合物冷却至室温，过滤，分别收集滤液和滤渣；滤液用乙醚萃取，收集乙醚层，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残余物直接干燥或用快速柱色谱法分离纯化后再干燥，即得多取代呋喃；滤渣即强酸性阳离子交换树脂先用乙醚洗涤去除有机杂质，再用盐酸溶液再生后重复使用。
全文摘要
本发明公开了一种多取代呋喃的绿色合成方法，由1，4-二羰基化合物在水中、强酸性阳离子交换树脂催化下加热反应制得多取代呋喃；本发明方法以水为溶剂、强酸性阳离子交换树脂为非均相催化剂，安全无毒，且强酸性阳离子交换树脂易于回收再利用，不仅降低环境污染，而且降低生产成本；此外，操作简便，反应时间短，产物易于纯化、收率高，适合工业化生产，应用前景广阔。
文档编号C07D307/54GK101580498SQ20091010396
公开日2009年11月18日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者何延红, 智 官, 汪钢强 申请人:西南大学