专利名称：2,2'-(1,4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，具体是2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并 咪唑-5-羧酸)及其制备方法。 双苯并咪唑衍生物在医药、化学化工和生物学等诸多领域具有广泛的应用[J Appl SurSci，2006，252(23) :8178]。在医药领域，双苯并咪唑类化合物在抗癌、抗真菌、镇 痛消炎、抗风湿等方面有很重要的药用价值，如APC-6336对HCV NS3/NS4酶的活性有较好 的抑制作用[J Bioorg Med Chem Lett， 2001， 11 (17) :2355]。双(5-脒基-2-苯并咪唑) 甲烷能有效抑制丝氨酸蛋白酶的活性[J Mol Bio1，1999，292(3) :669]，对恶性肿瘤也有 一定疗效[J Med Chem，1993，36(12) :1746]。由于特殊的结构，双(取代苯并咪唑)甲烷 衍生物在有机合成以及络合催化等方面也有潜在的应用前景[Eur J Med Chem. 2009，44， 2002]。 Beaulieu等[Bioorg & Med Chemy Lett， 2004， 14， 119]描述了以邻氨基苯甲酸酯 为原料，经过多步反应得到了苯并咪唑_4-甲酸酯，再水解得到4-羧基苯并咪唑衍生物，该 类化合物对C型肝炎病毒具有良好的抑制作用。
背景技术：
APC-6336
H2SO4,0~5 0C
90% HNO.
1)2mol/L NaQH
2) 4mol/L HCI
3<formula>formula see original document page 4</formula> 他们还描述了以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，先将羧基保护起来，合成了苯并咪 唑环之后，在碱性条件下水解释放羧基，得到5-羧基苯并咪唑化合物[J Med Chem，2004， 47,6884]。
<formula>formula see original document page 4</formula>Arienti等[J Med Chem， 2005， 48 (6) :1873]描述了一系列新型的2-芳基苯并咪
唑衍生物，它们可以高效地、高选择性地抑制DAN损伤激酶-2。
<formula>formula see original document page 4</formula>R = H， CH3， Cl， Br， C00HR' = 4-CH3，4-C205，4-N02，4-Cl，2-CH3，2-CH30 本发明的2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)若采用对苯二甲酸与3， 4-二氨基苯甲酸反应制备。由于对苯二甲酸与3，4-二氨基苯甲酸羧基的活性相近，因此 3， 4-二氨基苯甲酸存在自身縮合的副反应，产物为复杂的混合物，难分离。
本发明的2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)可以用于制备功能高分
子材料
0 0 0 0
发明内容
本发明的目的在于提供一种2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)。本 发明的目的还在于提供所述2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法。
本发明的2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)具有如下化学结构式
H H I 所述2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法包括如下步骤 (1)3，4-二氨基苯甲酸溶解于非质子极性溶剂中，油浴加热至一定温度，滴加对苯
二甲醛的非质子极性溶剂溶液，滴毕，搅拌一定时间； (2)向反应体系中加入氧化剂，继续搅拌反应一定时间； (3)将反应液倾入乙醇中，过滤，干燥得浅棕色固体。
5
所述2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于非质 子极性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、^甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种 或几种。 所述2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于步 骤(1)中一定温度是50 8(TC。所述2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的 制备方法，其特征在于步骤(1)中搅拌一定时间是半小时 2.0小时；步骤(2)中搅拌一定 时间是10分钟 6小时。 所述2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特征在于氧化
剂选自硝酸铈铵、双氧水、三氯化铁、乙酸铜、二乙酸碘苯、空气、氧气、苯醌、二氯二氰苯醌、
3-硝基-4-氨基苯甲酸、3_氨基-4-硝基苯甲酸中的一种或几种。 本发明制备方法按如下化学反应式进行
CHO 本发明与现有技术相比具有如下优点 1)2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)是一种新化合物。 2)制备2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的方法新颖采用3，4-二
氨基苯甲酸与对苯二甲醛反应生成2，2' -(1，4_亚苯基)二 (2，3-二氢苯并咪唑-5-羧
酸)，使用氧化剂氧化得2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；控制原料和氧化
剂加入方式，避免了副产物5-羧基-2-(4-羧基苯基)苯并咪唑的生成。
CHO
H H 3)制备方法中采用3-硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸做氧化剂， 氧化剂本身还原成为3，4-二氨基苯甲酸，后者是制备2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪 唑-5-羧酸)的原料。原料利用率高，绿色环保。
6<formula>formula see original document page 7</formula> 4)制备方法中采用硝酸铈铵和双氧水做复合氧化剂。硝酸铈铵和双氧水复合氧化
过程如下
<formula>formula see original document page 7</formula> 硝酸铈铵和双氧水复合氧化工艺中，(NH4)2Ce(N03)6氧化2，2' _(1，4_亚苯基)二 (2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)生成2，2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；其本 身被还原为Ce (N03) 3。双氧水将Ce (N03) 3又氧化成(NH4) 2Ce (N03) 6 ;新生成的(NH4) 2Ce (N03) 6 将2，2' -(1，4-亚苯基)二 (2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)氧化成2，2' -(1，4_亚苯基) 二 (苯并咪唑-5-羧酸)；依次循环，完成氧化过程。在复合氧化工艺中，硝酸铈铵是实际 上的氧化剂，使用量少。消耗的双氧水起的作用是将Ce(N0》3氧化成(朋4)2(^(冊3)6，双氧 水氧化的副产物是水。该复合氧化工艺反应条件温和、反应时间短、后处理简单、产率高和 对环境友好等优点。 5)制备方法中采用三氯化铁和氧气做复合氧化剂。三氯化铁和氧气复合氧化过程
如下
7<formula>formula see original document page 8</formula> 三氯化铁氧化2，2' -(1，4_亚苯基)二 (2，3-二氢苯并咪唑-5-羧酸)生成2， 2'-(l，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；其本身被还原为二氯化铁。氧气将二氯化铁又 氧化成三氯化铁；新生成的三氯化铁将2，2'-(l，4-亚苯基)二 (2，3-二氢苯并咪唑-5-羧 酸)氧化成2，2'-(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)；依次循环，完成氧化过程。在 复合氧化工艺中，实际上的氧化剂是三氯化铁，使用量少。氧气起的作用是将二氯化铁氧化 成二氯化铁。该复合氧化工艺反应条件温和、后处理简单和对环境友好等优点。
具体实施例方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例l 2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12. 4mmo1 3，4_ 二氨基苯甲酸，10mL 二甲亚砜，油浴加热，升温至80°C，滴加 6. 2mmo1对苯二甲醛的二甲亚砜溶液，搅拌反应2. 0h，向反应体系中加入4. 2mmo1 3-硝 基-4-氨基苯甲酸，继续搅拌反应2. 0h ;反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅 棕色固体，收率94. 6%， mp. > 300°C。 'HNMR(400MHz， DMS0_d6) ， S :7. 84 8. 29 (m，6H， 2XC6H3)，8. 41(s，4H， C6H4) ， 12. 78 (s， 2H， 2 XNH) ， 13. 40 (s， 2H， 2 XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u : 3367 (宽峰，0-H，N-H) ，3212 (Ph-H) ， 1677， 1624 (C = 0，C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963(Ph)。回收3，4-二氨基苯甲酸做原料使用。 实施例2 2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12. 4mmo1 3， 4-二氨基苯甲酸，10mL乙腈，油浴加热，升温至80°C ，滴加6. 2mmo1对 苯二甲醛乙腈溶液，搅拌反应1. 5h，向反应体系中加入4. 2mmo1 3-氨基-4-硝基苯甲酸， 继续搅拌反应2. 0h ;反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率94. 3%， mp. > 300 。C。 NMR(400MHz， DMS0-d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—0 u :3367 (宽峰，0_H， N_H)， 3212 (Ph-H) ， 1677， 1624 (C = 0， C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963 (Ph)。回收3， 4- 二 氨基苯甲酸做原料使用。 实施例3 2，2'-(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备(硝酸铈铵-双 氧水复合氧化法) 12.4mmo1 3， 4_ 二氨基苯甲酸，10mL N， N-二甲基甲酰胺，油浴加热，升温至80°C ， 滴加6. 2mmo1对苯二甲醛N， N- 二甲基甲酰胺溶液，搅拌反应lh，降温至60°C，向反应体
8系中加入0. 67g硝酸铈铵、5mL 30%的双氧水，继续搅拌反应20min ;反应液倾入80mL乙 醇中，静置，过滤，干燥得2. 34g浅棕色固体，收率94. 7%， mp. > 300°C 。力NMR(400MHz， DMS0-d6)， S :7.84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78 (s， 2H， 2 X NH)， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u :3367 (宽峰，0_H， N_H) ， 3212 (Ph—H) ， 1677， 1624 (C =0， C = N)，1543 (Ph)，1322，1306，1016， 963 (Ph)。实施例4 2，2'-(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备(三氯化铁-氧 气复合氧化法) 12.4mmo1 3，4_ 二氨基苯甲酸，10mL四氢呋喃，油浴加热，升温至50°C，滴加 6. 2mmo1对苯二甲醛四氢呋喃溶液，搅拌反应0. 5h，加入0. 5g三氯化铁、通氧气或空气，继 续搅拌反应6小时；反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固体，收率93. 5% ， mp. > 300 。C。 NMR(400MHz， DMS0-d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2 X C6H3) ， 8. 41 (s， 4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—0 u :3367 (宽峰，0_H， N_H)， 3212(Ph-H)，1677，1624(C = 0， C = N) ，1543 (Ph)，1322，1306，1016， 963(Ph)。
实施例5 2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备
12.4mmo1 3， 4_ 二氨基苯甲酸，10mL N-甲基吡咯烷酮，油浴加热，升温至60°C ，滴 加6. 2mmo1对苯二甲醛N-甲基吡咯烷酮溶液，搅拌反应1. 5h，向反应体系中加入12. 4mmo1 二氯二氰苯醌，继续搅拌反应30min ;反应液倾入80mL乙醇中，静置，过滤，干燥得浅棕色固 体，收率95. 0%，mp. > 300°C。 'H NMR(400MHz，DMS0_d6) ， S :7. 84 8. 29 (m， 6H， 2XC6H3)， 8.41(s，4H， C6H4) ， 12. 78(s，2H，2XNH) ， 13. 40(s，2H，2XC02H) ;IR(KBr， cm—1) u :3367 (宽 峰，O-H，N-H) ，3212(Pb-H) ， 1677， 1624 (C = O，C = N) ， 1543 (Ph) ， 1322， 1306， 1016， 963 (Ph)。
9
权利要求
一种2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)，其特征在于其具有如下化学结构式F200910226662XC0000011.tif
2. 权利要求1所述2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特 征在于包括如下步骤(1) 3， 4-二氨基苯甲酸溶解于非质子极性溶剂中，油浴加热至一定温度，滴加对苯二甲 醛的非质子极性溶剂溶液，滴毕，搅拌一定时间；(2) 向反应体系中加入氧化剂，继续搅拌反应一定时间；(3) 将反应液倾入乙醇中，过滤，干燥得浅棕色固体2，2' -(1，4_亚苯基)二 (苯并咪 唑_5-羧酸)。
3. 权利要求2所述2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特 征在于非质子极性溶剂选自四氢呋喃、乙腈』-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚 砜中的一种或几种。
4. 权利要求2所述2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特 征在于步骤(1)中一定温度是50 80°C。
5. 权利要求2所述2，2' -(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特 征在于步骤(1)中搅拌一定时间是半小时 2. 0小时；步骤(2)中搅拌一定时间是10分 钟 6小时。
6. 权利要求2所述2，2'-(1，4-亚苯基)二 (苯并咪唑-5-羧酸)的制备方法，其特 征在于氧化剂选自硝酸铈铵、双氧水、三氯化铁、乙酸铜、二乙酸碘苯、空气、氧气、苯醌、二 氯二氰苯醌、3_硝基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-硝基苯甲酸中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种2，2′-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)，其具有如下学结构式其制备方法是3，4-二氨基苯甲酸溶解于非质子极性溶剂中，油浴加热至一定温度，滴加对苯二甲醛的非质子极性溶剂溶液，滴毕，搅拌一定时间；向反应体系中加入氧化剂，继续搅拌反应一定时间；将反应液倾入乙醇中，过滤，干燥得浅棕色固体2，2’-(1，4-亚苯基)二(苯并咪唑-5-羧酸)。非质子极性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或几种；氧化剂选自硝酸铈铵、双氧水、三氯化铁、乙酸铜、二乙酸碘苯、空气、氧气、苯醌、二氯二氰苯醌、3-硝基-4-氨基苯甲酸中的一种或几种。
文档编号C07D235/20GK101735152SQ20091022666
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者刘祈星, 石磊, 胡艾希, 陈平 申请人:长沙理工大学