专利名称：一种盐酸多奈哌齐的制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是盐酸多奈哌齐的制备方法。
背景技术：
盐酸多奈哌齐(安理申)是由日本卫材株式会社研制开发的一种高度选择性、长 效、可逆性的治疗轻至中度阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂。该药具有疗效好、安全性 高、服用方便等特点；其主要通过抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加神经递质乙酰胆碱 的浓度，从而改善老年性痴呆患者的记忆力下降、生活能力减退等症状。安理申于1996年 首先获得美国食品与药物管理局和英国医药管理局的批准，目前已在全球40多个国家和 地区上市。盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药。AD是一种以记忆 减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明AD胆碱 能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理 论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，其治疗作用是可 逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。 多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明 显抑制脑组织中的ChE，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，可能对胸部组织(横 纹肌)有作用；对中枢神经毒性比他克林小。适应于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为
CHOO^H2Br
-HCl(盐酸多奈哌齐)上述的工艺方法主要存在如下问题(1)产品杂质多(粗品含5%)，使用柱层法 分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化钼催化 剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐的制备方法，它是对现有技术的改进， 可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实 现产品的大规模工业化生产。本发明的制备方法如下
一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述方法(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0. 1-4. OMpa ；温度:50-200°C ；时间2~4小时；还原剂雷尼镍； 溶剂乙醇或醋酸；原料(I)雷尼镍溶剂W W V为1 0. 1 15 ；(2)取代反应制备(士)2，3 二氢-5，6_ 二甲氧基-2-{[(l-苯甲基)-4-哌啶基] 甲基}-IH-茚-1-酮；反应条件原料(II)氯苄除酸剂的摩尔比为1 1.0 2. 5 ；温 度40-120°C，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；(3)制备(士)2，3 二氢-5，6_ 二甲氧基_2-{[(1_苯甲基)_4_哌啶基]甲 基}-IH-茚-1-酮盐酸盐，将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯提取，在乙酸乙 酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-100°C，加雷尼镍， 回流，重结晶。本发明所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙醇-乙酸乙 酯或乙醇-异丙醚。本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强 还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。本发明的具体反应步骤和工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)_茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力2. OMpa ；温度:100°C;时间4小时；还原剂雷尼镍；溶剂甲醇、 乙醇或醋酸；原料(I)雷尼镍溶剂W W V为1 0. 1 20 ；(2)取代反应制备(士)2，3 二氢-5，6_ 二甲氧基-2-{[(l-苯甲基)-4-哌啶基] 甲基}-IH-茚-1-酮反应条件原料(II)氯苄除酸剂的摩尔比为1 1.1 2.2;温度 40-100°C，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。(3)制备(士)2，3 二氢-5，6_ 二甲氧基_2-{[(1_苯甲基)_4_哌啶基]甲 基}-IH-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中 加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。用有机溶剂加热(60-90°C )，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙 醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进(1)还原反应用雷尼镍代 替二氧化钼，可套用数次；⑵还原反应时间由M小时缩短为5小时；(3)还原反应液滤去 雷尼镍后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计 合理，产生了明显的积极效果(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5%以下，无需柱层析，精制一次即合格。(2)两步反应收率由33%提高到76%。(3)每公斤原料成本下降了 800元。(4)反应时间缩短，操作程序简化，减少设备投资，适于工业化生产。
具体实施例方式以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列 出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。实施例1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)_茚满-1-酮醋酸盐(1)反应式(3)操作使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100°C，2. OMI^a压力，搅拌反 应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量> 97%。(4)回收溶剂及三废处理雷尼镍继续使用，可套用数次。Ni-ff-2 的制备将800g NaOH溶于3000ml水中，加至反应罐内，在10°C加入650g Ni-Al合金，温 度上升至室温。当氢气发生缓慢时，再加热，氢气发生剧烈时停止加热，抽去水，加NaOH水 溶液搅拌，静止，抽去上清液，用水洗多次，再用95%乙醇洗，保存在乙醇中备用。乙醇反应 液直接用于下步反应。原料(I)制备方法参考文献J. Heter. Chem. 2 (4) 366，1965。2.制备(士)2，3 二氢-5，6_ 二甲氧基_2-{[(1_苯甲基)_4_哌啶基]甲 基}-IH-茚-1-酮盐酸盐(1)反应式
权利要求
1.一种盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于它是经过下述步骤(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2- (-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0. 1-8. OMpa ；温度:50-2000C ；时间:2_8小时；还原剂雷尼镍；溶剂 乙醇或醋酸；原料(I)雷尼镍溶剂W W V为1 0. 1 15 ；(2)取代反应制备(士)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(l-苯甲基)-4-哌啶基]甲 基}-1Η-茚-1-酮；反应条件原料(II)氯苄除酸剂的摩尔比为1 1.0 2.5;温度40-1201，溶 剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；(3)制备(士)2，3二氢-5，6- 二甲氧基-2-{[(l-苯甲基)-4-哌啶基]甲 基}-IH-茚-1-酮盐酸盐；将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯 或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-100°C，加雷尼镍，回流，重结晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸 乙酯或乙醇-异丙醚。
全文摘要
本发明公开了盐酸多奈哌齐的制备方法，该工艺从还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐，再通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐。本发明的制备方法原料易得、价格低廉，合成操作简单，反应条件温和，易于控制，反应选择性好，收率较好，适合工业化生产。
文档编号C07D211/32GK102060750SQ20091022828
公开日2011年5月18日 申请日期2009年11月16日 优先权日2009年11月16日
发明者范培柱 申请人:天津必佳药业集团有限公司