专利名称：一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非索非那定中间体2-0-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的 合成路线及制备方法，属于化学制药领域。
背景技术：
非索非那定，化学名为(士)-4-[1_羟基_4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁 基]-α，α-二甲基苯乙酸，是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性 成分。该药具有良好的抗组胺药活性，属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，与同类产品阿 司咪唑，西替利嗪，氯雷他定相比较有良好的药效作用和极低毒副作用。US patent 42541 首次公开了非索非那定的合成方法。此条路线中，由α， α -二甲基苯乙酸乙酯与丁氯乙酰氯傅-克酰基化反应，得到关键中间体式化合物(A)然后 经过缩合，水解，还原得到非索非那定。W009321156也报道了类似合成关键中间体㈧的方 法。CN1516689，W02102776报道了由α，α - 二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐发生傅-克反 应合成关键中间体(Al)。Kawai在文献J. Org. Chem. 1994，59，2620.报道了用廉价的对溴 苯乙酸作为原料经过关键中间体(A2)合成非索非那定的方法。W0200201011507报道了经 过关键中间体(A3)合成非索非那定。经F-C反应构建对位取代苯环结构的关键中间体，难
免产生对、间位两种异构体，反应选择性差，且副产物难以分离或者分离成本很高。
权利要求
1. 一种非索非那定中间体2-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的合成路线及制 备方法，其特征在于以对氰甲基苯甲酸酯式化合物(II)为原料，经过甲基化、缩合得到合 成非索非那定的新的关键中间体(Va)及盐(Vb)，然后再水解得到式化合物(VI)。包括如下步骤1)式化合物(VI)可由新化合物(Va)或其盐(Vb)在碱性或酸性条件下，在溶剂中于 40-100°C脱羧得到；2)式化合物(Vb)可由化合物(III)与Y-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机 溶剂中于50-150°C反应而得，式化合物(Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；3)式化合物(III)可由式化合物(II)与硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中 于-20-50°C反应而得。式化合物(III)到式化合物(Va)或(Vb)再到式化合物(VI)可以不经分离纯化“一锅 法”进行。
2.根据权利要求1中步骤1)所述的化合物(VI)的制备方法，其特征在于所述溶剂 可选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、 二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2_ 二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、 二氧六环，优先选为水，水的用量按每Ig式化合物(V)计算一般为1 5ml。
3.根据权利要求1中步骤1)所述的化合物(VI)的制备方法，其特征在于所述反应温 度可为40-100°C，优选为50°C。
4.根据权利要求1中步骤1)所述的化合物(VI)的制备方法，其特征在于碱性条件控 制在PH= 10-14，优先选择pH = 12。
5.根据权利要求1中步骤1)所述的化合物(VI)的制备方法，其特征在于酸性条件控 制在pH = 1-4，优选为2-3。
6.根据权利要求1中步骤幻所述的化合物(Vb)的制备方法，其特征在于所述溶剂可 选下列之一或它们的任意组合苯、甲苯、二甲苯等卤代苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙 腈、1，2_ 二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃、 四氢呋喃、二氧六环等，优选为二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，有机溶剂的 用量按每Ig式化合物(III)计算一般为1 5ml。
7.根据权利要求1中步骤幻所述的化合物(Vb)的制备方法，其特征在于所述反应在
8.根据权利要求1中步骤幻所述的化合物(Vb)的制备方法，其特征在于所述反应温 度可为50-150°C，优选为110°C。
9.根据权利要求1中步骤幻所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于所述溶剂可 选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、 二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2_ 二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜 (DMSO)、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、 二氧六环等，优选为甲醇溶液，有机溶剂的用量按每Ig式化合物(II)计算一般为1 5ml。
10.根据权利要求1中步骤3)所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于所述反应 温度可为_20-50°C，优选为0°C。
11.根据权利要求1中步骤幻所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于所述碱为 氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，优选为氢氧化钠，所述碱与式化合物(II)的 当量比为10 1 15 1。
全文摘要
本发明涉及一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的合成路线及制备方法。该方法是以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解得式化合物(VI)。本发明从对位取代的原料出发，经常规简单的反应可以高收率的制得高纯度的目标产物，避免了F-C反应导致的异构体增多、分离纯化困难等特点。
文档编号C07C255/41GK102070490SQ20091022597
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月21日 优先权日2009年11月21日
发明者徐小英, 王文, 王立新, 甘立新, 田芳, 贺光云, 黄 俊 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司, 浙江华海药业股份有限公司