专利名称：一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体甲垸三羧酸三 乙酯的制备方法。
背景技术：
甲烷三羧酸三乙酯(英文名Triethyl methanetricarboxylate )分子中的活泼氢可与卤 代垸、甲醛、酰卤等反应，是重要的合成试剂，医药中间体的合成中有广泛的用途，其 结构式如下-
I
是合成消炎镇痛药酮咯酸氨丁三醇的关键中间体，与2-苯甲酰基吡咯II反应合成5-苯
甲酰基-2-甲烷三羧酸三乙酯III，反应式如下
CH(C02C2H5)3 +
i ii in
经检索在国内没有相关的专利公开，有关甲烷三羧酸三乙酯合成方法的文献较少且没有 详细的工艺条件，仅是提到可由丙二酸乙酯与氯甲酸乙酯在乙醇钠存在下反应，或与碳 酸乙酯反应制取。实际操作发现此方法收率较低，所得产品需多次精制才能达到实验耍求。
国外文献报道了如下甲烷三羧酸三乙酯合成工艺
(1)文献Organic Syntheses, "丄2, 594(1943)中报道了在四氯化碳催
3化下，镁粉和乙醇和丙二酸二乙酯IV发生反应得到生成乙氧镁基丙二酸二乙酯V，再与 氯甲酸乙酯反应得到三乙基羧酸甲基氯化镁VI，加入乙酸酸化经后处理减压蒸馏以 88 93%的收率得到甲烷三羧酸三乙酯。此方法的缺点在于粗品需要精馏才能得到较纯的 产品。以四氯化碳作催化剂，而四氯化碳的毒性很大，对操作人员身体的伤害大，且产 品中溶剂残留超标，很难适合大量的医药生产。
C2H5OH 「1rn p H
Mg + CH2(C。2C2H5)2 -^ C2H5OMgCH(C02C2H5)2 HU2L2H5 >
CCI4
IV v CH3COOH
ClMgC(C02C2H5)3 -^-CH(C02C2H5)3
VI I
(2)文献Tetrahedron, Koi. 45， 4593(1989)中报道了以氧化镁作为碱，80。C在甲苯 溶剂中可以有效的使丙二酸二乙酯脱去质子，与氯甲酸乙酯反应经后处理减压蒸馏得到 甲垸三羧酸三乙酯，但是收率较低(收率71%)，可能是氧化镁为碱性，碱性条件下甲垸 三羧酸三乙酯易于水解从而降低反应收率。
MgO C1C02C2H5 CH2(C02C2H5)2 -^ -CH(C。2C2H5)2-^ CH(C02C2H5)3
iv vn i
发明内容
本发明目的在于提供一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体甲烷三羧酸三乙酯的制备方法。
针对现有技术存在的问题，发明人通过反复实验，不断优化合成路线，克服现有技 术缺陷，取得了明显的技术效果，用碘作催化剂代替四氯化碳催化，解决了四氯化碳反 应中存在的不足，并且简化了合成路线；本发明采用"一锅法"可以持续进行反应，反 应过程不需要纯化，不经精馏，通过结晶即可得到纯品(纯度99%以上)，收率更高，且 操作相对简单，适于大规模生产的甲烷三羧酸三乙酯的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现
碘引发镁与乙醇反应，所生成的乙醇镁和丙二酸二乙酯IV反应得到乙氧镁基丙二酸 二乙酯V，再与氯甲酸乙酯反应得到三乙基羧酸甲基氯化镁VI，经酸化，碱处理，得到
4甲烷三羧酸三乙酯I ，反应式如下图所示-
<formula>formula see original document page 5</formula>
所用的溶剂为非质子溶剂四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和异丙醚中的一 种或多种。
所述的反应物投料的比为镁粉碘乙醇丙二酸二乙酯氯甲酸乙酯=
lmol:O. 002 0. 006 mol: 2 4mol: lmol: 1. 0 1. 05mol。
所述的酸与反应物的投料比为镁粉酸^lmol: l 1.2mol。 所述的酸化试剂为乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸中的一种或多种。 所述的碱为NaOH、 K0H、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。
所述的甲烷三羧酸三乙酯的合成方法优选为在无水有机溶剂中，加入镁与乙醇， 加入碘引发镁与乙醇的反应，回流下滴加丙二酸二乙酯并反应3 6小时，再加入氯甲酸 乙酯在30 40。C下反应4 7小时，所用有机反应溶剂的体积为乙醇用量的1~2倍，萃取 溶剂的体积与加入碱液的体积相等，为方便后处理所用反应溶剂和萃取溶剂可为同一有 机溶剂。
所述的后处理歩骤是酸酸化后，分离有机相，水相用有机溶剂萃取合并有机相，再 用碱洗，分离有机相后蒸除四分之三的溶剂后冷却析晶，抽滤得到甲垸三羧酸三乙酯， 杂质留在母液中。
本发明的技术效果为
此合成方法采用"一锅法"可以持续进行反应且反应过程不需要纯化，简化了操作 歩骤。通过反应物的滴加可以很好的控制反应速度，反应产物可以不通过精馏，仅通过 蒸掉部分的溶剂后，低温析晶就可得到纯度在99%以上的纯品，且收率高(90%以上)。
具体实施例方式实例一把10g (0.416raol)镁粉，80ml乙醚和50g (1.08mol)乙醇加入到500mL 的反应瓶中，加入0.25g (O.OOlmol)碘引发反应，搅拌加热到回流，在加热回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保温4小时至镁粉完全反应完为止， 然后逐渐冷却至35-40。C，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小时滴加完毕，接着在此 温度下保温4小时，反应完毕，冷却到30。C，搅拌并保持此温度缓慢滴加120g3(W的乙 酸水溶液，滴加20g饱和碳酸钠溶液调至中性，分层取有机相，水相各用20ml甲苯萃 取两次，合并有机相，经稀碳酸氢钠，水洗涤至中性，减压蒸除四分之三甲苯溶剂，冷 却至(TC结晶，抽滤，得91.6g化合物I，收率9 5%， m.p. 28_29°C。
实例二把10g (0.416mol)镁粉，95ml甲基叔丁基醚和50g (L08mo1)乙醇加入 到500mL的反应瓶中，加入0.25g碘(O.OOlmol)引发反应，搅拌加热到回流。在加热 回流下，滴加66.6g (0.416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保温4小时至镁粉完全反 应完为止，然后逐渐冷却至35-40°C，滴加46g(0. 424mol)氯甲酸乙酉旨，5小时滴加完毕， 接着在此温度下保温4小时，反应完毕，冷却到3(TC，搅拌并保持此温度缓慢滴加200g 的6mol/L盐酸水溶液，滴加20g饱和碳酸钠溶液调至中性，分层取有机相，水相各用 20ml甲基叔丁基醚萃萃取两次，合并有机相，经稀碳酸氢钠，水洗涤至中性，减压蒸除 四分之三甲基叔丁基醚溶剂，冷却至0r结晶，抽滤，得89.7g化合物I，收率93%， m. p. 28-29 。C。
实例三把10g (0.416mol)镁粉，120ml四氢呋喃和50g (1.08mol)乙醇加入到 500mL的反应瓶中，加入0,25g (O.OOlmol)碘引发反应，搅拌加热到回流。在加热回 流下，滴加66.6g (0.416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保温4小时至镁粉完全反应 完为止，然后逐渐冷却至35-40°C，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小时滴加完毕， 接着在此温度下保温4小时，反应完毕，冷却到30°C，搅拌并保持此温度缓慢滴加120g 的30%的乙酸水溶液，滴加20g饱和碳酸钠溶液调至中性，分层取有机相，水相各用 20ml乙醚萃萃取两次，合并有机相，经稀碳酸氢钠，水洗涤至中性，减压蒸除四分之三 的乙醚溶剂，冷却至0。C结晶，抽滤，得87.8g化合物I，收率91%， m.p. 28_29°C。
实例四把10g (0.416mol)镁粉，80ml乙醚50g (1.08mol)乙醇加入到500mL的反应瓶中，加入0.325g (0.0015mol)碘引发反应，搅拌加热到回流。在加热回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保温3小时至镁粉完全反应完为止。 然后逐渐冷却至35-4(TC，滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小时滴加完毕。接着在此 温度下保温4小时，反应完毕，冷却到3(TC，搅拌并保持此温度缓慢滴加200g的6mol/L 盐酸水溶液。滴加20g饱和碳酸钠溶液调至中性，分层取有机相，水相各用20ml甲苯 萃取两次，合并有机相，经稀碳酸氢钠，水洗漆至中性，减压蒸除四分之三的甲苯溶剂， 冷却至0。C结晶，抽滤，得86.9g化合物I，收率90%， m.p. 28_29°C。
实例五把10g (0. 416mol)镁粉95ml异丙醚和50g (1. 08mol)乙醇加入到500mL 的反应瓶中，加入0.325g (0.0015mol)碘引发反应，搅拌加热到回流。在加热回流下， 滴加66. 6g (0. 416mol)丙二酸二乙酯，滴完后回流保温3小时至镜粉完全反应完为止。 然后逐渐冷却至35-40°C,滴加46g(0.424mol)氯甲酸乙酯，5小时滴加完毕。接着在此 温度下保温4小时，反应完毕，冷却到3CTC，搅拌并保持此温度缓慢滴加200g的6mol/L 盐酸水溶液。滴加20g饱和碳酸钠溶液调至中性，分层取有机相，水相各用20ml异丙 醚萃取两次，合并有机相，经稀碳酸氢钠，水洗涤至中性，减压蒸除四分之三的异丙醚 溶剂，冷却至0。C结晶，抽滤，得86.8g化合物I，收率90%， m.p. 28-29°C。
权利要求
1. 一种制备甲烷三羧酸三乙酯的方法，其工艺过程如下碘引发镁与乙醇反应，所生成的乙醇镁和丙二酸二乙酯IV反应得到乙氧镁基丙二酸二乙酯V，再与氯甲酸乙酯反应得到三乙基羧酸甲基氯化镁VI，经酸化，碱处理，得到甲烷三羧酸三乙酯I，反应式如下
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于反应所用溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和异丙醚中的一种或多种。
3. 根据权利要求1的方法，其特征在于反应物投料比为镁粉碘乙醇丙二酸二乙酉旨氯甲酸乙酯二lmol:O. 002 0. 006 mol :2 4mo1: lmol: 1. 0 1. 05mol。
4. 根据权利要求l的方法,其特征在于反应所用酸与反应物的投料比为镁粉:酸-lmol:1 1. 2mo1。
5. 根据权利要求1的方法，其特征在于反应酸化试剂为乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸中一种或多种。
6. 根据权利要求l的方法，其特征在于反应碱为NaOH、 K0H、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种。
全文摘要
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇关键中间体甲烷三羧酸三乙酯的制备方法，本发明碘引发镁与乙醇反应，所生成的乙醇镁和丙二酸二乙酯反应得到乙氧镁基丙二酸二乙酯，再与氯甲酸乙酯反应得到三乙基羧酸甲基氯化镁，经酸化，碱处理得到甲烷三羧酸三乙酯，具有操作简便，纯度、收率高的优点。
文档编号C07C67/00GK101508646SQ200910128390
公开日2009年8月19日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者月 李, 赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司