专利名称：一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型及其制备方法、应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及l-环丙基_7-[(S， S)_2，8- 二氮杂双环[4.3.0]壬
烷-8-基]-6-氟_8- 二氟甲氧基-1 ， 4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，及其制备方法，以及应用其作为活性化合物的药物组合物。 l-环丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1， 4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，其具有广谱作用于人类和动物的化学治疗，该活性化合物除对屎肠球菌、雷极普鲁菲登杆菌、奇异变形杆菌外，对葡萄球菌、链球菌、粪肠球菌、多数肠杆菌科细菌、不动杆菌、假单胞菌、嗜血杆菌，以及耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA、MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌、耐红霉素化脓链球菌等具有高度的抗菌活性。 l-环丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，其溶解性比较差，不太适合制备稳定的药物制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种在湿度高的贮存条件下有较高稳定性的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，以适合制备稳定的药物制剂。 为此，本发明采用如下的技术方案一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其化学名称为l-环丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮杂双环[4. 3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1 ， 4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，其结构式如下
以2 e衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8. 0±0. 2 ° ，9. 6±0. 2 ° ，
12. 4±0. 2°处显示出特征衍射峰，它们表示最强的特征衍射峰。 上述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，以29衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.0±0.2° ，9.6±0.2° ，12.4±0.2° ，14.4±0.2° ，17.2±0.2° ，19.3±0.2° ，22.4±0. 2° ，26.0±0. 2° ，31.3±0. 2°处显示出特征衍射峰，它们表示最强和次强的特征衍射峰。 上述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其红外吸收光谱在3372、1716、1625、1452cm—1处显示出特征吸收峰，它们表示最强的特征吸收峰。 上述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其红外吸收光谱在3372、2956、2709背景技术：
32609、2543、 1716、 1625、 1452cm—1处显示出特征吸收峰，它们表示最强和次强的特征吸收峰。
上述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其差热分析曲线中，在145t:和209t:处有特征峰。 含水量测定证实了化学计量的一水合物的存在。用几个一水合物样品进行热重量分析测得的TG分析表明，当温度达到16(TC时，样品的质量损失相当一分子结晶水。DSC分析显示，样品在145t:左右有一个吸热峰，这对应于样品脱结晶水的温度与热重量分析法测
量结果一致。 本发明的另一目的在于提供上述新晶型的制备方法，其步骤如下l-环丙基-7-[(S， S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-l，4-二氢_4-氧代-3-喹啉羧酸在含水介质中，在10-8(TC的温度下与盐酸成盐，所得的晶体分离并干燥到恒定重量，以便除去被吸咐的水。 只要水的量和盐酸的量足以形成化学计量的盐酸盐一水合物，并且足以使所用的原料与水和盐酸彻底混合，可以采用任意量的水，这是因为在原料成盐过程中发生的结晶水的吸收导致一水合物生成，并且不会得到进一步的水合物，合适的水量应限制在既能发生完全混合，又只有低的溶解度损失。 分离出来的化合物晶体可以在室温下或者较高温度(小于70°C )下、常压或者减压下进行干燥，为了避免生成无水型体，干燥过程中的湿度应当不低于30%相对湿度，干燥温度不高于7(TC，最好在室温下真空干燥。 本发明的化合物分离可以在0 6(TC进行，优选在5 l(TC进行。含水的介质可以是(Q C》链烷醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等，也可以是与水相溶的溶剂，如丙酮、四氢呋喃、乙腈等或者与水相溶的混合溶剂。 本发明又涉及含有本发明化合物的液体和固体药物制剂，例如片剂，包衣片剂，薄膜衣片剂，肠溶衣片剂，缓释片剂，胶囊剂，硬胶囊剂，缓释胶囊剂，口服液，合剂，口含剂，颗粒剂，冲剂，丸剂，散剂，膏剂，丹剂，混悬剂，溶液剂，注射液，粉针剂，冻干针剂，栓剂，软膏剂，硬膏剂，霜剂，喷雾剂，气雾剂，滴剂，贴剂等，优选片剂和注射剂。 药物制剂可以包含本发明的化合物本身，或者包含其与几种其他活性化合物的混合物，或者与药物中常用的助剂和添加剂如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动
性调节齐U、增塑齐U、润湿齐U、分散齐U、乳化齐iJ、溶齐iJ、调味剂等一起加工，制得药物制剂。 本发明具有以下有益效果新晶型有较高的稳定性，特别是在湿度高的条件下贮存期间；适合于制备各种形式的药物，特别适合于制备片剂和注射剂。
下面结合说明书附图和具体实施方式
对本发明作进一步的说明。
图1为本发明化合物的红外图谱。 图2为本发明化合物的X-射线粉末衍射图谱。 图3为本发明化合物的TG图谱。 图4为本发明化合物的DSC图谱。
具体实施方式
实施例1 将l克l-环丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于20毫升水异丙醇(1 : 1)，加入盐酸0.2毫升，在8(TC加热该溶液，直至溶解完全，冷却后析出的晶体过滤，干燥得产品。
实施例2 将0. 5克1-环丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于IO毫升水甲醇(1 : 9)，加入盐酸0. 1毫升，在6(TC加热该溶液，直至溶解完全，冷却后析出的晶体过滤，干燥得产品。
实施例3 将0. 5克1-环丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-l，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于20毫升水丙酮(1 : 9)，加入盐酸0. 1
毫升，在35t:搅拌该溶液，直至溶解完全，溶剂挥发后析出的晶体过滤，干燥得产品。 实施例4 将0. 5克1-环丙基-7- [ (S， S) -2 ， 8_ 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷_8_基]_6_氟_8_ 二氟甲氧基-1 ， 4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于50毫升水，加入盐酸0. 1毫升，在l(TC搅拌该溶液，直至溶解完全，溶剂挥发后析出的晶体过滤，干燥得产品。 影响因素试验结果表明本化合物在光照条件下放置IO天，外观颜色由类白色变为微黄色，比旋度、水分、有关物质、光学异构体及含量无明显变化；在高温6(TC，高湿92. 5% RH条件下放置10天，无明显变化。实施例5(包衣片制备)片芯处方实施例1化合物 26g微晶纤维素80g淀粉58g羟丙纤维素20g10X聚维酮K30适量羧甲淀粉钠12g硬脂酸镁4g包衣液处方欧巴代胃溶型包衣粉16g水64g制备称取处实施例1化合物226g、微晶纤维素80g、淀粉58g、羟丙纤维素20g混合均匀后置于流化床制粒机中，调节风机频率至32HZ、进风温度至9(TC将物料预热至70°C，开启喷雾，雾化压力调至O. 3Mpa，蠕动泵频率调至IOHZ，加入10%聚维酮K30水溶液适量制粒，制粒过程中物料温度控制在45t: 55t:，制粒完成后停止喷雾，继续加热至物料温度至75t:，停机出料，整粒即得干颗粒。称取羧甲淀粉钠12g、硬脂酸镁4g加入上述干颗粒中混合均匀，控制片重在400mg/片进行压片，即得素片。将所制素片投入薄膜包衣机中，加入欧巴代包衣液80g进行包衣即得实施例1化合物的包衣片。
实施例6 (注射液制备)
处方 实施例1化合物 226g
葡萄糖 5kg
注射用水加至 10万毫升 制备 称取实施例1化合物226g、葡萄糖5Kg投入配料缸中，加入注射用水至8万毫升，用盐酸/氢氧化钠调节溶液PH值至4. 0 6. 0，加注射用水至10万毫升，称取针用活性炭50g搅拌吸附30分钟后用砂滤棒脱碳，滤液用钛棒精滤至澄明度合格后灌装成100毫升/瓶，115t:水浴灭菌30分钟后即得实施例1化合物静脉注射液。
权利要求
一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其化学名称为1-环丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°，9.6±0.2°，12.4±0.2°处显示出特征衍射峰。
2. 根据权利要求l所述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其特征在于以2e衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8. 0±0. 2° ，9. 6±0. 2° ，12. 4±0. 2° ，14. 4±0. 2° ， 17.2±0.2° ，19.3±0.2° ，22.4±0.2° ，26.0±0.2° ，31.3±0.2°处显示出特征衍射 峰。
3. 根据权利要求2所述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其特征在于其红外吸收光 谱在3372、 1716、 1625、 1452cm—1处显示出特征吸收峰。
4. 根据权利要求3所述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其特征在于其红外吸收光 谱在3372、2956、2709、2609、2543、1716、1625、1452cm—1处显示出特征吸收峰。
5. 根据权利要求4所述的喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，其特征在于其差热分析曲 线中，在145t:和209t:处有特征峰。
6. 权利要求l-5任一项所述喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型的制备方法，包括下列步骤1-环丙基-7- [ (S， S) -2， 8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷-8-基]_6_氟-8- 二氟甲氧基_1 ， 4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸在含水介质中，在10-8(TC的温度下与盐酸成盐，所得的晶体 分离并干燥到恒定重量。
7. 权利要求l-5任一项所述喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型的药物组合物，该药物组合物含有喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型和药物上可接受的载体，药物组合物以适合药用 的制剂形式存在。
8. 根据权 要求7所述的药物组合物，所述的制剂选用片剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型及其制备方法，以及应用其作为活性化合物的药物组合物。现有喹啉羧酸的溶解性比较差，不太适合制备稳定的药物制剂。本发明提供了一种喹啉羧酸盐酸盐一水合物新晶型，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°，9.6±0.2°，12.4±0.2°处显示出特征衍射峰。本发明的新晶型有较高的稳定性，特别是在湿度高的条件下贮存期间；适合于制备各种形式的药物，特别适合于制备片剂和注射剂。
文档编号C07D471/04GK101787022SQ20091015346
公开日2010年7月28日 申请日期2009年10月9日 优先权日2009年10月9日
发明者吴国锋, 张永江, 李斌 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂