专利名称：具有5-羟色胺受体亲和性的n-芳基磺酰-3-取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物的制作方法
技术领域：
特别地，本发明涉及通式(I)的新的N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚，其 衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何异构体、N-氧化物、 多晶形物、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、含有其的药物可 接受组合物以及这些化合物在含有其的药物、药剂中的用途和它们作为 ^^断试剂的用途。
通式(I)
本发明还涉及通式(I)化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立 体异构体、几何异构体、N-氧化物、多晶形物、药物可接受的盐、药物 可接受的溶剂化物、其采用的新中间体以及含有其的药物可接受的组合 物的制备方法。
1 Y.
:IR R
R1二本发明的通式(I)化合物为5-HT(5-羟色胺)配体，例如激动剂或拮抗 剂。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗需要调节5-HT (5-羟色胺) 活性的疾病。特别是，本发明所述化合物用于治疗和/或预防精神病、妄 想痴呆、精神压抑、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、焦虑症、 偏头痛、抑郁症、药物成瘾、惊厥病症、人格异常、高血压、孤独症、 外伤后应激综合症、酒精中毒、恐慌发作、强迫症以及睡眠障碍。本发 明所述通式(I)化合物也用于治疗精神分裂症的精神的、情感的、植物性 的及精神运动的综合症以及其它抗精神病药物的锥体束外运动原副作 用。
本发明所述通式(I)化合物也用于治疗如阿耳茨海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引 起的呕吐。本发明所述通式(I)化合物还用于饮食行为的调节，因此用于 减少过度肥胖相关的病态和死亡。
背景技术：
许多中枢神经系统疾病受肾上腺能、多巴胺能和5-羟色胺能神经递 质系统影响。源于中枢神经系统的5-羟色胺参与许多疾病和病症。这些 疾病和病症包括与睡眠、々大食、痛觉、控制体温、控制血压、抑郁、焦 虑、精神分裂症和其它机体状态有关的疾病和病症(参考文献Fuller, R. W.， Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982)， 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978)， 1,316; Barchas J. et. al.， Serotonin and Behavior (1973))。 5-羟色胺还在i者如胃肠消化系统的外周系 统中发挥重要作用，已发现其可介导多种收缩、分泌及电生理作用。
由于5-羟色胺在体内分布广泛，对影响5-羟色胺能系统的药物有广 泛的兴趣和用途。特别是，优选的是具有受体特异激动性和/或拮抗性的 化合物，其用于治疗包括焦虑症、抑郁症、高血压、偏头痛、肥胖、强 迫症、精神分裂症、孤独症、如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨 廷顿氏舞蹈病的神经变性病症以及化疗引起的呕吐在内的多种病症(参考 文献Gershon M. D. et. al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989) , 246; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology
(1990) ， supplement 7,15)。
主要的5-羟色胺受体(5-HTV7)类别包括十四至十八种独立的已被正 式分类的受体(参考文献Glennon et al， Neuroscience and Behavioral Reviews (1990)， 14,35 and Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994)， 46,157-203)。最近发现的有关亚型特征、分布、结构和功能的信息表明， 鉴定新的能够改善治疗效果且副作用更小的亚型特异的试剂是可能的。 5-HT6受体在1993被鉴定(参考文献Monsma et al， Mol. Pharmacol, (1993): 43, 320-327 and Ruat M. et al， Biochem. Biophys. Res. Com. (1993)， 193,269-276)。 一些抗抑郁症药物和非典型的抗精神病药物与5-HTs受体 以高亲和性结合，并且该结合可能是其活性特征的影响因素(参考文献 Roth et al， J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8,1217-1224; Bourson et al， Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998,54,577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998)， 124,556-562)。此 外，5-HT6受体与通常的应激和焦虑状态有关(参考文献Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477)。结合这些研究与观察表明，拮抗 5-HT6受体的化合物能用于治疗各种中枢神经系统病症。
美国专利第4,839,377号和美国专利第4,855,314号涉及5-取代3-氨 基烷基吲咮。该化合物据称可用于治疗偏头痛。
英国专利第2,035,310号涉及3-氨基烷基-lH-吲咮-5-硫代酰胺和曱酰 胺(carboxamide)。该化合物据称可用于治疗高血压、雷诺氏病(Raymond's disease)和偏头痛。
欧洲专利公开第303,506号涉及3-多氢吡啶-5-取代-lH-吲哚。该化合 物据称具有5-HT,受体激动剂及血管收缩活性，并用于治疗偏头痛。欧洲 专利公开第354,777号涉及N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺胺衍生物。该化 合物据称为5-HTi受体激动剂并具有血管收缩活性，用于治疗头痛。
欧洲专利公开第438,230号涉及吲哚-取代的五元杂芳香化合物。该 化合物据称具有"5-HTi样"受体激动剂活性，并用于治疗偏头痛和其它 病症，对其指出了这些受体的选择性激动剂。欧洲专利公开第313,397号涉及5-杂环巧l咮衍生物。该化合物据称对 治疗和预防偏头痛、丛发性头痛(cluster headache)、与血管病症有关的头 痛具有特别的性能。这些化合物据称还具有特别的5-HTi样"受体激动作 用。
国际专利公开WO 91/18897涉及5-杂环。引咮衍生物。该化合物据称 对治疗和预防偏头痛、丛发性头痛、与血管病症有关的头痛具有特别的 性能。这些化合物据称还具有特别的"5-HT^羊"受体激动作用。
欧洲专利公开第457,701号涉及对5-HT1D 5-羟色胺受体有高度亲和 性的芳氧基胺衍生物。这些化合物据称能用于治疗与5-羟色胺受体功能 障碍有关的疾病，例如偏头痛。
欧洲专利公开第497,512 A2涉及咪唑、三唑、四唑类4汙生物，其为 "5-HTt样"受体的选择性激动剂。这些化合物据称能用于治疗偏头痛及 相关病症。
国际专利公开WO 93/00086描述了作为5-HTi受体激动剂的一系列 四氢呼唑;f汙生物，其用于治疗偏头痛及相关病症。
国际专利公开WO 93/23396涉及作为5-HTi受体激动剂的稠合咪唑 和三唑书f生物，用于治疗偏头痛和其它病症。
Schoeffter P.等在其i仑文"SDZ216-525, a selective and potent 5-HT1A receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993) 中涉及了 4-《4-[4-(l，l，3-三氧-2H-l，2-苯并异噻唑-2-基)丁基]-l-哌。秦 基)lH-吲哚-3-羧酸曱酯，其为5-HT^受体的选择性拮抗剂。
国际专利公开WO 94/0-6769涉及2-取代-4-哌。秦-苯并噢吩衍生物， 其为5-羟色胺的5-HTm和5-HTu3受体试剂，用于治疗焦虑、抑郁、偏头 痛、中风、心绞痛和高血压。
发明概述
本发明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚，其衍生 物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧 化物、其多晶形物、其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物，\
通式(I)
其中A可以是-CHr、《=0或-802-;
Ru和Ru指当A为CH2时所述碳上的取代基；
Ri 、 R>2、 R3、 R4、 R5、 Rg、 R7、 Rg、 R>9、 Rio、 R" 、 Ri2、 Ri4 Ri5
可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卣素、氧、硫、全卣代烷基、 羟基、氨基、硝基、氰基、曱酰基、脒基、胍基、取代的或未取代的基
团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(d-d2)烷基、(C2-Ci2)烯基、 (C2-d2)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(d-d2) 烷氧基、(CVC7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、 杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧 基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、 芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰 基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、 烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、疏代烷基、烷氧基 羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨 基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、
肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物； 或者如R4与R2、 R2与R3、 R3与R4、 Rs与R6、 R6与R7、 R 与R&或R8
与R9的相邻的基团和其相连的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地
含有一个或多个双键，且可任意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、"硫"
或"硒"的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者Rn与R!2可和其连接的碳原子一起形成三元至六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可任 意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的杂原子以及双键与
杂原子的组合；
R13、 Ri6和Rn可以相同或不同，并各自独立地代表氢、选自直链或
支链(C广Cn)烷基、(C2-Cu)烯基、(C2-Cn)炔基、(CVC7)环烷基、(C3-C7)
环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基的 取代或未取代的基团；任意地，Rn与1116或Rn以及所述的两个氮原子可 形成5、 6、 7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、 两个或三个双一建；
"n"为l-4的整数，其中由"n"表示的碳链可以是直链或支链的。
这类通式(I)化合物的部分清单如下
1 -苯磺酰基-3-(4-甲基哌溱-1 -基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；
l-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
1 _(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-1 -基甲基)-5-硝基-1H-吲哚；
l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚盐酸盐；
l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚；
4,5,6-三氯-l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4,5，6-三氯-l-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
l腳(4-溴苯磺酰基)-4,5，6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4，5,6-三氯-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
l-(2-溴苯磺酰基)-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
1_(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲
哚；
1隱苯磺酰基画5-甲氧基-3-(4画曱基哌溱-1 -基曱基)國1H画吲哚； l-(4-曱基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l一(4-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
1 -(2-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚；
l-(2-溴-4-甲氧苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
l-(2-溴-4-曱氧苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基-lH-吲哚盐酸
盐；
1 _(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
1 -(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-1—(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-。引咮盐酸盐；
5-溴-i-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚马来酸盐；
5-渙-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚柠檬酸盐；
5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌n秦-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-i-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌"秦-l-基曱基)-lH-吲哚盐酸盐；
5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚；
4-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；
(l-苯磺酰基-lH-。引哚-3-基)-(4-曱基哌。秦-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1 -基)甲酮；-(4-甲基哌嗪-1 -基)曱酮；-(4-甲基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；
(1-苯磺酰基-5-硝基-1 H-巧l咮-3-基)-(4-曱基哌溱-1-基)曱酮；-(4-曱基哌。秦-l-基)曱酮；[1_(4_氟苯磺酰基)_5_硝基_111-吲哚-3-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1-基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-1 -基)曱酮；-(4-曱基哌嗪-l-基)曱
酮；
l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；二氮烷基-l-基曱基-lH-吲哚；
(R,S) 1 -(1 -苯磺酰基吲哚-3-基)-1 -(4-曱基哌。秦-1 -基)乙烷；
(R) l-(l-苯磺酰基吲哚-3-基)-l-(4-曱基哌。秦-l-基)乙烷；
(S) l-(l-苯磺酰基吲哚-3-基)-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷；
(R,S) l-[l-(4-曱基苯磺酰基)。引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷；
(R) l-[l-(4-甲基苯磺酰基)p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌溱-l-基)乙烷；(S) l-[l-(4-曱基苯磺酰基)p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R,S) l-[l-(4-曱氧基苯磺酰基)。引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R) l-[l-(4-曱氧基苯磺酰基)。引哚-3-基]-l-(4-甲基哌嗪-l-基)乙烷； (S) 1-[1-(4-曱氧基苯磺酰基)。引哚-3-基]-1-(4-曱基哌溱-1-基)乙烷； (R，S) l-[l-(4-异丙基苯磺酰基)p引哚-3-基]-l-(4-曱基哌嗪-l-基)乙烷； (R) 1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)卩引哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗓-1-基)乙烷； (S) 1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)巧|哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗪-1-基)乙烷； l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-羧酸N-(N，,N，-二曱基氨基乙基)-N-曱酰胺； 1 _(4-曱氧基苯磺酰基)-1 H-吲哚-3-羧酸N-(N，,N，-二甲基氨基乙基)-N-曱酰 胺；
l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-羧酸N-(N，,N，-二曱基氨基乙基)-N-曱酰 胺；
(R，S)a-[l-(l曱氧基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基]-a-(^-曱基哌溱-l-基)乙腈；
(R) a-[ 1 -(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌溱-1 -基)乙腈；
(S) a-[ 1 -(4-甲氧基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]- -(4-曱基哌溱-1 -基)乙腈；
(R，S)a-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈；
(R)o;-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-cH:4-甲基哌。秦-l-基)乙腈；
(S)a-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-o;-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈；
(R,S)a-[l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(l曱基哌,-l-基)-乙腈；
(R)a-[l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌溱-l-基)-乙腈；
(S) cK 1 -(4-异丙基苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-&(4-曱基哌。秦-1 -基)-乙腈；
1 -(苯磺酰基)-3-(4-(苄氧基羰基)-哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚；
1 -(苯磺酰基)-3-(411-哌。秦-1 -基曱基)-1H-吲哚；
1 一(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(411-哌溱-1 -基曱基)-1 H-吲哚；
1 —(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-1 -基曱基)-1 H-吲咮；
l一(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；
5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-l-基曱基)-lH-P引哚；
5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌唤-l-基曱基)-lH-吲咮；
5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1_[[1_(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][1,4]二氮烷； l-[[l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷； l-[[l-(4-曱基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]甲基][1,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷； l-[[5-溴-l-(4-曱基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷， 及其异构体、多聚体、药物可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括所述通式(I)化合物的生物活性代谢物。 本发明还提供通式(I)化合物制备中采用的新中间体。这些中间体包 括由通式(II)和通式(IV)代表的化合物。
本发明所述通式(I)化合物用于治疗和/或预防需要调节5-HT活性的 疾病。
本发明提供上述通式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物可用于 治疗和/或预防某些CNS病症，例如焦虑、抑郁症、惊厥病症、强迫观念 与行为的病症、偏头痛、诸如阿耳茨海默氏病以及年龄相关的认知减退 的认知记忆障碍、ADHD(注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、 妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分裂、精神分裂症样的病症、戒 除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平类(benzodiazepine)药物滥用、恐 慌发作、及睡眠障碍(包括生理节律紊乱)以及与脊髓外伤和/或诸如脑积 水的脑损伤相关的病症。本发明的化合物还预期用于治疗如阿耳茨海默 氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损伤和其它的神经 变寸生病症。
本发明的化合物还可用于诸如IBS (过敏性肠综合症)或化疗引起的 呕吐的某些GI(胃肠消化)病症。
本发明的化合物还可用于饮食行为的调节，这些化合物还能用于减 少过度肥胖相关的病态和死亡。
本发明提供治疗患有某些CNS病症的人或动物个体的方法，这些病 症例如焦虑、抑郁症、惊厥病症、强迫症、偏头痛、诸如阿耳茨海默氏 病以及与年龄相关的认知减退的认知记忆障碍、ADHD (注意力缺陷/过动综合症)、人格异常、精神病、妄想痴呆、精神抑郁症、躁狂症、精神分 裂、精神分裂症样的病症、戒除诸如可卡因、酒精、尼古丁和苯二氮平 类的药物滥用、恐慌发作、及睡眠障碍(包括生理节律紊乱)以及与脊髓外 伤和/或诸如脑积水的脑损伤相关的病症。本发明的化合物还预期用于治 疗如阿耳茨海默氏病、帕金森氏综合征和亨廷顿氏舞蹈病的轻度认知损 伤和其它神经变性病症。
本发明还提供调节5-HT受体功能的方法。
本发明还包括作为调节5-HT受体功能的诊断工具的放射性标记的通 式(I)化合物。优选的放射性标记的标签包括211、 3H、 13C、 14C、 125I、 15N、 31P、 S。
有效剂量的通式(l)化合物或其盐与常规的药物辅助物、栽体和添加 剂结合用于制备本发明的药剂。
本发明还涉及用于治疗和/或预防病症的药物组合物，所述病症需要 对哺乳动物，优选人的5-HT进行调节，所述药物组合物包括
a. 药物可接受的载体，
b. 上述定义的通式(I)化合物，
c. 5-HT再摄取抑制剂，或其药物可接受的盐；
其中，每种活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再摄取抑制剂)能够 使其组合对治疗此类疾病有效。
本发明还涉及治疗和/或预防病症的方法，所述病症需要对哺乳动物， 优选人的5-HT进行调节，所述方法包括
a. 药物可接受的载体，
b. 上述定义的通式(I)化合物，
c. 5-HT再摄取抑制剂，或其药物可接受的盐；
其中，每种活性化合物的含量(通式I化合物和5-HT再摄取抑制剂)能够 使其組合对治疗此类疾病有效。
本发明还涉及上述新化合物、其衍生物、其类似物。其互变异构体、 其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接 受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物组合物的制备方法。法。
发明的详细描述
本发明涉及通式(I)的新的取代N-芳基磺酰基-3-取代的吲哚、其衍生 物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧 化物、其多晶形物、其药物可接受的盐及其药物可接受的溶剂化物，
R13 R15 R17
通式(I)
其中A可以是-CH2-、《=0或-802-;
Rn和Rn指当A为CH2时所述碳上的取代基；
Ri 、 R2、 R3、 R4、 R5、 Rg、 R7、 R8、 R" Rio、 Rii 、 Ri2、 Ri4及Ri5
可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、 羟基、氨基、硝基、氰基、曱酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，
该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C「Cn)烷基、(Crd2)烯基、 (C2-d2)炔基、(C3-C"7)环烷基、(CVC7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(d-C12) 烷氧基、(CVC7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、 杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧 基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、 芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰 基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、 烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基 羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、
肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物； 或者如R,与R2、 R2与R3、 113与R4、 Rs与R6、 Rs与R7、 R 与Rs或R8
与R9的相邻的基团和其连接的碳原子一起可形成五元或六元环，可任意
地含有一个或多个双一建，且可任意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、
"硫"或"硒"的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者Rn与R,2可和其 连接的碳原子一起形成三元至六元环，可任意地含有一个或多个双4建， 且可任意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、"石危"或"硒"的杂原子以及 双键与杂原子的组合；
R13、 Rw和Rn可以相同或不同，并各自独立地代表氢、选自直链或
支链的(C广d2)烷基、(C2-Cn)烯基、(C2-d2)炔基、(QrC7)环烷基、(C3-C7)
环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基的 取代或未取代的基团；任意地，1113与1116或Rn以及所述的两个氮原子可 形成5、 6、 7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、 两个或三个双4建；
"n"为l-4的整数，其中由"n，，表示的碳链可以是直链或支链的。 可应用的RM R2、 R3、 R4、 R5、 Re、 R 、 Rs、 Rg、 Rio、 Rii、 Ri2、 Rw及1115代表的适合的基团可选自诸如氟、氯、溴、碘的囟原子；全卣 代烷基，特别是全卣代(C,-C6)烷基，例如氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、 三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等等；取代或未取代的(C广C,2)烷基，特别 是直链或支链的(Q-Q)烷基，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基等等； 取代或未取代的(C2-d2)烯基，例如乙烯基、正丙烯基、戊烯基、己烯基、 庚烯基、庚二烯基等等；(C2-d2)炔基取代或未取代的(C2-C,2)炔基，例如
乙炔等等；(CrC7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基，所述的环烷基可以是取代的；(QrC7)环烯基，例如环戊烯基、环 己烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等等，所述的环烯基可以 是取代的；(C广d2)烷氧基，特别是(d-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、异丙氧基等等，其可以是取代的；(CVC7)环烷氧基， 例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等等，所述的环烷氧基可以是取代的；诸如苯基、萘基的芳基，所述的芳基可以是 取代的；芳烷基，例如千基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基曱基等等， 所述的芳烷基可以是取代的，例如，CH3C6H4CH2 、 Hal-C6H4CH2 、 CH3OC6H4CH2、 CH3OC6H4CH2CH2等等；芳烷氧基，例如苄氧基、苯乙 氧基、萘曱氧基、苯丙氧基等等，所述的芳烷氧基可以是取代的；杂环 基，例如吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基，哌。秦基等等，所述杂环 基可以是取代的；杂芳基，例如、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 噪唑基、咪唑基、噪二哇基、四唑基、苯并吡喃基、苯并吹喃基等等， 所述杂芳基可以是取代的；(CrQ)杂环烷基，例如吡咯烷基烷基、哌啶 烷基,吗啉烷基、疏代吗啉基烷基、噁唑淋基烷基等等，所述的(d-C6)杂 环烷基可以是取代的；杂芳烷基，例如呋喃曱基、吡啶曱基、噁唑曱基、 噪唑乙基等等，所述的杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基，杂芳烷氧基, 杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前 所定义并可是取代的；酰基，例如乙酰基、丙酰基或苯曱酰基，所述的 酰基可以是取代的；可任意取代的酰氧基，例如CH3C00、 CH3CH2COO、 C6H5COO等等；可任意取代的酰氨基，例如CH3CONH、 CH3CH2CONH、 C3H7CONH、 C6H5CONH;可任意取代的(C广C6)单烷基氨基，例如CH3NH、 C2H5NH、 C3H7NH、 C6H13NH等等；可取代的(C广C6)双烷基氨基，例如 N(CH3)2、 CH3(C2H5)N等等；可取代的芳氨基，例如C6H5NH、 CH3(C6H5)N、 C6H4(CH3)NH 、 NH-C6H4-Hal等等；可取代的芳烷基氨基，例如 C6H5CH2NH、 C6H5CH2CH2NH、 C6H5CH2NCH3等等；可取代的(C广C6)羟 烷基，可取代的(CrCe)氨烷基；可取代的(C!-C6)单烷基氨基(d-C6)烷基、 二(d-C6)烷氨基(d-C6)烷基；可取代的烷氧基烷基，例如曱氧基曱基、 乙氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基乙基等等；可取代的芳氧基烷基，例 >C6H5OCH2、 C6H5OCH2CH2、萘氧曱基等等；可取代的芳烷氧基烷基， 例如C6H5CH2OCH2、 QH5CH20CH2CH2等等；可取代的(C广C6)烷硫基、 (CrQ)硫代烷基；可取代的烷氧基羰基氨基，例如C2H5OCONH、 CH3OCONH等等；可取代的芳氧基羰基氨基，例如C6H5OCONH、 C6H5OCONCH3、 C6H5OCONC2H5、 C6H4CH3OCONH、 C6H4(OCH3)OCONH 等等；可取代的芳烷氧基羰基氨基，例如C6H5CH2OCONH 、C6H5CH2CH2OCONH 、 C6H5CH2OCON(CH3) 、 C6H5CH2OCON(C2H5)、 C6H4CH3CH2OCONH、C6H4OCH3CH2OCONH等等；氨基羰基氨基；(Q-Q) 烷氨基羰基氨基，二(CrC6)烷基氨基羰基氨基；(CrC6)烷基脒基，(CrC6) 烷基胍基，二(C,-C6)烷基胍基，肼基及羟氨基；羧酸及其衍生物，例如， 如CONH2的酰氨，烷氨基羰基如CH3NHCO、 (CH3)2NCO、 C2H5NHCO、 (C2H5)2NCO，芳氨基羰基如PhNHCO、萘基NHCO等等，芳烷基氨基羰 基，例如PhCH2NHCO、 PhCH2CH2NHCO等等，其杂芳基如前所定义的 杂芳基氨基羰基和杂芳烷基氨基羰基，其杂环基团如前所定义的杂环基 氨基羰基，诸如酯的羧酸衍生物，其中所述的酯部分为烷氧基羰基，例 如未取代或取代的苯氧基羰基、萘氧基羰基等等；芳烷氧基羰基，例如 苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘曱氧基羰基等等，其中所述的杂芳基如 前所定义的杂芳氧基羰基、杂芳烷氧基羰基，其中所述的杂环基如前所 定义的杂环氧基羰基，且这些羧酸衍生物可为取代的；磺酸或其衍生物， 例如S02NH2、 S02NHCH3、 S02N(CH3)2、 S02NHCF3、 S02NHCO國(C广C6) 烷基、S02NHCO-芳基，其中所述芳基如前所定义，并且所述磺酸衍生物 可以是取代的；磷酸及其衍生物，例如P(0)(OH)2、 P(0)(OC广C6-烷基)2、
P(0)(0-芳基)2等等。
由两个相邻的基团如&与R2或R2与R3或R3与R4或R5与R6或R6 与R7或R7与Rs或Rs与R9或Rn与1112或1114与Ru和其连接的碳原子一 起形成的适合的环结构含有5-6个环原子，其可任意地含有一个或多个诸 如氧、氮、或硫的杂原子，并可任意地含有一个或多个双键，并可任意 含有前述双键与杂原子的组合。所述的环结构可以是任意取代的苯基、 萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡"秦基等
等。R!与R2或R2与R3或R3与R4或Rs与R6或R6与R7或R7与Rs或
Rs与R9或Ru与Ru及其连接的碳原子形成的环结构上的适合的取代基 包括氧、羟基、诸如氯、溴、碘的卣原子；硝基、氰基、氨基、曱酰基、 (CrQ)烷基、(d-C3)烷氧基、硫代烷基、烷硫基、苯基或卡基。
Rn、R46和Rn优选代表氢、取代或未取代的直链或支链(d-d2)烷基， 例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛 基等等；诸如苯基或萘基的芳基，该芳基可以是取代的；(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，所述的环烷基可以是
取代的；所述的芳烷基可以是取代的，且所述取代的芳烷基为诸如 CH3C6H4CH2、 Hal-C6H4CH2、 CH3OC6H4CH2、 CH3OC6H4CH2CH2等等的 基团；具有如"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的杂原子且任意含有一个或多个 双键或三键的(CVC7)杂环烷基。由1113与1116和Rn之一形成的适合的杂 环选自咪唑基、嘧咬基、吡嗪基、哌溱基、diazolinyl等等，所述杂环基 可以是取代的；杂芳基，例如吡啶基、咪唑基、四唑基等等，所述的杂 芳基可以是取代的；(CrQ)杂环烷基，例如吡咯烷烷基、哌啶烷基、吗 啉烷基、硫代吗啉烷基、噪、唑啉烷基等等，所述的(d-C6)环烷基可以是 取代的；杂芳烷基，例如呋喃曱基、吡啶曱基、噪唑曱基、噁唑乙基等 等，所述的杂芳烷基可以是取代的；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧 基，其中所述的杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环基烷基部分如前所 定义并可进一步取代。
当通式(I)化合物具有不对称碳原子时，本发明涉及D-型、L-型以及 D、 L混合物，并且当有多个不对称碳原子、非对映异构体时，本发明扩 展为每种这些立体异构体和其混合物，包括消旋体。具有不对称碳原子 并且通常以消旋体形式得到的那些通式(I)化合物能够通过常规方法将其 中 一种与其它分离，或通过立体选择性或不对称合成获得任何给定的异
构体。然而，也可能从起始就使用光学活性化合物，随后获得作为最终 化合物的对应光学活性或非对映体化合物。
当通式(I)化合物可存在互变异构体时，本发明涉及所有可能的互变 异构形式及其可能的混合物。
当通式(I)化合物含有几何异构现象时，本发明涉及所有这些几何异
构体o
能从本发明的前述碱性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物可 接受酸加合盐是形成的无毒性酸加合盐，包括含有药物可接受阴离子的 盐，例如盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、 磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒 石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、 糖质酸盐、苯曱酸盐、曱磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对曱苯磺酸盐、棕榈酸盐和草酸盐。作为本发明一部分的药物可接受的盐只给出了少量 例子，但不限于上述所列。
能够从本发明的前述酸性化合物制备的通式(I)化合物的适合的药物 可接受碱加合盐是形成的无毒性碱加合盐，包括含有药物可接受的阳离 子的盐，例如锂、钠、钾、钙和镁盐，诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙
醇胺、胆碱、氨丁三醇等等的有机碱盐；铵或取代的铵盐。作为本发明
一部分的药物可接受的盐仅给出了少量例子且不限于上述所列。
此外，能够通过使用季铵化试剂用文献中已知的方法将具有叔胺基 团的衍生物转变为对应的季铵盐得到通式(I)化合物的药物可接受的盐。 可行的季铵化试剂，例如卣代烷，如碘代曱烷、溴代乙烷和氯代正丙烷，
包括卣代芳烷，如氯代曱苯或2-苯乙基溴化物。作为本发明一部分的药 物可接受的盐仅给出了少量实例，并不限于上述所列。
在以下的描述和反应方案中，Rp R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R1()、 Ru、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 A及n如前所定义，并且 R如说明书其它部分所定义。
能够通过如下所述的任意方法制备通式(I)化合物
本发明还提供如上所述的通式(I)化合物、其衍生物、其类似物、其 互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、 其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及采用的新中间体的制 备方法，其如下所述
反应方案-l:
A二CRuR^-的通式(I)化合物可通过将以下给出的通式(II)化合物与 通式(III)化合物或其酸加合盐反应制备，其中R4、 R2、 R3、 R4、 R10、 Rn和Ri2根据通式(I)来定义，并且R^可以 是其被保护的形式；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基、千基、三苯 曱基、叔丁氧羰基(t-BOC)的N-保护基团，或例如下式的基团，
其中Rs、 R6、 R7、 Rs和R9如前述定义，X为T者如氯、溴或》典的卣素;
其中R13、 R14、 R15、 Rw和Rn根据通式(I)化合物或其前体来定义；其后 如果需要
i) 将通式(I)化合物转变为通式(I)的另一种化合物；和/或
ii) 去除任何的保护基团；和/或
iii) 形成药物可接受的盐或其前药。
优选地，对通式(II)和(III)化合物选择的取代基对所述反应条件是惰 性的，或者使用适合的保护基团对所述敏感基团进行保护。只要R为适 合的保护基团，就需要如方案2所述的附加步骤来制备通式(I)的化合物。
上述反应优选在诸如THF、丙酮、DMF、 二曱苯、曱苯、曱醇、乙 醇、丙醇等等的溶剂中进行，优选使用丙酮或DMF。所述的惰性气氛可 通过诸如N2、 Ar或He的惰性气体来维持。通常将反应混合物加热至较 高温度或所述溶剂的回流温度，直到反应完成。在此缩合反应中，可使 用多种酸接受剂。然而，优选的碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、 醋酸钠、醇钠等等，优选的^ 威性试剂为K2C03。通常的反应时间是约30 分钟到72小时。在反应终止时，在减压下移除所述的挥发性组分。在操作前，可任意地酸化所述的反应混合物。可通过沉淀来分离产物、洗涤、 干燥并通过诸如重结晶、柱层析等的标准方法进一步纯化。
可使用常规方法实施可选步骤(i)、 (ii)和(iii)。这将依据每一情况下所 述吲哚上的取代基的具体性质来决定。适合的反应实施例如后文所示。
通过说明书其它部分记载的方法制备通式(II)所代表的化合物。通式 (III)化合物为商业销售的，或可通过常规方法来制备，或利用公知的方法
对商业销售的通式(m)化合物进行修饰来制备。
反应方案-2:
可选择地， 来制备通式(I)化合物，
<formula>formula see original document page 24</formula>(IV)
其中A、 Ri、 R2、 R3、 ^4、 RlO、 Rll、 Rl2、 Rl3、 Rl4、 Rl5、 Rl6和Rl7
根据通式(I)来定义，而且Rn)可以是其被保护的形式；
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Rs、 R6、 R7、 Rg和R9根据通式(I)来定义，X为优选氯或溴的卣素; 且其后如果需要或必需如上所述进行步骤(i)、 (ii)和/或(iii)。优选地，对通式(IV)和(V)化合物选择的取代基或者不受所述反应条
件的影响或者通过适合的保护基团对所述敏感基团进行保护。
通式(IV)和(V)化合物适合在惰性有机溶剂中 一起反应，该有机溶剂 包括诸如曱苯、邻二曱苯、间二曱苯、对二曱苯的芳香烃；诸如二氯曱 基、氯仿和氯苯的卣代烃；诸如二乙醚、二异丙基醚、叔丁基曱基醚、 二噪烷、茴香醚和四氢呋喃的醚类；诸如乙腈和丙腈的腈类；诸如丙酮、 甲乙酮、二乙酮和叔丁基甲基酮的酮类；诸如曱醇、乙醇、正丙醇、正 丁醇、叔丁醇的醇类，以及DMF(N. N-二曱基甲酰胺)、DMSO(N.N-二曱 基亚砜)和水。优选的溶剂目录包括DMSO、 DMF、乙腈和THF。可使用 它们的不同比例的混合物。适合的石成通常为无机化合物，例如，诸如氢 氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙的碱金属氢氧化物和碱土金属 氢氧化物；诸如氧化锂、氧化钠、氧化镁和氧化钙的碱金属氧化物和碱 土金属氧化物；诸如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙的碱金属氢化物 和碱土金属氢化物；诸如氨基锂、氨基钠、氨基钾和氨基钙的碱金属氨 化物和碱土金属氨化物；诸如碳酸锂和碳酸钙的碱金属碳酸盐和碱土金 属碳酸盐；以及诸如碳酸氩锂的碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸氢盐； 有机金属化合物，特别是诸如曱基锂、丁基锂、苯基锂的烷基碱金属； 诸如曱基氯化镁的烷基卤化镁和诸如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇 钾和二甲氧基镁的碱金属醇盐、碱稀土金属醇盐，此外，有机碱，例如
三乙胺、三异丙胺和N-曱基哌啶、吡啶。特别优选氢氧化钠、曱醇钠、 乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺。适当地，所述反应可能被诸如疏 酸氢四正丁基铵等等的相转移催化剂的存在影响。可使用诸如N2、 Ar或 He的惰性气体来维持惰性气氛。反应时间可以从1至24小时，优选2 至6小时，其后，如果需要，所产生的化合物可继续转变为其盐形式。
通式(V)化合物为商业销售的，或可通过常规方法来制备，或利用公 知的方法对商业销售的通式(V)化合物进行修饰来制备。
反应方案-3
通过将以下给出的通式(VI)化合物与通式(III)化合物或其酸加合盐反 应可制备通式(I)化合物，<formula>formula see original document page 26</formula>其中R,、 R2、 R3、 R4和Rio根据通式(I)来定义，而且R!。可以是其被保护 的形式；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基的N-保护基团，或例如 下式的基团，<formula>formula see original document page 26</formula>其中Rs、 R6、 R7、 Rg和R9如前所定义，X为例如氯、溴或石典的卣素;<formula>formula see original document page 26</formula>
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn根据通式(I)化合物或其前体来定义；通过 例如使用双(2-氧-3-噪、唑烷基)氯化磷(BOP-Cl)的标准肽来连接，且其后如 果需要或必需如上述进行步骤(i)、 (ii)和/或(iii)。
反应方案-4
在此方法中，通过将咪唑与亚辟i^酰氯反应首先制备N,N，-亚碌^酰-二咪唑。随后将前者与通式(VI)化合物N-(取代吲哚)烷酸反应，所产生的 N-(取代吲哚基-烷酰氧基)咪唑与通式(III)化合物的N-取代胺化合物反应。 如果需要，在下一反应前，在随后的步骤中可分离所述的N,N，-亚辟u酰-二咪唑和N-(取代。引咮基-烷酰氧基)咪唑中间体，但优选在基本上一步操 作中完成直到获得N-(取代吲哚基-烷酰氧基)-4-取代-胺的所有步骤，即通 过将每一 中间体在整个系列的反应中使用相同溶剂介质不经分离与后续 反应剂反应。适合的溶剂是在所述反应条件下为惰性的有机溶剂，例如 四氢呋喃、二乙醚、二丁醚等等。所述反应优选在约-10。C至约50°C的 温度范围内进行。
通过使用能够将所述酰胺官能团转变为氨基部分的还原剂，将酰胺 中间体还原为所需的通式(I)化合物，其中A=-CH2-。这种试剂为例如氢化 铝锂和其它络合的氬化铝。所述的还原反应为在二乙醚或四氢呋喃中， 或在诸如硼烷-四氢吹喃或硼烷-二曱辟u或其它(J. Org. Chem. 1982， 47,1389)在适合溶剂(例如四氢呋喃)中使用的稳定乙硼烷络合物中进行。 许多其它的有用还原剂是本领域所属技术人员^^知的(March J.， Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience Ed" 1992， 1212)。
反应方案-5
<formula>formula see original document page 27</formula>其中Ri、 R2、 R3、 R4和Rm根据通式(I)来定义，X为例如氯、溴或碘的 卣素；R代表适合的诸如乙酰基、三氟乙酰基、节基、三苯曱基、叔丁氧基羰基(t-BOC)的N-保护基团，或例如下式的基团
<formula>formula see original document page 28</formula>
其中R5、 R6、 R7、 Rg和R9如前所定义，
<formula>formula see original document page 28</formula>
其中R13、 R14、 R15、 Rw和Rn根据通式(I)或其前体来定义；在适合的无 水溶剂中；且其后如果需要或必需如上述实施步骤(i)、 (ii)和/或(iii)。
所述反应优选在约-5。C至约65。C的温度范围内，于在所述反应条件 下为惰性的有机溶剂中，在酸接受剂存在下进行，所述溶剂例如四氢呋 喃、二乙醚、乙烯氯等等。酸接受剂的作用是吸收反应进程中分离出来 的卣化氢，并包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、醋酸钠、醇钠等等。所 述酸接受剂也可以为过量的取代胺形式。
反应方案-6
<formula>formula see original document page 28</formula>且其后如果需要或必需如上述实施步骤(i)、 (ii)和/或(iii)。
合物在适合的溶剂和酸催化剂存在下反应。所述反应可在60。C至所用溶 剂的回流温度范围内，进行约半小时至4小时。任意地，采用本领域公 知的技术移除所述反应形成的水。可在惰性气氛中进行所述反应。
适合的酸催化剂包括无机酸及有机酸，特征在于冰醋酸、高氯酸、 三氟乙酸、三氯乙酸、单氯乙酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 正磷酸、多磷酸等等。在某些情况下，任意的诸如氯化铝、四氯化钛、 氯化锌等的Lewis酸可用做催化剂。从反应混合物中移除水的适合机制如 文献所述，并是本领域所属技术人员所公知的。诸如硫酸的脱水剂、分 子筛、或通过共沸蒸馏来除水是现有技术中所述技术的例子。适合于通 式(vm)的苯肼化合物或其盐的溶剂包括醚、醇、硝基烷、乙腈、二曱基 亚砜、二甲基曱酰胺及六曱基磷酰胺。而用于通式(IX)的酮胺的适合溶剂 包括惰性溶剂，例如烃类、氯化烃或脂肪醚及其混合物。
反应方案-7
通过将以下给出的通式(X)化合物加入酸式亚碌u酸钠的水溶液中并与 通式(III)化合物或其酸加合盐反应可制备A--CHCN-的通式(I)化合物及 其衍生物，
(X)
其中Rp R2、 R3、 R4和Rio根据通式(I)来定义，R代表例如下式的 基团，其中Rs、 R6、 R7、 Rs和R9如前所定义，
H R" R16
R
13 R
15
(III)
R
17
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn根据通式(I)化合物或其前体来定义；在氰 化钠存在下，在适合的含水溶剂中；且其后如果需要或必需如上述实施 步骤(i)、 (ii)和/或(iii)。
反应方案-8
可选择地，通过公知的方法对A二CO-的通式(I)化合物进行还原，得 到A;CH2-的通式(I)化合物。
在任何上述合成程序中，可能必须和/或需要保护任何所关注的分子 中的敏感或反应基团。可通过常规的保护基团来实现该目的，所述保护 基团例li口 Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 和T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991所述。例如，适合用于^底。秦基 的保护基团包括BOC、 COCCl3、 COCF3。可根据标准的方法移除所述的 保护基团。
根据标准的方法通过将适合的NH-哌。秦化合物酰化或烷基化来制备 N-取代派口秦。
通过本领域公知的方法在常规的后续阶段去除所述的保护基团。 本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此存在立体异构体。本发明化合物的立体异构体可通过以下一种或多种途径制备 i)可使用一种或多种反应试剂的光学活性形式。
一起使用。所述的金属催化剂可以是铑、钌、铟等等。所述的手性配基 可优选手性膦(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316)。
iii) 立体异构体的化合物可以通过常规的方法来拆分，所述方法如利 用手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸来形成非对映体盐。所 产生的非对映体混合物可随后通过诸如分步结晶、层析等等的方法来分 离，随后通过水解所述衍生物来进行分离所述光学活性产物的附加步骤 (Jacques et. al""Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience: 1981)。
iv) 通过常规的诸如微生物拆分、拆分由手性酸、手性碱形成的非对 映体盐的方法可拆分所述立体异构体的混合物。
能够使用的手性酸可以是酒石酸、苦杏仁酸、乳酸、樟脑磺酸、氨 基酸等等。能够使用的手性碱可以是金鸡纳树生物碱、马钱子碱或诸如 赖氨酸、精氨酸的碱性氨基酸等等。以上给出的手性酸和碱的例子仅为 示例性的并不是对本发明其它手性化合物范围的限制。
构成本发明一部分的药物可接受的盐可通过用1-6当量的碱处理通 式(I)化合物来制备，该碱例如锂、氨、取代的氨、氢化钠、曱醇钠、乙 醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、醋酸钙、氯化钙、氢氧化镁、 氯化镁等等。可使用的溶剂例如水、丙酮、醚、THF、曱醇、乙醇、叔丁 醇、二噪烷、异丙醇、异丙基醚或其混合物。可使用的有机碱例如赖氨 酸、精氨酸、曱基苄胺、乙醇胺、二乙醇胺、氨基三丁醇、胆碱、胍或 其衍生物。任何可应用的酸加合盐可通过在溶剂中用酸处理来制备，该 酸例如酒石酸、苦杏仁酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、 抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、羟萘曱酸、曱磺酸、苹果酸、醋酸、 安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、辟u酸、硝酸等等， 该溶剂例如水、醇、醚、乙酸乙酯、二噪烷、DMF或诸如丙酮的低分子 烷酮，或其混合物。可通过通式(I)化合物在不同条件下的结晶作用来制备本发明通式(I) 定义的化合物的不同多晶形物，该条件例如用于重结晶的不同溶剂或不 同比例的溶剂混合物，如在结晶过程中减慢冷却、快速冷却或极快速冷 却或逐级冷却的不同结晶途径。也可通过加热所述化合物、融解所述化 合物并通过逐级或快速冷却固化、在真空或惰性气氛下加热或融解并在 真空或惰性气氛下冷却来制备不同的多晶形物。通过一种或多种以下技 术可鉴定所述的不同多晶形物，该技术例如差示扫描量热计、粉末X-线
衍射、IR光i普、固体探针NMR光谱以及热量显微镜。
根据本发明的特征，提供由通式(II)和(IV)代表的新的通式中间体，
其可用于通式(I)化合物的制备。 新的通式(II)中间体如下所示，
其中R。 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rn和Ri2可相同或不同，并各自独立地4、表 氢、卣素、氧、硫、全卣代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、曱酰基、 脒基、胍基、取代或或未取代基团，该基团选自直链或支链的(Crd2)烷
基、(Crd2)烯基、(C2-C!2)炔基、(C3-C )环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷 基、二环烯基、(d-Cn)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷 基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、 杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二 烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨烷基、 单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷 基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基 羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷 基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻基团如Ri与R2或R2与R3或
R3与R4和其连接的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地含有一个或
多个双键，且可任意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、"疏"或"硒"
的杂原子以及双键与杂原子的组合；或者Rn与1112—起和其连接的碳原 子形成三至六元环，可任意地含有一个或多个双4建，且可任意地含有一 个或多个选自"氧"、"氮"、"碌u"或"硒"的杂原子以及双4建与杂原子的组 合；而且Rp R2、 R3、 R4、 Rn和Ru可以是其被保护的形式，特别对于 诸如氨基及其衍生物、羟基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸 及其衍生物等等的基团；
R代表氢或适合的N-保护基团，例如乙酰基、三氟乙酰基、苄基、 三苯曱基、叔丁氧基羰基(t-BOC)或例如下式的基团，
且X为卣素，例如氯、溴或石典。
本发明还提供从另 一通式(XI)的新化合物制备通式(II)代表的新中间 体的方法，
(XI)
其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Ru和Ri2根据通式(II)化合物来定义，通过 使用如亚硫酰氯的囟化试剂根据本领域公知的方法进行卣化反应制备。
通过首先保护吲哚氮并随后如说明书其它部分所述用硼氢化钠进行 还原来制备通式(XI)的化合物，所述保护优选用芳基磺酰基进行。H
通式(IV)的新的中间体如下所示，
<formula>formula see original document page 34</formula>
其中A可以是-CHr、 -OO或-SCV; Rn和R^指当A为CH2时所述碳上 的取代；
Rj、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rn、 R12、 R,4及R!5可以相同或不同，并各 自独立地代表氢、卣素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰 基、曱酰、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该基团选自直链或支链
的(C广d2)烷基、(C2-C!2)烯基、(C2-d2)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7,、
烯基、二环烷基、二环烯基、(CVCu)烷氧基、(QrC7)环烷氧基、芳基、
芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳烷基、 杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环基烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷 基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷氨基、烷氧基羰基、
I 1
NIR
RIA
I
1
2、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷 基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、 芳烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、 芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基 氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、肼基、羟氨基、羧酸及其衍
生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻基团如&与R2或 R2与R3或113与R4或Rs与Re或R6与R7或R7与Rs或Rg与R9和其连掮-的碳原子一起形成五元或六元环，可任意地含有一个或多个双键，且可 任意地含有一个或多个选自"氧"、"氮"、"硫"或"硒"的杂原子以及双键 与杂原子的组合；或者Rn与R,2和其连接的碳原子一起形成三元至六元 环，可任意地含有一个或多个双4建，且可任意地含有一个或多个选自 "氧"、"氮"、"硫"或"硒"的杂原子以及双键与杂原子的组合；而且R。 R2、 R3、 R4、 Ru、 R12、 1113和1114可以是其被保护的形式，特别对于诸如 氨基及其衍生物、羟基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其 衍生物等等的基团；
R13、 Rw和Rn可以相同或不同，并各自独立地4戈表氢、取代或未取 代的基团，该基团选自直链或支链的(d-d2)烷基、(CVd2)烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C )环烷基、(CVC7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳 烷基、杂芳基、杂环基烷基；任意地，Ru与1116或Rn之一以及所述两个 氮原子可形成5、 6或7元杂环，其可进一步被R"和R!5取代，并可具 有一个、两个或三个双4建；
"n"为l-4的整数，其中由"n"表示的碳链可以是直链或支链的。
本发明还提供制备通式(IV)代表的新中间体的方法。
在通式(IV)化合物中当八=012时，根据反应方案1所述的方法，通 过将R为H或曱苯磺酰基的通式(II)化合物与通式(III)化合物反应可制备 该通式(IV)化合物。
其中R=H的通式(II)化合物，可从对应的R-对曱苯磺酰基、千基等 等的通式(II)化合物获得。它们也是N-保护基团，可根据公知方法除去。
可选择地，R具体为氬的通式(IV)化合物可通过其它通式(IV)化合物 在适合的诸如曱醇或乙醇溶剂中与碱性试剂反应制备，其中R优选为具有2-4碳原子的烷醇基，其中R!、 R2、 R3、 R4、 Rio、 Rii、 Ri2、 R14R15、 Rj6及Rn根据通式(I)来定义，，所述碱性试剂优选胺、氨或碱金属氢氧化 物。然后如果需要，所产生的化合物可转变为其盐的形式。将羟基转变 为离去基团是本领域所属技术人员公知的常规方法。
当A二CH(CN)-时，在相似的条件下对取代的吲哚衍生物(R-H)进行 反应方案7中所述的反应可制备所述通式(IV)化合物。
当A二CH(CH3)-或-C(CH3)2-,可通过从对应的例子中通过从所述通 式(I)化合物中移去曱苯磺酰基来制备所述通式(IV)化合物。因此，可获得 新中间体(iv)的其它衍生物以及进一步得到通式(I)化合物。
在另一方法中，A二CH2-的通式(IV)化合物，可通过将通式(XII)化合 物与以下的通式(III)化合物以及曱醛反应制得，
其中R卜R2、 R3、 R4和Rk)才艮据通式(I)来定叉，Rio也可以是其祐J呆 护的形式；R为氢；
其中R13、 R14、 R15、 1116和Rn如前所定义。
上述反应优选在50。C至150。C的温度下进行，所述的曱醛可以是其 水溶液即40%福尔马林溶液形式，或诸如多聚曱醛或三聚曱醛的曱醛多
(xn)聚形式。当使用这种多聚形式时，加入摩尔过量的例如盐酸的无机酸来
从所述多聚体中再生游离的醛。该反应优选在诸如曱醇、乙醇或3-曱基
丁醇等等或其混合物的，在所述反应条件下为惰性的有机溶剂中进行，
并优选使用丙酮或DMF。通过使用诸如N2、 Ar或He的惰性气体可维持 惰性气氛。诸如K2C03、 Na2C03、 NaH或其混合物的碱存在可对所述反 应产生影响。根据对溶剂的选择，所述反应的温度范围可以为20°C至 150。C，并优选30。C至100。C的范围。所述反应时间范围可以为1至24 小时，优选2至6小时。
本发明的另一方面包括药物组合物，其含有作为活性成分的至少一 种通式(I)化合物、其衍生物、其类似物。其互变异构体、其立体异构体、 其几何异构体、其N氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物 可接受的溶剂化物，以及药物使用的载体、辅助成分等等。
利用 一种或多种药物可接受的载体，可以常规方式组方本发明的药 物组合物。因此，本发明的活性化合物可组方成口月良、口腔内、鼻内、 肠道外(例如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠给药的形式或适合吸入或喷入 的给药形式。
根据诸如给药途径、患者的年龄、体重、待治疗疾病的特性和严重 程度的因素以及其它类似因素，所述活性化合物的剂量能够不同。因此， 任何本文所称的通式(I)化合物的药理学有效剂量均涉及前述的因素。
对应口服给药，所述药物组合物可为例如片剂或胶嚢的形式，其通 过常规方法用药物可接受的诸如结合剂(例如，预胶质化的玉米淀粉、聚 乙烯吡咯烷酮或羟丙基曱基纤维素)的赋形剂；填充剂(例如，乳糖、微晶 纤维素或磷酸4丐)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如， 马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)来制备。 可通过本领域>^知的方法包^:所述片剂。用于口 ^^的液体制剂可以为溶 液、糖浆或悬浮液、或者其可以为干品的形式在使用前与水或其它的适 合载体组合。通过常规方法，利用药物可接受的诸如悬浮剂(例如，山梨 糖醇、曱基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)； 非水性载体(例如，杏仁油、油酯、乙醇)；及防腐剂(例如对羟基苯曱酸 曱酯或丙酯或山梨酸)的添加剂来制备这种液体制剂。对于口腔内给药，所述的组合物可以为常规方法组方的片剂或糖4定 剂形式。
本发明的活性化合物可组方为用于注射的肠道外给药形式，包括使 用常规的导管插入术或灌注。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在， 例如在安瓿或多剂量容器中，含有附加的防腐剂。所述组合物可以是在 油性或水性载体中的诸如悬浮剂、溶液或乳剂的形式，并可含有诸如悬 浮、稳定和/或分散剂的制剂形成试剂。可选择地，所述活性成分可以是 粉剂形式，用于在使用前与例如无菌无发热源的水的适合载体重组。
本发明的活性成分也可以组方为诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠给药 组合物，例如，含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明所述活性化合物从加压容器或喷
雾器中或从使用吸入器或吹入器的被嚢中以气雾剂喷射形式常规释放。 在使用加压气雾剂下，通过提供释放可计量的剂量的阀可确定适合的推 进剂以及剂量单位，所述推进剂例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯 四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。用于加压容器或喷雾器的药剂 可含有所述活性化合物的溶剂或悬浮液，而对于被嚢其优选为粉剂的形 式。用于吸入器或吹入器的被嚢和药筒(例如由明胶制备的)可以配制成含 有本发明化合物和适合的诸如乳糖或淀粉的粉末基质的粉状混合物。
对于一般成人、治疗上述疾病状态、用于口服、肠道外、鼻内、口 腔内给药的本发明活性化合物的推荐剂量为每单位剂量0.1-200mg的活 性成分，其可例如每天给药1-4次。
用于治疗上述疾病状态(例如偏头痛)的气雾剂制剂对于 一 般成人优 选设置成使得气雾剂的每一计量的剂量或"喷射"含有20]Ltg-100(^g的本 发明所述化合物。气雾剂的每天全部剂量在100/ig-10mg范围。每天可给 药几次，例如2、 3、 4或8次，举例每次l、 2或3剂量。
可利用标准的放射配体结合分析并如本文的说明可评价本发明化合 物对于不同5-羟色胺受体的亲和性。
生物活性分析方法 分析5HT1A :材料与方法
受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体 放射性配体 [3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) 最终配体浓度-
参照化合物8-OH-DPAT 阳性对照8-OH-DPAT
孵育条件反应在含有10mMMgSO4、 0.5mM EDTA和0.1%抗坏血酸的 50mM TRIS-HCl (pH 7.4)中，在室温下进4亍1小时。通过在玻璃纤维过滤 器上进行快速地真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的 放射活性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT!a結合位点的 任何相互作用。 参考文献
Hoyer D., Engel G" et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT， [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985)(有改动).
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A， 5HT1B， 5-HTlc, and 5-HT1D Rec印tors. Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989)(有改动).
分析5HT1B
材料与方法
受体来源大鼠紋状体膜
放射性配体。25ip典氰基p引咮洛尔(IodocyanopindololX2200 Ci/mmol) 最终配体浓度-
非特异决定因素5-羟色胺-[10|iM] 参照化合物5-羟色胺 阳性对照5-羟色胺
孵育条件反应在含有60 |iM (-)异丙肾上腺素的50mM TRIS-HCl (pH 7.4)中，在37。C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过 滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射活性，并与对照值 比较来确定试验化合物与所述5HT^结合位点的任何相互作用。
参考文献
Hoyer D.， Engel G" et al. Molecular Pharmacology of 5HT! and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin.五wm /rw/.尸Aarmaco/. 118: 13-23 (1985) with modifications.
Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175 Interactions with Functional 5-HT1A， 5HT1B, 5-HTlc, and 5-Hl Receptors. iVaM";vw-ScA附/ec/e6e/"g i JrcA. 尸Aarmac. 340:135-138 (1989) with modifications.
分析5HT1D
材料与方法 受体来源人皮质
放射性配体 [3H] 5-曱酰胺基色胺(carboxamidotryptamine) (20-70 Ci/mmol)
最终配体浓度画[2,0nM]
非特异决定因素5-曱酰胺基色胺(5-CT)-[1,0 pM] 参照化合物5-曱酰胺基色胺(5-CT) 阳性对照5-曱酰胺基色胺(5-CT)
孵育条件反应在含有4mMCaCl2、 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM美舒麦 角(Mesulergine), 10 uM巾自吉林(Pargyline)和0.1%抗坏血酸的50mM TRIS-HCl (pH 7.7)中，在25°C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上 进行快速真空过滤来终止所述反应。测定在所述过滤器上捕获的放射性， 并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5HT1D结合位点的任何 相互作用。参考文献
Waeber C.， Schoeffter， Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg，s Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988)(有改动)'
分析5HT2A
材料与方法
受体来源人皮质
放射性配体 [3H]酮色林(Ketanserin) (60-90 Ci/mmol) 最终配体浓度-[2.0nM] 非特异决定因素酮色林-[3.0pM] 参照化合物酮色林 阳性对照酮色林
孵育条件反应在50mMTRIS-HCl(pH7.5)中，在室温下进行90分钟。 通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定在所 述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述 5HT2A结合位点的任何相互作用。 参考文献
Leysen J. E.， Niemegeers C. J.， Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982)(有改动).
Martin, G, R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT : Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273(1994),
分析5HT2C 材料与方法
受体来源猪脉络丛膜放射性配体[3H]美舒麦角(50-60 Ci/mmol) 最终配体浓度-[l.OnM] 非特异决定因素5-羟色胺-[lOOpM] 参照化合物米安色林(Mianserin) 阳性对照米安色林
孵育条件反应在含有4 mM CaCl2和0.1%抗坏血酸的50mM TRIS-HCl(pH 7.7)中，37°C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进 行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并 与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT2c结合位点的任何相互作用。
参考文献
A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546(1985)(有 改动).
Hoyer, D.， Engel, G,， et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]陽8陽OH-DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol， [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118:13-23(1985)(有改动).
分析 5HT3
材料与方法
受体来源N1E-115细胞
i文射性配体 [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol) 最终配体浓度陽
非特异决定因素MDL-72222 - [1.0 , 参照化合物MDL-72222 阳性对照MDL-72222
孵育条件反应在含有150 mM NaCl的20 mM HEPES (pH 7.4)中，在25°C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述 反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化
合物与所述5HT3结合位点的任何相互作用。 参考文献
Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990)(有改动).
Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33:303 (1988).
Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Rec印tor Antagonists. Therapie. 46: 431-435(1991).
分析5HT4
材料与方法
受体来源豚鼠紋状体膜
放射性配体 [3H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
最终配体浓度-
非特异决定因素5-羟色胺(5-HT)-[30同
参照化合物5-羟色胺(5-HT)
阳性对照5-鞋色胺(5-HT)
孵育条件反应在50 mM HEPES (pH 7.4)中，37°C下进行60分钟。通 过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过 滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述5HT4结 合位点的任何相互作用。
参考文献 Grossman Kilpatrick， C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. Jrnl. Phamacol. 109:618-624 (1993).
分析5HT5A
材料与方法
受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体 放射性配体[3H] LSD (60-87 Ci/mmol) 最终配体浓度-[l.OnM]
非特异决定因素曱基硫氨酸复合制剂曱磺酸盐(Methiothepin mesylate)-[1.0 ,
参照化合物曱基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐 阳性对照曱基硫氨酸复合制剂曱磺酸盐
孵育条件反应在含有10mM MgS04、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl (pH7.4)中，37。C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真 空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值 比较来确定试验化合物与所述克隆的5HTsa結合位点的任何相互作用。
参考文献
ReesS.,etal.FEBS Letters, 355: 242-246 (1994)(有改动)
分析5HT6
材料与方法
受体来源表达在HEK-293细胞中的人重组体 力文射性配体[3H]LSD (60-80 Ci/mmol) 最终配体浓度-[1.5nM]
非特异决定因素曱基硫氨酸复合制剂甲磺酸盐-[O.l pM] 参照化合物曱基硫氨酸复合制剂曱磺酸盐 阳性对照曱基硫氨酸复合制剂曱磺酸盐
孵育条件反应在含有10mM MgCl2、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中，37 。C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5-羟色胺-5HT6结合位点的任何相互作用。参考文献
Monsma F. J. Jr" et al" Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol. Pharmacol. (43):320-327 (1993).
分析5-HT7
材料与方法
受体来源表达在CHO细胞中的人重组体i文射性配体[3H]LSD (60-80 Ci/mmol)最终配体浓度-[2.5nM]
非特异决定因素5-甲酰胺基色胺(5-(^)-
参照化合物5-曱酰胺基色胺阳性对照5-曱酰胺基色胺
孵育条件反应在含有10mM MgCl2、 0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH7.4)中，37。C下进行60分钟。通过在玻璃纤维过滤器上进行快速真空过滤来终止所述反应。测定所述过滤器上捕获的放射性，并与对照值比较来确定试验化合物与所述克隆的5-羟色胺-5HT7结合位点的任何相互作用。参考文献
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf， P. Jose, M Hamblin， D. Sibley,Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
以下实施例说明了本发明所述化合物的制备。其仅以示例方式提供，并不解释为对本发明范围的限制。商业销售的试剂使用时不用进一步纯
化。室温指25-30°C。熔点是未校正的。采用KBr并在固体状态采集IR光谱。除非另有说明，所有的质谱分析采用ESI条件进行。在Bmker仪 器上记录200MHz的'HNMR谱。使用氖化氯仿(99.8% D)作为溶剂。使 用TMS作为内在参考标准。化学位移值以百万分之一(S)-值报告。对NMR 信号的多重态釆用以下缩写s二单峰，bs-宽单峰，(1=双峰，1=三重峰，q= 四重峰，qui-五重峰，h-七重峰，dd-双双峰，dt-双三峰，《=三三峰，m= 多重峰。NMR，对于背景峰值进行了质量校正。利用钠D在室温下检测了 旋光率(589nm)。层析指利用60-120目硅胶并在氮气压力(快速层析)条件 下实施的柱层析。
方法描述1
l-苯磺酰基-lH-。引咪-3-曱醛
溶于DMF (25mL)中的1H-吲咮-3-曱醛(lg, 6.89mmol)的搅拌溶液， 在氮与室温下用氢化钠(0.357g，在矿物油中为60%， 8.95 mmol)处理，搅 拌30分钟，用苯磺酰氯(1.09mL， 8.25 mmol)处理，在室温下搅拌3-5小 时。完成反应后(T丄.C.)，用25mL水水淬灭该反应混合物并用25mL乙 酸乙酯来稀释该反应混合物。分离有4几相，随后用水和盐水洗涤，用无 水MgS04干燥并在真空中浓缩。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯 化所得残留物得到黄白色泡沫状的题述化合物，其随后通过IR、 NMR和 质谱数据来鉴定。
方法描述2-48 (D2-D50)
使用上述方法描述1中所述基本相同的方法，通过使用适合的吲哚-3-曱醛或3-乙酰吲哚及取代的芳磺酰氯来获得以下列表1中给出的化合物。 所获得的化合物通过IR、 NMR和质谱数据来鉴定。
列表-1
描述 Mass Ion
(M+H)+
Dl l-苯磺酰基-lH-P引咮-3-曱醛 286D2 l-苯磺酰基-5-溴-lH-吲哚-3-曱醛
D3 l-苯磺酰基-5-氯-lH-吲味-3-甲醛
D4 I-苯磺酰基-5-甲氧基-lH-P引味-3-曱醛
D5 l-苯磺酰基-5-确基-lH-吲咮-3-曱醛
D6 l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛
D 7 5-溴-l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-。引咮-3-甲醛
D8 5-氯-l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-巧l咮-3-曱醛
D 9 l-(4-甲基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛
D 10 l-(4-曱基苯磺酰基)-5-硝基-lH-P引咮-3-曱醛
Dll l-(4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲味-3-甲醛
D 12 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱酪
D 13 5-氯-l-(4-甲氧基苯磺酰基)-lH-丐l咮-3-甲醛
D 14 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲醛
D 15 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-曱醛
D 16 l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲咮-3-甲醛
D 17 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-p引咮-3-曱醛
D 18 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-p引咮-3-曱醛
D 19 l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛
D 20 l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-lH-。引咮-3-甲醛
D21 l-(4-淡苯磺酰基)-lH-吲哚-3-甲醛
D 22 5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-lH-。引咮-3-曱醛
364 320 316 331 300 378 334 330
345 316 394 350
346 361 304 382 338 334 349 364 442D23 l-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-lH-吲味-3-甲醛 398
D24 l-(4-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲咪-3-甲醛 394
D25 l-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-lH-P引味-3-曱醛 409
D26 l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲咪-3-曱醛 328
D 27 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲咪-3-甲醛 406
D 28 5-氯-l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-巧l咪-3-曱醛 362
D29 l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲咮-3-曱醛 358
D30 l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-lH-。引咮-3-曱醛 373
D31 l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛 364
D 32 5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-lH-巧(咪-3-甲醛 442
D33 l-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-lH-吲咮-3-曱醛 398
D34 l-(2-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲咮-3-曱醛 394
D35 l-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-lH-p引咮-3-甲醛 409
D36 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱趁 394
D 37 5-溴-l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛 472
D38 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-氯-lH-吲哚-3-甲醛 428
D39 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲味-3-曱醛 424
D40 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-甲醛 439
D41 l-(3，5-二甲基-3H-异噁唑-2-磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛 305
D 42 5-溴-l-(3,5-二曱基-3H-异噁唑-2-磺酰基)-lH-吲哚-3-甲醛 382
D 43 5-氯-l-(3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-lH-吲哚-3-曱醛 339D44 l-(3，5-二曱基异噁唑-4-磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-曱醛 335
D45 l-(3，5-二甲基异噪-唑-4-磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-甲醛 350
D46 l-(l-苯磺酰基-lH-n引咮-3-基)乙酮 300
D47 l-(5-溴-l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)乙酮 378
D48 l-(l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)乙酮 330
D49 l-(l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)乙酮 330
D50 l-(l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)乙酮 342
方法描述51
l-苯磺酰基-lH-巧l咮-3-基曱醇(D51)
在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取l-苯磺酰基-lH-吲咮 -3-曱醛(Dl,2.86g, 0.01摩尔)和二氯曱烷(8mL)。在室温下緩慢加入硼氢 化钠(0.005-0.01摩尔)，并在接下来的3-4小时将反应化合物充分搅拌。 所述反应完成(TLC, 3-5小时)后，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙 酸乙酯(2x25mL)来萃取所述残余物。用水洗涤合并的有机萃取物，并在 无水疏酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。所得的残余物通常为 油状液体，其可通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)来分离和纯化得到 题述化合物，其可通过IR、 NMR和质i普分析来鉴定。
方法描述52-100 (D52-D100)
利用与上述方法描述51所述基本相同的方法，并使用适合的芳磺酰
基p引咮基-3-曱醛(D2-D50)与氢化钠来制备其它的衍生物，并通过IR、
NMR和质i普分析来鉴定。由此制备的化合物如以下列表2所给出。
列表-2描述
Mass Ion
D51 l-苯磺酰基-lH-吲咮-3-基曱醇
D52 l-苯磺酰基-5-溴-lH-吲咪-3-基曱醇
D53 l-苯磺酰基-5-氯-lH-n引咮-3-基曱醇
D54 l-苯磺酰基-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
D55 l-苯磺酰基-5-贿基-lH-P引咪-3-基甲醇
D56 l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 57 5-溴-l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 58 5-氯-l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基曱醇
D 59 l-(4-曱基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 60 l-(4-甲基苯磺酰基)-5-硝基-lH-P引咮-3-基甲醇
D61 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 62 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基甲醇
D 63 5-氯1-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-P引咮-3-基曱醇
D 64 1 -(4-曱氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 65 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基甲醇
D66 l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 67 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 68 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-lH-P引咮-3-基曱醇
D 69 l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
(M-H)
286
364 320 316 331 300 378 334 330
345 316 394 350
346 361 304 382 338 334D 70 l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D71 l-(4-溴苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 72 5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-lH-p引哚-3-基曱醇
D 73 l-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-lH-吲哚-3-基曱醇
D 74 l-(4-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基甲醇
D 75 l-(4-溴苯碌酰基)-5-硝基-lH-。 l咮-3-基甲醇
D76 l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基曱醇
D 77 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基曱醇
D 78 5-氯-l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 79 l-(4-异丙基苯橫酰基)-5-甲氧基-lH-吲咪-3-基曱醇
D 80 l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲咮-3-基曱醇
D81 l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基甲醇
D 82 5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲咮-3-基曱醇
D 83 l-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-lH-吲哚-3-基甲醇
D 84 l-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-lH-吲咮-3-基曱醇
D 85 l-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D 86 l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇
D 87 5-溴-l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲醇
D 88 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-氯-lH-吲哚-3-基曱醇
D 89
1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-lH-吲哚-3-基曱
醇
349 364 442 398
363 409 328 406 362 368 373
364 442 398 394 409 393 472 428 424D 90 l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基曱醇
D91 l-(3,5-二曱基异噪唑-4-磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱醇 305
5-澳-l-(3，5-二曱基异噁唑-4-磺酰基)-lH-吲哚-3-基曱 382
D 92
醇
5-氯-l-(3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-lH-吲哚-3-基甲 339
D 93
醇
1—(3,5-二曱基异噪唑-4-磺酰基)-5-曱氧基-111-吲哚-3- 335
D 94
基甲醇
l-(3,5-二曱基异噪唑-4-磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基
D 95
曱醇
D96 (RS) l-(l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)-l-乙醇" D97 (RS) l-(5-溴-l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)-l-乙醇" D 98 (RS) l-(l-(4-曱基苯磺酰基)-lH-口引哚-3-基)-l-乙醇" (RS) 1-(1-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲咪-3-基)-1-乙醇
D 99
**
(RS) l-(l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)-1-乙醇
D 100
4对应(M-18)的获得的分子离子 **本发明所获得的手性中间体，可通过前述公知的方法分离
方法描述101 (D101)
1 -苯磺酰基-3-氯曱基-1 H-吲哚
在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取取代的(l-苯磺酰基 -1H-吲哚-3-基)曱醇(D51,2.87g，0.01摩尔)和二氯曱烷(8mL)。在室温下 緩慢加入亚碌u酰氯(1.584g, 0.012摩尔)并将反应化合物充分搅拌1小时。 所述反应完成后(TLC)，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙酸乙酯
52
350
283*
361* 297 * 313 *(2x25mL)来萃取所述残余物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物， 并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。用正己烷进一步 研磨所得残余物获得固体物质，其通过IR、 NMR和质谱分析鉴定为题述 化合物。
方法描述102-150 (D102-D150)
利用与上述方法描述101所述基本相同的方法，并使用适合的芳磺 酰基。引味曱醇(如给出的D51-D100中所制备)制备对应的氯化合物，并 在列表3中给出。通过IR、 NMR和质语分析来鉴定这些化合物。
列表-3
描述Mass Ion
(M+H)+
D 101 1-苯磺酰基-3-氯甲基-lH-吲哚306
D 102 l-苯磺酰基-5-溴-3-氯甲基-lH-吲哚384
D 103 l-苯磺酰基-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚340
D 104 l-苯磺酰基-5-曱氣基-3-氯曱基-lH-吲味336
D 105 1-苯磺酰基-5-贿基-3-氯曱基-1H-吲哚351
D 106 l-(4-曱基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚320
D 107 5-溴-1-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚398
D 108 5-氯-l-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚354
D 109 l-(4-曱基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚350
D 110 l-(4-曱基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚365
D 111 l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-m-吲哚336D 112 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 414
D 113 5-氯l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 370
D114 l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 366
D115 l-(4-曱氧基笨磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 381
D116 l-(4-氟苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 324
D 117 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 402
D 118 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 358 D119 l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚
D120 l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 369
D121 l-(4-溴苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 384 D 122 5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚
D123 l-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 418
D 124 l-(4-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D 125 l-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 429
D126 l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 3化
D 127 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 426
D 128 5-氯-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 382
D129 l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 388
D 130 l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 393
D131 l-(2-溴苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 384
D 132 5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 462D133 l-(2-溴苯磺酰基)-5-氯-3-氯甲基-lH-吲哚 418
D134 l-(2-溴苯磺酰基)-5-甲氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D135 l-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-3-氯甲基-lH-吲哚 429
D136 l-(2-i-4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚 414
D 137 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚 492
D138 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 448
D139 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-氯甲基-lH-吲哚 444
D140 l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 459
D141 l-(3，5-二曱基异噁唑-4-磺酰基)-3-(l-氯曱基)-lH-吲哚 325
D 142 5-溴-l-(3,5-二曱基异噁唑-4-磺酰基)-3-(l-氯甲基)-lH-吲哚 402
D 143 5-氯-l-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-3-(l-氯甲基)-lH-吲哚 359
D 144
l-(3，5-二曱基异噪唑-4-磺酉 吲哚
甲氧基-3-(1-氯甲基)-111- 355
D 145
D 146 D 147 D 148 D 149 D 150
l-(3，5-二曱基异噪唑-4-磺酰基)-5-硝基-3-(l-氯曱基)-lH-吲 哚
(R，S) l-苯磺酰基-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚** (R,S) 5-溴-l-苯磺酰基-3-(l-氯乙基)-lH-吲味" (R,S) l-(4-曱基苯磺酰基)-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚" (R,S) l-(4-曱氧苯磺酰基)-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚" (RS) l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(l-氯乙基)-lH-吲哚"
370
320 398 334 350 362
**如果需要，可通过前述本领域公知的方法来分离所述手性中间体方法描述151 (D151)
3-(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1 H-吲哚
在装配有压力平衡漏斗的三颈圆底烧瓶中，取吲咮(1.17g, 0.01摩尔) 和二氯曱烷(8mL)。在室温下緩慢加入l-曱基哌嗪(1.01g， 0.011摩尔)和甲 趁(9mL， 0.012摩尔)并将反应化合物充分搅拌1小时。完成所述反应(TLC) 后，通过减压蒸馏来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2x25mL)来萃取所述 残余物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干 燥。在真空下蒸发所述的有机层。所得残余物通常为油状液体或固体， 用正己烷研磨所获得的油状物获得固体物质。通过IR、 NMR和质谱分析 来鉴定所获得的固体。
方法描述152-173 (D152-D173)
利用与上述方法描述151所述基本相同的方法，并使用适合的取代 吲哚与取代烷基哌嗪、取代芳基哌嗪、N,N，N，-三曱基乙-l,2-二胺或高哌 。秦(hopopiperazine)化合物中之一制备如列表4给出的化合物。通过IR、 NMR和质谱分析确定了所得化合物的结构。
可制备相似的未取代哌喚，其在磺酰化前需要进行保护。
列表-4
描述 Mass Ion
(M+H)
D151 3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 230
D 152 5-溴-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 308
D 153 5-氯-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 264
D 154 5-甲氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 260
D 155 5-硝基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 273
D 156 3-(4H-哌噢-l-基甲基)-lH-吲哚 216D1573-(4-(1-曱氧基苯-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚322
D1585-溴-3-(4-(1 -曱氧基苯-2-基)哌嗪-l -基曱基)-1H-吲哚408
D1595-曱氧基-3-(4-(1 -甲氧基苯-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚352
D1603-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱基)-lH-。引咮293
D1615-溴-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚371
D1625-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-l-基曱基)-lH-。引哚323
D1635-氯-2-曱基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚327
D164N-(lH-吲哚-3-基曱基)-N，N，,N，-三甲基乙-l，2-二胺232
D1655-溴-N-(lH-吲咮-3-基曱基)-N，N，,N，-三曱基乙-l，2-二胺310
D1665-硝基-N-(lH-吲咮-3-基甲基)陽N,N，，N，-三曱基乙-1,2-二 胺275
D1673-(4-曱基哌。秦-1 -基甲基)-2-曱基-lH-吲咮244
D1685-氟-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-2-甲基-1H-吲哚262
D1695-氯-3-(4-甲基哌嗪-1 -基曱基)-2-甲基-lH-吲哚278
D1703-(4-曱基哌。泰-l-基甲基)-2-苯基-lH-吲哚306
D1715-氟-3-(4-甲基哌溱-1 -基曱基)-2-苯基-1 H-。引哚324
D1725-氯-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-2-苯基-lH-吲哚340
D1733-[ 1 ，4]Diazepane-1 -基甲基-1H-吲哚
方法描述174
(R，S)a-(lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈
将溶于20mL水中的亚硫酸氢钠(1.5g， 0.015摩尔)力。入。引哚-3-曱醛 (2g， 0.0137摩尔)中并搅拌1小时。在室温下加入N-曱基哌嗪(1.015g, 0.015摩尔)和氰化钠(0.54g, 0.014摩尔)并将反应化合物继续充分搅拌12小时。 完成所述反应(TLC)后，通过过滤来分离所述产物。利用乙酸乙酯(2x25mL) 来萃取所述过滤物。用水随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水 硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层，所得残余物通过快速层析(硅 胶，EtOAc/己烷，1/1)来进一步纯化得到固体物质，其通过IR、 NMR和质 谱分析鉴定为题述化合物。
方法描述175-178 (D175-D178)
利用与上述方法描述174基本相同的方法，并使用适合的取代吲哚 与取代/未取代哌嗪或N,N,N，-三曱基乙-1,2-二胺制备以下列表5所给出的 化合物。随后通过IR、 NMR和质i普分析来确定所述化合物的结构。
列表-5
描述 Mass Ion
(M+H)+
D174 (R，S)a-(lH-吲哚-3-基)-ot-(4-甲基哌嗪-l-基)乙腈 255 D175 (R，S)a-(5-溴-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈 333 D 176 (R,S)a-(5-氯-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙腈 289 (R,S) a-(5-曱氧基-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基) 285
D 177
乙腈
(R，S) a-(5-硝基-lH-吲哚-3-基)-a-(4-曱基哌嗪-l-基)乙 300
D 178
腈
方法描述179-183 (D179-D183)
为制备不同的芳磺酰基吲哚衍生物，首先利用本领域公知的方法将 D106至D110的化合物脱保护，其基本为不同取代的吲哚-3-基亚曱基氯 的曱苯磺酰基衍生物。将l-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚(3.19g，0.01摩尔)在10%NaOH乙醇溶液中回流5-15小时。完成所述反应(TLC， 3-5小时)后，加入水并利用乙酸乙酯(2x25mL)来萃取所述残余物。用水 随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下 蒸发所述的有机层。如果需要，通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)对 所得残余物进一步纯化得到题述化合物，其通过IR、 NMR和质谱分析来
鉴定。 列表-6
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 179 3-氯甲基-lH-吲咮 166
D 180 5-溴-3-氯甲基-lH-吲哚 244
D 181 5-氯-3-氯曱基-lH-吲哚 200
D 182 5-甲氧基-3-氯曱基-lH-吲哚 196
D 183 5-硝基-3-氯曱基-lH-吲哚 211
方法描述184
3 -(4-(爷氧基羰基)哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚
根据本领域公知的方法，利用BOC选择性保护化合物(D156)中的哌
嗪氮。 列表-7
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 184 3-(4-(千氧基羰基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 350方法描述185 (D185)
(1 H-吲哚-3-基)-(4-曱基哌"秦-1 -基)曱酮
在20mL二氯曱烷中将lH-。引咮-3-曱酸(1.61g， 0.01摩尔)与乙二酰氯 (0.99g, 0.011摩尔)在O至25。C搅拌3-4小时。完成所述反应(TLC)后，减 压下蒸馏出挥发性物质。将残余物放入20mL 二氯乙烷并向该搅拌的溶液 中加入N-曱基哌。秦(l.lg, 0.011摩尔)。进一步搅拌所述反应混合物3-5小 时直至所述反应完成(TLC)。用二氯曱烷(20mL)稀释反应混合物，并用水、 盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤所述混合物。在硫酸钠上干燥有机层，并 在真空下蒸发有机溶剂。以硅胶G为静止相，逐级梯度的乙酸乙酯和曱 醇的适当组合为流动相，利用柱层析纯化所得产物。
方法描述186-187 (D186-D187)
利用与上述方法描述185的基本相同的方法，并使用适合的取代吲 咮-3-曱酸与取代烷基哌溱或N，N，N，-三甲乙-l,2-二胺，制备如列表8给出 的化合物。通过IR、 NMR和质语分析来确定所述化合物的结构。
列表-8
描述
D 185 (1H-吲哚-3-基)-(4-曱基哌溱-l-基)甲酮 D 186 (5-硝基-lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
D 187 1H-吲咮-3-甲酸N-(N'，N，-二甲氨乙基)-N-甲酰胺 方法描述188(D188)
3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲咪(即D151)
将溶于THF的(lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮(2.44g， 0.01摩 尔)用冷的、搅拌的氢化铝锂(g,在THF中为0.011摩尔)緩慢处理2至5 小时，将所述反应混合物加热回流2-4小时，反应结束后，将反应混合物 倾倒在水上，将所述化合物用乙酸乙酯萃取。通过快速层析(硅胶，EtOAc/
Mass Ion (M+H)+ 244
289 246己烷，2/8)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、 NMR和质语分析 鉴定为题述化合物。
方法描述189-190 (D189-D 190)
利用与上述方法描述187基本相同的方法，将方法描述184-186获得 的化合物还原为对应的衍生物。由此获得的化合物如下列表给出。通过 IR、 NMR和质谱分析来确定所得化合物的结构。
列表-9
描述 Mass Ion
(M+H)+
D 188 3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 230 D 189 3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚 275
D 190 N-(lH-吲哚-3-基曱基)-N,N，,N，-三甲基-乙-l，2-二胺 232
实施例-l: l-苯磺酰基-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
在25。C下在二氯甲烷(25mL)中对1-苯磺酰基-3-氯曱基-5-硝基-111-吲咮(3.Sg，0.01摩尔)和三乙胺(l.llg,0.011摩尔)进行搅拌。冷却所述反 应混合物并向该充分搅拌的反应混合物中緩慢加入N-曱基哌溱(l.lg, 0.011摩尔)。在25。C搅拌该反应物2-4小时，并在反应结束(TLC)后用 25mL 二氯曱烷进一步稀释反应混合物，用水和盐水来洗涤所述有机反应 混合物。在疏酸钠上干燥所述二氯曱烷萃取物，减压下除去挥发性物质 得到粗中间体。通过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所得残余物得 到所述化合物，其通过IR、 NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。
根据实施例-40给出的方法并根据实施例-53的方法进行还原也可制 备上述实施例化合物。熔点范围(。C): 107-115; IR谱(cm"): 1120,1176, 1378,1447;质谱(m/z): 414 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.26 (3H， s), 2,28 (8H， bs), 3.64 (2H, s), 7.44-7.61 (4H, m)， 7,88-7.92 (2H, m)， 8.04-8.08 (1H,m)， 8.18-8.24 (1H， dd, J = 2.2 Hz， 9.2 Hz)， 8.65-8. 66 (1H， d， J = 2.2 Hz).
实施例-2: 1 -(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌"秦-1 -基曱基)-5-硝基-1 H-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 134-139; IR语(cm"): 1115,1174,1375,1445;质镨(m/z): 428 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37 (8H， bs), 3.64 (2H, s)， 7,26-7.29 (2H, d)， 7.60 (1H， s)， 7,76-7.80 (2H, d， J = 8.0), 8.02-8.07 (1H， d, J =7,2 Hz)， 8.17-8.23 (1H, dd, J = 2.2 Hz， 9.1Hz)， 8.63-8.34 (1H， d, J = 2.4)。
实施例-3: l-(4-澳苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR镨(cm"): 1176, 1287, 1329， 1370， 1507;质语(m/z): 461 (M+H)+， 463 (M+H)+ 。
实施例-4: l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-5-硝基-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1261, 1334,1372,1515;质语(m/z): 433 (M+H)+ 。
实施例-5: 1 -(4-曱氧苯磺酰基)-3-(4-曱基哌"秦-l -基曱基)-5-硝基-1H-吲哚
盐酸盐
向4.45g的1-(4-曱氧苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基曱基)-5-硝基-111-吲咮(实施例-124)中加入溶于异丙醇的盐酸饱和溶液，并在室温下搅拌直 到析出结晶化合物。过滤分离所述化合物，用正己烷和乙酸乙酯洗涤， 并在真空下干燥。IR语(cm"): 1159, 1263, 1337, 1372;质语(m/z): 445 (M+H)+。
实施例-6: l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲
哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1121: 1181, 1341， 1376， 1520;质镨(m/z): 457 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H, d， J = 7 Hz)， 2.28 (3H, s), 2.46 (8H， bs), 2.88-2.92 (1H, h, J = 7 Hz)3.64-3.65 (2H, d, J = 0.8 Hz)， 7.26-8. 66 (8H， m)。
实施例-7: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 461 (M+H)+， 463 (M+H)+。
实施例-8: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-吲哚盐
酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例7的盐酸盐。熔点范围 (。C): 228-224; IRi普(cm"): 1121， 1175, 1286, 1330， 1370， 1508;质谱(m/z): 461 (M+H)+, 463 (M+3)+; !H-NMR(S ppm): 2.33 (3H， s)， 2.53 (8H， bs)， 3.70 (2H， s)， 7.26-7.75 (4H, m), 7,80 (1H， s), 8.10-8.16 (1H, dd, J = 2.2 Hz， 9.1Hz)， 8.28-8.32 (1H, dd， J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 8.68-8.70 (1H， d， J = 2.6 Hz)。
实施例-9: l-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基 誦lH-口引哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 136-138; IR谱(cm"): 1127， 1173， 1346, 1370， 1588;质语(m/z): 523 (M+H)+, 525 (M+H)+; ^-画R(S ppm): 2.29 (3H, s), 2.47 (8H， bs)， 3.68-3.70 (2H, d, J = 3 Hz)， 3.85 (3H， s)， 7.02-8.69 (7H, m)。
实施例-10: 4,5,6-三氯-l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1124 1172,1373;质谱(m/z): 472 (M+H)+; &-NMR(S ppm): 2.31 (3H, s), 2.49 (8H, bs), 3.61 (2H, s), 7.47-7.62 (4H, m)， 7.77-7.84 (3H， m)。
实施例-ll: 4,5,6-三氯-1-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-口引哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 487 (M+H)+ 。实施例-12: l-(4-溴苯磺酰基)-4,5,6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 551 (M+H)+, 553 (M+H)+ 。
实施例-13: 4，5,6-三氯-1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质语(m/z): 515 (M+H)+ 。
实施例-14: l-(2-溴苯磺酰基)-4,5，6-三氯-3-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH國吲
哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1140, 1174,1160,1373,1397;质i普(m/z): 551 (M+H)+， 552 (M+H)+; iH-NMR(5 ppm): 2.30 (3H, s), 2.48 (8H， bs), 3.61 (2H， s)， 7.40-7.56 (2H， m)， 7.68-7.73 (1H， dd)， 7.86 (1H, s), 7.92 (1H, s)， 8.26-8.31 (1H, dd)。
实施例-15: 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-4,5, 6-三氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 546 (M+H)+, 548 (M+H)+ 。
实施例-16: l-苯磺酰基-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
将溶于DMF (30mL)的5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 (2.59g， 0.01摩尔)緩慢加入到溶于DMF (10mL)的氢化钠悬浮液(0,26g, 0.011摩尔)中保持温度低于10°C。在25。C将所述混合物搅拌1小时，并 在10°C向所述反应混合物中逐滴加入苯磺酰氯(l.76g, 0.01摩尔)。在25°C 进一步搅拌所述反应混合物1小时。反应完成后(TLC)，将所述反应混 合物倾入冰水混合物中并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。利用水和盐水洗涤合并的有机萃取物并在硫酸钠上干燥。减压下蒸馏出挥发性杂质得到粗
中间体。通过快速层析(硅胶，EtOAc/TEA， 9.9/0.1)纯化所得残余物得到所 述化合物，其通过IR、 NMR和质语分析鉴定为题述化合物。熔点范围 (。C): 120-123; IR谱(cm"): 1145, 1162， 1366, 1344;质i普(m/z): 400 (M+H)+; ^-NMR(5 ppm): 2.25 (3H, s)， 2.41 (8H， bs), 3.53 (2H， s), 3,80 (3H, s)， 6.85-6.90 (1H, dd， J = 2.6 Hz， 9 Hz)， 7.07-7.08 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.79-7.85 (2H， m)。
实施例-17: l-(4-曱基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-。引哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 111-117; IR谱(cm): 1146,1172,1369,1450;质i普(m/z): 414 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.27 (3H, s), 2.22 (3H， S) 2.44 (8H， bs)， 3.60-3.60 (2H, d， J =0.6 (Gem耦合))，3.78 (3H， s), 6.84-6.88 (2H， m)， 7.21-7.46 (2H， m)， 7.46 (1H, s)， 7.65-7.69 (1H， m), 7.78-7.98 (2H， m)。
实施例-18: l-(4-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1147,1162,1365,1451;质谱(m/z): 479, 481 (M+H)+; ^画NMR(S ppm): 2.28 (3H， s)， 2.44 (8H， bs)， 3.55-3.56 (2H， d， J = 1.0 Hz (Gem耦合))，3.82 (3H， s), 6,89-6.95 (1H, dd, J = 2.8 Hz， 9.0 Hz)， 7.13-7.15 (1H, d， J = 2.6 Hz), 7.37 (1H， s), 7.51-7.70 (4H, m)， 7.81-7.85 (1H， d， J = 9.1Hz)。
实施例-19: 1-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-111-口引咮
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 115-120; IR谱(cm"): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476;质i普(m/z): 442 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H， d, J = 6. 6 Hz), 2.29 (3H， s), 2.45 (8H, bs), 2.82-2.92 (1H， h)， 3.58 (2H， s), 3.84 (3H, s)， 6.91-6.97 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 7.15-7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.44 (1H,s), 7,74-7.78 (2H， m), 7.86-7.91 (1H, d, J = 8,8 Hz)。
实施例-20: l-(2-溴苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚 利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围 (。C):110-116; IR镨(cm-l): 1147， 1178， 1371,1386， 1449;质谱(m/z): 479, 481 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.28 (3H, s)， 2.45 (8H, bs), 3.62-3.625 (2H, d, J = 0.8 Hz)， 3.82 (3H， s), 6.81-6.87 (1H, dd, J = 2.6 Hz， 8.4 Hz), 7.19-7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz)， 7.34-7.68 (6H, m)， 8.01-8.06 (1H， dd， J = 1.8 Hz, 7.8 Hz)。
实施例-21 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 510， 512 (M+H)+。
实施例-22: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱 基)-lH-吲咮盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-21的盐酸盐。IR语 (cm-1): U47，1174,1368，1471;质语(m/z): 510,512 (M+H)+。
实施例-23: 1 -(4-曱氧基苯磺酰基)-5 -曱氧基-3 -(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1H-舊
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 108-110; IRi普(cm"): 1120,1165,1368,1454;质语(m/z): 330 (M+H)+; &陽丽，ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H, bs)， 3.55-3.56 (2H, d, J = 0.6 Hz), 3.78 (3H， s)， 3.82 (3H, s), 6.83-6.94 (3H， m), 7.12-7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz)， 7.40 (1H, s), 7.74-7.87 (3H, m)。
实施例-24: l-(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C):96-98; IR谱(cm"): 1177,1163, 1366,1448;质谱(m/z): 418 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2,22 (3H， s)， 2.41 (8H, bs)， 3.54 (2H, s), 3,81 (3H， s), 6,88-7.13 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7.80-7.87 (3H， m)。
实施例-25: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1148,1182,1352,1377;质谱(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
实施例-26: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚盐酸
盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-25的盐酸盐。IR谱 (cm"): 1181,1381,1297,1181;质谱(m/z): 466 (M+H)+， 468 (M+H)+。
实施例-27: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚马来
酸盐
在冷却、搅拌下将溶于二乙醚的马来酸饱和溶液緩慢加入溶于二乙 醚的5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚(2.3g)饱和 溶液。搅拌该混合体直至固体析出。过滤分离所述的结晶固体并用己烷、 乙酸乙酯洗涤，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR语(cm"): 1157,1182, 1384,1572,1622,1692;质i普(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
实施例-28: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚柠檬
酸盐
在冷却、搅拌下将溶于二乙醚中的柠檬酸饱和溶液緩慢加入溶于二 乙醚中的5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚(2.3g) 饱和溶液。搅拌该混合体直至固体析出。过滤分离所述的结晶固体并用 己烷、乙酸乙酯洗涤，在五氧化二磷上真空快速干燥。IR i普(cm"): 1159,1182, 1376,1590, 1723;质语(m/z): 466 (M+H)+, 468 (M+H)+。
实施例-29: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1122,1180， 1373, 1438,1456;质谱(m/z): 478， 480 (M+H)+。
实施例-30: 5-溴-l-(苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 133-135; IR语(cm"): 1123, 1176, 1366,1446;质谱(m/z): 449 (M+H)+， 451 (M+H)+; !H-腿R(S ppm) 2.41 (3H， s), 2.59 (8H, bs), 3.58 (2H, s), 7.38-7.60 (5H, m)， 7.80-7.87 (4H， m)。
实施例-31 5-溴-l-(4-曱基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1123,1176, 1338,1386;质谱(m/z): 463 (M+H)+， 465(M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.29 (3H， s)， 2.35 (3H， s), 2.44 (8H， bs), 3.54 (2H， s), 7.20-7.44 (4H, m), 7.70-7.85 (4H， m)。
实施例-32: 5-溴-l-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1120,1250,1373,1454;质谱(m/z): 528， 530 (M+H)+。
实施例-33: 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 157-159; IR谱(cm"): 1121,1179, 1371,1438,1456;质谱(m/z): 490, 492 (M+H)+， 390 (M-pip)+; !H-NMR(S ppm): 1.17-1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz)， 2.28 (3H， s), 2.44 (8H， bs), 2.82-2.92 (1H, h)， 3.54-3,55 (2H， d, J = 0.8 Hz), 7.25-7.45 (4H， m)， 7.73-7.87 (4H, m)。
实施例-34: 5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1128 1179,1373,1446;质谱(m/z): 528, 530 (M+H)+。实施例-35: 5-溴-l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚盐酸 盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例-34的盐酸盐。熔点范 围(。C): 245-250; IR谱(cm"): 1128,1179,1373,1446;质谱(m/z): 528, 530 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.94 (3H， s), 2.36-2.52 (8H, bs)， 4.44 (2H, s), 7.43-8.44 (8H, m)。
实施例-36: 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-。引咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1178， 1373,1446;质谱(m/z): 558， 560 (M+H)+。
实施例-37: 4-溴-l-(4-氟苯磺酰基)3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。IR镨(cm"): 1165,1228,1369,1670;质谱(m/z): 466， 468 (M+H)+。
实施例-38: 4-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1166: 1263,1372,1673;质谱(m/z): 478， 480 (M+H)+。
实施例-39: 4-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1160: 1250,1378,1666;质i普(m/z): 490， 492 (M+H)+。
实施例-40: (l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)-(4-甲基哌嗪-l-基)曱酮
在20mL 二氯曱烷中将1-苯磺酰基吲哚-3-曱酸(3.01g, 0.01摩尔)与乙 二酰氯(1.309g, 0.011摩尔)搅拌3-4小时。完成所述反应(TLC)后，减压 下蒸馏掉挥发性物质。将残余物放入20mL二氯乙烷，并向该搅拌的溶液 中加入N-曱基派溱(l.lg, 0.011摩尔)。进一步搅拌所述反应混合物3-5小 时直至所述反应完成(TLC)。反应混合物用二氯曱烷(20mL)稀释，并用水、 盐水和饱和碳酸氬钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，并在真空下蒸发有机溶剂。利用柱层析以硅胶G为静止相和逐级梯度的乙酸乙酯与曱 醇的适当组合为流动相对所述产物进行纯化。IR谱(cm"): 3140,1621,1552,1451;质语(m/z): 484 (M+H)+。
实施例-41: [l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR镨(cm"):: 3131, 1633, 1553,1446;质谱(m/z): 498 (M+H)+; iH画NMR(5 ppm): 2.32 (3H， s)， 2.35 (3H， s), 2.50 (4H, s)， 3.7 (4H, s)， 7.223-7.99 (9H, m)。
实施例-42: [l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)甲酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR语(cm"): 3066,1630, 1553, 1446;质谱(m/z): 426 (M+H)+; ^-NMR(5 ppm): 1.19-1.23 (6H, d), 2.34 (3H， s)， 2.46 (4H， s), 2.8-2.95 (1H， m), 3,71 (4H， s), 7.28-8.05 (9H， m)。
实施例-43: (l-(2-溴苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR语(cm"): 3142,1623， 1500， 1450;质i普(m/z): 462， 464 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.34 (3H， s)， 2.46 (4H， s)， 3.74 (4H， s)， 7.25-8.27 (9H, m)。
实施例_44: [1 -(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-1 H-巧l哚-3-基]-(4-曱基哌溱-1 -基) 甲酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。质谱(m/z): 492 (M+H)+， 494 (M+H)+; !H隱NMR(S ppm): 2.33 (3H， s), 2.47 (4H, s), 3.73 (4H， s), 3.84 (3H, s), 7.01-8.30 (8H， m)。
实施例-45. (l-苯磺酰基-5-硝基-lH-吲哚-3-基)-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(。C): 158-160; IR镨(cm"): 3133,1620,1556,1447;质谱(m/z): 429 (M+H)+; H-画R(S ppm): 2.37 (3H, s), 2.50 (4H， bs), 3.74 (4H, bs), 7.52-8.63 (8H,m)。
实施例-46: [l-(4-曱基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌。秦-l-基)
甲酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(。C): 188-190; IR镨(cm"): 3116,1626, 1514,1442;质谱(m/z): 443 (M+H)+; 'H-画R(S ppm): 2.35 (3H， s)， 2.39 (3H， s), 2.48 (4H， s)， 3.73 (4H， s), 7,83-8.62 (8H， m)。
实施例-47: [l-(4-氟苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)
曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(。C): 180-184; IR谱(cm"): 3096,1629,1556,1465;质语(m/z): 447 (M+H)+; !H-麗R(S ppm): 2.36 (3H, s)， 2.49 (4H， bs), 3.74 (4H， bs)， 7.22-8.63 (8H， m)。
实施例-48: [l-(4-溴苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)
曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。质语(m/z): 507， 509 (M+H)+; ^誦NMR(S卯m): 2.36 (3H, s), 2.48 (4H, bs), 3.73 (4H， bs), 7.63-8.63 (8H, m)。
实施例-49: [l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-1-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(。C): 170-172; IRi普(cm"): 3125,1631,1557,1441;质谱(m/z): 471 (M+H)+; 'H-画R(S ppm): 1.19-1,22 (6H， d), 2.41 (3H, s), 2.57 (4H， bs)， 2.82-2.92 (1H， h), 3,80 (4H, b), 7.26-8.63 (8H， m)。
实施例-50: [l-(2-溴苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌嗪-l-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(°C): 148-150; IR谱(cm"): 3150,1620,1549,1441;质i普(m/z): 507 (M+H)+， 509 (M+H)+; iH-雇R(S ppm): 2.35 (3H, s)， 2.489 (4H, bs)， 3.76 (4H， bs)， 7.78-8.68 (8H, m)。
实施例-51: [l-(4-甲氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-曱基哌溱-l-
基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。熔点范围(。C): 146-148; IRi普(cm"): 3122,1625,1587,1441;质i普(m/z): 459 (M+H)+; iH國丽R(S ppm): 2.35 (3H， s)， 2.47 (4H， bs), 3.73 (4H， bs), 3.83 (3H, s)， 6.91-8.63 (8H,m)。
实施例-52: [l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基]-(4-甲基哌 嗪-l-基)曱酮
利用实施例40所述基本相同的方法制备上述类似物。IR谱(cm-): 3097,1629,1522,1440;质谱(m/z): 554， 556 (M+NH4)+; !H-NMR(S ppm): 2.35 (3H, s), 2,48 (4H， bs), 3.74 (4H, b)， 3.87 (3H, s), 7.26-8.68 (7H, m)。
实施例-53: l-苯磺酰基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
将溶于THF(IO mL)的(l-苯磺酰基-lH-吲哚-3-基)-(l曱基哌嗪-l-基) 曱酮(0.8g, 0.002摩尔)用冷的、搅拌的溶于THF (10mL)中的LAH (0.04g， 0.001摩尔)悬浮液緩慢处理2至5小时，将所述反应混合物加热回流2-4 小时。反应完成后，将所述反应混合物倾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取 所述化合物。
通过快速层析(珪胶，EtOAc/己烷，2/8)纯化所述残余物得到所述化合 物，其通过IR、 NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。可选择地，还可才艮 据实施例1和实施例16的方法来制备上述化合物。IR谱(cm"): 1143， 1174,1367,1447;质谱(m/z): 370 (M+H)+; !H陽NMR(S ppm): 2.26 (3H， s), 2.43 (8H, bs)， 3.59 (2H, s), 7.18-7.98 (10H, m)。实施例-54: 1 -(4-甲基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌。秦-1 -基曱基)-1 H-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 109-110; IR谱(cm"): 1125,1177,1358,1449;质谱(m/z): 384 (M+H)+; iH画NMR(S ppm): 2.27 (3H, s)， 2.33 (3H， s)， 2.45 (8H， bs)， 3.59 (2H， s), 7.18-7.31 (4H， m)， 7.46 (1H， s)， 7.65-7.69 (3H， m)， 7.73-7.97 (1H, m)。
实施例-55: 1 -(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-1 -基甲基)-1 H-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C) 107-108; IR i普(cm"): 1126,1178, 1372,1450, 1492;质谱(m/z): 388 (M+H)+; ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H, bs)， 3.60 (2H， s), 7.05-7.36
(5H， m)， 7.44 (1H, s)， 7.66-7.67 (1H， m), 7.70-7.97 (2H， m)。
实施例-56: l-(4-溴苯磺酰基)-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述^f汙生物。IRi普(cm"): 1145,1178,1372,1380;质语(m/z): 448, 450 (M+H)+; ^-NMR(S ppm):
2.27 (3H， s)， 2.43 (8H， bs), 3.58-3.59 (1H， d, J = 0.6 Hz), 7.20-7.33 (2H, m)， 7.40 (1H， s)， 7.51-7.55 (1H， dd)， 7.64-7.68 (3H, m)， 7.70-7.93 (1H， dd)。
实施例-57: l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。IRi普(cm"): 1121,1144,1190,1371;质谱(m/z): 411 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 1.17-1.18 (3H, d) 1.20-1.26 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.46 (8H, bs)， 2.82-2.92 (1H， h)， 3.61 (2H, s), 7.19-7.36 (4H, m)， 7.48 (1H， m)， 7.66-7.81 (3H， m), 7.97-8.00 (1H， d)。
实施例-58: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1123， 1179,1373， 1447;质谱(m/z): 448, 430 (M+H)+; iH-NMR(S ppm):
2.28 (3H, s), 2,45 (8H， bs), 3.66 (2H， s), 7.18-7.75 (8H， m), 8.10-8.15 (1H,dd, J = 2.0 Hz， 7.8 Hz)。
实施例-59: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例58的衍生物。熔点范 围(。C): 242-244; IR谱(cm"): 1123, 1179,1373， 1447;质谱(m/z): 448,450 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 3.02 (3H， s)， 3.66 (8H， bs), 4.67 (2H， s), 7.33-7.94 (7H, m), 8.34 (1H， s), 8.43-8.48 (1H， dd， J = 2.2Hz, 8.0 Hz)。
实施例-60: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 479 (M+H)+, 481 (M+H)+。
实施例-61: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备实施例60的衍生物。质i普 (m/z): 479， 481 (M+H)+ (碱)。
实施例-62: l-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例53所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 115-117; IR语(cm"): 1125,1170， 1358,1451;质谱(m/z): 400 (M+H)+， 300 (M-哌唤)+; iH-NMR(S ppm): 2.27 (3H, s)， 2.44 (8H， bs)， 3.60 (2H, s)， 3.78 (3h， s)， 6.84-6.88 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.46 (1H, s)， 7.65-7.69 (1H， dd)， 7.78-7.83 (2H， m)， 7.93-7.97 (1H， d, J = 7.6 Hz)。
1_(2_溴_4-曱氧基苯磺酰基)-5-氯-2-曱基-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用实施例16和D169所述基本相同的方法制备上述衍生物。质镨 (m/z): 526 (M+H)+, 528 (M+H)+。
实施例-64: 5-氯-l-(4-氟苯磺酰基)-2-曱基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基HH-
,朵利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 436 (M+H)+。
实施例-65: 1-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-甲基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-口引哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 496 (M+H)+, 498 (M+H)+。
实施例-66: 5-氯-l-(4-异丙基苯磺酰基)-2-曱基-3-(4-甲基哌溱-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例16所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 460 (M+H)+。
实施例-67: l-苯磺酰基-5-氯-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
将溶于THF (25mL)中的5-氯-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-2-苯基-lH-吲 哚(D172, 2.63g， 0.01摩尔)溶液冷却至-78。C。将正丁基锂(0.7g， 0.011摩 尔，2.5 M的己烷溶液4.4mL)緩慢加入该搅拌好的溶液，并维持所述温度 低于-70。C。搅拌所述反应混合物30分钟，緩慢加入苯磺酰氯(1.94g， 0.011 摩尔)维持所述温度低于-70。C超过IO分钟。再搅拌所述反应混合物1小 时，然后使所述反应物逐渐升温至25。C并搅拌1小时。所述反应完成 (TLC)后，用水冷的水(100mL)将所述反应混合物骤冷并用乙酸乙酯 (20mLx3)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤并在石危酸钠上干燥。 减压下蒸馏出挥发性杂质得到粗残余物。通过快速层析(硅胶，EtOAc/TEA: 9.9/0.1)纯化所得残余物得到所述化合物，其通过IR、 NMR和质镨分析鉴 定为题述化合物。质语(m/z): 480 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.24-2.31 (IIH， bs)， 3.28 (2H, s)， 7.25-8.26 (13H, m)。
实施例-68: 5-氯-1-(4-曱基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-
舊
利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"):1124,1182,1220， 1380;质谱(m/z): 494 (M+H)。
实施例-69 l-(苯磺酰基)-5-氟-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚 利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IRi普(cm"): 1123,1183,1221,1378,1461;质谱(m/z): 464 (M+H)+; 'H画NMR(S ppm): 2.23-2.27 (IIH， bs), 3.27 (2H, s), 7.24-8.25 (13H, m)。
实施例-70: 5-氟-l-(4-曱基苯磺酰基)-2-苯基-3-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-t朵
利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1162,1274,1320,1350， 1459;质谱(m/z): 478 (M+H)+ 。
实施例-71 l-(4-溴苯磺酰基)-5-氯-2-苯基-3-(4-曱基哌溱-l-基曱基)-lH-吲
哚
利用实施例67所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1160， 1272,1320, 1355;质语(m/z): 559， 561 (M+H)+。
实施例-72: l-(2-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚盐
酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备碱盐。IR谱(cm"): 1136,1279， 1377,1449;质谱(m/z): 473 (M+H)+, 475 (M+H)+。
实施例-73: 5-氰基-1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-1-基曱基)-111-
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述^f生物。IR语(cm"): 1174,1287, 1371,1455,2213;质谱(m/z): 425 (M+H)+。
实施例-74: 5-氰基-1 -(4-氟苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-1 -基曱基)-1 H-。引哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1175 1286,1370,1455,2215;质语(m/z): 413 (M+H)+。实施例-75: 1 -(4-溴苯磺酰基)-5-氰基-3-(4-曱基哌溱-1 -基曱基)-1H-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR镨(cm"): 1174,1284,1372,1456， 2217;质谱(m/z): 473， 475 (M+H)+。
实施例-76: 5-氰基-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌溱-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR语(cm"): 1177,1299,1350,1456,2227;质i普(m/z): 437 (M+H)+。
实施例-77: N-(l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，,N，-三曱基乙 國1，2画二胺
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR i普(cm"): 1179,1252， 1373,1442;质谱(m/z): 390 (M+H) +; !H-丽R(S ppm): 2.22 (6H， s)， 2.46-2.5 (4H， m)， 3.61 (2H， s)， 2.5-2.55 (4H， q)， 3.65 (2H， s)， 7.04-7.97 (9H， m)。
实施例-78: N-(l-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基)甲基-N,N，,N，-三曱基乙 -1，2-二胺盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1180: 1254,1370,1450;质镨(m/z): 390 (M+H)+。
实施例-79: N-(l-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，，N，-三甲基 乙-l,2誦二胺
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1175 1252, 1369, 1448;质语(m/z): 530 (M+H) +， 532 (M+H)+。
实施例-80: N-(l-(4-溴苯磺酰基)-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，，N，-三曱基 乙-l，2-二胺盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1176,1254,1370， 1450;质谱(m/z): 530 (M+H)+, 532 (M+H) + 。实施例-81: N-(5-溴-l-(4-甲氧基苯磺酰基)lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，，N，-三 曱基乙-l,2-二胺
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1172， 1260, 1375， 1455;质谱(m/z): 482， 484 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.19 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.45-2,49 (4H， q)， 3,55 (2H, s)， 3.79 (3H, s), 6.84-7.85 (8H, m)。
实施例-82: N-(l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-lH-吲哚-3-基)曱基-N，N，,N，-三曱基乙-l,2-二胺
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1176,1262,1376,1450;质谱(m/z): 447.3 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 2.20 (3H, s)， 2,264 (6H, s), 3.881 (2H, s)， 2,5-2.55 (4H， q)， 3.65 (2H, s)， 6.80-8.69 (8H, m)。
实施例-83: ^(1-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-硝基-111-吲哚-3-基)曱基-:^:^，,:^，-三曱基乙-l,2-二胺盐酸盐
利用实施例5所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1170: 1260,1365,1448;质谱(m/z): 447 (M+H)+。
实施例-84: N-(l-(2-溴苯磺酰基)-5-溴-lH-吲哚-3-基)曱基-N,N，,N，-三曱基 乙-l,2-二胺
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1462,1373,1172,1126;质谱(m/z): 528 (M+H)+, 530 (M+H)+。
实施例-85: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(3-氯苯-l-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 133-140; IR语(cm"): 1594,1369, 1235,1177;质谱(m/z): 544 (M+H)+， 546 (M+H)+。实施例-86: 1-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 148-152; IR谱(cm"): 1595,1360,1264,1168;质谱(m/z): 492 (M+H )+。
实施例-87: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基 甲基)-lH-吲咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。IR语(cm"): 1587,1369,1238,1175;质语(m/z): 570, 572 (M+H)+。
实施例-88: l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。IR谱(cm"): 1595,1374,1238,1180;质语(m/z): 504 (M+H)+; 'H國NMR(S ppm): 1.16-1.20 (6H, d)， 2.66-2.70 (4H， bs), 2.80-3.00 (1H, h)， 3.07-3.21 (4H, bs)， 3.69 (2H, s), 3.85 (3H， s), 6.86-7.97 (13H, m)。
实施例-89: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。熔点范围(。C): 179-186; IRi普(cm"): 1591,1374,1238,1180;质语(m/z): 558 (M+H)+， 560 (M+H)+。
实施例-90: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基
曱基)-m-口引咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 173-175; IRi普(cm"): 1591,1375， 1267,1167;质i普(m/z): 567， 569 (M+H)+。
实施例-91: 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌溱-l-基 曱基)-lH-"引咮利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1595 1374,1240, 1174;质镨(m/z): 582， 584 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 1.17-1.21 (6H， d), 2.63-2.65 (4H， bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3. 07-3.10 (4H， bs), 3.63 (2H, s)， 3.85 (3H, s), 6.87-7.88 (12H, m)。
实施例-92: l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(2-甲氧基苯-l-基)哌嗪-l-基 曱基)-lH-P引咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 510 (M+H)+; 'H-画R(S ppm): 2.65-2.71 (4H, dd), 3.07-3.2 (4H， dd), 3.64 (2H, s): 3.65 (2H， s), 3.83 (3H， s)， 3.85 (3H, s)， 6.83-7.90 (12H, m)。
实施例-93: 1 -(4-氟苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-1 -基)哌嗪-l -基 甲基)-lH-吲哚盐酸盐
采用实施例5所述基本相同的方法利用实施例92制备上述衍生物。 IR谱(cm"): 1590,1371,1241,1181;质谱(m/z): 510(M+H)+。
实施例-94: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪 -l-基甲基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 188-190; IR镨(cm"):1594,1367,1237,1165;质谱(m/z): 522 (M+H)+; H誦NMR(S ppm): 2.64-2.66 (4H， dd)， 3.06-3.2 (4H， dd), 3.64 (2H， s), 3.78 (3H， s)， 3.82 (3H, s), 3.85 (3H， s)， 6.83-7.88 (12H, m)。
实施例-95: l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(2-曱氧基苯-l-基)哌嗪 -l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 121-122; IR谱(cm"): 1594,1372,1238,1174;质谱(m/z): 534(M+H)+; 丄H陽NMR(S ppm): 1.16-1.20 (6H， d), 2.60-2.67 (4H, bs), 2.80-3.00 (1H, h), 3.10-3.21 (4H, bs), 3.64 (2H， s)， 3.83 (3H, s)， 3.85 (3H, s)， 6.83-7.90 (12H, m)。实施例-96: 1 -(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-1 -基甲基)-1 H-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IRi普(cm"): 1593: 1374,1234,1179;质谱(m/z): 451 (M+H)+。
实施例-97: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱基)-lH-吲 哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 120-122; IR语(cm"):1025,1118,1372,1596;质镨(m/z): 463 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 2.52-2.57 (4H, dd), 3.49-3.54 (4H, dd)， 3.65-3.65 (2H， d)， 3.79 (3H, s), 6.57-8.19 (13H, m)。
实施例-98: 1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基曱基)-1 1-
舊
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR语(cm"): 1595,1371,1246,1174;质镨(m/z): 475 (M+H)+。
实施例-99: l-(2-溴苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌。秦-l-基曱基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1595: 1373,1232,1178;质谱(m/z): 511, 513 (M+H)+; ^陽NMR(S ppm): 2,53-2.55 (4H, dd), 3.55-3.60 (4H， dd)， 6.59-8.20 (12H， m)。
实施例-100: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR镨(cm"): 1590 1361,1234,1175;质谱(m/z): 541 (M+H)+, 543 (M+H)+。
实施例-101: 5-溴-l-(4-氟苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱基)-lH-
吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C):134-136; IR i普(cm"): 1593， 1378， 1240, 1179;质谱(m/z): 529， 531 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.53-2.55 (4H， dd), 3.50-3.53 (4H， dd)， 3.55 (2H, s)， 3。60 (3H, s), 6.59-8.20 (12H， m)。
实施例-102: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基甲 基)-H-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 134-136; IR谱(cm'1》1595,1371,1262， 1164;质谱(m/z): 541,543 (M+H)+; !H-画R(S ppm): 2.50-2.55 (4H, dd), 3.50-3.55 (4H, dd)， 3.60 (2H, s), 3.80 (3H， s), 6.58-8.19(12H, m)。
实施例-103: 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(吡啶-2-基)哌溱-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 148-150; IR谱(cm"): 1593,1375， 1250, 1169;质谱(m/z): 553, 355 (M+H)+; iH-NMR(S ppm): 1.18-1.22 (6H， s)， 2.51-2.56 (4H， dd)， 2.91-2.94 (1H, h)， 3.50-3.55 (4H, dd)， 3.56-3.61 (2H, d)， 6.59-8.20 (12H, m)。
实施例-104: l-(4-氟苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-l-基曱 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。IR谱(cm"): 1592,1373, 1270,1177;质谱(m/z): 481 (M+H)+; ^誦NMR(5 ppm): 2.51-2.56 (4H, dd), 3.49-3.54 (4H, dd), 3.61 (2H, s)， 3.81 (3H, s)， 6.58-8.20 (12H, m)。
实施例-105: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(吡啶-2-基)哌"秦-l-基曱 基)-lH-P引咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C): 140-143; IR语(cm"): 1595,1364,1263,1166;质语(m/z): 493 (M+H)+; 'H-NMR(S ppm): 2.53-2.56 (4H， dd), 3.49-3.54 (4H, dd), 3.615-3,169 (2H, d) 3.791 (3H, s)， 3.815 (3H， s)， 6.582-8.189 (12H, m)。实施例-106: l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基哌。秦-l-基曱
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。熔点范围(。C)。 108-110; IR谱(cm"): 1594,1374,1232, 1137;质镨(m/z): 505 (M+H)+; 'H-醒R(S ppm): 1. 17-1,20 (6H， s), 2.52-2.57 (4H， dd)， 2.85-2.89 (1H， h), 3.49-3.54-(4H, dd), 3.62 (2H, s)， 3.81 (3H， s)， 6.58-8.20 (12H， m)。
实施例-107: l-(4-异丙基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(千基)哌"秦-l-基甲 基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR语(cm"): 1596,1372, 1275,1174;质i普(m/z): 518(M+H)+; 'H國NMR(S ppm): 1.15-1,25 (6H， s, J = 20.7 Hz)， 2.38-2.58 (8H, bs)， 2.85-2.89 (1H， h)， 3,51 (2H, s), 3.57 (2H， s), 3.81 (3H， s), 6.80-7.80 (13H， m)。
实施例-108: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-5-曱氧基-3-(4-(千基)哌。秦-l-基曱
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述4汙生物。IR语(cm"): 1585,1371,1227,1166;质i普(m/z): 506 (M+H)+; iH國NMR(S卯m): 2.45-2.88 (8H, bs)， 3.50 (2H， s)， 3.56 (2H， s), 3.76 (3H, s), 3,81 (3H， s)， 6.8-7.86 (13H, m)。
实施例-109: l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4-(千基)哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 488 (M+H)+; ^-NMR(S ppm): 1.15-1.19 (6H， s, J = 6.8 Hz), 2.46 (8H, bs), 2.87 (1H, s), 3.49 (2H, s)， 3.61 (2H, s), 7.18-7.99 (14H, m)。
实施例-110: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(千基)哌。秦-l-基曱基)-lH-吲咮 利用实施例1所述基本相同的方法制备上述^f汙生物。IR i普(cm"): 1164,1260, 1361,1592;质谱(m/z): 476 (M+H)+; !H-NMR(S ppm): 2.46 (8H,bs)， 3.49 (2H, s)， 3.61 (2H， s)， 3.78 (3H， s)， 6.83-7.97 (14H, m)。
实施例-lll: 1-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-(节基)哌。秦-1-基甲基)-111-
吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1176: 1224,1366,1586;质谱(m/z): 555, 557 (M+H)+; ^國NMR(S ppm): 2,49 (8H, bs), 3.65 (2H, s), 3.66 (2H， s), 3.81 (3H, s)， 6.96-8.20 (13H, m)。
实施例-112: 1 -(苯磺酰基)-3-(4-(节基)哌溱-1 -基甲基)-1H-吲哚
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述书f生物。IR谱(cm"): 1174,1226,1370,1584;质谱(m/z): 356 (M+H)+。
实施例-113: l-[[l-(4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1170,1228,1372,1586;质谱(m/z): 400 (M+H)+。
实施例-114: (R，S) l-(l-苯磺酰基,引咮-3-基)-l-(4-甲基哌"秦-l-基)乙烷
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR镨(cm"): 2966: 2931,1446,1370, 1167;质镨(m/z): 384 (M+H)+;丄H-NMR(S ppm): 1.42 (3H， s), 2.24 (3H， s)， 2.39-2.46 (8H, bs), 3.78-3.81 (1H, q), 7.20-7.98 (10H, m)。
实施例-115: (R,S) l-[l-(4-曱基苯磺酰基)吲哚-3-基]-l-(4-曱基哌"秦-l-基) 乙坑
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1170,1368, 1442,2931,2966;质谱(m/z): 399 (M+H)+。
实施例-116: (R,S) 1-[1-(4-曱氧基苯磺酰基)"引哚-3-基]-1-(4-曱基哌溱-1-基)乙烷
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1150,1172,1372,2935,2965;质镨(m/z): 414 (M+H)+。
84实施例-117: (R，S) 1-[1-(4-异丙基苯磺酰基)吲哚-3-基]-1-(4-曱基哌嗪-1-基)-乙烷
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 2967,2934,1445， 1362, 1178;质谱(m/z): 426 (M+H)+。
实施例-118: 1-(4-氟苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱酸N-(N，N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与 4-氟苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z): 404(M+H)+。
实施例-119: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱酸N-(N,N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与 4-曱氧基苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z): 416(M+H)+。
实施例-120: l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-曱酸N-(N,N-二曱基氨基乙 基)-N-曱酰胺
利用实施例16所述基本相同的方法，将方法描述186中的化合物与 4-异丙基苯磺酰氯反应制备上述衍生物。质谱(m/z): 428 (M+H)+。
实施例-121: (R,S) a-[l-(苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-a-(4-曱基哌"秦-l-基)乙
腈
在三颈圓底烧瓶中将亚碌L酸氬钠(0.26g, 0.055摩尔)溶解在20mL水 中。将l-苯磺酰基吲哚-3-曱醛(Dl,lg， 0.0035摩尔)加入到上述溶液中并 搅拌1小时。在室温下加入N-曱基哌溱和氰化钠并随后充分搅拌所述反 应混合物12小时。完成所述反应(TLC)后，过滤分离所述产物。利用乙 酸乙酯(2x25mL)来萃取所述残余物。用水、随后用盐水洗涤所述合并的 有机萃取物，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下蒸发所述的有机层。通 过快速层析(硅胶，EtOAc/己烷，1/1)进一步纯化所得的残余物得到固体物质，其通过IR、 NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。质谱(m/z): 395 (M+H )+。
实施例-122: (R，S) 0!-(l-(4-异丙基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-QK4-曱基哌嗪 -l-基)-乙腈
利用实施例121所述基本相同的方法制备上述衍生物。质谱(m/z): 437 (M+H )+。
实施例-123: (R，S) a-[l-(4-曱氧基苯磺酰基)-lH-吲哚-3-基]-Q!-(4-曱基哌嗪 誦l-基)乙腈
利用实施例121所述基本相同的方法制备上述书f生物。iH-NMR(S ppm): 2.27 (3H， s)， 2.44 (4H， bs)， 2.62 (4H， bs)， 3.81 (3H， s)， 4.96 (1H, s)， 6.88-8.01 (9H,m);质谱(m/z): 425 (M+H)+。
实施例-124: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-5-硝基-lH-
口引咮
利用实施例1所述基本相同的方法制备上述衍生物。IR谱(cm"): 1116: 1170,1374,1450质镨(m/z): 445 (M+H)+。
实施例-125: 1 -(苯磺酰基)-3 -(4-(千氧基羰基)-哌嗪-1 -基曱基)-1H-吲哚
根据实施例16给出的方法,用苯磺酰氯处理方法描述183中的化合 物。之后根据本领域公知的方法除去所述保护基团。质i普(m/z): 490 (M+H)+。
实施例-126: l-(苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚
根据本领域公知的方法除去实施例125中的保护基团。质谱(m/z): 356 (M+H )+。
实施例-127: l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚
5。C下、20-30分钟内，将溶于二氯曱烷(25mL)中的l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚(0.01摩尔)溶液緩慢加入充分搅拌的冷却的旅。秦 (0.021摩尔)溶液中。进一步搅拌所述反应混合物30分钟，随后逐步升温 至20 5。C。完成所述反应(3-4小时，TLC)后，用二氯曱烷进一步稀释所述 反应混合物，并用水和盐水重复洗涤。在硫酸钠上干燥所述二氯曱烷萃 取物，并在减压下除去挥发性物质得到粗中间体。通过快速层析(硅胶, EtOAc/MeOH然后MeOH/三乙胺)纯化所得的残余物得到所述化合物，其 通过IR、 NMR和质谱分析鉴定为题述化合物。还可根据实施例40给出 的方法，并随后根据实施例53给出的方法进行还原来制备上述实施例。 质语(m/z): 386 (M+H)+。
实施例-128: l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮
利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-
氯曱基-lH-吲咮与哌。秦反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 398 (M+H)+。
实施例-129: l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-P引咮 利用实施例127所述基本相同的方法，将l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-lH-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。 质谱(m/z): 464 (M+H) +, 466 (M+3 )+;
实施例-130: 5-溴-l-(苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-l-基甲基)-lH-吲哚
利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(苯磺酰基)-3-氯曱
基-lH-"引咮与哌唤反应获得上述衍生物。 质谱(m/z): 434 (M+H)+, 436 (M+3)+;
实施例-131: 5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚 利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1 H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 464 (M+H)+, 466 (M+3)+;
87实施例-132: 5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-3-(4H-哌溱-l-基曱基)-1H-吲咮 利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。 质谱(m/z): 576 (M+H)+, 578 (M+3)+;
实施例-133: 5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-3-(4H-哌。秦-l-基曱基)-lH-巧l哚
利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺 酰基)-3-氯曱基-lH-吲哚与哌嗪反应获得上述衍生物。 质镨(m/z): 542 (M+H)+， 543 (M+3)+。
实施例-134: l-[[l-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷
利用实施例127所述基本相同的方法，将1-(4-异丙基苯磺酰基)-3-
氯曱基-1 H-吲哚与高哌溱反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 412(M+H)+。
实施例-135: l-[[l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用实施例127所述基本相同的方法，将l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。 质语(m/z): 478 (M+H)+， 480 (M+3)+。
实施例-136: l-[[l-(4-曱基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷
利用实施例127所述基本相同的方法，将l-(4-甲基苯磺酰基)-3-氯曱
基-lH-吲哚与高哌溱反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 484(M+H)+。
实施例-137: l-[[5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(4-曱氧基苯磺酰
基)-3-氯曱基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 478 (M+H)+， 480 (M+3)+。实施例-138: l-[[5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l,4]二氮烷 利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(4-异丙基苯磺酰
基)-3-氯甲基-1H-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 490 (M+H)+， 492 (M+3)+。
实施例-139: l-[[5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二
氮烷
利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-l-(2-溴-4-曱氧基苯磺 酰基)-3-氯甲基-lH-吲哚与高哌嗪反应获得上述衍生物。 质镨(m/z): 556 (M+H)+, 558 (M+3)+。
实施例-140: l-[[5-溴-l-(4-曱基苯磺酰基)-吲哚-3-基]曱基][l，4]二氮烷 利用实施例127所述基本相同的方法，将5-溴-1-(4-曱基苯磺酰基)-3-
氯甲基-1H-吲哚与高哌溱反应获得上述衍生物。 质i普(m/z): 462 (M+H)+, 463 (M+3)+。
权利要求
1. 制备通式(I)化合物的方法，通式(I)其中A可以是-CH2-，以及R11和R12指碳上的取代基；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14及R15可以相同或不同，并各自独立地代表氢、卤素、氧、硫、全卤代烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酰基、脒基、胍基、取代或未取代的基团，该取代或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、羟烷基、氨烷基、单烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍基、二烷基胍基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物；R13、R16和R17可以相同或不同，并各自独立地代表氢、取代的或未取代的基团，该取代的或未取代的基团选自直链或支链的(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烯基、二环烷基、二环烯基、芳基、芳烷基、杂环基烷基；任意地，R13与R16或R17其中之一以及所述两个氮原子可形成6或7元杂环，其可进一步被R14和R15取代，并可具有一个、两个或三个双键；“n”为1-4的整数，其中由“n”表示的碳链可以是直链或支链的；所述方法包括通过使用有机溶剂和碱，将以下通式(IV)化合物与通式(V)化合物反应，获得通式(I)化合物其中所有符号均如前述所定义，X为卤素，优选氯、溴或碘。
2. 如权利要求1所述的方法，其中在所述反应中，所述溶剂选自二 曱基亚砜、二曱基曱酰胺、乙腈和四氢呋喃。
3. 如权利要求1所述的方法，其中在所述反应中，所述碱选自氢化 钠、氢氧化钠、曱醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、碳酸钾和三乙胺。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述反应的持续时间可以为2小 时-6小时。
全文摘要
本发明涉及新的N-芳基磺酰基-3-取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其几何异构体、其N-氧化物、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明特别涉及通式(I)的新的N-芳基磺酰基-3-取代吲哚化合物、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶形物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂化物以及含有其的药物可接受组合物。本发明还涉及制备通式(I)化合物的制备方法、含有该化合物的药物可接受组合物，以及该化合物和组合物在医药中的用途。本发明还涉及参与上述过程的新中间体和其制备方法。
文档编号C07D401/12GK101544592SQ200910134498
公开日2009年9月30日 申请日期2003年6月5日 优先权日2002年11月28日
发明者弗尔卡斯·什里克瑞什那·希尔萨斯, 拉玛·萨斯特里·甘朴汉帕蒂, 文卡塔·萨蒂亚·尼罗齐·罗摩克里希纳, 文卡塔·萨蒂亚·维拉哈德劳·瓦德莱姆蒂·拉奥, 文卡特斯瓦卢·贾斯提 申请人:苏文生命科学有限公司