一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法

文档序号:3539607阅读:386来源:国知局
专利名称:一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及到一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法。
背景技术
阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素,抗菌谱广,对多种微生物(比如嗜血杆菌、链 球菌、支原体、金黄色葡萄球菌、鸟型结核杆菌等)都有抗菌效果。文献报道的阿奇霉素的 制备方法通常是以红霉素A为原料经半合成得到,主要包括以下步骤红霉素A与盐酸羟胺 反应转化为红霉素A9-肟;红霉素A9-肟经贝克曼重排转化为红霉素A6,9-亚胺醚;红霉素 A6, 9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂_9a_顺式红霉素A,再进一步经甲基化、水解得到阿 奇霉素。 W094/26758报道了红霉素A9-肟的制备方法,通过红霉素A在甲醇中与盐酸羟胺 作用生成红霉素A9-肟,该反应收率可以达到95 % 。但原料红霉素A不稳定,储存和运输都 不方便。W02007029266以硫氢酸红霉素A为原料进行合成,但在反应前需先进行游离得到 红霉素A,再进行肟化反应,操作繁琐。CN101077882也以硫氰酸红霉素A为原料,但其使用 氨水作为中和盐酸羟胺的碱,导致收率偏低。 红霉素A9-月亏的Beckmann重排反应可在催化剂对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯的作用 下进行,得到红霉素A6, 9-亚胺醚。W000/27856报道了红霉素A9-肟在对甲苯磺酰氯催化 下的Beckma皿重排,反应在二氯甲烷和水的混合物中进行,收率92% 。该方法通常得到两 个异构体,此两个异构体在还原后都能得到同一产物。但其中一个异构体可以经硼氢化钾 还原,而另一个异构体不能经硼氢化钾还原,因而在下一步还原反应中只能采用加氢还原, 导致成本增加。 红霉素A6, 9-亚胺醚还原为二氢高红霉素,即9-脱氧_9a-氮杂_9a_顺式红霉素 A主要有两种方法通过在甲醇中用硼氢化钠还原;或者用贵金属催化剂在酸性条件下进 行催化氢化。文献(J. Chme. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1881)和US4328334报道了在甲醇 中用硼氢化钠还原红霉素A6,9-亚胺醚。该方法硼氢化钠的用量大,通常是红霉素A的摩 尔当量的六倍以上,而且收率不超过70%。 文献Tetrahedron lett. 1994, 35, 3025和W0199426758报道了用钼/碳,铑/碳 为催化剂在3到10个大气压下以乙酸-水,乙酸-甲醇或者甲醇为溶剂还原将红霉素A6, 9-亚胺醚还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A的过程。W02007029266A2特别报道 了在较低温度较低压力下通过50%的铂/碳为催化剂4小时反应,将红霉素A6,9-亚胺醚 还原为9-脱氧-9a-氮杂-9a-顺式红霉素A的过程,其收率很高为90%,但其用到贵金属 成本很高。 二氢高红霉素(9-脱氧_9a-氮杂_9a_顺式红霉素A)还原甲基化得到阿奇霉素。 这个过程在US4517359和J. Chem. Res. 1998,32中都有报道。这些报道包括用甲醛和乙酸, 甲醛和甲酸在四氯化碳或氯仿中进行最基本的Escheweiler-Clarke反应。
上述方法存在收率不高、还原要用贵金属做催化剂,或者还原剂硼氢化钠用量太
5多导致成本过高,从而使阿奇霉素价格昂贵,普通患者难以承受。因此,亟待开发一种还原 反应使用常规催化剂、产率较高的阿奇霉素的制备方法。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术制备阿奇霉素存在收率不高、还原要用贵 金属做催化剂,或者还原剂硼氢化钠用量太多导致成本过高,从而使阿奇霉素价格昂贵的 缺陷,提供了一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法。该方法的还原剂用量适中 且收率高,显著降低制备阿奇霉素的成本。 本发明的阿奇霉素的制备方法,其包括如下步骤在酸性水溶液中,硼氢化钾的作 用下,将如式II所示的红霉素A6, 9-亚胺醚进行还原反应,之后进行甲基化反应,再在水与
卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应,即制得如式I所示的阿奇霉素。
, H;C、
恥、、
II , I 其中,所述的还原反应的方法和条件特别优选如下所述的酸性水溶液的pH值较 佳的为1 6 ;所述的酸性水溶液使用的酸为本领域常规使用的无机酸和/或有机酸,所述 的无机酸较佳的为硫酸和/或盐酸,所述的有机酸较佳的为甲磺酸和/或对甲苯磺酸;所述 的硼氢化钾的用量较佳的为红霉素A6,9-亚胺醚质量的5% 20% ;所述的酸性水溶液溶 剂的用量以反应物质量与溶剂体积的比值计,较佳的为1 : 2 1 : IO;所述的还原反应 的温度较佳的为1°C 2(TC,更佳的为l(TC ;所述的还原反应的时间较佳的以检测反应完 全为止,一般为4 10小时,更佳的为6小时。所述的还原反应,发明人经过大量实验改善 反应条件,最终通过在酸性水溶液进行反应,并与还原剂硼氢化钾的配合使用使得本步骤 涉及的还原剂用量显著减少,同时产率得到较大提高。 其中,所述的甲基化反应的方法和条件为本领域常规的方法和条件,本发明特别 优选下述方法和条件所述的甲基化反应的方法为通过甲酸甲醛法进行甲基化反应。其 中,所述的甲基化反应的溶剂较佳的为卤代烷烃,所述的卤代烷烃较佳的为三氯甲烷、二氯 甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;所述的甲基化反应的溶剂的用量较佳的为主原料 质量的6倍左右;所述的甲基化反应中的甲酸与甲醛用量摩尔比较佳的为1 : 1 1 : 3;
所述的甲基化反应中的甲酸与加入红霉素A6,9-亚胺醚的用量摩尔比较佳的为1 : l 3 : 1 ;所述的甲基化反应的温度较佳的为40°C 70°C ,更佳的为45 65°C ;所述的甲基 化反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为12 30小时,更佳的为16 18小时。
其中,所述的水解反应本发明特别优选下述方法和条件所述的水解反应的溶剂
6为卤代烷烃和水的混合物,所述的卤代烷烃较佳的为三氯甲烷、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷
中的一种或多种,所述的卤代烷烃与水的体积比较佳的为i : i i : 5;所述的水解反
应的溶剂的用量较佳的为主原料质量的5 10倍;所述的水解反应的pH值范围较佳的为
1 3 ;所述的水解反应调节使用的酸为本领域常规使用的无机酸,较佳的为硫酸和/或盐
酸;所述的水解反应的温度较佳的为0°C 3(TC,更佳的为5 25t:;所述的水解反应的时
间较佳的以检测反应完全为止,一般为0. 5 3小时,更佳的为1 2小时。 其中,所述的本发明的阿奇霉素的制备方法,经发明人的大量实验研究改进反应
条件,使从还原、甲基化至水解反应,每步反应之后只进行简单常规处理,并未将产品提取
分离就直接进入下一步操作反应,大大简化了操作的繁琐程度,节省了劳动资源。 其中,所述的水解反应之后较佳的还进行本领域常规的结晶方法获得阿奇霉素的
结晶水合物产品,较佳的为在低级醇和水的混合液中结晶获得阿奇霉素二水合物;所述的
低级醇较佳的为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种;所述的低级醇与水的用量体积
比较佳的为l : 1 5 : 1。其中,所述的还原反应、甲基化反应以及水解反应分别完成后,
一般可通过本领域常规后处理方式处理。 其中,本发明的红霉素A6,9醚经还原反应、甲基化反应和水解反应制得阿奇霉 素,经后处理得到的阿奇霉素二水合物的收率为80%左右。 本发明中,所述的如式II所示的红霉素A6,9-亚胺醚可由下列方法制得在水和
卤代烷烃的混和溶剂中,催化剂以及碱剂作用下,将如式III所示的红霉素A9-肟进行贝克
曼重排反应,即可。
其中,所述的贝克曼重排反应的溶剂为水和卤代烷烃的混和溶剂,所述的卤代烷 烃较佳的为三氯甲烷、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种,所述的卤代烷烃与水的
体积比较佳的为i : i i : 5;所述的催化剂较佳的为本领域常规使用的催化剂,较佳的
为酰氯,更佳的为甲磺酰氯和/或二氯亚砜;所述的催化剂的用量较佳的为红霉素A9-肟 摩尔数的O. 1 0. 5倍;所述的碱剂较佳的为碳酸氢钠,所述的碱剂的用量较佳的为红霉素 A9-肟摩尔数的2 4倍;所述的贝克曼重排反应的溶剂的用量较佳的为反应物摩尔数的 2 5倍;所述的贝克曼重排反应的温度较佳的为0°C 3(TC,更佳的为10 15t:;所述的 贝克曼重排反应的时间较佳的以检测反应完全为止,一般为3 6小时,更佳的为4小时。 所述的贝克曼重排反应,发明人经过大量实验改善反应条件,最终采用在水与卤代烷烃的混和溶剂中,通过与催化剂配合作用,使得本步骤合成的红霉素A6, 9-亚胺醚是单一异构 体,该异构体可以通过硼氢化钾还原进而制得阿奇霉素,避免了现有技术合成的红霉素A6, 9_亚胺醚含有两个异构体而只能采用加氢还原制备阿奇霉素由此造成成本增加的缺陷,同 时本步骤制得产品的产率也得到较大提高。 其中,所述的贝克曼重排反应完成后, 一般可通过本领域常规后处理方式处理。
其中,本发明的红霉素A9-肟经贝克曼重排反应制得红霉素A6, 9醚的收率一般为 92% 94%。 本发明中,所述的如式III所示的红霉素A9-肟可由下列方法制得在胺-醋酸体
系缓冲液存在下,将如式VI所示的硫氰酸红霉素A进行肟化反应,即可。 其中,所述的胺-醋酸体系缓冲液中的胺较佳的为三乙胺、二乙胺和氨水中的一
种或多种;所述的胺与醋酸的摩尔比值较佳的为o. i : 1 5 : i;所述的肟化反应的体系
的PH值在胺-醋酸体系缓冲液调控下,使反应更为充分原料不易分解,较佳的为5 8 ;所 述的肟化反应的肟化试剂较佳的为盐酸羟胺和/或硫酸羟胺;所述的肟化反应时在反应体 系较佳的加入胺中和肟化试剂盐酸羟胺和/或硫酸羟胺,所述的胺较佳的为三乙胺、二乙 胺和氨水中的一种或多种;所述的肟化反应的肟化试剂的用量较佳的为原料硫氰酸红霉素 A用量质量的4 6倍;所述的肟化反应的溶剂较佳的为低级醇类,更佳的为甲醇、乙醇、丙 醇和异丙醇中的一种或多种;所述的肟化反应的溶剂的用量较佳的为反应物质量的1 3 倍;所述的肟化反应的温度较佳的为40°C 7(TC,更佳的为40 6(TC;所述的肟化反应的 时间较佳的以检测反应完全为止,一般为18 24小时,更佳的为18小时。本步骤中,发明 人通过改善反应条件,在胺_醋酸体系缓冲液存在下,硫氰酸红霉素A可在溶液中直接游离 出红霉素A进行肟化反应,操作简便且提高反应产率;同时缓冲溶液使pH值在保持一定的 范围内,使反应原料稳定不易分解,反应更为充分。 其中,所述的肟化反应分别完成后,一般可通过本领域常规后处理方式处理。
其中,本发明的硫氢酸红霉素A经肟化反应得到红霉素A9-肟的收率一般为 95% 98%。 在符合本领域常识的基础上,本发明中上述的各技术特征的优选条件可以任意组 合得到较佳的技术方案用于制备阿奇霉素。 本发明还涉及一种红霉素A6, 9-亚胺醚的制备方法,在水和卤代烷烃的混和溶剂
本发明还涉及一种红霉素A9_肟的制备方法,在胺_醋酸体系缓冲液存在下,将如 式VI所示的硫氰酸红霉素A进行肟化反应,即可;所述的肟化反应的条件如前所述。
除特殊说明外,本发明所用试剂和原料均市售可得。 本发明的积极进步效果在于本发明提供了一种阿奇霉素的制备方法及其中间体 的制备方法,该方法由红霉素A6,9-亚胺醚经还原反应进而制得阿奇霉素,其还原剂用量 适中且收率高,显著降低制备阿奇霉素的成本。该中间体红霉素A6,9-亚胺醚以及红霉素 A9-肟的制备方法优化简便了反应操作,进一步降低成本。
具体实施例方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 实施例1红霉素A9-肟的制备 将盐酸羟胺40g,甲醇120g加入到500ml的反应瓶中,滴加三乙胺40g(约40分 钟)升温至4(TC搅拌三小时,加入三乙胺与醋酸摩尔比为1 : 2的缓冲溶液控制pH值在 5-8,加入硫氰酸红霉素100g(硫氰酸红霉素A含量为80% ),反应5小时,升温回流反应18 小时,降温到20°C,于30分钟内滴水100-200ml,搅拌30分钟过滤得肟盐,水洗。加入二氯甲烷、水,用10X的氢氧化钠水溶液调pH值到9-ll,静置分层。上层水层用二氯甲烷再萃 一次,合并二氯甲烷层。加入水,蒸去二氯甲烷,冰浴降温,过滤水洗,烘干得到78g产品,产 率为94% ,经检测HPLC纯度含量为92 % ,水分小于2 % 。
实施例2红霉素A9-肟的制备 将盐酸羟胺40g,,甲醇120g加入到500ml的反应瓶中,滴加二乙胺40g(约40分 钟)升温至4(TC搅拌三小时,加入二乙胺与醋酸摩尔比为l : 2的缓冲溶液控制pH值在 5-8,加入硫氢酸红霉素100g(硫氰酸红霉素A含量80X ),反应五小时,升温回流反应18 小时,降温到20°C ,于30分钟内滴水100-200ml,搅拌30分钟过滤得肟盐,水洗。加入二氯 甲烷、水,用10X的氢氧化钠水溶液调pH值到9-ll,静置分层。上层水层用二氯甲烷再萃 一次,合并二氯甲烷层。加入水,蒸去二氯甲烷,冰浴降温,过滤水洗,烘干得到73g产品,产 率为91 % ,经检测HPLC纯度含量为91 % ,水分小于2% 。
实施例3红霉素A6, 9-亚胺醚的制备 将80g红霉素A9-肟,30g碱剂碳酸氢钠加入到1000ml反应瓶中,加入水,二氯甲 烷各100mL,降温25°C以下,滴加甲磺酰氯50g,半小时内滴加完,保温反应,静置分层,用水 萃取有机层2次,合并水层,用10X的氢氧化钠溶液调pH值到11以上搅拌一小时,冰浴降 温,抽滤,水洗得产品,烘干,约74. 4g,产率为93% ,经检测HPLC纯度含量为93% ,水分小于 5%。 实施例4红霉素A6, 9-亚胺醚的制备 将80g红霉素A9-肟,30g碱剂碳酸氢钠加入到1000ml反应瓶中,加入水、二氯甲 烷各100mL,降温25°C以下,加入二氯亚砜50g,保温反应,静置分层,用水萃取有机层2次, 合并水层,用10X的氢氧化钠溶液调pH值到11以上搅拌一小时,冰浴降温,抽滤,水洗得产 品,烘干,约72. lg,产率为92% ,经检测HPLC纯度含量为91 % ,水分小于5% 。
实施例5红霉素A6, 9-亚胺醚的制备 将盐酸羟胺40g,甲醇120g加入到500ml的反应瓶中,滴加三乙胺40g(约40分 钟)升温至4(TC搅拌三小时,加入三乙胺与醋酸的摩尔比为1 : 2的缓冲溶液控制pH值在 5-8,加入硫氢酸红霉素100g(硫氰酸红霉素A含量80X ),反应五小时,升温回流反应18 小时,降温到20°C ,于30分钟内滴水100-200ml,搅拌30分钟过滤得肟盐,水洗。加入二氯 甲烷、水,用10X的氢氧化钠水溶液调pH值到9-ll,静置分层。上层水层用二氯甲烷再萃 取一次,合并二氯甲烷层。加入碱剂碳酸氢钠33. 4g,加入水、二氯甲烷各100ml,降温25°C 以下,滴加甲磺酰氯50g,半小时内滴加完,保温反应,静置分层,用水萃取有机层2次,合并 水层,用10%的氢氧化钠溶液调pH值到11以上,搅拌一小时,冰浴降温,抽滤,水洗得产品, 烘干,约74. 4g,产率为93% ,经检测HPLC纯度含量为92% ,水分小于5% 。
实施例6阿奇霉素二水合物的制备 在三口烧瓶中加入100ml的水,开搅拌,再加入重排物红霉素A6,9-醚20g。慢慢 加入18wt^的盐酸18g调pH值为1-6,搅拌使其溶解,降温至-12到l(TC,滴加硼氢化钾 (2. 5g)水溶液,滴完保温反应12小时。TLC看重排物是否反应完全,若不完全,继续搅拌反 应。反应完,加入二氯甲烷120ml,用碱调pH二9.5,15 25t:搅拌半小时,静止分层。分 取下层二氯甲烷,水层用30m二氯甲烷提取一次,合并二氯甲烷层,加入500g水,冷却至5°C 以下,用酸慢慢调pH = 2. 5,搅拌保温30分钟。用10%的氢氧化钠溶液调pH到9 9. 5,搅拌30分钟,静止分层,水层用二氯甲烷30ml提取一次,合并二氯甲烷层,加入10g无水硫 酸钠干燥待用。 在250ml的三口烧瓶中,加入还原液,开搅拌,慢慢升温至30_35°C ,加入甲醛3. 1。 搅拌保温搅拌5分钟,加入甲酸4. lg。升温至回流,保温反应10小时。反应毕,冷却至室 温,加入水,冷却物料。 控制温度在5°C以下,用稀盐酸慢慢调pH = 2. 0,搅拌保温30分钟,用10%的氢 氧化钠调pH = 9-9. 5,搅拌30分钟。静止分层,分出二氯甲烷层,水层再用50ml的二氯甲 烷萃取一次,合并二氯甲烷层。先常压后减压回收二氯甲烷,加入甲醇60ml,加热至40°C , 搅拌溶解,加入少量活性炭脱色。于3(TC,慢慢滴加一定量的水,加毕,保温搅拌3小时,过 滤,烘干得白色固体13. 0-14. Og,产率为80X,经检测HPLC纯度含量为95%。
实施例7阿奇霉素二水合物的制备 在三口烧瓶中加入100ml的水,开搅拌,再加入重排物20g。慢慢加入18wt^的稀 盐酸18g调pH值为1-6,搅拌使其溶解,降温至-12到10°C ,滴加硼氢化钾(2. 5g)水溶液, 滴完保温反应12小时。TLC看重排物是否反应完全,若不完全,继续搅拌反应。反应完,加 入氯仿120ml,用碱调pH = 9. 5, 15 25。C搅拌半小时,静止分层。分取下层氯仿,水层用 30m氯仿提取一次,合并氯仿层,加入500g水,冷却至5t:以下,用酸慢慢调pH = 2. 5,搅拌 保温30分钟。用10%的氢氧化钠溶液调pH到9 9. 5,搅拌30分钟,静止分层,水层用氯 仿30ml提取一次,合并氯仿层,加入10g无水硫酸钠干燥待用。 在250ml的三口烧瓶中,加入还原液,开搅拌,慢慢升温至30-35 。C ,加入甲醛 3. lg。搅拌保温搅拌5分钟,加入甲酸4. lg。升温至回流,保温反应10小时。反应毕,冷却 至室温,加入水,冷却物料。 控制温度在5°C以下,用稀盐酸慢慢调pH = 2. 0,搅拌保温30分钟,用10%的氢 氧化钠调pH = 9-9. 5,搅拌30分钟。静止分层,分出氯仿层,水层再用50ml的氯仿萃取一 次,合并氯仿层。先常压后减压回收氯仿,加入甲醇60ml,加热至4(TC,搅拌溶解,加入少量 活性炭脱色。于3(TC,慢慢滴加一定量的水,加毕,保温搅拌3小时,过滤,烘干得白色固体 15. 0-16. Og,产率为84% ,经检测HPLC纯度含量为95 % 。
实施例8红霉素A9-肟的制备 将硫酸羟胺320g,乙醇420g加入到500ml的反应瓶中,滴加三乙胺中和(约40 分钟)升温至4(TC搅拌三小时,加入三乙胺/醋酸缓冲溶液(三乙胺与醋酸摩尔比为 0.1 : 1)控制pH值在5,加入硫氰酸红霉素100g(硫氰酸红霉素A含量为80X ),7(TC反 应5小时,升温回流反应18小时,降温到20°C ,于30分钟内滴水100-200ml,搅拌30分钟过 滤得肟盐,水洗。加入二氯甲烷、水,用10X的氢氧化钠水溶液调pH值到9-ll,静置分层。 上层水层用二氯甲烷再萃一次,合并二氯甲烷层。加入水,蒸去二氯甲烷,冰浴降温,过滤水 洗,烘干得到产品。 实施例9红霉素A9-肟的制备 将盐酸羟胺480g,异丙醇1740g加入到500ml的反应瓶中,滴加氨水中和(约40 分钟)升温至4(TC搅拌三小时,加入氨水/醋酸缓冲溶液(氨水与醋酸摩尔比为5 : l)控 制pH值在8,加入硫氰酸红霉素100g(硫氰酸红霉素A含量为80% ) ,4(TC反应5小时,升 温回流反应18小时,降温到20°C,于30分钟内滴水100-200ml,搅拌30分钟过滤得肟盐,
11水洗。加入二氯甲烷、水,用10X的氢氧化钠水溶液调pH值到9-ll,静置分层。上层水层 用二氯甲烷再萃一次,合并二氯甲烷层。加入水,蒸去二氯甲烷,冰浴降温,过滤水洗,烘干 得到产品。 实施例10红霉素A6, 9-亚胺醚的制备 将0. 05mol红霉素A9_肟和0. lmol碳酸氢钠加入到反应瓶中,加入水和三氯甲烷 (体积比为1 : 1)共0. lmol,降温(TC,滴加甲磺酰氯0. 005mol,半小时内滴加完,保温反 应,静置分层,用水萃取有机层2次,合并水层,用10%的氢氧化钠溶液调pH值到11以上搅 拌一小时,冰浴降温,抽滤,水洗得产品。
实施例11红霉素A6, 9-亚胺醚的制备将0. 05mol红霉素A9-后和0. 2mo1碳酸氢钠加入到反应瓶中,加入水和1, 2_二氯 乙烷(体积比为1 : 5)共0. 25mol,降温3(TC,滴加甲磺酰氯0. 025mol,半小时内滴加完, 保温反应,静置分层,用水萃取有机层2次,合并水层,用10X的氢氧化钠溶液调pH值到11 以上搅拌一小时,冰浴降温,抽滤,水洗得产品。
实施例12阿奇霉素的制备 在三口烧瓶中加入40ml的水,开搅拌,再加入红霉素A6,9-醚0. 3mo1。慢慢加入 硫酸调pH值为l,搅拌使其溶解,降温至rc,滴加含红霉素A6,9-亚胺醚质量5%的硼氢 化钾的水溶液,滴完保温反应12小时。TLC看重排物是否反应完全,若不完全,继续搅拌反 应。反应完,加入氯仿120ml,用碱调pH二9.5,15 25t:搅拌半小时,静止分层。分取下 层氯仿,水层用30m氯仿提取一次,合并氯仿层,加入500g水,冷却至5t:以下,用酸慢慢调 pH = 2. 5,搅拌保温30分钟。用10%的氢氧化钠溶液调pH到9 9. 5,搅拌30分钟,静止 分层,水层用氯仿30ml提取一次,合并氯仿层,加入10g无水硫酸钠干燥待用。
在250ml的三口烧瓶中,加入红霉素A6,9_醚的还原氯仿溶液,开搅拌,慢慢升温 至30-35",加入甲醛0. lmol。搅拌保温搅拌5分钟,加入甲酸0. lmol。升温4(TC,保温反 应10小时。反应毕,冷却至室温,加入水,冷却物料。 控制温度在0°C以下,用稀盐酸慢慢调pH = 1. 0,搅拌保温30分钟,用10%的氢 氧化钠调pH = 9-9. 5,搅拌30分钟。静止分层,分出氯仿层,水层再用50ml的氯仿萃取一 次,合并氯仿层。先常压后减压回收氯仿,加入乙醇60ml,加热至4(TC,搅拌溶解,加入少量 活性炭脱色。于3(TC,慢慢滴加60ml的水,加毕,保温搅拌3小时,过滤,烘干得白色固体产 实施例13阿奇霉素的制备 在三口烧瓶中加入200ml的水,开搅拌,再加入红霉素A6, 9_醚0. 3mo1。慢慢加入 甲磺酸调pH值为6,搅拌使其溶解,降温至20°C ,滴加含红霉素A6, 9-亚胺醚质量20%的硼 氢化钾的水溶液,滴完保温反应12小时。TLC看重排物是否反应完全,若不完全,继续搅拌 反应。反应完,加入1,2-二氯乙烷120ml,用碱调pH = 9. 5, 15 25"搅拌半小时,静止分 层。分取下层1,2-二氯乙烷,水层用30ml,2-二氯乙烷提取一次,合并1,2-二氯乙烷层, 加入500g水,冷却至5°C以下,用酸慢慢调pH = 2. 5,搅拌保温30分钟。用10%的氢氧化 钠溶液调pH到9 9. 5,搅拌30分钟,静止分层,水层用1, 2- 二氯乙烷30ml提取一次,合 并1,2-二氯乙烷层,加入10g无水硫酸钠干燥待用。 在250ml的三口烧瓶中,加入红霉素A6, 9_醚的还原1, 2_ 二氯乙烷溶液,开搅拌,
12慢慢升温至30-35°C ,加入甲醛0. lmol 。搅拌保温搅拌5分钟,加入甲酸0. 3mol 。升温70°C , 保温反应10小时。反应毕,冷却至室温,加入水,冷却物料。 控制温度在30°C以下,用稀硫酸慢慢调pH = 3. 0,搅拌保温30分钟,用10%的氢 氧化钠调pH = 9-9. 5,搅拌30分钟。静止分层,分出1,2- 二氯乙烷层,水层再用50ml的 1,2-二氯乙烷萃取一次,合并1,2-二氯乙烷层。先常压后减压回收l,2-二氯乙烷,加入 丙醇60ml,加热至40°C,搅拌溶解,加入少量活性炭脱色。于30°C,慢慢滴加12ml的水,加 毕,保温搅拌3小时,过滤,烘干得白色固体产品。
权利要求
一种阿奇霉素的制备方法,其包括如下步骤在酸性水溶液中,硼氢化钾的作用下,将如式II所示的红霉素A6,9-亚胺醚进行还原反应,之后进行甲基化反应,再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应,即制得如式I所示的阿奇霉素;F2009101989922C0000011.tif
2. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的酸性水溶液的pH值为1 6 ; 所述的酸性水溶液使用的酸为无机酸和/或有机酸;所述的硼氢化钾的用量为红霉素A6, 9-亚胺醚质量的5% 20% ;所述的还原反应的温度为TC 20°C ;所述的还原反应的时 间以检测反应完全为止;所述的甲基化反应的方法为通过甲酸甲醛法进行甲基化反应;所述的甲基化反应的溶 剂为卤代烷烃,所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1, 2_ 二氯乙烷中的一种或多种;所述的甲基化反应中的甲酸与甲醛用量摩尔比为i : i i : 3;所述的甲基化反应中的 甲酸与加入红霉素A6,9-亚胺醚的用量摩尔比为i : 1 3 : i;所述的甲基化反应的温度为40°C 70°C ;所述的甲基化反应的时间以检测反应完全为止;所述的水解反应的溶剂为卤代烷烃和水的混合物,所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;所述的水解反应的pH值范围为1 3 ;所述的水解 反应调节使用的酸为硫酸和/或盐酸;所述的水解反应的温度为0°C 30°C;所述的水解反应的时间以检测反应完全为止。
3. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的水解反应之后还在低级醇和水 的混合液中结晶获得阿奇霉素二水合物;所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一 种或多种;所述的低级醇与水的用量体积比比为1 : 1 5 : 1。
4. 如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的如式II所示的红霉素A6,9-亚 胺醚由下列方法制得在水和卤代烷烃的混和溶剂中,催化剂以及碱剂作用下,将如式III 所示的红霉素A9-肟进行贝克曼重排反应,即可;
5. 如权利要求4所述的制备方法,其特征在于所述的贝克曼重排反应的溶剂为水和卤代烷烃的混和溶剂,所述的卤代烷烃为三氯甲烷、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种,所述的卤代烷烃与水的体积比为1 : 1 1 : 5 ;所述的催化剂为酰氯;所述的催化剂的用量为红霉素A9-肟摩尔数的0. 1 0. 5倍;所述的碱剂为碳酸氢钠;所述的碱剂的用量为红霉素A9-肟摩尔数的2 4倍;所述的贝克曼重排反应的温度为0°C 3(TC;所述的贝克曼重排反应的时间以检测反应完全为止。
6. 如权利要求4所述的制备方法,其特征在于所述的如式III所示的红霉素A9-肟由下列方法制得在胺-醋酸体系缓冲液存在下,将如式VI所示的硫氰酸红霉素A进行肟化反应,即可;
7. 如权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述的胺-醋酸体系缓冲液中的胺为三乙胺、二乙胺和氨水中的一种或多种;所述的胺与醋酸的摩尔比值为o. 1 : 1 5 : l;所述的肟化反应的体系的PH值在胺-醋酸体系缓冲液调控下为5 8 ;所述的肟化反应的肟化试剂为盐酸羟胺和/或硫酸羟胺;所述的肟化反应时在反应体系加入胺中和肟化试剂盐酸羟胺和/或硫酸羟胺;所述的肟化反应的肟化试剂的用量为原料硫氰酸红霉素A用量质量的4 6倍;所述的肟化反应的溶剂为低级醇类;所述的肟化反应的温度为4(TC 7(TC;所述的肟化反应的时间以检测反应完全为止。
8. —种红霉素A6,9-亚胺醚的制备方法,其特征在于在水和卤代烷烃的混和溶剂中,催化剂作用下,将如式III所示的红霉素A9-肟进行贝克曼重排反应,即可;所述的贝克曼重排反应的条件同权利要求4或5所述;<formula>formula see original document page 4</formula>
9. 一种红霉素A9-肟的制备方法,其特征在于在胺-醋酸体系缓冲液存在下,将如式VI所示的硫氰酸红霉素A进行肟化反应,即可;所述的肟化反应的条件同权利要求6或7所述; <formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本发明公开了一种阿奇霉素的制备方法,其包括如下步骤在酸性水溶液中,硼氢化钾的作用下,将如式II所示的红霉素A6,9-亚胺醚进行还原反应,之后进行甲基化反应,再在水与卤代烷烃的混和溶剂中进行水解反应,即制得如式I所示的阿奇霉素;该方法的还原剂用量适中且收率高,显著降低制备阿奇霉素的成本。本发明还涉及一种红霉素A6,9-亚胺醚以及红霉素A9-肟的制备方法。
文档编号C07H17/00GK101712703SQ20091019899
公开日2010年5月26日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者俞晓东, 吴范宏, 杨波, 杨雪艳 申请人:上海华理生物医药有限公司
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