专利名称：(r)-2-乙酰胺基-n-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法
技术领域：
本发明涉及到不用相转移催化剂和其他金属催化剂的条件下合成(R)-2-乙酰胺 基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法。
背景资料
(R) -2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)Lacosamide)是德国 Schwarz Biosciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。日前，2008年9月欧盟 批准UCB公司的拉科酰胺片(lacosamide)上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性 癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月表示美国FDA已批准拉科酰胺上市作为 一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。Vimpat获准上市的有2种剂型薄 膜片(50、100、150和200mg/片)、注射液(10mg/mL，20ml/支)，当患者不宜口服时 可采用推注给药。
US6048899的方法2是先形成苄酰胺，然后通过金属催化剂上醚甲基；此工艺 的确点就是杂质较多，使用价格较贵的氧化银做催化剂，申请号为200580024175.5的 工艺为利用相转移催化剂，先合成醚甲基，然后通过DCC缩合剂形成苄酰胺；这个工艺 反应收率较高，反应时间也比较短，但在反应过程中如果PH值低于8就很容易导致羧基酯化。发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、适合工业化生产的(R)-2-乙酰胺基-N-苄 基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制备方法。
本发明以D-丝氨酸为原料，经过上保护基R(Boc-，Fmoc-, Cbz-,优选 Boc-),得到Boc-D-丝氨酸，经缩合DCC缩合剂等，优选DCC后得化合物1，化合物1 以二氯甲烷为溶剂在2倍左右的苄胺条件，加入氢氧化钠溶液形成苄酰胺得到化合物2， 化合物2不需处理，控制温度在-5°，滴加硫酸二甲酯，形成甲醚；用对甲苯磺酸脱掉 Boc,加入乙酸酐形成N-乙酰化，(R) -2-氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺转变成拉科酰胺。合成路线如下
权利要求
1. (R) -2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)的制备方法包括使用 下面的中间体为合成拉科酰胺的起始原料或合成过程中中间体
2.根据权利要求书1的方法，其中使用的甲基化试剂包括硫酸二甲酯、磷酸三甲 酯或碘甲烷。
3.根据权利要求书1的方法，制备内酯其中使用的溶剂包括醋酸乙酯、二氯甲 烷、四氢呋喃、三氯甲烷、四氯化碳、DMSO、DMF0
4.根据权利要求书1的方法，化合物3，是通过R-D-丝氨酸经DCC、HOBT,BOP reagent、CDI等缩合剂脱水而得。
5.根据权利要求书1的方法，化合物4，中碱的种类为氢氧化钠、氢氧化钾，其浓度 为 10% -50%。
全文摘要
本发明涉及一种(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)新的制备方法，该方法操作简单，适合工业化大生产。该方法利用Boc-丝氨酸先形成内酯，在不需要加入任何催化剂的情况下直接上O-甲基，且反应比较单一，条件温和，易于控制，具有良好的市场前景。
文档编号C07C237/22GK102020585SQ20091016764
公开日2011年4月20日 申请日期2009年9月15日 优先权日2009年9月15日
发明者罗前东 申请人:成都普康生物科技有限公司